ZENAVIL 5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 14x5 mg (blis.PVC/PE/PVDC/Al)

účinný u pacientov, ktorí sa podrobili operačnému zákroku v panvovej oblasti alebo radikálnej prostatektómii bez zachovania nervov.

Kardiovaskulárneudalosti

V postmarketingovom sledovaní a/alebo v klinických štúdiách boli hlásené závažné kardiovaskulárne udalosti, vrátane infarktu myokardu, náhlej srdcovej smrti, nestabilnej angíny pektoris, ventrikulárnej arytmie, cievnej mozgovej príhody, tranzitórnych ischemických atakov, bolesti na hrudníku, palpitácií a tachykardií.  Väčšina  pacientov,  u ktorých  boli  tieto  udalosti  hlásené,  vykazovali  už  predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Avšak nedá sa definitívne určiť, či boli hlásené udalosti v priamej súvislosti s týmito rizikovými faktormi, s tadalafilom, sexuálnou aktivitou alebo s kombináciou týchto alebo ďalších faktorov.

Do  klinických  štúdií  s PAH  neboli  zaradené  nasledujúce  skupiny  pacientov  s kardiovaskulárnym ochorením:

· pacienti s klinicky významným ochorením aortálnej a mitrálnej chlopne

· pacienti s perikardovou konstrikciou

· pacienti s obmedzenou alebo kongestívnou kardiomyopatiou

· pacienti s významnou dysfunkciou ľavej komory

· pacienti so život ohrozujúcimi arytmiami

· pacienti so symptomatickou ischemickou srdcovou chorobou

· pacienti s nekontrolovanou hypertenziou.

Keďže  neexistujú  žiadne  klinické  údaje  o bezpečnosti  tadalafilu  u  týchto  pacientov,  používanie tadalafilu sa im neodporúča.

Pľúcne  vazodilatanciá  môžu  významne  zhoršiť  kardiovaskulárny  stav  pacientov  s pľúcnou venookluzívnou chorobou (PVOD). Keďže neexistujú žiadne klinické údaje o podávaní tadalafilu pacientom s venookluzívnou chorobou, podávanie tadalafilu týmto pacientom sa neodporúča. Ak sa pri podávaní tadalafilu objavia príznaky pľúcneho edému, je potrebné zvážiť možnosť pridruženej PVOD.

Tadalafil má systémové vazodilatačné vlastnosti, ktoré môžu viesť k prechodnému zníženiu tlaku krvi. Lekári majú starostlivo zvážiť, či ich pacienti s niektorými prebiehajúcimi ochoreniami, ako je závažná obštrukcia  výtokovej  časti  ľavej  komory,  deplécia  tekutín,  vegetatívna  hypotenzia  alebo  pacienti s pokojovou hypotenziou, by mohli byť negatívne ovplyvnení týmito vazodilatačnými účinkami.

U pacientov užívajúcich  alfa1  blokátory môže  súčasné  podanie tadalafilu viesť k symptomatickej
hypotenzii (pozri časť 4.5). Preto sa kombinácia tadalafilu s doxazosínom neodporúča.

U pacientov, ktorí zároveň užívajú antihypertenzíva, môže tadalafil vyvolať zníženie krvného tlaku. Pri začatí dennej liečby tadalafilom má byť klinicky zvážená možnosť úpravy dávky antihypertenznej liečby.

Zrak

V súvislosti s užívaním tadalafilu a iných inhibítorov PDE5 boli hlásené poruchy zraku a prípady NAION. Analýzy sledovaných údajov naznačujú zvýšené riziko akútneho NAION u mužov s erektilnou dysfunkciou v dôsledku vystavenia sa tadalafilu alebo iným PDE5 inhibítorom. Keďže sa to môže týkať všetkých pacientov vystavených tadalafilu, pacient má byť poučený, aby v prípade náhlej poruchy videnia prestal užívať tadalafil a ihneď sa poradil s lekárom (pozri časť 4.3). Pacienti so známymi dedičnými degeneratívnymi poruchami sietnice, vrátane pigmentovej retinitídy, neboli zaradení do klinických štúdií a používanie u týchto pacientov sa neodporúča.

Zhoršeniealebonáhlastratasluchu

Po užití tadalafilu boli hlásené prípady náhlej straty sluchu. Hoci v niektorých prípadoch boli prítomné aj iné rizikové faktory (akými sú vek, diabetes, hypertenzia a anamnéza straty sluchu), v prípade náhleho

zhoršenia alebo straty sluchu majú byť pacienti poučení, aby prestali užívať tadalafil a vyhľadali okamžitú lekársku pomoc.

