ZYNLONTA 10 MG PRÁŠOK NA KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK plc ifc 1x10 mg (liek.inj.skl.)

Zynlonta sa neskúmala u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (hladina celkového bilirubínu > 1,5 × ULN a akákoľvek hladina AST).

U pacientov s poruchou funkcie pečene sa odporúča sledovať nežiaduce reakcie.

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť lonkastuximab-tesirínu u detí a dospievajúcich vo veku do 18 rokov neboli
doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsobpodávania

Zynlonta je určená na intravenózne použitie.

Infúzia sa podáva intravenóznou linkou počas 30 minút.

Extravazácia Zynlonty sa spájala s podráždením, opuchom, bolesťou a/alebo poškodením tkaniva, ktoré môže byť závažné (pozri časť 4.8). Miesto podávania infúzie sa má počas podávania lieku sledovať na možnú subkutánnu infiltráciu.

Zynlonta sa musí rekonštituovať a zriediť použitím aseptickej techniky pod dohľadom zdravotníckeho pracovníka. Musí sa podávať prostredníctvom na to určenej infúznej linkyvybavenej sterilným, nepyrogénnym in-line alebo add-on filtrom s nízkou väzbou proteínov (veľkosť pórov 0,2 alebo
0,22 mikrometrov) a katétra.

Pokyny na rekonštitúciu a riedenie lieku pred podaním, pozri časť 6.6.

Opatrenia, ktoré je potrebné urobiť pred manipuláciou s liekom a jeho podávaním
Tento liek obsahuje cytotoxickú zložku, ktorá je kovalentne viazaná na monoklonálnu protilátku
(pozri špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom v časti 6.6).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Efúziaaedém

U pacientov liečených Zynlontou sa hlásili závažné prípady efúzie a edému (pozri časť 4.8).

Pacientov treba sledovať ohľadne nových alebo zhoršujúcich sa edémov alebo efúzií. V prípade výskytu edému alebo efúzie 2. alebo vyššieho stupňa sa má podanie Zynlonty odložiť. U pacientov, u ktorých sa vyvinú príznaky pleurálnej efúzie alebo perikaridálnej efúzie, ako je nové alebo
zhoršujúce sa dyspnoe, bolesť hrudníka a/alebo ascites ako napríklad v brušnej dutine a nadúvanie sa
má zvážiť diagnóza zobrazovaním. V prípade výskytu edému alebo efúzií sa má podať vhodná liečba
(pozri časť 4.2).

Myelosupresia

Liečba Zynlontou môže spôsobiť závažnú alebo ťažkú myelosupresiu vrátane neutropénie,
trombocytopénie a anémie (pozri časť 4.8).

Pred každou dávkou Zynlonty je potrebné urobiť kompletný krvný obraz. Pri cytopéniách sa môže vyžadovať častejšie laboratórne sledovanie a/alebo prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie liečby Zynlontou. Podľa potreby sa má sa zvážiť podanie faktora stimulujúceho kolónie granulocytov (pozri časť 4.2).

Infekcie

U pacientov liečených Zynlontou sa hlásili smrteľné a závažné infekcie, vrátane oportúnnych infekcií
(pozri časť 4.8).

Pacientov je potrebné sledovať ohľadne akýchkoľvek nových alebo zhoršujúcich sa prejavov alebo príznakov zhodujúcich  sa s infekciou. V prípade infekcie 3. alebo 4. stupňa sa má podanie Zynlonty odložiť až do vyriešenia infekcie (pozri časť 4.2).

Fotosenzitivitaakožnéreakcie

U pacientov liečených Zynlontou sa hlásili závažné kožné reakcie. V klinických štúdiách so Zynlontou
sa na liečbu kožných reakcií používali perorálne a lokálne kortikosteroidy a antipruritická liečba (pozri
časť 4.8).

Pacientov je potrebné sledovať ohľadne nových alebo zhoršujúcich sa kožných reakcií, vrátane reakcií fotosenzitivity. Pri závažných (3. stupeň) kožných reakciách sa má podanie Zynlonty odložiť až do ich vymiznutia (pozri časť 4.2). Pacientov je potrebné upozorniť, aby minimalizovali expozíciu priamemu prirodzenému alebo umelému slnečnému svetlu vrátane expozície cez sklenené okná. Pacientov je potrebné poučiť o ochrane pokožky pred expozíciou slnečnému svetlu nosením oblečenia chrániaceho proti slnečnému svetlu a/alebo používaním ochranných prípravkov proti slnečnému žiareniu. Ak sa vyvinie kožná reakcia alebo vyrážka, má sa zvážiť konzultácia s dermatológom (pozri časť 5.3).

