ZINPLAVA 25 MG/ML KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK con inf 1x40 ml/1000 mg (liek.inj.skl.)

Dojčenie

Nie je známe, či sa bezlotoxumab vylučuje do ľudského mlieka. Vzhľadom na to, že sa monoklonálne
protilátky môžu vylučovať do ľudského mlieka, rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či nepodať
ZINPLAVU sa má urobiť po zvážení významu ZINPLAVY pre matku.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje týkajúce sa možných účinkov bezlotoxumabu na fertilitu.
Štúdie fertility na zvieratách sa neuskutočnili. V štúdiách skríženej reaktivity tkanív sa nepozorovala žiadna väzba bezlotoxumabu na tkanivo reprodukčného systému a v štúdiách toxicity po opakovanom
podávaní u myší sa nepozorovali žiadne významné účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc
(pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Bezlotoxumab nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Bezpečnostný profil ZINPLAVY sa hodnotil v dvoch klinických štúdiách fázy 3. Najčastejšími
nežiaducimi reakciami súvisiacimi s liečbou ZINPLAVOU (hlásené u ≥ 4 % pacientov v priebehu prvých 4 týždňov po infúzii) boli nauzea, hnačka, pyrexia a bolesť hlavy. Tieto nežiaduce reakcie sa
hlásili s podobnou frekvenciou u pacientov dostávajúcich placebo v porovnaní s pacientmi liečenými
ZINPLAVOU.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nežiaduce reakcie hlásené v priebehu 4 týždňov po infúzii u pacientov liečených ZINPLAVOU sú
uvedené v tabuľke 1 a sú zoskupené podľa triedy orgánového systému. Frekvencie nežiaducich reakcií sú odvodené podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej frekvencie.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie pri ZINPLAVE

Trieda orgánového systému MedDRA Frekvencia Nežiaduca reakcia (nežiaduce reakcie)
Poruchy nervového systému časté bolesť hlavy
Poruchy gastrointestinálneho traktu časté nauzea, hnačka
Celkové poruchy a reakcie v mieste
podania časté pyrexia
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného
postupu časté reakcie súvisiace s infúziou†
† Pozri „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ nižšie.

Popis vybranýchnežiaducichreakcií

Závažné nežiaduce reakcie
V klinických štúdiách sa závažné nežiaduce reakcie, vyskytujúce sa v priebehu 12 týždňov po infúzii, hlásili u 29 % pacientov liečených ZINPLAVOU a 33 % pacientov dostávajúcich placebo.

Reakcie súvisiace s infúziou
U celkovo 10 % osôb v skupine so ZINPLAVOU sa v deň infúzie alebo deň po infúzii vyskytla jedna alebo viacero nežiaducich reakcií súvisiacich s infúziou v porovnaní s 8 % v skupine s placebom. Nežiaduce reakcie súvisiace s infúziou hlásené u ≥ 0,5 % osôb dostávajúcich ZINPLAVU
a s frekvenciou vyššou ako pri placebe boli nauzea (3 %), únava (1 %), pyrexia (1 %), závrat (1 %), bolesť hlavy (2 %), dyspnoe (1 %) a hypertenzia (1 %). Spomedzi pacientov, u ktorých sa vyskytla
nežiaduca reakcia súvisiaca s infúziou, väčšina hlásila reakciu maximálne miernej (78 %) alebo
strednej intenzity (20 %) a väčšina reakcií odznela v priebehu 24 hodín od nástupu.

Imunitne podmienené nežiaduce reakcie
V klinickom skúšaní fázy 1 dostali zdravé osoby dve po sebe nasledujúce dávky 10 mg/kg bezlotoxumabu s odstupom 12 týždňov. Nežiaduce reakcie po druhej dávke neboli výrazne odlišné od nežiaducich reakcií pozorovaných po prvej dávke a sú v súlade s nežiaducimi reakciami
pozorovanými v dvoch skúšaniach fázy 3 (MODIFY I a MODIFY II; pozri časť 5.1), v ktorých všetci pacienti dostali jednorazovú dávku.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú klinické skúsenosti s predávkovaním ZINPLAVOU. V klinických skúšaniach dostali zdravé osoby dávku až do 20 mg/kg, ktorá bola vo všeobecnosti dobre znášaná. V prípade predávkovania sa majú pacienti pozorne sledovať na prejavy alebo príznaky nežiaducich reakcií a má sa podať vhodná symptomatická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiinfektíva na systémové použitie, špecifické imunoglobulíny. ATC
kód: J06BB21