Poruchafunkcieobličieka pečene

Vzhľadom  na  zvýšenú  expozíciu  tadalafilu  (AUC),  obmedzené  klinické  skúsenosti  a chýbajúcu schopnosť  ovplyvniť  klírens  dialýzou  sa  tadalafil  neodporúča  používať  u pacientov  so  závažnou poruchou funkcie obličiek.

K dispozícii sú len obmedzené klinické údaje o bezpečnosti podaní jednej dávky tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie). Pacienti so závažnou cirhózou pečene (trieda C Childovej- Pughovej  klasifikácie) a  pľúcnou  arteriálnou hypertenziou sa  neskúmali  a preto sa im podávanie tadalafilu  neodporúča.  Podávanie  tadalafilu  jedenkrát  denne  k liečbe  erektilnej  dysfunkcie  alebo benígnej hyperplázie prostaty nebolo u pacientov s poruchou funkcie pečene hodnotené. V prípade predpísania tadalafilu musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika.

Priapizmus a anatomickádeformáciapenisu

U mužov  liečených  inhibítormi  PDE5  bol  hlásený  priapizmus.  Pacientov,  u ktorých  trvá  erekcia
4 hodiny a viac, je potrebné poučiť o nutnosti okamžitého vyhľadania lekára. Ak nedôjde k okamžitej liečbe priapizmu, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu a k trvalej strate potencie.

Tadalafil  sa  má  užívať  s opatrnosťou  u pacientov  s anatomickými  deformáciami  penisu  (ako  je angulácia,  fibróza  kavernóznych  telies  alebo  Peyronieho  choroba)  alebo  u pacientov  trpiacich ochoreniami,  ktoré  môžu  predisponovať  ku  vzniku  priapizmu  (ako  je  kosáčiková  anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).

Použities  CYP3A4 induktormi aleboinhibítormi

Pri  predpisovaní  tadalafilu pacientom užívajúcim silné  inhibítory CYP3A4  (ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol a erytromycín) je potrebná opatrnosť, keďže bola v kombinácii s týmito liekmi pozorovaná zvýšená systémová expozícia tadalafilu (AUC) (pozri časť 4.5).

U pacientov súbežne užívajúcich silné inhibítory CYP3A4, ako je rifampicín, sa používanie tadalafilu neodporúča (pozri časť 4.5).

Tadalafil a ďalšíspôsobliečbyerektilnejdysfunkcie

Bezpečnosť a účinnosť kombinácie tadalafilu s inými PDE5 inhibítormi alebo inou liečbou erektilnej dysfunkcie sa neskúmali. Pacienti majú byť poučení, aby neužívali tadalafil v takýchto kombináciách.

Prostacyklínajehoanalógy

Účinnosť a bezpečnosť tadalafilu pri súbežnom podávaní s prostacyklínom alebo jeho analógmi sa neskúmala v kontrolovaných klinických štúdiách. Preto sa odporúča opatrnosť v prípade súbežného podávania.

Bosentan

Účinnosť tadalafilu u pacientov liečených bosentanom sa dostatočne nepreukázala (pozri časti 4.5
a 5.1).

ZENAVIL obsahuje laktózu.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili s dávkami 10 mg a/alebo 20 mg tadalafilu, ako je uvedené nižšie. Na základe tých interakčných štúdií, kde bola použitá iba dávka 10 mg tadalafilu, sa nedajú úplne vylúčiť klinicky relevantné interakcie pri vyšších dávkach.

Vplyvinýchliečivnatadalafil

I nhibítory cytochrómu P450

Tadalafil sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP3A4.

· Selektívny inhibítor CYP3A4 ketokonazol (200 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (10 mg) po jednorazovej dávke 2-násobne a Cmax o 15 % v porovnaní s hodnotami AUC a Cmax pre samotný tadalafil.

· Ketokonazol (400 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) po jednorazovej dávke
4-násobne a Cmax o 22 %.

· Inhibítor proteázy ritonavir (200 mg dvakrát denne), ktorý je inhibítorom CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) po jednorazovej dávke 2- násobne bez zmeny Cmax. Ritonavir (500 mg alebo 600 mg dvakrát denne), zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) po jednej dávke o 32 % a znížil Cmax o 30 %.