Embryofetálnatoxicita

Zynlonta môže pri podávaní gravidným ženám spôsobiť embryofetálne poškodenie, pretože obsahuje
genotoxickú zložku (SG3199), ktorá má negatívne účinky na aktívne sa deliace bunky.

Gravidné ženy majú byť poučené o možnom riziku pre plod.
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby
Zynlontou a po dobu aspoň 10 mesiacov po poslednej dávke. Muži s partnerkami vo fertilnom veku
majú byť poučení, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby Zynlontou a po dobu aspoň
7 mesiacov po poslednej dávke (pozri časť 4.6).

Fertilita

V predklinických  štúdiách sa lonkastuximab-tesirín spájal s testikulárnou toxicitou, takže môže mať
škodlivý vplyv na mužskú reprodukčnú funkciu a plodnosť (pozri časť 5.3).

4.5 Liekové a iné interakcie

Pre lonkastuximab-tesirín, voľný tesirin, SG3199 a súvisiace metabolity sa neuskutočnili žiadne interakčné štúdie u ľudí.

Neočakávajú sa žiadne farmakokinetické interakcie (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ž eny vo f ertilnom v eku/antikoncepcia u m u ž ov a ž i en

Ženy
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby používali účinnú antikoncepciu počas liečby
lonkastuximab-tesirínom  a po dobu aspoň 10 mesiacov po poslednej dávke.

Muži
U dôvodu genotoxického potenciálu majú byť muži s partnerkami vo fertilnom veku poučení, aby
používali účinnú antikoncepciu počas liečby lonkastuximab-tesirínom a po dobu aspoň 7 mesiacov po
poslednej dávke.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití lonkastuximab-tesirínu u gravidných žien. S lonkastuximab-
tesirínom sa nevykonali žiadne reprodukčné štúdie na zvieratách. Zynlonta môže pri podávaní
gravidným ženám spôsobiť embryofetálnu toxicitu, pretože obsahuje genotoxickú zložku (SG3199)
a má negatívne účinky na aktívne sa deliace bunky. Zynlontu sa neodporúča používať počas gravidity,
ak potenciálny prínos pre ženu neprevyšuje potenciálne riziko pre plod. Zynlontu sa neodporúča
používať u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.
Pred začatím liečby Zynlontou sa odporúča urobiť tehotenský test. Dojčenie

Nie sú k dispozícii žiadne informácie o prítomnosti lonkastuximab-tesirínu alebo SG3199 v ľudskom
mlieku ani o účinkoch na dojčené dieťa alebo tvorbu mlieka. Riziko u dojčených detí nemôže byť
vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby Zynlontou a po dobu aspoň 3 mesiacov po poslednej dávke
prerušené.

Fertilita

Na základe výsledkov zo štúdií na zvieratách môže mať lonkastuximab-tesirín negatívny vplyv na
mužskú fertilitu (pozri časť 5.3). Preto sa má mužom liečeným týmto liekom odporučiť, aby pred
liečbou zvážili zakonzervovanie a uchovanie vzoriek spermií.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Zynlonta nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. U pacientov dostávajúcich lonkastuximab-tesirín sa však hlásila únava, čo sa má zvážiť pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnprofilubezpečnosti

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami s lonkastuximab-tesirínom  boli zvýšená hladina
γ-glutamyltransferázy (35,8 %), neutropénia (34,9 %), únava (30,2 %), anémia (28,8 %),
trombocytopénia (28,4 %), nevoľnosť (26,5 %), periférny edém (23,3 %) a vyrážka (20,0 %).
Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami (≥ 3. stupňa) boli neutropénia (24,2 %), zvýšená
hladina γ-glutamyltransferázy (17,2 %), trombocytopénia (15,8 %), anémia (11,6 %) a infekcie
(9,8 %).

Najčastejšími závažnými nežiaducimi reakciami boli febrilná neutropénia (3,3 %), abdominálna bolesť, dyspnoe a pleurálna efúzia (po 1,9 %). Pľúcna infekcia bola identifikovaná ako nežiaduca reakcia spájaná so smrteľným následkom (0,5 %).

Najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k odloženiu liečby boli zvýšená hladina
γ-glutamyltransferázy (8,8 %), periférny edém (2,8 %), trombocytopénia (1,9 %), pleurálna a perikardiálna efúzia (po 1,4 %).

