karcinómu vysokého stupňa) alebo nedodržiavanie predpísanej liečby dutasteridom a preto by sa malo starostlivo vyhodnotiť, a to aj vtedy, ak sú tieto hodnoty ešte v rámci normálneho rozpätia u mužov, ktorí neužívajú inhibítor 5a‑reduktázy (pozri časť 5.1). U pacienta, ktorý užíva dutasterid, sa musí hodnota PSA interpretovať na základe porovnania s jeho predchádzajúcimi hodnotami PSA.
Po určení novej východiskovej hodnoty PSA neprekáža liečba dutasteridom pri použití PSA ako pomôcky pri diagnostikovaní rakoviny prostaty (pozri časť 5.1).
Celkové hladiny PSA v sére sa vrátia k východiskovým hodnotám do 6 mesiacov po prerušení liečby. Pomer voľného k celkovému PSA ostáva nezmenený aj napriek vplyvu dutasteridu. Ak sa lekári rozhodnú použiť bezpercentný PSA ako pomôcku pri detekcii rakoviny prostaty u mužov, ktorí podstupujú liečbu dutasteridom, žiadna úprava jeho hodnoty nie je potrebná.
Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňaVýsledky jednej klinickej štúdie (štúdia REDUCE) s mužmi, ktorí mali zvýšené rizikom rakoviny prostaty, odhalili vyššiu incidienciu karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8–10 u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi, ktorí dostávali placebo. Súvislosť medzi dutasteridom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasná. U mužov, ktorí užívajú dutasterid, sa má pravidelne vyhodnocovať riziko rakoviny prostaty vrátane kontroly PSA (pozri časť 5.1).
Vytekajúce kapsuly Dutasterid sa absorbuje cez kožu, preto sa ženy, deti a dospievajúci musia vyhnúť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami (pozri časť 4.6). Ak dôjde ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, postihnutá oblasť sa musí okamžite umyť mydlom a vodou.
Porucha funkcie pečeneDutasterid nebol skúmaný u pacientov s ochorením pečene. Pacientom s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene je treba dutasterid podávať opatrne (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2).
Neoplázia prsníkovRakovina prsníka bola zaznamenaná u mužov, ktorí užívali dutasterid v rámci klinických skúšaní (pozri časť 5.1) a v období po uvedení lieku na trh. Lekári majú poučiť svojich pacientov, aby okamžite hlásili akékoľvek zmeny v tkanive prsníka, akými sú hrčky alebo výtok z bradaviek.V súčasnosti nie je jasné, či je medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a dlhodobým používaním dutasteridu príčinný vzťah.
4.5Liekové a iné interakcieInformáciu o znížení sérových hladín PSA počas liečby dutasteridom a odporúčania týkajúce sa detekcie rakoviny prostaty, pozri časť 4.4.
Účinok iných liekov na farmakokinetiku dutasteriduPoužitie spolu s inhibítormi CYP3A4 a/alebo inhibítormi P-glykoproteínu:Dutasterid sa vylučuje najmä metabolizmom.
In vitro štúdie ukazujú, že tento metabolizmus je katalyzovaný prostredníctvom CYP3A4 a CYP3A5. Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie s účinnými inhibítormi CYP3A4. V populačnej farmakokinetickej štúdii však boli sérové koncentrácie dutasteridu v priemere 1,6 až 1,8-násobne vyššie u malého počtu pacientov liečených súčasne verapamilom alebo diltiazemom (mierne inhibítory CYP3A4 a inhibítory P-glykoproteínu) ako u iných pacientov.
Dlhodobá kombinácia dutasteridu s liekmi, ktoré sú účinnými inhibítormi enzýmu CYP3A4 (napr. ritonavir, indinavir, nefazodón, itrakonazol, ketokonazol podávané perorálne) môže zvýšiť sérové koncentrácie dutasteridu. Ďalšia inhibícia 5-alfa-reduktázy pri zvýšenej expozícii dutasteridu nie je pravdepodobná. Zníženie frekvencie dávok dutasteridu sa však môže zvážiť, ak sú pozorované vedľajšie účinky. Je potrebné vziať na vedomie, že v prípade enzymatickej inhibície sa môže dlhý polčas ešte viac predĺžiť a môže trvať viac ako 6 mesiacov súbežnej liečby, kým sa dosiahne nový ustálený stav.
Podávanie 12 g cholestyramínu hodinu po podaní 5 mg jednorazovej dávky dutasteridu nemalo vplyv na farmakokinetiku dutasteridu.
Účinok dutasteridu na farmakokinetiku iných liekovDutasterid nemá žiadny účinok na farmakokinetiku warfarínu alebo digoxínu. To ukazuje, že dutasterid neinhibuje/neindukuje CYP2C9 alebo transportér P-glykoproteínu.
In vitro interakčné štúdie ukazujú, že dutasterid neinhibuje enzýmy CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP3A4.
V malej dvojtýždňovej štúdii (N=24) u zdravých mužov dutasterid (0,5 mg denne) nemal žiaden účinok na farmakokinetiku tamsulozínu alebo terazosínu. V tejto štúdii neboli ani žiadne znaky farmakodynamickej interakcie.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaPoužívanie dutasteridu u žien je kontraindikované.