· Hoci špecifické interakcie neboli skúmané, ostatné inhibítory proteázy, ako sachinavir, a iné inhibítory CYP3A4, ako erytromycín, klaritromycín, itrakonazol a grapefruitová šťava sa spolu s tadalafilom majú používať opatrne, pretože je možné predpokladať, že by mohli zvyšovať plazmatické koncentrácie tadalafilu (pozri časť 4.4). V dôsledku toho sa môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov popísaných v časti 4.8.

Transportnéproteíny

Úloha transportných proteínov (napr. p-glykoproteínu) pri distribúcii tadalafilu nie je známa. Aj tak však
existuje potenciál liekových interakcií sprostredkovaných inhibíciou transportných proteínov.

InduktorycytochrómuP450

Antimikrobiálne lieky (napr. rifampicín)

Induktor CYP3A4, rifampicín, znížil AUC tadalafilu o 88 % a Cmax o 46 % v porovnaní s hodnotami AUC a Cmax samostatne podaného tadalafilu (10 mg). Dá sa predpokladať že táto znížená expozícia zníži účinok tadalafilu, rozsah tohto zníženia účinku nie je známy.

Ďalší induktory CYP3A4 ako fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu rovnako znížiť plazmatickú koncentráciu tadalafilu v plazme.

Antagonisty receptora pre endotelín-1 (napr. bosentan)

Bosentan (125 mg dvakrát denne), substrát CYP2C9 a CYP3A4 a stredne silný induktor CYP3A4, CYP2C9 a možno CYP2C19, znížil systémovú expozíciu tadalafilu (40 mg jedenkrát denne) o 42 % a Cmax o 27 % po viacnásobnom súbežnom podaní dávky. Účinnosť tadalafilu u pacientov, ktorí sú už liečení bosentanom, sa dostatočne nepreukázala (pozri časti 4.4 a 5.1). Tadalafil neovplyvnil expozíciu (AUC a Cmax) bosentanu a jeho metabolitov.

Bezpečnosť  a účinnosť  kombinácií  tadalafilu  a iných  antagonistov  receptora  pre  endotelín-1  sa
neskúmala.

Vplyvtadalafilunainélieky

Nitráty

V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzné účinky nitrátov. Táto interakcia pretrvávala viac ako 24 hodín a po uplynutí 48 hodín po poslednej dávke tadalafilu sa už nepozorovala.  Z toho  dôvodu  je  kontraindikované  podávanie  tadalafilu  pacientom,  ktorí  užívajú organický nitrát v akejkoľvek forme (pozri časť 4.3). Na základe výsledkov klinickej štúdie, v ktorej
150 jednotlivcov užívalo po dobu 7 dní v rôznych časoch dennú dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg
sublingválneho nitroglycerínu bolo zistené, že interakcia pretrvávala po dobu dlhšiu ako 24 hodín, ale nebola už zaznamenaná po uplynutí 48 hodín od poslednej dávky tadalafilu. U pacienta užívajúceho akúkoľvek dávku tadalafilu (5 mg – 20 mg), kde sa v život ohrozujúcej situácii javí podanie nitrátov z medicínskeho hľadiska ako nevyhnutné, má pred podaním nitrátov uplynúť od užitia poslednej dávky tadalafilu aspoň 48 hodín. Za týchto okolností je možné nitráty aplikovať, avšak iba pod priamym lekárskym dohľadom a za náležitého monitorovania hemodynamických funkcií.

A ntihypertenzíva (vrátane blokátorov v ápnikového kanála)

Súčasné podanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (5 mg denná dávka a 20 mg ako jednorazová dávka) signifikantne zvyšuje hypotenzný účinok tohto alfa-blokátora. Tento účinok trvá aspoň dvanásť hodín a môže byť symptomatický, vrátane synkopy. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť
4.4).

V interakčných  štúdiách  vykonaných  s limitovaným  počtom  zdravých  dobrovoľníkov  neboli  tieto účinky  hlásené  pri  alfuzosíne  alebo  tamsulozíne.  Avšak  pozornosť  treba  venovať  pri  používaní tadalafilu  u pacientov  liečených  alfa-blokátormi  a najmä  u starších  osôb.  Liečbu  treba  začať s minimálnou dávkou a postupne upraviť.