Mechanizmus účinku

Bezlotoxumab je humánna monoklonálna antitoxínová protilátka, ktorá sa s vysokou afinitou viaže na
toxín B C. difficile a neutralizuje jeho účinok. Bezlotoxumab bráni rekurencii CDI tým, že poskytuje pasívnu imunitu voči toxínu produkovanému premnoženými prežívajúcimi alebo novo získanými spórami C. difficile.

Farmakodynamické účinky

Mikrobiológia

Aktivita in vitro a in vivo
Epitop toxínu B, na ktorý sa bezlotoxumab viaže, je konzervovaný, aj keď nie identický, v rámci všetkých známych sekvencií toxínu.

Klinickéskúšania

Účinnosť ZINPLAVY (bezlotoxumab) sa skúmala v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených,
placebom kontrolovaných, multicentrických štúdiách fázy 3 (MODIFY I a MODIFY II), v ktorých bolo 810 pacientov randomizovaných na podávanie bezlotoxumabu a 803 na podávanie placeba. Počet

pacientov, ktorí dokončili štúdie a ktorí boli zahrnutí v celej analyzovanej skupine bol 781 v skupine so ZINPLAVOU oproti 773 v skupine s placebom. Všetci pacienti súbežne dostávali štandardnú antibakteriálnu liečbu proti CDI. Randomizácia bola stratifikovaná podľa antibiotika a stavu hospitalizácie (hospitalizovaní pacienti vs. ambulantne liečení pacienti) pri vstupe do štúdie. Dospelí pacienti mali potvrdenú diagnózu CDI, ktorá bola definovaná ako hnačka (3 alebo viacero riedkych stolíc typov 5 až 7 podľa definície Bristolskej škály foriem stolice v priebehu 24 hodín alebo menej) a pozitívny výsledok vyšetrenia stolice na toxigénnu C. difficile vo vzorke stolice odobratej nie viac ako 7 dní pred vstupom do štúdie.

Pacienti dostávali 10- až 14-dňovú perorálnu antibakteriálnu liečbu proti CDI (metronidazol, vankomycín alebo fidaxomicín, podľa voľby skúšajúceho). Pacienti užívajúci perorálny vankomycín alebo perorálny fidaxomicín tiež mohli dostávať i.v. metronidazol.

Pred ukončením antibakteriálnej liečby sa podala jednorazová infúzia ZINPLAVY alebo infúzia
s placebom a pacienti boli po infúzii sledovaní nasledujúcich 12 týždňov. Deň infúzie ZINPLAVY
alebo infúzie s placebom sa pohyboval od dňa predchádzajúceho začiatku antibakteriálnej liečby až do
14. dňa liečby, s mediánom v 3. deň.

Východiskové charakteristiky 781 pacientov dostávajúcich ZINPLAVU a 773 pacientov dostávajúcich placebo boli v rámci liečebných skupín vo všeobecnosti podobné. Medián veku bol 65 rokov, 85 % bolo bielej rasy, 57 % bolo žien a 68 % bolo hospitalizovaných pacientov. Podobný podiel pacientov dostával ako antibakteriálnu liečbu proti CDI perorálny metronidazol (48 %) alebo perorálny vankomycín (48 %), iba 4 % dostávali fidaxomicín.