Gravidita Dutasterid tak ako iné inhibítory 5-alfa-reduktázy inhibuje konverziu testosterónu na dihydrotestosterón, a môže, ak je podávaný gravidnej žene, ktorej plod je mužského pohlavia, zabrániť vývoju vonkajších pohlavných orgánov plodu (pozri časť 4.4). Zo spermií jedincov užívajúcich dutasterid 0,5 mg denne boli získané malé množstvá dutasteridu. Nie je známe, či mužský plod môže byť nepriaznivo ovplyvnený, ak je jeho matka vystavená spermiám pacienta liečeného dutasteridom (takéto riziko je vyššie počas prvých 16 týždňov gravidity).
Tak ako u iných inhibítorov 5-alfa-reduktázy sa odporúča, aby v prípadoch, keď pacientova partnerka je gravidná alebo je potenciálne gravidná, pacient zabránil expozícii partnerky spermiám použitím prezervatívu.
Informácie o predklinických údajoch si pozrite v časti 5.3.
DojčenieNie je známe, či sa dutasterid vylučuje do ľudského mlieka.
FertilitaU zdravých mužov bol zaznamenaný vplyv dutasteridu na charakteristické vlastnosti spermy (zníženie počtu spermií, objem spermy a motilitu spermií) (pozri časť 5.1). Možnosť zníženia mužskej fertility sa nedá vylúčiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNa základe farmakodynamických vlastností dutasteridu sa neočakáva, že by liečba dutasteridom mohla narušiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyDutasterid ako monoterapiaNežiaduce reakcie sa rozvinuli približne u 19 % z 2 167 pacientov, ktorí užívali dutasterid v dvojročných placebo kontrolovaných štúdiách fázy III, počas prvého roku liečby. Väčšina udalostí bola mierneho alebo stredne ťažkého stupňa a vyskytovala sa v reprodukčnom systéme. Počas ďalších 2 rokov sa v rozšírených otvorených štúdiách nepozorovala žiadna zmena profilu nežiaducich udalostí.
Nasledovná tabuľka uvádza nežiaduce reakcie z kontrolovaných klinických skúšaní a z postmarketingových skúseností. Uvedené nežiaduce udalosti z klinických skúšaní sú účinky posúdené skúšajúcimi ako súvisiace s liekom (s incidenciou väčšou alebo rovnou 1 %), ktorých výskyt bol vyšší u pacientov liečených dutasteridom v porovnaní s placebom počas prvého roku liečby. Nežiaduce udalosti po uvedení lieku na trh boli identifikované zo spontánnych postmarketingových hlásení; preto ich presný výskyt nie je známy:
veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (nedajú sa určiť z dostupných údajov).
Trieda orgánových systémov
| Nežiaduca reakcia
| Výskyt podľa údajov klinického skúšania
|
Výskyt počas 1. roku liečby (n=2 167)
| Výskyt počas 2. roku liečby (n=1 744)
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
| Impotencia*
| 6,0 %
| 1,7 %
|
Pozmenené (znížené) libido*
| 3,7 %
| 0,6 %
|
Poruchy ejakulácie*
| 1,8 %
| 0,5 %
|
Ochorenia prsníkov+
| 1,3 %
| 1,3%
|
Poruchy imunitného systému
| Alergické reakcie zahŕňajúce vyrážku, pruritus, urtikáriu, lokalizovaný edém a angioedém.
| Výskyt odhadovaný na základe údajov po uvedení liečiva na trh
|
Neznáme
|
Psychické poruchy
| Depresívna nálada
| Neznáme
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| Alopécia (najmä strata telesného ochlpenia), hypertrichóza
| Menej časté
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
| Bolesť a opuch semenníkov
| Neznáme
|
*Tieto sexuálne nežiaduce udalosti sú spojené s liečbou dutasteridom (zahŕňajúc monoterapiu a kombináciu s tamsulozínom). Tieto nežiaduce udalosti môžu pretrvávať aj po prerušení liečby. Úloha dutasteridu v tomto pretrvávaní nie je známa.
+zahŕňa citlivosť prsníkov a ich zväčšenie
Dutasterid v kombinácii s alfablokátorom tamsulozínomÚdaje zo štvorročnej štúdie CombAT, ktorá porovnávala dutasterid 0,5 mg (n=1 623) a tamsulozín 0,4 mg (n=1 611) podávané jedenkrát denne samostatne a v kombinácii (n=1 610), ukázali, že incidencia všetkých nežiaducich účinkov kvalifikovaných skúšajúcimi ako súvisiace so skúmanými liekmi, počas prvého, druhého, tretieho a štvrtého roku liečby bola pri liečbe kombináciou dutasterid/tamsulozín 22 %, 6 %, 4 % a 2 %, pri monoterapii dutasteridom 15 %, 6 %, 3 % a 2 % a pri monoterapii tamsulozínom 13 %, 5 %, 2 % a 2 %. Vyšší výskyt nežiaducich účinkov v skupine s kombinovanou liečbou počas prvého roku liečby bola dôsledkom vyššieho výskytu ochorení reprodukčného systému, najmä porúch ejakulácie, pozorovaných v tejto skupine.