V klinicko-farmakologických štúdiách sa skúmala schopnosť tadalafilu zosilniť hypotenzné účinky antihypertenzných liekov. Skúmal sa pritom vplyv na hlavné skupiny antihypertenzných liekov, vrátane blokátora vápnikového kanála (amlodipín), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) (enalapril), beta-blokátorov (metoprolol), tiazidových diuretík (bendrofluazid) a blokátorov receptorov angiotenzínu II (rozličné typy a dávky, podávané samostatne alebo v kombinácii s tiazidmi, blokátormi vápnikového kanála, beta-blokátormi a/alebo alfa-blokátormi). Tadalafil (v dávke 10 mg, okrem štúdií s blokátormi receptorov angiotenzínu II a amlodipínom, v ktorých sa použila dávka 20 mg) nemal klinicky významné interakcie so žiadnym liekom z týchto skupín. V inej klinicko farmakologickej štúdii sa skúmal tadalafil (20 mg) v kombinácii až so 4 triedami antihypertenzív. U jednotlivcov užívajúcich viacero antihypertenzív boli zmeny krvného tlaku pri ambulantných kontrolách vo vzťahu k stupňu kontroly hypertenzie. Účastníci štúdie, ktorých hypertenzia bola dobre kontrolovaná liečbou, vykazovali iba minimálny pokles krvného tlaku, podobný zníženiu pozorovanému u zdravých osôb. U jednotlivcov v štúdii, ktorých krvný tlak nebol kontrolovaný, bolo pozorované väčšie zníženie krvného tlaku, ktoré však  u väčšiny  jednotlivcov  nebolo  spojené  s príznakmi  hypotenzie.  U pacientov,  ktorí  súbežne používajú antihypertenzné lieky, môže tadalafil v dávke 20 mg spôsobiť zníženie krvného tlaku, ktoré je (s výnimkou alfa-blokátorov, pozri vyššie) všeobecne mierne a nie je pravdepodobné, že bude klinicky významné.

Pri  analýze  údajov  získaných  v klinických  štúdiách  III.  fázy  sa  taktiež  nezistili  žiadne  rozdiely nežiaducich účinkov medzi pacientmi užívajúcimi tadalafil v kombinácii s antihypertenznými liekmi alebo bez nich. Avšak pacienti, ktorí sú liečení antihypertenznými liekmi, majú byť náležite upozornení na možné zníženie krvného tlaku.

Riociguát

Predklinické štúdie ukázali aditívny systémový účinok na zníženie krvného tlaku, keď sa inhibítory PDE5 podávali súčasne s riociguátom. Klinické štúdie preukázali, že riociguát zosilňuje hypotenzívne účinky inhibítorov PDE5. V skúšanej populácii nebol nájdený žiadny dôkaz o priaznivom klinickom účinku spomínanej kombinácie. Súčasné užívanie riociguátu s PDE5 inhibítormi, vrátane tadalafilu, je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Inhibítory5-alfareduktázy

V klinickom skúšaní, kde sa porovnával účinok tadalafilu 5 mg v súbežnom podávaní s finasteridom
5 mg oproti placebu podávanému spolu s finasteridom 5 mg na zlepšenie príznakov BPH, sa nevyskytli žiadne nové nežiaduce reakcie. Avšak nebola vykonaná oficiálna štúdia liekových interakcií hodnotiaca
vplyv tadalafilu a inhibítorov 5-alfa reduktázy (5-ARI), a preto je potrebné podávať tadalafil súbežne
s 5-ARI s opatrnosťou.

SubstrátypreCYPIA2(napr.teofylín)

Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívny inhibítor fosfodiesterázy) sa v klinicko-farmakologickej štúdii nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným farmakodynamickým účinkom bolo malé (3,5 úderov/min) zrýchlenie tepovej frekvencie. Hoci bol tento účinok malý a v štúdii nevykazoval klinickú významnosť, pri spoločnom podaní týchto liekov sa má vziať do úvahy.

Perorálnekontraceptíva

V rovnovážnom stave tadalafil (40 mg jedenkrát denne) zvýšil expozíciu etinylestradiolu (AUC) o 26 % a Cmax  o 70 %  v porovnaní  s perorálnym  kontraceptívom podávaným s placebom.  Tadalafil  nemal štatisticky významný účinok na levonorgestrel, čo svedčí o tom, že účinok etinylestradiolu spočíva v inhibícii črevnej sulfatácie tadalafilom. Klinický význam tohto zistenia nie je jasný.

Terbutalín

Podobné zvýšenie AUC a Cmax pozorované pri etinylestradiole sa môže očakávať pri perorálnom podaní terbutalínu, pravdepodobne z dôvodu inhibície črevnej sulfatácie tadalafilom. Klinický význam tohto zistenia je nejasný.