Frekvencia úpravy dávky alebo prerušenia liečby z dôvodu výskytu nežiaducej reakcie bola 47,4 %. Najčastejšou nežiaducou reakciou vedúcou k zníženiu dávky bola zvýšená hladina
γ-glutamyltransferázy (3,3 %) a najčastejšími nežiaducimi reakciami vedúcimi k odloženiu podania dávky boli zvýšená hladina γ-glutamyltransferázy (17,7 %), neutropénia (11,2 %) a trombocytopénia (7,9 %).

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií

Frekvencie nežiaducich reakcií sa zakladajú na údajoch od 215 pacientov s recidivujúcim alebo
refraktérnym DLBCL,  ktorí dostávali Zynlontu samostatne vo forme intravenóznej infúzie
v odporúčanej začiatočnej dávke (0,15 mg/kg) v dvoch štúdiách monoterapie, z čoho 145 pacientov sa
zúčastnilo pivotnej štúdie fázy 2 ADCT-402-201 (LOTIS-2) a 70 pacientov sa zúčastnilo štúdie fázy 1 (ADCT-402 101). Títo pacienti dostávali Zynlontu počas mediánu času 45 dní (rozsah 1 až 569 dní).

Ak nie je uvedené inak, frekvencie nežiaducich reakcií sa zakladajú na frekvenciách nežiaducich udalostí v klinických štúdiách zo všetkých príčin, pričom podiel udalostí nežiaducej reakcie môže byť spôsobený inými príčinami ako liekom, napríklad ochorením, inými liekmi alebo nesúvisiacimi príčinami.

Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a klasifikované podľa frekvencie výskytu ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené podľa závažnosti od najvyššej po najnižšiu.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie hlásené pre Zynlontu u dospelých pacientov s recidivujúcim alebo
refraktérnym DLBCL

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Infekcie a nákazy		pneumóniaa (zahŕňa pľúcnu infekciu), infekcia horných dýchacích ciest, infekcia dolných dýchacích ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému	anémia, neutropénia, trombocytopénia	febrilná neutropénia
Poruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla	zadržiavanie tekutín	preťaženie tekutinami
Poruchy nervového systému		letargia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		perikardiálna efúzia	perikarditída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	pleurálna efúzia, dyspnoeb

T rieda orgánových systémov podľa MedDRA	V eľmi časté	Č asté	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	abdominálna bolesťc, hnačka, nevoľnosť, vracanie, zápcha	ascites
Poruchy kože a podkožného tkaniva	vyrážka, pruritus, erytém	reakcie fotosenzitivity, makulopapulárna vyrážka hyperpigmentácia kože, svrbivá vyrážka, opuch tváre, bulózna dermatitída	pustulárna vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		bolesť krku, bolesť končatiny, bolesť chrbta, muskuloskeletálna bolesť, myalgia, muskuloskeletálna bolesť hrudníka	muskuloskeletálny diskomfort, diskomfort končatín
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	periférny edém, únava	edém tváre, asténia, periférny opuch, opuch, nekardiatická bolesť hrudníka	generalizovaný edém, edém
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	zvýšená hladina γ-glutamyltransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi
a Súvisiace nežiaduce reakcie 5. stupňa b Dyspnoe zahŕňa dyspnoe a námahové dyspnoe c  Abdominálna  bolesť  zahŕňa  abdominálnu  bolesť, abdominálny  diskomfort,  bolesť  dolnej abdominálnej oblasti a bolesť hornej abdominálnej oblasti

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Efúzia a edém
U pacientov liečených Zynlontou sa vyskytli závažná efúzia a edém. Edém a efúzia ≥ 3. stupňa sa
vyskytli u 5,6 % pacientov. Perikardiálna efúzia 3.alebo 4. stupňa sa vyskytla u 1,4 % pacientov.
Pleurálna efúzia 3. stupňa sa vyskytla u 2,8 % pacientov, periférny edém 3. stupňa a ascites, oba
u 1,4 % pacientov a periférny opuch u 0,5 % pacientov (pozri časť 4.4). Efúzia a edém viedli
k ukončeniu liečby u 5,1 % pacientov. Nevyskytli sa žiadne smrteľné prípady efúzie ani edému. Medián času do nástupu efúzie a edému ≥ 3. stupňa bol 115 dní a 101 dní, v uvedenom poradí (pozri
časť 4.4).