Miery rekurencie CDI sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Miera rekurencie CDI v priebehu 12 týždňov po infúzii
(štúdia MODIFY I a MODIFY II, celá analyzovaná skupina*)

ZINPLAV A so štandardnou liečbou † percentá (n/N)

Placebo so štandardnou liečbou †
percentá (n/N) Upravený rozdiel (95% IS) ‡ Hodnota p

16,5 (129/781) 26,6 (206/773) -10,0 (-14,0; -6,0) < 0,0001
n = počet pacientov v analyzovanej populácii, ktorí spĺňali kritériá ukazovateľa
N = počet pacientov zahrnutých v analyzovanej populácii
* celá analyzovaná skupina = podskupina všetkých randomizovaných pacientov s výnimkou tých, ktorí: (i) nedostali infúziu skúšaného lieku; (ii) nemali pozitívny výsledok lokálneho vyšetrenia stolice na toxigénnu C. difficile; (iii) nedostávali  protokolom  definovanú  štandardnú  liečbu  v priebehu  1-dňového  intervalu  infúzie;  (iiii)  nedodržanie správnej klinickej praxe
† štandardná antibakteriálna liečba (metronidazol alebo vankomycín alebo fidaxomicín)
‡ jednostranná hodnota p založená na metóde podľa Miettinena a Nurminena stratifikovaná podľa protokolu (štúdia MODIFY I a MODIFY II), štandardnej antibakteriálnej liečby (metronidazol vs. vankomycín vs. fidaxomicín) a stavu hospitalizácie (hospitalizovaní pacienti vs. ambulantne liečení pacienti)

Tabuľka 3 uvádza výsledky prospektívnej plánovanej kombinovanej analýzy mier rekurencie CDI vo
vopred špecifikovaných podskupinách pacientov s vysokým rizikom rekurencie CDI v rámci skúšaní fázy 3. Celkovo 51 % bolo vo veku ≥ 65 rokov, 29 % bolo vo veku ≥ 75 rokov a 39 % dostávalo jedno
alebo viacero systémových antibiotík počas 12-týždňového obdobia sledovania. Celkovo 28 % malo
jednu alebo viacero epizód CDI v priebehu šiestich mesiacov pred liečenou epizódou (18 % pacientov malo jednu epizódu, 7 % malo dve epizódy a niekoľko pacientov malo 3 alebo viac predošlých epizód). 21 % pacientov bolo imunokompromitovaných a 16 % malo prejavy klinicky ťažkej CDI. Spomedzi 976/1 554 (62 %) pacientov, ktorí mali východiskový pozitívny výsledok kultivácie
C. difficile zo stolice, sa hypervirulentný kmeň (ribotypy 027, 078 alebo 244) izoloval u 22 % (217
z 976 pacientov), z ktorých väčšina (87 %, 189 z 217 kmeňov) bola ribotyp 027.

Títo pacienti mali rizikové faktory primárne, avšak nie výlučne súvisiace s vyšším rizikom rekurencie CDI. Výsledky týkajúce sa účinnosti nepoukázali na prínos ZINPLAVY u pacientov bez žiadnych známych rizikových faktorov CDI.

Tabuľka 3: Miera rekurencie CDI podľa podskupiny rizikového faktora
(štúdia MODIFY I a MODIFY II, celá analyzovaná skupina*)

Charakteristika pri vstupe do štúdie

ZINPLAV A so štandardnou liečbou † percentá (n/m)

Placebo so štandardnou liečbou †
percentá (n/m) Rozdiel (95% IS) ‡

Vek ≥ 65 rokov 15,4 (60/390) 31,4 (127/405) -16,0 (-21,7; -10,2) Anamnéza jednej alebo
viacerých epizód CDI

v uplynulých 6
mesiacoch

25,0 (54/216) 41,1 (90/219) -16,1 (-24,7; -7,3)

Imunokompromitovaní§ 14,6 (26/178) 27,5 (42/153) -12,8 (-21,7; -4,1) Ťažká CDI¶ 10,7 (13/122) 22,4 (28/125) -11,7 (-21,1; -2,5)
Infikovaní

hypervirulentným kmeňom#
Infikovaní ribotypom

21,6 (22/102) 32,2 (37/115) -10,6 (-22,1; 1,3)

027 23,6 (21/89) 34,0 (34/100) -10,4 (-23,0; 2,6)
n = počet pacientov v rámci podskupiny, ktorí spĺňali kritériá ukazovateľa m = počet pacientov v rámci podskupiny
* celá analyzovaná skupina = podskupina všetkých randomizovaných pacientov s výnimkou tých, ktorí: (i) nedostali infúziu skúšaného lieku; (ii) nemali pozitívny výsledok lokálneho vyšetrenia stolice na toxigénnu C. difficile; (iii)
nedostávali protokolom definovanú štandardnú liečbu v priebehu 1-dňového intervalu infúzie
† štandardná antibakteriálna liečba (metronidazol alebo vankomycín alebo fidaxomicín)
‡ založený na metóde podľa Miettinena a Nurminena bez stratifikácie
§ založené na zdravotných stavoch alebo užívaných liekoch, ktoré môžu viesť k imunosupresii
¶ skóre Zar ≥ 2
# hypervirulentný kmeň zahŕňal nasledujúce ribotypy: 027, 078 alebo 244