Alkohol

Koncentrácia alkoholu (priemerná maximálna koncentrácia alkoholu v krvi 0,08 %) nebola ovplyvnená súčasným podaním tadalafilu (10 mg alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny v koncentrácii tadalafilu po 3 hodinách po súbežnom užití s alkoholom. Alkohol bol podávaný za podmienok maximalizujúcich rýchlosť jeho absorpcie (ráno nalačno a bez jedla ešte 2 hodiny po požití alkoholu). Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerné zníženie krvného tlaku spôsobené alkoholom (0,7 g/kg, t.j. približne 180 ml 40 % alkoholu [vodky] u 80-kg muža), u niektorých osôb však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Pokiaľ bol tadalafil podaný s nižšou dávkou alkoholu (0,6 g/kg), hypotenzia nebola pozorovaná a výskyt závratov mal podobnú frekvenciu ako po alkohole samotnom. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne funkcie.

LiekymetabolizovanécytochrómomP450

Nepredpokladá sa, že by tadalafil spôsoboval klinicky významnú inhibíciu alebo indukciu klírensu liekov, ktoré sú metabolizované izoformami CYP450. Štúdie potvrdili, že tadalafil neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP450, vrátane CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a CYP2C19.

SubstrátypreCYP2C9(napr.  R-warfarín)

Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu (AUC) S-warfarínu alebo R-warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani nespôsobil zmeny protrombínového času spôsobené warfarínom.

Kyselinaacetylsalicylová

Tadalafil (10 mg a 20 mg) nezvyšoval predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou
acetylsalicylovou.

SubstrátyP-glykoproteínu(napr.digoxín)

Tadalafil (40 mg jedenkrát denne) nemal žiadny významný vplyv na farmakokinetiku digoxínu. Antidiabetickélieky
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s antidiabetikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky na priebeh tehotenstva, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Užívanie v tehotenstve sa z preventívnych dôvodov neodporúča.

Dojčenie

Dostupné  farmakodynamické/toxikologické dáta  u zvierat preukázali exkréciu  tadalafilu do materinského  mlieka.  Nemôže  byť  vylúčené  riziko  pre  dojčené  dieťa.  Tadalafil  sa  nemá  užívať v priebehu dojčenia.

Fertilita

U psov sa objavili účinky, ktoré môžu indikovať poruchu fertility. Dve po sebe nasledujúce klinické skúšania naznačujú, že nie je pravdepodobné, aby sa tento účinok objavil u ľudí, ale u niektorých mužov bola zaznamenaná znížená koncentrácia spermií (pozri časti 5.1 a 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tadalafil má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Hoci výskyt závratov v klinických štúdiách bol podobný v skupinách placeba a tadalafilu, pred vedením motorových vozidiel alebo používaním strojov by pacienti mali poznať svoju reakciu na tadalafil.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilutadalafiluu  erektilnej dysfunkcie alebo benígnejhyperplázieprostaty

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich tadalafil na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty boli bolesť hlavy, dyspepsia, bolesť chrbta a myalgia, u ktorých incidencia narastala so zvyšujúcou sa dávkou tadalafilu. Najčastejšie bola bolesť hlavy hlásená pri užívaní tadalafilu jedenkrát denne medzi 10-tym a 30-tym dňom od začiatku liečby.

Tabuľkovézhrnutienežiaducichúčinkov

V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce účinky získané zo spontánnych hlásení a placebom kontrolovaných klinických štúdií ( celkom 8 022 pacientov užívajúcich tadalafil a 4 422 pacientov užívajúcich placebo) pri podávaní podľa potreby (on-demand) a raz denne k liečbe erektilnej dysfunkcie a pri podávaní raz denne k liečbe benígnej hyperplázie prostaty.