Myelosupresia
Liečba Zynlontou môže spôsobiť ťažkú myelosupresiu. Neutropénia 3. alebo 4. stupňa sa vyskytla
u 24,2 %, trombocytopénia 3. alebo 4. stupňa u 15,8 % a anémia 3. alebo 4. stupňa u 11,6 %
pacientov. Febrilná neutropénia sa vyskytla u 3,3 % pacientov (pozri časť 4.4). Trombocytopénia

a neutropénia viedli k ukončeniu liečby u 1,9 % a 0,5 % pacientov, v uvedenom poradí. Žiadny pacient neukončil liečbu kvôli anémii (pozri časť 4.4). Medián času do nástupu neutropénie, trombocytopénie a anémie 3. alebo 4. stupňa bol 36,0 dní, 28,5 dní a 22 dní, v uvedenom poradí (pozri časť 4.4).

Infekcie
U pacientov liečených Zynlontou sa vyskytli smrteľné a závažné infekcie, vrátane oportúnnych
infekcií. Infekcie ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 9,8 % pacientov so súvisiacimi fatálnymi infekciami
u 0,5 % pacientov (pozri časť 4.4). Infekcie viedli k ukončeniu liečby u 0,9% pacientov.

Kožné reakcie
U pacientov liečených Zynlontou sa vyskytli závažné kožné reakcie. Kožné reakcie 3. stupňa sa
vyskytli u 3,7 % a zahŕňali reakciu fotosenzitivity (1,4 %), vyrážku (0,9 %), pustulárnu vyrážku
(0,5 %), makulopapulárnu vyrážku (0,5 %) a erytém (0,5 %) (pozri časť 4.4). Nevyskytli sa žiadne
kožné reakcie 4. ani 5. stupňa. Traja (3) pacienti (1,4 %) ukončili liečbu Zynlontou z dôvodu kožných
reakcií 1.-2. stupňa a žiadny pacient neukončil liečbu Zynlontou z dôvodu závažnej kožnej reakcie. Medián času do nástupu reakcií fotosenzitivity 3. stupňa bol 32,0 dní a iných ako fotosenzitívnych kožných reakcií 3. stupňa 56,0 dní (pozri časť 4.4).

U pacientov liečených Zynlontou sa hlásili závažné kožné reakcie. V klinických štúdiách so Zynlontou sa na liečbu kožných reakcií používali perorálne a lokálne kortikosteroidy a antipruritická liečba (pozri časť 4.4).

Pečeňové testy
Abnormálne výsledky pečeňových testov závažnosti ≥ 3. stupňa sa vyskytli u 19,5 % pacientov, so
zvýšenou hladinou γ-glutamyltransferázy (GGT) 3. alebo 4. stupňa u 17,2 % pacientov. Zvýšená hladina GGT viedla k oneskoreniu podania dávky, zníženiu dávky a nepodaniu liečby u 17,7 %, 3,3 % a 8,8 % pacientov, v uvedenom poradí. 3. stupeň zvýšenej hladiny alanínaminotransferázy sa vyskytol u 2,8 %, zvýšenej hladiny alkalickej fosfatázy v krvi u 1,4 % a zvýšenej hladiny aspartátaminotransferázy u 0,9 % pacientov. Zvýšená hladina bilirubínu v krvi sa zaznamenala
u 2,8 % pacientov, s 3. stupňom vyskytujúcim sa u 1,4 % pacientov.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh

Z hlásení po uvedení lieku na trh sa pre Zynlontu identifikovali nasledujúce nežiaduce liekové reakcie. Keďže tieto reakcie sa hlásili dobrovoľne a u populácie s neznámou veľkosťou, nie je vždy možné spoľahlivo určiť frekvenciu alebo stanoviť príčinnú súvislosť s expozíciou lieku.

Poruchy kože a podkožného tkaniva: teleangiektázia, pľuzgier, vezikulárna vyrážka (neznáma frekvencia).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Na liečbu akejkoľvek pozorovanej toxicity sa má podať symptomatická liečba a majú sa vykonať opatrenia štandardnej podpornej starostlivosti.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká a imunomodulátory, cytostatiká, monoklonálne protilátky
a konjugáty protilátky s liečivom, iné monoklonálne protilátky a konjugáty protilátky s liečivom, ATC
kód: L01FX22

Mechanizmusúčinku

Lonkastuximab-tesirín je konjugátom protilátky a lieku (Antibody-Drug Conjugate, ADC) cieleným
voči CD19. Zložka monoklonálnej IgG1 kappa protilátky sa viaže na ľudský proteín CD19,
transmembránový proteín exprimovaný na povrchu buniek s pôvodom B-línie. Malý molekulový komponent je SG3199, dimér PBD a alkylačné činidlo.

Po naviazaní na CD19 sa lonkastuximab-tesirín internalizuje, po čom nasleduje uvoľnenie SG3199
prostredníctvom proteolytického štiepenia. Uvoľnený SG3199 sa viaže na menší žliabok DNA
a vytvára vysoko cytotoxické krížové väzby v rámci vlákna, čo následne spôsobuje bunkovú smrť.