Počas prvého roku liečby v rámci štúdie CombAT boli hlásené nasledovné nežiaduce udalosti kvalifikované skúšajúcimi ako súvisiace so študijnými liekmi, ktorých výskyt bol väčší alebo rovnajúci sa 1 %; výskyt týchto udalostí počas štyroch rokov liečby je uvedený v nasledujúcej tabuľke:
Trieda orgánových systémov
| Nežiaduca reakcia
| Výskyt počas obdobia liečby
|
1. rok
| 2. rok
| 3. rok
| 4. rok
|
Kombináciaa (n)
| (n=1 610)
| (n=1 428)
| (n=1 283)
| (n=1 200)
|
Dutasterid
| (n=1 623)
| (n=1 464)
| (n=1 325)
| (n=1 200)
|
Tamsulozín
| (n=1 611)
| (n=1 468)
| (n=1 281)
| (n=1 112)
|
Poruchy nervového systému
| Závrat
Kombináciaa
Dutasterid
Tamsulozín
| 1,4 %
0,7 %
1,3 %
| 0,1 %
0,1 %
0,4 %
| < 0,1 %
< 0,1 %
< 0,1 %
| 0,2 %
< 0,1 %
0 %
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| Zlyhanie srdca (spoločný výrazb)
Kombináciaa
Dutasterid
Tamsulozín
|
0,2 %
< 0,1 %
0,1 %
| 0,4%
0,1 %
< 0,1 %
| 0,2 %
< 0,1 %
0,4 %
| 0,2 %
0 %
0,2 %
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov, psychické poruchy, laboratórne a funkčné vyšetrenia
| Impotenciac
|
|
|
|
|
Kombináciaa
| 6,3 %
| 1,8 %
| 0,9 %
| 0,4 %
|
Dutasterid
| 5,1 %
| 1,6 %
| 0,6 %
| 0,3 %
|
Tamsulozín
| 3,3 %
| 1,0 %
| 0,6 %
| 1,1 %
|
Zmenené (znížené) libidoc
|
|
|
|
|
Kombináciaa
| 5,3 %
| 0,8 %
| 0,2 %
| 0 %
|
Dutasterid
| 3,8 %
| 1,0 %
| 0,2 %
| 0 %
|
Tamsulozín
| 2,5 %
| 0,7 %
| 0,2 %
| < 0,1 %
|
Poruchy ejakuláciec
|
|
|
|
|
Kombináciaa
| 9,0 %
| 1,0 %
| 0,5 %
| < 0,1 %
|
Dutasterid
| 1,5 %
| 0,5 %
| 0,2 %
| 0,3 %
|
Tamsulozín
| 2,7 %
| 0,5 %
| 0,2 %
| 0,3 %
|
Poruchy prsníkovd
|
|
|
|
|
Kombináciaa
| 2,1 %
| 0,8 %
| 0,9 %
| 0,6 %
|
Dutasterid
| 1,7 %
| 1,2 %
| 0,5 %
| 0,7 %
|
Tamsulozín
| 0,8 %
| 0,4 %
| 0,2 %
| 0 %
|
a Kombinácia = dutasterid 0,5 mg raz denne plus tamsulozín 0,4 mg raz denne.
b Srdcové zlyhanie ako spoločný výraz zahŕňalo kongestívne zlyhanie srdca, srdcové zlyhanie, zlyhanie ľavej srdcovej komory, akútne srdcové zlyhanie, kardiogénny šok, akútne zlyhanie ľavej srdcovej komory, zlyhanie pravej srdcovej komory, akútne zlyhanie pravej srdcovej komory, zlyhanie oboch srdcových komôr, kardiopulmonálne zlyhanie, kongestívnu kardiomyopatiu.
c Tieto sexuálne nežiaduce účinky sú spojené s liečbou dutasteridom (zahŕňajúc monoterapiu a kombináciu s tamsulozínom). Tieto nežiaduce účinky môžu pretrvávať aj po prerušení liečby. Úloha dutasteridu v tomto pretrvávaní nie je známa.
d Zahŕňa citlivosť prsníkov a ich zväčšenie.
Ďalšie údajeŠtúdia REDUCE odhalila vyššiu incidenciu karcinómov prostaty s Gleasonovým skóre 8–10 u mužov liečených dutasteridom v porovnaní s mužmi, ktorí dostávali placebo (pozri časti 4.4 a 5.1). Nestanovilo sa,
či účinok dutasteridu na zníženie objemu prostaty, alebo faktory súvisiace so štúdiou, ovplyvnili výsledky tejto štúdie.
.
V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh bolo hlásené nasledujúce: rakovina prsníka u mužov (pozri časť 4.4).