Miery klinického vyliečenia súčasnej epizódy CDI boli v štúdiách medzi liečebnými skupinami
porovnateľné.

Imunogenicita

Imunogenicita ZINPLAVY sa hodnotila použitím elektrochemiluminiscenčnej (ECL) analýzy
v štúdiách MODIFY I a MODIFY II.

Po liečbe ZINPLAVOU v štúdiách MODIFY I a MODIFY II sa u žiadneho zo 710 hodnotiteľných pacientov neobjavil pozitívny výsledok vyšetrenia na protilátky proti bezlotoxumabu vyvolané liečbou. Napriek tomu, že ZINPLAVA je určená na podanie ako jednorazová dávka, u 29 zdravých osôb sa hodnotila imunogenicita bezlotoxumabu po druhom podaní dávky 10 mg/kg, 12 týždňov po prvej dávke. Po druhej dávke sa nezistili žiadne protilátky proti bezlotoxumabu.'
K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa opakovaného podávania bezlotoxumabu pacientom s CDI. Pediatrickápopulácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so ZINPLAVOU
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v prevencii rekurencie infekcie spôsobenej Clostridium difficile (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Bezlotoxumab sa podáva i.v. cestou a preto má okamžitú a úplnú biologickú dostupnosť. Po
jednorazovej i.v. dávke 10 mg/kg bezlotoxumabu u pacientov s CDI bola priemerná AUC(0-∞)
53 000 µg.h/ml a Cmax 185 µg/ml. Expozícia bezlotoxumabu u zdravých osôb sa zvyšovala približne
dávkovo úmerným spôsobom v rámci rozmedzia dávky 0,3 až 20 mg/kg.

Distribúcia

Bezlotoxumab podlieha obmedzenej extravaskulárnej distribúcii. Priemerný distribučný objem
bezlotoxumabu bol 7,33 l (CV: 16 %).

Biotransformácia

Bezlotoxumab je katabolizovaný prostredníctvom degradačných procesov bielkovín; metabolizmus
neprispieva k jeho klírensu.

Eliminácia

Bezlotoxumab je z tela eliminovaný predovšetkým degradáciou bielkovín. Priemerný klírens
bezlotoxumabu bol 0,317 l/deň (CV: 41 %) a terminálny polčas (t½) bol približne 19 dní (28 %).

Osobitné skupinypacientov

Účinky rôznych kovariátov na farmakokinetiku bezlotoxumabu sa hodnotili v populačnej
farmakokinetickej analýze. Klírens bezlotoxumabu sa zvyšoval so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou; výsledné rozdiely v expozícii sú primerane upravené podávaním dávky založenej na hmotnosti.

Nasledujúce faktory nemali žiadny klinicky významný vplyv na expozíciu bezlotoxumabu
a nevyžadujú žiadnu úpravu dávky: vek (rozmedzie 18 až 100 rokov), pohlavie, rasa, etnická príslušnosť, porucha funkcie obličiek, porucha funkcie pečene a prítomnosť komorbídnych stavov.

Porucha funkcieobličiek

Účinok poruchy funkcie obličiek na farmakokinetiku bezlotoxumabu sa hodnotil u pacientov
s miernou (eGFR 60 až < 90 ml/min/1,73 m2), stredne ťažkou (eGFR 30 až < 60 ml/min/1,73 m2)
alebo ťažkou (eGFR 15 až < 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek alebo u pacientov
s terminálnym štádiom ochorenia obličiek (eGFR < 15 ml/min/1,73 m2) v porovnaní s pacientmi
s normálnou (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2) funkciou obličiek. Medzi pacientmi s poruchou funkcie obličiek a pacientmi s normálnou funkciou obličiek sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii bezlotoxumabu.