Farmakodynamickéúčinky

Vyššia expozícia lonkastuximab-tesirínu v 1. cykle sa spájala s vyššou účinnosťou v rozsahu dávky
0,015-0,2 mg/kg (0,1 až 1,33-násobok maximálnej odporúčanej dávky). Vyššia expozícia
lonkastuximab-tesirínu v 1. cykle sa spájala s vyššou frekvenciou výskytu niektorých nežiaducich
reakcií ≥ 2 stupňa, vrátane kožných reakcií a reakcií na nechtoch, abnormalít výsledkov pečeňových
testov a zvýšenej hladiny γ-glutamyltransferázy.

Elektrofyziológiasrdca

Pri maximálnej odporúčanej terapeutickej dávke 0,15 mg/kg počas 1. cyklu a 2. cyklu nespôsobuje
lonkastuximab-tesirín veľké priemerné zvýšenia (t.j. > 20 ms) intervalu QTc.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť

Účinnosť Zynlonty sa hodnotila v štúdii ADCT-402-201 (LOTIS-2), otvorenej, jednoramennej štúdii
u 145 dospelých pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym difúznym veľkobunkovým
B-lymfómom (DLBCL) po aspoň 2 predchádzajúcich systémových režimoch. Zo štúdie boli vylúčení pacienti s objemným ochorením (definovaným ako akýkoľvek nádor s najväčšou dĺžkou ≥ 10 cm)
kvôli nižšej miere odpovede a aktívnym lymfómom  centrálneho nervového systému. Pacienti dostávali Zynlontu 0,15 mg/kg každé 3 týždne počas 2 cyklov a následne 0,075 mg/kg každé 3 týždne počas ďalších cyklov. Pacienti dostávali liečbu počas 1 roka alebo dlhšie, ak z nej mali klinický prínos, alebo do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity.
U 145 pacientov dostávajúcich Zynlontu bol medián počtu cyklov 3 (rozsah 1 až 26), so 60 % pacientov, ktorí dostali tri alebo viac cyklov a 34 %, ktorí dostali päť alebo viac cyklov. Dvanásť (12) pacientov podstúpilo transplantáciu kmeňových buniek priamo po liečbe Zynlontou.

U 145 zaradených pacientov bol medián veku 66 rokov (rozsah 23 až 94), pričom 14 % bolo vo veku
75 rokov a viac, 59 % boli muži a 94 % malo výkonnostný stav podľa Východnej spolupracujúcej
onkologickej skupiny (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 až 1. Rasová príslušnosť bola hlásená pre 97 % pacientov, z čoho 90 % boli belosi, 3 % boli černosi a 2% boli Ázijci. Diagnóza bola u 88 % inak nešpecifikovaný DLBCL (vrátane 20 % s DLBCL vzniknutým z nízkomalígneho
lymfómu) a u 7 % vysokomalígny B-lymfóm. Medián počtu predchádzajúcich liečob bol 3 (rozsah od
2 do 7). 43 % pacientov dostalo 2 predchádzajúce liečby zatiaľ čo 24 % pacientov dostalo
3 predchádzajúce liečby a 32 % pacientov dostalo viac ako 3 predchádzajúce liečby. 63 % pacientov
malo refraktérne ochorenie, 17 % predtým podstúpilo transplantáciu kmeňových buniek a 9 % predtým podstúpilo liečbu T-bunkami s chimérickým antigénovým receptorom (Chimeric Antigen Receptor, CAR).

Účinnosť bola hodnotená na základe miery celkovej odpovede (Overall Response Rate, ORR) hodnotenej nezávislou hodnotiacou komisiou (Independent Review Committee, IRC) použitím kritérií Lugano 2014 (tabuľka 3). Medián času sledovania bol 7,8 mesiacov (rozsah 0,3 až 31).

Tabuľka 3: Výsledky účinnosti u pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym DLBCL

Parametre účinnosti	Zynlonta N = 145
Miera celkovej odpovede podľa IRCa, (95 % IS)	48,3 % (39,9; 56,7)
Miera úplnej odpovede (95 % IS)	24,8 % (18,0; 32,7)
Medián času do odpovede (rozsah), mesiace	1,3 (1,1; 8,1)
Trvanie celkovej odpovede	N = 70
Medián (95 % IS), mesiace	13,4 (6,9; NE)
IS = interval spoľahlivosti, NE = nehodnotiteľné (Not Estimable) a IRC = nezávislá hodnotiaca komisia používajúca kritériá Lugano 2014

Imunogenita

Ako pri všetkých terapeutických proteínoch existuje u pacientov liečených lonkastuximab-tesirínom
potenciál vzniku imunitnej odpovede. V skúšaní ADCT-402-201 (LOTIS-2) bolo na protilátky proti
lonkastuximab-tesirínu testovaných pozitívne 0 zo 134 pacientov.