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce účinky na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9PredávkovanieV štúdiách s dutasteridom boli dobrovoľníkom podávané jednorazové denné dávky dutasteridu až do 40 mg/ deň (80-násobok terapeutickej dávky) počas 7 dní bez významných znepokojení ohľadom bezpečnosti. V klinických štúdiách, v ktorých boli osobám podávané 5 mg dávky denne po dobu 6 mesiacov, neboli zaznamenané nežiaduce účinky okrem tých, ktoré boli pozorované pri terapeutických dávkach 0,5 mg. Neexistuje žiadne špecifické antidotum pre dutasterid, a preto sa musí pri podozrení na predávkovanie poskytnúť primeraná symptomatická a podporná liečba.
5.FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1.Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: urologiká, inhibítory testosterón‑5‑alfa‑reduktázy, ATC kód: G04C B02
Dutasterid znižuje hladiny cirkulujúceho dihydrotestosterónu (DHT) inhibovaním izoenzýmov 5-alfa-reduktázy typu I aj typu II, ktoré sú zodpovedné za konverziu testosterónu na DHT.
Dutasterid ako monoterapiaÚčinky na DHT/testosterónÚčinok denných dávok dutasteridu na redukciu DHT je závislý od dávky a je pozorovaný v priebehu 1–2 týždňov (85 % a 90 % redukcia v uvedenom poradí).
U pacientov s BPH liečených dutasteridom dávkou 0,5 mg/deň bolo priemerné zníženie v sérovom DHT 94 % po 1 roku a 93 % zníženie po 2 rokoch a priemerné zvýšenie v sérovom testosteróne bolo 19 % po 1 aj po 2 rokoch.
Účinok na objem prostatySignifikantné redukcie objemu prostaty boli detekované už po jednom mesiaci po začatí liečby a redukcie pokračovali až do 24. mesiaca (p<0,001). Dutasterid viedol k priemernej redukcii celkového objemu prostaty o 23,6 % (z východiskovej hodnoty 54,9 ml na 42,1 ml) v 12. mesiaci v porovnaní s priemernou redukciou o 0,5 % (z 54,0 ml na 53,7 ml) v skupine s placebom. Signifikantné (p<0,001) redukcie sa tiež vyskytli v prechodnej zóne objemu prostaty už po jednom mesiaci a pokračovali až do 24. mesiaca, s priemernou redukciou v prechodnej zóne objemu prostaty o 17,8 % (z východiskovej hodnoty 26,8 ml na 21,4 ml) v skupine užívajúcej dutasterid v porovnaní s priemerným zvýšením o 7,9 % (z 26,8 ml na 27,5 ml) u skupiny užívajúcej placebo v 12. mesiaci. Zmenšenie objemu prostaty pozorované počas prvých dvoch rokov dvojito zaslepenej liečby sa udržiavalo aj počas ďalších 2 rokov otvorených predĺžených štúdií. Redukcia veľkosti prostaty viedla k zlepšeniu symptómov a znížila riziko AUR a chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH.
Klinická účinnosť a bezpečnosťDutasterid v dávke 0,5 mg/deň alebo placebo boli vyhodnotené u 4 325 mužov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami BPH, ktorí mali prostatu ³30 ml a hodnotu PSA v rozsahu 1,5–10 ng/ml, v troch 2-ročných multicentrických, medzinárodných, placebom kontrolovaných, dvojito zaslepených štúdiách primárnej účinnosti. Štúdie potom pokračovali do 4 rokov ako predĺžené otvorené so všetkými pacientmi zotrvávajúcimi v štúdii, ktorí užívali dutasterid v rovnakej dávke 0,5 mg. 37 % pacientov randomizovaných na začiatku k užívaniu placeba a 40 % pacientov randomizovaných k užívaniu dutasteridu zotrvalo v štúdii 4 roky. Väčšina (71 %) z 2 340 jedincov absolvovala v rámci predĺženej otvorenej štúdie ďalšie 2 roky otvorenej liečby.
Najdôležitejšími parametrami klinickej účinnosti bol Index symptómov Americkej urologickej asociácie (AUA-SI), maximálny prietok moču (Q
max) a výskyt akútnej retencie moču a chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH.
AUA-SI je 7-položkový dotazník o symptómoch týkajúcich sa BPH s maximálnym bodovým skóre 35. Na začiatku štúdií mali pacienti priemerné skóre približne17. Po šesťmesačnej, jedno- a dvojročnej liečbe mala skupina užívajúca placebo priemerné zlepšenia o 2,5; 2,5 a 2,3 bodu, zatiaľ čo skupina užívajúca dutasterid sa zlepšila o 3,2; 3,8 a 4,5 bodu. Rozdiely medzi skupinami boli štatisticky signifikantné. Zlepšenie uvedené v AUA-SI pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby sa udržalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.
Qmax (maximálny prietok moču)Priemerná východisková hodnota Q
max v štúdiách bola približne 10 ml/sek (normálna hodnota Q
max³15 ml/sek.). Po jednom a dvoch rokoch liečby sa prietok v skupine s placebom zlepšil o 0,8 a 0,9 ml/sek. v uvedenom poradí, v skupine s dutasteridom o 1,7 a 2,0 ml/sek. v uvedenom poradí. Rozdiel medzi skupinami bol štatisticky signifikantný od 1. mesiaca po 24. mesiac. Zvýšenie maximálnej rýchlosti prietoku moču pozorované počas prvých 2 rokov dvojito zaslepenej liečby pokračovalo počas ďalších 2 rokov predĺžených otvorených štúdií.