Frekvencie nežiaducich účinkov sú definované nasledovne:

· Veľmi časté (≥ 1/10)

· Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

· Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

· Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000)

· Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

· Neznáme (z dostupných údajov)

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému
		hypersenzitívne reakcie	angioedém2
Poruchy nervového systému
	bolesť hlavy	závrat	cievna mozgová príhoda1 (vrátane krvácavých príhod), synkopa, tranzitórne ischemické ataky1, migréna2, epileptické záchvaty, prechodná amnézia
Poruchy oka
		rozmazané videnie, pocity opisované ako bolesť oka,	defekt zorného poľa, opuch očných viečok, hyperémia spojiviek, nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
			(NAION) 2, cievna oklúzia sietnice2
Poruchy ucha a labyrintu
		tinnitus	náhla hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti 1
		tachykardia, palpitácie	infarkt myokardu, nestabilná angína pektoris3, ventrikulárna arytmia3
Poruchy ciev
	návaly tepla	hypotenzia3, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	kongescia nosovej sliznice	dyspnoe, krvácanie z nosa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	dyspepsia	bolesť  brucha,  vracanie, nauzea,  gastroezofágový reflux
Poruchy kože a podkožného tkaniva
		vyrážka	žihľavka, Stevensov- Johnsonov syndróm2, exfoliatívnadermatitída2, hyperhidróza (potenie)
Poruchy obličiek a močových ciest
		hematúria
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	bolesť chrbta, myalgia, bolesť končatín
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
		predĺžené erekcie	priapizmus, krvácanie z penisu, hematospermia
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
		bolesť na hrudníku1, periférny edém, únava	tvárový edém2, náhla srdcová smrť1,2

1 Väčšina pacientov vykazovala už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov (pozri
časť 4.4).

2 Nežiaduce  účinky  hlásené  v rámci  postmarketingového  sledovania  nepozorované  v placebom
kontrolovaných klinických skúšaniach.

3 Častejšie hlásené, keď sa tadalafil podáva pacientom, ktorí už užívajú antihypertenzné lieky. Popisvybranýchnežiaducichúčinkov

U pacientov liečených tadalafilom jedenkrát denne bol hlásený mierne zvýšený výskyt abnormalít EKG, najmä sínusovej bradykardie v porovnaní s placebom. Väčšina týchto abnormalít  EKG nesúvisela s nežiaducimi účinkami.

Ostatnéosobitnéskupiny

Údaje o pacientoch starších ako 65 rokov, ktorí užívali tadalafil počas klinického skúšania, či už na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty sú obmedzené. V klinických skúšaniach s tadalafilom na vyžiadanie na liečbu erektilnej dysfunkcie bola u pacientov starších ako 65 rokov častejšie hlásená hnačka. V klinických skúšaniach s 5 mg tadalafilu užívanými jedenkrát denne na liečbu benígnej hyperplázie prostaty boli hlásené závraty a hnačka častejšie u pacientov starších ako
75 rokov.

Zhrnutiebezpečnostnéhoprofilutadalafiluupľúcnejarteriálnejhypertenzie

Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky vyskytujúci sa u ≥10 % pacientov pri liečbe tadalafilom 40 mg boli bolesti  hlavy, nevoľnosť, bolesť chrbta,  dyspepsia, návaly, myalgie,  nasofaringitída a bolesť končatín. Hlásenie nežiaducich účinkov boli prechodné, prevažne miernej až strednej intenzity. Údaje o nežiaducich účinkoch u pacientov starších ako 75 rokov sú obmedzené.

V kľúčovej placebom kontrolovanej štúdii s tadalafilom na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) bolo celkovo 323 pacientov liečených tadalafilom v dávkach, ktoré sa pohybovali v rozmedzí od 2,5 mg do 40 mg jedenkrát denne a 82 pacientov bolo liečených placebom. Liečba trvala 16 týždňov. Celková frekvencia ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí bola nízka (tadalafil 11 %, placebo 16 %). Tristopäťdesiatsedem (357)  osôb,  ktoré  dokončili  kľúčovú  štúdiu, bolo  zaradených  do dlhodobej rozšírenej štúdie. Skúmané dávky boli 20 mg a 40 mg jedenkrát denne.

Tabuľkovýsúhrnnežiaducichúčinkov

V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce účinky hlásené počas placebom kontrolovanej klinickej štúdie u pacientov s PAH liečených tadalafilom. V tabuľke sú uvedené aj niektoré nežiaduce udalosti/účinky, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách s tadalafilom na liečbu mužskej erektilnej dysfunkcie  a/alebo  po  jeho  uvedení  na  trh.  Frekvencia  týchto  udalostí  bola  buď  označená  ako
„neznáma“,  pretože  ju  nemožno  odhadnúť  z dostupných  údajov  u pacientov  s PAH,  alebo  bola
frekvencia  odhadnutá  na  základe  údajov  z kľúčovej  placebom  kontrolovanej  klinickej  štúdie
s tadalafilom.