Populáciastaršíchpacientov

Zo 145 pacientov s veľkobunkovým B-lymfómom, ktorí dostali Zynlontu v štúdii ADCT-402-201
(LOTIS-2), bolo 55 % vo veku 65 rokov a starších. Medzi týmito pacientmi a mladšími pacientmi sa
nepozorovali všeobecné rozdiely v bezpečnosti ani účinnosti.

Pediatrickápopulácia
'
Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Zynlontou
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pri liečbe B-bunkového
non-Hodgkinovho lymfómu (B-NHL) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Registráciaspodmienkou

Tento liek bol registrovaný s tzv. podmienkou. To znamená, že sa očakávajú ďalšie údaje o tomto
lieku.
Európska agentúra pre lieky najmenej raz ročne posúdi nové informácie o tomto lieku a tento súhrn
charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Expozícia lonkastuximab-tesirínu v schválenom odporúčanom dávkovaní v 2. cykle a v rovnovážnom stave je uvedená v tabuľke 4. Hodnota Cmax lonkastuximab-tesirínu v ustálenom stave bola o 39,0 % nižšia ako hodnota Cmax po druhej dávke. Čas do dosiahnutia rovnovážneho stavu bol približne
15 týždňov.

T abuľka 4: Parametre expozície lonkastuximab-tesirínu

Č as	C m ax ( ng/ml)	AUC t a u ( ng • deň/ml)
2. cyklus	2 795 (36,4 %)	22 082 (46,0 %)
R ovnovážny stav	1 705 (31,6 %)	16 265 (34,9 %)

Cmax = maximálne predpokladaná sérová koncentrácia; AUCtau = plocha pod krivkou v priebehu
intervalu dávkovania.
Údaje sú uvedené ako geometrický priemer a koeficient variácie (% CV)

Absorpcia

Zynlonta sa podáva ako intravenózna infúzia. Nevykonali sa žiadne štúdie skúmajúce iné cesty
podávania.

Distribúcia

Geometrický priemer (CV %) distribučného objemu lonkastuximab-tesirínu bol 7,14 (22,9 %) l.

In vitro štúdie
SG3199 je substrátom P-glykoproteínu (P-gp), nie je však substrátom proteínu rezistencie voči
rakovine prsníka (BCRP), polypeptidu transportujúceho organické anióny (OATP)1B1, OATP1B3 ani
transportéra organických katiónov (OCT)1.

SG3199 neinhibuje P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, transportér organických aniónov (OAT)1, OAT3, OCT2, OCT1, multi-antimikrobiálny extrúzny proteín (MATE)1, MATE2-K ani exportnú pumpu žlčových solí (BSEP) pri klinicky relevantných koncentráciách nekonjugovaného SG3199.

Metabolizmus/biotransformácia

Pre časť lonkastuximab-tesirínu pozostávajúcu z monoklonálnej  protilátky sa predpokladá, že sa
katabolickými dráhami metabolizuje na malé peptidy. In vitro sa malá molekula cytotoxínu SG3199
metabolizuje prostredníctvom CYP3A4/5.

In vitro štúdie
Enzýmy cytochrómu P450 (CYP): SG3199 neinhibuje CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4/5 pri klinicky relevantných koncentráciách
nekonjugovaného SG3199.

Eliminácia

Geometrický priemer (CV %) klírensu lonkastuximab-tesirínu sa časom znížil z 0,34 l/deň (53,2 %) po
jednej dávke na 0,26 l/deň (37,2 %) v rovnovážnom stave. Priemerný (štandardná odchýlka) polčas
lonkastuximab-tesirínu bol 15,8 (6,26) dní v 1. cykle a 20,5 (5,72) dní v rovnovážnom stave.

Vylučovanie

Hlavné cesty vylučovania SG3199 sa u ľudí neskúmali. Údaje zozbierané na zvieracom modeli
(potkan) preukazujú minimálne vylučovanie obličkami. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje.