Akútna retencia moču a chirurgická intervencia Po dvoch rokoch liečby bol výskyt AUR v skupine užívajúcej placebo 4,2 % oproti 1,8 % v skupine, ktorá užívala dutasterid (zníženie rizika o 57 %). Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 42 pacientov (95 % CI 30–73) musí byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo jednému prípadu akútnej retencie moču (AUR).
Výskyt chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH po dvoch rokoch bol 4,1 % v skupine užívajúcej placebo a 2,2 % v skupine užívajúcej dutasterid (zníženie rizika o 48 %).Tento rozdiel je štatisticky signifikantný a znamená, že 51 pacientov (95 % CI 33–109) musí byť liečených po dobu dvoch rokov, aby sa zabránilo jednej chirurgickej intervencii.
Poruchy vlasovÚčinok dutasteridu na rozloženie vlasov sa počas fázy III programu formálne neskúmal, inhibítory 5-alfa-reduktázy však môžu znížiť stratu vlasov a môžu vyvolať rast vlasov u jedincov s mužským typom vypadávania vlasov (mužskou androgenetickou alopéciou).
Funkcia štítnej žľazyFunkcia štítnej žľazy u zdravých mužov bola vyhodnotená v jednoročnej štúdii. Hladiny voľného tyroxínu boli počas liečby dutasteridom stabilné, ale hladiny TSH boli na konci jednoročnej liečby v porovnaní s placebom mierne zvýšené (o 0,4 MCIU/ml). Keďže hladiny TSH boli variabilné, rozsahy stredných hodnôt TSH (1,4–1,9 MCIU/ml) však zostali v rámci normálnych hraníc (0,5–5/6 MCIU/ml), hladiny voľného tyroxínu boli stabilné v rámci normálneho rozsahu a podobné hladinám pri liečbe placebom, ako aj dutasteridom, zmeny v TSH neboli považované za klinicky signifikantné.V žiadnej klinickej štúdii sa nenašiel dôkaz nepriaznivého vplyvu dutasteridu na funkciu štítnej žľazy.
Neoplázia prsníkovV dvojročných klinických skúšaniach, ktoré poskytujú 3 374 pacientorokov expozície dutasteridu, a v čase registrácie v predĺženej dvojročnej otvorenej štúdii, boli hlásené 2 prípady rakoviny prsníka u pacientov liečených dutasteridom a 1 prípad u pacienta užívajúceho placebo. V 4-ročných klinických skúšaniach CombAT a REDUCE, ktoré poskytujú 17 489 pacientorokov expozície dutasteridu a 5 027 pacientorokov expozície kombinácii dutasteridu a tamsulozínu, neboli u žiadnej z liečebných skupín hlásené žiadne prípady rakoviny prsníka.
V súčasnosti nie je jasné, či je medzi výskytom rakoviny prsníka u mužov a dlhodobým používaním dutasteridu príčinný vzťah.
Účinky na mužskú fertilituÚčinky dutasteridu v dávke 0,5 mg/deň na charakteristické vlastnosti spermy boli hodnotené u zdravých dobrovoľníkov vo veku 18 až 52 rokov (n=27 u dutasteridu, n=23 u placeba) počas 52 týždňov liečby a 24 týždňov sledovania po liečbe. V 52. týždni bolo v skupine s dutasteridom priemerné percentuálne zníženie od východiskových hodnôt v celkovom počte spermií 23 %, v objeme spermy 26 % a v motilite spermií 18% po prepočte na zmeny od východiskových hodnôt v skupine s placebom. Koncentrácia spermií a morfológia spermií nebola ovplyvnená. Po 24 týždňoch sledovania zostala priemerná percentuálna zmena v celkovom počte spermií v skupine s dutasteridom o 23 % nižšia ako bola východisková hodnota. Zatiaľ čo priemerné hodnoty pre všetky parametre zostali vo všetkých časových bodoch v rámci normálnych rozsahov a nezodpovedali vopred definovaným kritériám klinicky významnej zmeny (30 %), dvaja jedinci v skupine s dutasteridom mali v 52. týždni zníženia počtu spermií vyššie ako 90 % oproti východiskovým hodnotám, s čiastočným obnovením pôvodných počtov počas 24-týždňového sledovania. Možnosť zníženia mužskej fertility sa nedá vylúčiť.