Porucha funkciepečene

Účinok poruchy funkcie pečene na farmakokinetiku bezlotoxumabu sa hodnotil u pacientov
s poruchou funkcie pečene (definovaná ako prítomnosť dvoch alebo viacerých z nasledujúcich: [1]
albumín ≤ 3,1 g/dl; [2] ALT ≥ 2 x horná hranica normálu (upper limit of normal, ULN); [3] celkový bilirubín ≥ 1,3 x ULN; alebo [4] mierne, stredne ťažké alebo ťažké ochorenie pečene hlásené ako Charlsonov index komorbidity) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou pečene. Medzi pacientmi s poruchou funkcie pečene a pacientmi s normálnou funkciou pečene sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii bezlotoxumabu.

Staršie osoby

Účinok veku na farmakokinetiku bezlotoxumabu sa hodnotil u pacientov vo veku od 18 do 100 rokov.
Medzi staršími pacientmi vo veku 65 rokov a staršími a pacientmi mladšími ako 65 rokov sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii bezlotoxumabu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Genotoxicita a karcinogénny potenciál sa neskúmali.

Štúdie reprodukčnej alebo vývinovej toxicity na zvieratách s bezlotoxumabom sa neuskutočnili.
V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u myší sa nepozorovali žiadne významné účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc a v štúdiách skríženej reaktivity tkanív sa nepozorovala žiadna väzba na tkanivá reprodukčného systému.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát kyseliny citrónovej (E330)
kyselina pentetová polysorbát 80 (E433)
chlorid sodný
dihydrát citronanu sodného (E331)
voda na injekcie
hydroxid sodný (E524) (na úpravu pH)

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka: 18 mesiacov.

Infúzny roztok: Chemická a fyzikálna stabilita pri použití sa preukázala počas 24 hodín pri teplote 2 –
8 °C alebo 16 hodín pri izbovej teplote (25 °C alebo nižšej). Tieto časové limity zahŕňajú uchovávanie infúzneho roztoku v i.v. vaku počas trvania infúzie. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť
okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, za čas a podmienky uchovávania pred použitím zodpovedá používateľ, pričom nesmie byť dlhší ako celkovo 24 hodín pri teplote 2 – 8 °C alebo 16 hodín pri
izbovej teplote (25 °C alebo nižšej).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C až 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka zo skla typu I obsahujúca 40 ml roztoku, s chlórbutylovou zátkou a odklápacím viečkom.

Každá škatuľa obsahuje jednu injekčnú liekovku.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prípravazriedenéhoroztoku
· Zriedený roztok pripravte ihneď po vybratí injekčnej liekovky (injekčných liekoviek)
z chladničky, injekčná liekovka (injekčné liekovky) sa môže (môžu) pred prípravou zriedeného roztoku uchovávať aj pri izbovej teplote, chránená (chránené) pred svetlom, až počas 24 hodín.
· Obsah injekčnej liekovky pred zriedením skontrolujte na zmenu farby a prítomnosť pevných častíc. ZINPLAVA je číra až mierne opalescenčná, bezfarebná až svetložltá kvapalina. Injekčnú
liekovku nepoužívajte, ak je farba roztoku zmenená alebo obsahuje viditeľné častice.

· Injekčnou liekovkou netraste.
· Z injekčnej liekovky (injekčných liekoviek) odoberte potrebný objem na základe telesnej hmotnosti pacienta (v kg) a preneste do i.v. vaku obsahujúceho buď 0,9% roztok chloridu sodného na injekciu, alebo 5% roztok glukózy na injekciu, aby ste pripravili zriedený roztok
s výslednou koncentráciou v rozsahu od 1 do 10 mg/ml. Zriedený roztok premiešajte jemným
prevrátením.
· Injekčnú liekovku (injekčné liekovky) a všetok nepoužitý obsah zlikvidujte.
· Ak sa zriedený roztok uchovával v chladničke, nechajte i.v. vak pred použitím dosiahnuť izbovú teplotu.
· Zriedený roztok neuchovávajte v mrazničke.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU
Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/16/1156/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: {DD. mesiac RRRR}



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre liekyhttp://www.ema.europa.eu.