Osobitnépopulácie

Na základe veku (20-94 rokov), pohlavia, rasovej príslušnosti (belosi oproti černochom), telesnej
hmotnosti (42,1 až 160,5 kg), stavu ECOG (0 až 2) alebo miernej až stredne ťažkej poruchy funkcie
obličiek (CrCl 30 až < 90 ml/min použitím Cockcroftovej-Gaultovej rovnice) sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických vlastnostiach lonkastuximab-tesirínu.

Pacienti s poruchou funkcie obličiek
Klírens lonkastuximab-tesirínu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek
(CrCl 30 až < 90 ml/min použitím Cockcroftovej-Gaultovej rovnice) sa významne nelíšil od pacientov
s normálnou funkciou obličiek.

Pre SG3199 preukazujú údaje zozbierané na zvieracom modeli (potkan) minimálne vylučovanie obličkami. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje.

Pacienti s poruchou funkcie pečene
Mierna porucha funkcie pečene (hladina celkového bilirubínu ≤ ULN a hladina AST > ULN alebo
hladina celkového bilirubínu > 1 až 1,5 × ULN a akákoľvek hladina AST) môže zvýšiť expozíciu nekonjugovaného SG3199, nepozoroval sa však žiadny klinicky významný účinok na farmakokinetické vlastnosti lonkastuximab-tesirínu.

Zynlonta sa neskúmala u pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (hladina celkového bilirubínu > 1,5 × ULN a akákoľvek hladina AST).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenita

S lonkastuximab-tesirínon ani SG3199 sa nevykonali žiadne štúdie karcinogenity.

Genotoxicita

SG3199 bol genotoxický v in vitro mikronukleovom  teste a teste na chromozómové  aberácie,
v ktorom sa použili ľudské lymfocyty prostredníctvom klastogénneho mechanizmu. Tieto výsledky sú
konzistentné s farmakologickým účinkom SG3199 ako činidlom spôsobujúcim kovalentné krížové
väzby v DNA. Výsledky bakteriálneho testu reverznej mutácie (Ames) neboli z dôvodu cytotoxicity
presvedčivé.

Reprodukčnátoxicita

S lonkastuximab-tesirínom  sa nevykonali sa žiadne špecifické štúdie reprodukčnej toxicity na
zvieratách.

Cytotoxická zložka Zynlonty, SG3199, však krížovo viaže DNA, je genotoxická a toxická pre rýchlo sa deliace bunky, čo naznačuje potenciál embryofetálnej toxicity.

Fertilita

S lonkastuximab-tesirínom  sa nevykonali žiadne štúdie fertility.

Výsledky štúdií toxicity po opakovanom podávaní s intravenóznym podávaním lonkastuximab-
tesirínu u opíc rodu cynomolgus naznačujú potenciál poškodenia samčej reprodukčnej funkcie
a fertility. Podávanie lonkastuximab-tesirínu opiciam rodu cynomolgus každé 3 týždne v dávke
0,6 mg/kg s celkovo 2 dávkami alebo každé 3 týždne v dávke 0,3 mg/kg počas 13 týždňov s celkovo
5 dávkami viedlo k nežiaducim nálezom, ktoré zahŕňali zníženú hmotnosť a/alebo veľkosť
semenníkov a nadsemenníkov, atrofiu semenotvorných tubúl, degeneráciu zárodočných buniek a/alebo
znížený obsah spermií v nadsemenníkoch. Dávka 0,3 mg/kg u zvierat vedie k expozícii (AUC), ktorá
je približne 3-násobkom expozície pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí 0,15 mg/kg. Na konci
12-týždňového obdobia zotavovania, ktoré nasledovalo po 4 alebo 13 týždňoch podávania lieku, boli
nálezy nezvratné.

T oxicity

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u opíc rodu cynomolgus sa intravenózne podávanie
lonkastuximab-tesirínu spájalo s renálnou toxicitou vrátane zvýšenej hmotnosti obličiek a nefropatie s rôznymi reverzibilnými zápalmi a fibrózou.

U opíc rodu cynomolgus sa pozorovali čierne škvrny potenciálne súvisiace s fototoxicitou, ktoré boli prítomné aj po 12-týždňoch obdobia bez podávania lieku.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

L-histidín
L-histidínium-chlorid
polysorbát 20
sacharóza

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať ani podávať ako infúzia s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorenáinjekčnáliekovka

4 roky

Rekonštituovanýroztok

Z mikrobiologického hľadiska sa má rekonštituovaný roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije
okamžite, za čas a podmienky skladovania pri používaní zodpovedá používateľ a nemá to byť dlhšie
ako 4 hodiny v chladničke (2 ℃-8 ℃) alebo 4 hodiny pri izbovej teplote (20 ℃-25 ℃), ak sa rekonštitúcia nevykonala v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach. Chemická
a fyzikálna stabilita rekonštituovaného roztoku pri používaní bola preukázaná na maximálne 4 hodiny v chladničke (2 ℃-8 ℃) alebo 4 hodiny pri izbovej teplote (20 ℃-25 ℃).