Dutasterid v kombinácii s alfablokátorom tamsulozínomDutasterid 0,5 mg/deň (n=1 623), tamsulozín 0,4 mg/deň (n=1 611) alebo kombinácia dutasterid 0,5 mg plus tamsulozín 0,4 mg (n=1 610) sa vyhodnocovali u mužov so stredne ťažkými až ťažkými symptómami benígnej hyperplázie prostaty (BPH), ktorí mali prostatu ³ 30 ml a hodnotu PSA v rozmedzí 1,5–10 ng/ml v multicentrickej, medzinárodnej, randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii s paralelnými skupinami (štúdia CombAT). Približne 53 % jedincov bolo predtým liečených inhibítorom 5-alfa-reduktázy alebo alfablokátorom. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti počas prvých 2 rokov liečby bola zmena medzinárodného skóre symptómov prostaty (International Prostate Symptom Score – IPSS), čo je 8-položkový dotazník vychádzajúci z AUA-SI s dodatočnou otázkou o kvalite života. Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 2 rokoch liečby zahŕňali maximálnu rýchlosť prietoku moču (Q
max) a objem prostaty. Pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie skóre IPSS od 3. mesiaca v porovnaní s dutasteridom a od 9. mesiaca v porovnaní s tamsulozínom. Pokiaľ ide o Q
max, pri kombinácii sa dosiahlo významné zlepšenie od 6. mesiaca v porovnaní s dutasteridom aj tamsulozínom.
Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti po 4 rokoch liečby bol čas do objavenia sa prvej epizódy AUR alebo do chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH. Po 4 rokoch liečby sa pri kombinovanej liečbe štatisticky významne znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH (65,8 % zníženie rizika, p<0,001 [95 % CI 54,7 % až 74,1 %]) v porovnaní s monoterapiou tamsulozínom. Výskyt AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH do 4. roka bol 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 11,9 % pri tamsulozíne (p<0,001). V porovnaní s monoterapiou dutasteridom sa pri kombinovanej liečbe znížilo riziko AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH o 19,6 % (p=0,18 [95 % CI –10,9 % až 41,7 %]). Výskyt AUR alebo chirurgického zákroku súvisiaceho s BPH do 4. roka bol 4,2 % pri kombinovanej liečbe a 5,2 % pri dutasteride. '
Sekundárne koncové ukazovatele účinnosti po 4 rokoch liečby zahŕňali čas do klinickej progresie (definovanej ako kombinácia: zhoršenia skóre IPSS o ³4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencie, infekcie močových ciest (UTI) a renálnej insuficiencie), zmenu medzinárodného skóre symptómov prostaty (IPSS), maximálnu rýchlosť prietoku moču (Qmax) a objem prostaty.Výsledky po 4 rokoch liečby sú uvedené nižšie:
Parameter
| Časový bod
| Kombinácia
| Dutasterid
| Tamsulozín
|
AUR alebo chirurgický zákrok súvisiaci s BPH (%)
| Výskyt v 48. mesiaci
| 4,2
| 5,2
| 11,9a
|
Klinická progresia* (%)
| 48. mesiac
| 12,6
| 17,8b
| 21,5a
|
IPSS (jednotky)
| [Východisková hodnota]
48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)
| [16,6]
-6,3
| [16,4]
-5,3b
| [16,4]
-3,8a
|
Qmax (ml/s)
| [Východisková hodnota]
48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)
| [10,9]
2,4
| [10,6]
2,0
| [10,7]
0,7a
|
Objem prostaty (ml)
| [Východisková hodnota]
48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)
| [54,7]
-27,3
| [54,6]
-28,0
| [55,8]
+4,6a
|
Objem prechodnej zóny prostaty (ml)#
| [Východisková hodnota]
48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)
| [27,7]
-17,9
| [30,3]
-26,5
| [30,5]
18,2a
|
BPH Index dopadu (BII) (jednotky)
| [Východisková hodnota]
48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)
| [5,3]
-2,2
| [5,3]
-1,8b
| [5,3]
-1,2a
|
IPSS otázka 8 (zdravotný stav vo vzťahu k BPH) (jednotky)
| [Východisková hodnota]
48. mesiac (zmena oproti východiskovej hodnote)
| [3,6]
-1,5
| [3,6]
-1,3b
| [3,6]
-1,1a
|
Východiskové hodnoty sú priemerné hodnoty a zmeny oproti východiskovej hodnote sú upravené priemerné zmeny.
* Klinická progresia bola definovaná ako kombinácia: zhoršenia skóre IPSS o ³4 body, epizódy AUR súvisiace s BPH, inkontinencia, UTI a renálna insuficiencia.
# Merané na vybraných pracoviskách štúdie (13 % randomizovaných pacientov)
a. Kombinácia dosiahla významnosť (p<0,001) oproti tamsulozínu v 48. mesiaci
b. Kombinácia dosiahla významnosť (p<0,001) oproti dutasteridu v 48. mesiaci
Zlyhanie srdcaV 4-ročnej štúdii BPH, v ktorej sa 4 844 mužom (štúdia CombAT) podávala kombinácia dutasteridu s tamsulozínom, bol výskyt zlyhania srdca ako spoločného výrazu v skupine užívajúcej kombináciu (14/1 610, 0,9 %) vyšší, než v ktorejkoľvek skupine liečenej monoterapiou: dutasterid (4/1 623, 0,2 %) a tamsulozín (10/1 611, 0,6 %).