Frekvencie nežiaducich účinkov sú definované nasledovne:

· Veľmi časté (≥ 1/10)

· Časté (≥ 1/100 až < 1/10)

· Menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100)

· Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000)

· Veľmi zriedkavé (< 1/10 000)

· Neznáme (z dostupných údajov)

Veľmi časté	Časté	Menej časté		Zriedkavé	Neznáme
Poruchy imunitného systému
	hypersenzitívne reakcie5				angioedém
Poruchy nervového systému
bolesť hlavy6	synkopa, migréna5,	záchvaty5, prechodná amnézia5			cievna  mozgová príhoda2 (vrátane krvácavých príhod)

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Poruchy oka
	rozmazané videnie			nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového  nervu (NAION), retinálna vaskulárna oklúzia, defekt zorného poľa
Poruchy ucha a labyrintu
		Tinnitus		náhla hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
	palpitácie2,5	tachykardia2,5, náhla srdečná smrť2,5		nestabilná angína pektoris2, ventrikulárna arytmia, infarkt myokardu2
Poruchy ciev
návaly	Hypotenzia	Hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
nasofaringitída (vrátane kongescie nosovej sliznice, sínusovej kongescie a rinitídy)	krvácanie z nosa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
nauzea, dyspepsia (vrátane bolesti brucha/abdominálneho diskomofortu3)	vracanie, gastroezofageálny reflux
Poruchy kože a podkožného tkaniva
	Vyrážka	žihľavka5, hyperhidróza (potenie)5		Stevensov- Johnsonov syndróm, exfoliatívna dermatitída
Poruchy obličiek a močových ciest
		Hematúria
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
myalgia, bolesť chrbta, bolesť končatín

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
(vrátane diskomfortu končatín)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
	zvýšené maternicové krvácanie4	priapizmus5 krvácanie z penisu, hematospermia		predĺžené erekcie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
	faciálny edém, bolesť na hrudníku2

1 Udalosti,  ktoré  neboli  hlásené  v štúdiách  potrebných  pre  registráciu  a ich  frekvenciu  nemožno
odhadnúť  z dostupných  údajov.  Nežiaduce  účinky  boli  zahrnuté  do  tabuľky  na  základe  údajov
z postmarketingového sledovania alebo z klinických štúdií s použitím tadalafilu pri liečbe erektilnej
dysfunkcie.

2 Väčšina pacientov, u ktorých boli hlásené tieto nežiaduce udalosti, vykazovala už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov.

3 Zahnuté  sú  súčasné  termíny  MedDRA  konvencie:  tráviace  ťažkosti,  bolesť  brucha,  bolesť
v podbrušku, bolesť v nadbrušku a žalúdočné ťažkosti.

4 Klinický termín (nie MedDRA), ktorý zahŕňa hlásenia o nezvyčajnom/nadmernom menštruačnom krvácaní, ako je menorágia, metrorágia, menometrorágia alebo vaginálne krvácanie.

5 Nežiaduce účinky boli zahrnuté do tabuľky na základe údajov z postmarketingového sledovania alebo z klinickej štúdie s použitím tadalafilu pri liečbe erektilnej dysfunkcie, a navyše sú to odhady frekvencie výskytu založené len na 1 alebo 2 pacientoch s nežiaducim účinkom v kľúčovej (pivotnej) placebom kontrolovanej štúdii s tadalafilom.

6 Najčastejšie opisovaným nežiaducim účinkom bola bolesť hlavy. Bolesť sa môže objaviť na začiatku liečby a v priebehu liečby sa zmenšuje.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zdravým osobám boli podané jednorazové dávky až do 500 mg a pacientom sa podali opakované denné dávky až do 100 mg. Nežiaduce účinky boli podobné ako pri nižších dávkach.

V prípade  predávkovania  je  potrebné  začať  štandardnú  podpornú  liečbu.  Hemodialýza  prispieva
k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.

5.  FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, liečivá pri poruchách erekcie, ATC kód: G04BE08

Mechanizmusúčinku

Tadalafil je selektívny a reverzibilný inhibítor špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) vedúcej
k tvorbe cyklického guanozín monofosfátu (cGMP).

Erektilná dysfunkcia a benígna hyperplázia prostaty

Zatiaľ čo sexuálna stimulácia spôsobuje lokálne uvoľnenie oxidu dusnatého, inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. To vedie k relaxácii hladkej svaloviny a umožneniu vtoku krvi do tkanív penisu s následnou erekciou. Pri liečbe erektilnej dysfunkcie nemá tadalafil žiadny účinok bez sexuálnej stimulácie.