Zriedenýroztok

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť okamžite. Ak sa nepoužije
okamžite, za čas a podmienky skladovania pred použitím zodpovedá používateľ a nemá to byť dlhšie
ako 24 hodín v chladničke (2 ℃-8 ℃) alebo 8 hodín pri izbovej teplote (20 ℃-25 ℃), ak sa riedenie nevykonalo v kontrolovaných a validovaných aseptických podmienkach. Chemická a fyzikálna
stabilita pripraveného roztoku pri používaní bola preukázaná na maximálne 24 hodín pri izbovej teplote (20 ℃-25 ℃).

Ak podmienky uchovávania prekročili limity, liek nepoužívajte.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke (2 °C-8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po rekonštitúcii a riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka (číre sklo typu I) uzavretá zátkou (teflónom potiahnutá guma) s hliníkovým tesnením s plastovým odklápacím viečkom obsahujúca 10 mg lonkastuximab-tesirínu. Veľkosť balenia je 1 injekčná liekovka.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všeobecnéopatrenia

Zynlonta obsahuje cytotoxickú zložku a má sa podávať pod dohľadom lekára skúseného s používaním
cytotoxických činidiel. Majú sa dodržiavať postupy správnej manipulácie  s antineoplastikami
a cytotoxickými liekmi a ich likvidácie.

Počas manipulácie s týmto liekom sa má dodržiavať správna aseptická technika. Rekonštituovaný liek neobsahuje žiadne konzervačné látky a je určený len na jednu dávku.

Zynlonta sa musí rekonštituovať použitím sterilnej vody na injekcie a pred podaním zriediť do vaku na intravenóznu infúziu obsahujúceho 5 % glukózy.

Rekonštituovaný roztok a zriedený infúzny roztok sa nemajú zmraziť ani vystavovať priamemu slnečnému svetlu.

Výpočetdávky

Celkovú dávku (mg) vypočítajte na základe pacientovej telesnej hmotnosti a predpísanej dávky (pozri
časť 4.2).
• Na dosiahnutie vypočítanej dávky môže byť potrebných viac ako jedna injekčná liekovka.

Rekonštitúciapráškunakoncentrát


• Injekčnú liekovku s práškom na koncentrát rekonštituujte s 2,2 ml sterilnej vody na injekcie,
pričom prúd nasmerujte na vnútornú stranu injekčnej liekovky, aby ste získali konečnú
koncentráciu 5 mg/ml.
• Injekčnou liekovkou jemne krúžte, až kým sa prášok úplne nerozpustí. Netraste ňou.
• Skontrolujte rekonštituovaný roztok, či neobsahuje pevné častice alebo či nie je sfarbený.
Roztok má byť číry až mierne opalizujúci, bezfarebný až slabo žltý. Nepoužívajte ak je
rekonštituovaný roztok sfarbený, zakalený alebo ak obsahuje viditeľné častice.
• Ak bol prekročený odporúčaný čas uchovávania, po rekonštitúcii použitú injekčnú liekovku zlikvidujte.

Zriedenievovakunaintravenóznuinfúziu


• Použitím sterilnej striekačky odoberte z injekčnej liekovky potrebný objem rekonštituovaného
roztoku. Zvyšnú časť roztoku v injekčnej liekovke zlikvidujte.
• Pridajte objem vypočítanej dávky rekonštituovaného roztoku Zynlonty do 50 ml vaku na intravenóznu infúziu s 5 % glukózy.
• Vak na intravenóznu infúziu jemne premiešajte pomalým prevrátením vaku. Netraste ním.
• Medzi Zynlontou a vakmi na intravenóznu infúziu s produktovými materiálmi polyvinylchlorid
(PVC), polyolefín (PO) a PAB (kopolymér etylénu a propylénu) sa nepozorovali žiadne
inkompatibility.

• Zynlonta sa musí podávať prostredníctvom na to určenej infúznej linky vybavenej sterilným, nepyrogénnym in-line alebo add-on filtrom s nízkou väzbou proteínov (veľkosť pórov 0,2 alebo
0,22 mikrometrov) a katétra.

Likvidácia

Zynlonta je určená len na jednorazové použitie.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Swedish Orphan Biovitrum AB (publ)
SE-112 76 Stockholm
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1695/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20. decembera 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.