V samostatnej 4-ročnej štúdii na 8 231 mužoch vo veku 50 až 75 rokov s predchádzajúcou negatívnou biopsiou na stanovenie rakoviny prostaty a východiskovou hodnotou PSA medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov vo veku 50 až 60 rokov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), bol výskyt spoločného výrazu zlyhanie srdca u jedincov užívajúcich dutasterid 0,5 mg raz denne (30/4 105, 0,7 %) vyšší ako u jedincov užívajúcich placebo (16/4 126, 0,4 %). Následná analýza tejto štúdie preukázala vyšší výskyt spoločného výrazu zlyhanie srdca u jedincov súčasne užívajúcich dutasterid a alfablokátor (12/1 152, 1,0 %) v porovnaní so subjektmi užívajúcimi dutasterid a žiaden alfablokátor (18/2 953, 0,6 %), placebo a alfablokátor (1/1 399, <0,1 %), alebo placebo a žiaden alfablokátor (15/2 727, 0,6 %)(pozri časť 4.4).
Rakovina prostaty a nádory vysokého stupňaV 4-ročnej porovnávacej štúdii placeba a dutasterinu, ktorá sa uskutočnila na 8 231 mužoch vo veku 50 až 75 rokov s predchádzajúcou negatívnou biopsiou na stanovenie rakoviny prostaty a východiskovou hodnotou PSA medzi 2,5 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov vo veku 50 až 60 rokov, alebo medzi 3 ng/ml a 10,0 ng/ml v prípade mužov starších ako 60 rokov (štúdia REDUCE), 6 706 jedincov malo k dispozícii výsledky biopsie prostaty ihlou (primárne nariadenej protokolom) využiteľné pri analýze na stanovenie Gleasonovho skóre. V štúdii bolo 1 517 jedincov s diagnostikovanou rakovinou prostaty.Väčšina rakovín prostaty detekovateľných biopsiou bola v oboch liečebných skupinách nízkeho stupňa (Gleason 5–6, 70 %).
Výskyt rakoviny prostaty s Gleasonovým skóre 8–10 bol v liečebnej skupine s dutasteridom (n=29, 0,9 %) vyšší, ako v liečebnej skupine, ktorá užívala placebo (n=19, 0,6 %) (p=0,15). V 1.–2. roku bol počet jedincov s rakovinou s Gleasonovým skóre 8-10 podobný počtu zistenému v skupine liečenej dutasteridom (n=17, 0,5 %) a skupine liečenej placebom (n=18, 0,5 %). V 3.–4. roku bolov liečebnej skupine s dutasteridom (n=12, 0,5 %) diagnostikovaných viac rakovín prostaty s Gleasonovým skóre 8–10, ako v liečebnej skupine s placebom (n=1,< 0,1 %) (p=0,0035). Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku dutasteridu po 4 rokoch u mužov s rizikom rakoviny prostaty. Percentá jedincov, u ktorých bola diagnostikovaná rakovina prostaty s Gleasonovým skóre 8–10, boli u skupiny s dutasteridom konzistentné (0,5 % v každom časovom období) naprieč časovým obdobiam štúdie (1.–2. rok a 3.–4. rok), zatiaľ čo u skupiny užívajúcej placebo bolo percento jedincov s diagnostikovanou rakovinou prostaty s Gleasonovým skóre 8–10 nižšie počas 3.–4. roku, než v 1.–2. Roku (<0,1 % oproti 0,5 %) (pozri časť 4.4). Vo výskyte rakoviny s Gleasonovým skóre 7–10 nebol žiaden rozdiel (p=0,81).
V 4-ročnej štúdii BPH (CombAT), v rámci ktorej sa nerobili žiadne protokolom vyžadované biopsie a všetky diagnózy rakoviny prostaty sa zakladali na dôvodných (for-cause) biopsiách, boli podiely rakoviny s Gleasonovým skóre 8–10 u dutasteridu (n=8, 0,5 %), u tamsulozínu (n=11, 0,7 %) a u kombinovanej terapie (n=5, 0,3 %).
Táto súvislosť medzi dutasteridom a rakovinou prostaty vysokého stupňa nie je jasná.
5.2Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaPo perorálnom podaní jednorazovej dávky 0,5 mg dutasteridu sa maximálne sérové koncentrácie dutasteridu dosiahnu za 1 až 3 hodiny. Absolútna biologická dostupnosť je približne 60 %. Biologická dostupnosť dutasteridu nie je ovplyvnená jedlom.
DistribúciaDutasterid má veľký distribučný objem (300 až 500 l) a je vysoko viazaný na plazmatické proteíny (>99,5 %). Po dennom dávkovaní dosiahnu sérové koncentrácie dutasteridu 65 % ustálenej sérovej koncentrácie po 1 mesiaci a približne 90 % po 3 mesiacoch.
Ustálené sérové koncentrácie (C
ss) v hodnote približne 40 ng/ml sa dosiahnu po 6 mesiacoch podávania 0,5 mg raz denne. Priemerná distribúcia dutasteridu zo séra do spermy je 11,5 %.
ElimináciaDutasterid sa v rozsiahlej miere metabolizuje
in vivo.
In vitro, dutasterid je metabolizovaný cytochrómom P450 3A4 a 3A5 na tri monohydroxylované metabolity a jeden dihydroxylovaný metabolit.
Po perorálnej dávke dutasteridu 0,5 mg/deň v ustálenom stave sa 1,0 % až 15,4 % (priemerne 5,4 %) podanej dávky vylúči v nezmenenej forme ako dutasterid stolicou. Zvyšok sa vylučuje stolicou vo forme 4 hlavných metabolitov, z ktorých každý obsahuje 39 %, 21 %, 7 % a 7 % látok súvisiacich s liekom a 6 vedľajších metabolitov (každý menej ako 5 %).V ľudskom moči sú detegované len stopové množstvá nezmeneného dutasteridu (menej ako 0,1 % dávky).
Eliminácia dutasteridu závisí od dávky a zdá sa, že pre proces sú charakteristické dve paralelné eliminačné cesty, jedna –saturovateľná pri klinicky relevantných koncentráciách a druhá – nesaturovateľná.
Pri nízkych sérových koncentráciách (menej ako 3 ng/ml) je dutasterid rýchlo odstránený obidvomi eliminačnými cestami – cestou závislou od koncentrácie a aj cestou nezávislou od koncentrácie. Pri jednorazových dávkach 5 mg alebo menej bol dokázaný rýchly klírens a krátky polčas 3 až 9 dní.
Pri terapeutických koncentráciách, po opakovanej dávke 0,5 mg/deň, prevláda pomalšia, lineárna eliminačná cesta a polčas je približne 3–5 týždňov.
Starší pacientiFarmakokinetické vlastnosti dutasteridu boli hodnotené u 36 zdravých mužov vo veku medzi 24 a 87 rokmi po podaní jednorazovej 5 mg dávky dutasteridu. Nebol pozorovaný žiadny signifikantný vplyv veku na expozíciu dutasteridu, ale u mužov mladších ako 50 rokov bol polčas kratší. Polčas nebol štatisticky rozdielny pri porovnaní skupiny 50–69-ročných so skupinou starších ako 70-ročných.
Porucha funkcie obličiekVplyv poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku dutasteridu nebol doposiaľ predmetom skúšania. V ľudskom moči je izolované menej ako 0,1 % 0,5 mg dávky dutasteridu podanej v rovnovážnom stave, takže sa u pacientov s poruchou funkcie obličiek nepredpokladá žiadne klinicky signifikantné zvýšenie plazmatických koncentrácií dutasteridu (pozri časť 4.2).
Porucha funkcie pečeneVplyv poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku dutasteridu sa neskúmal (pozri časť 4.3). Keďže dutasterid sa vylučuje najmä cez metabolizmus, predpokladá sa, že u týchto pacientov budú zvýšené plazmatické hladiny a predĺžený polčas dutasteridu (pozri časti 4.2 a 4.4).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiSúčasné štúdie všeobecnej toxicity, genotoxicity a karcinogenity nepreukázali žiadne konkrétne nebezpečenstvo pre človeka.
Štúdie reprodukčnej toxicity u samčích potkanov ukázali zníženú hmotnosť prostaty a semenných mechúrikov, zníženú sekréciu z vedľajších genitálnych žliaz a redukciu v indexoch fertility (spôsobenú farmakologickým účinkom dutasteridu). Klinický význam týchto nálezov nie je známy.
Tak ako u iných inhibítorov 5-alfa-reduktázy, bola zaznamenaná feminizácia samčích plodov u potkanov a králikov, keď bol dutasterid podávaný počas gestácie. Dutasterid bol zistený v krvi samičích potkanov po párení so samcami liečenými dutasteridom. Keď bol dutasterid podávaný počas gestácie primátom, nebola pozorovaná žiadna feminizácia samčích plodov pri krvných expozíciách, ktoré značne prevyšovali tie, ktorých výskyt je pravdepodobný v spermiách človeka. Je nepravdepodobné, že mužský plod bude nepriaznivo postihnutý tranferom dutasteridu spermiami.
6.FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1Zoznam pomocných látokObsah kapsuly:propylénglykol monokaprylát
butylhydroxytoluén
Obal kapsuly:želatína
glycerol
oxid titaničitý (E171)
stredne nasýtené triacylglyceroly
lecitín (môže obsahovať sójový olej) (E322)
6.2.InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti24 mesiacov
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte pri teplote do 30 °C.
Uchovávajte v pôvodnom vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaTransparentný Triplex (PVC-PE-PVDC)/hliníkový blister.
10, 30, 50, 60 a 90 kapsúl
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomDutasterid sa absorbuje cez kožu, preto je treba zabrániť kontaktu s vytekajúcimi kapsulami. Ak došlo ku kontaktu s vytekajúcimi kapsulami, musí sa oblasť kontaktu okamžite umyť mydlom a vodou (pozri časť 4.4).
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7.DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIAdamed Sp. z o.o.
Pieńków 149
05-152 Czosnów
Poľsko
8.REGISTRAČNÉ ČÍSLO87/0209/17-S
9.DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie:
10.DÁTUM REVÍZIE TEXTU07/2017