Účinok inhibície PDE5 na koncentráciu cGMP v corpus cavernosum je tiež pozorovaný v hladkom svale prostaty, močového mechúra a ich cievnych zásobení. Výsledná vaskulárna relaxácia zvyšuje prietok krvi, čo môže byť mechanizmus, ktorým sú príznaky benígnej hyperplázie prostaty potlačené. Tieto vaskulárne účinky môžu byť doplnené inhibíciou aferentnej nervovej aktivity močového mechúra a relaxácie hladkého svalstva prostaty a močového mechúra.

Pľúcnaarteriálnahypertenzia

Pľúcna arteriálna hypertenzia súvisí s poruchou uvoľňovania oxidu dusnatého v cievnom endoteli a s následným znížením koncentrácií cGMP v hladkej svalovine pľúcnych ciev. PDE5 je prevládajúcou fosfodiesterázou v pľúcnom cievnom riečisku. Inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje koncentráciu cGMP, čo vedie k uvoľneniu buniek hladkého svalstva pľúcnych ciev a k vazodilatácii pľúcneho cievneho riečiska.

Farmakodynamickéúčinky

V in  vitro  štúdiách  sa  ukázalo,  že  tadalafil  je  selektívnym  inhibítorom  PDE5.  PDE5  je  enzým nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej v kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5 je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE1, PDE2 a PDE4, enzýmy, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných orgánoch. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3, enzým, ktorý sa nachádza v srdci a cievach. Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože PDE3 má význam pri kontrakcii myokardu. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 - PDE10.'

Klinickáúčinnosťabezpečnosť

V  porovnaní  s  placebom,  tadalafil  podávaný  zdravým  osobám  neviedol  k  významným  zmenám systolického a diastolického tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6/0,8 mm Hg, v uvedenom poradí), systolického a diastolického tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2/4,6 mm Hg, v uvedenom poradí) a srdcovej frekvencie.

V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworth-Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1 %).

Boli vykonané tri štúdie u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku tadalafilu 10 mg (jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na spermatogenézu. V dvoch z týchto štúdií boli v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako je motilita, morfológia a FSH.

Erektilnádysfunkcia

V troch klinických štúdiách vykonaných u 1 054 pacientov v domácom prostredí sa sledovalo obdobie reakcie pacienta na tadalafil. Tadalafil v porovnaní s placebom viedol k štatisticky  významnému zlepšeniu erektilnej funkcie a schopnosti vykonať úspešný pohlavný styk v období až do 36 hodín po jeho užití, rovnako ako schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný pohlavný styk už
16 minút po jeho užití. Tadalafil podávaný v dávkach 2 – 100 mg bol hodnotený v 16 klinických štúdiách zahŕňajúcich 3 250 pacientov, vrátane pacientov s rozličným stupňom erektilnej dysfunkcie
(mierna, stredne ťažká a ťažká), rôznymi etiologickými príčinami, rozličným vekom (21 – 86 rokov)
a etnickou príslušnosťou. Väčšina pacientov udávala erektilnú dysfunkciu trvajúcu najmenej 1 rok. V štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť u všeobecnej populácie udávalo zlepšenie erekcie po užití

tadalafilu až 81 % pacientov v porovnaní s 35 % na placebe. Aj pacienti s rôznym stupňom erektilnej dysfunkcie udávali zlepšenie erekcie počas užívania tadalafilu (86 % pri ľahkej forme, 83 % pri stredne ťažkej forme a 72 % pri ťažkej forme erektilnej dysfunkcie, v porovnaní so 45 %, 42 % a 19 % na placebe). V štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť sa u pacientov liečených tadalafilom zaznamenala
75 % úspešnosť pohlavných stykov, v porovnaní s 32 % na placebe.

V 12-týždennej štúdii vykonanej u 186 pacientov (142 užívajúcich tadalafil, 44 placebo) so sekundárnou erektilnou  dysfunkciou  spôsobenou  poranením  miechy  tadalafil  signifikantne  zlepšoval  erektilnú funkciu vedúcu ku 48 % podielu úspešných pokusov o pohlavný styk na subjekt u pacientov užívajúcich tadalafil 10 alebo 20 mg (flexibilná dávka, podľa potreby) v porovnaní so 17 % u pacientov užívajúcich placebo.

Na zhodnotenie tadalafilu jedenkrát denne podávaného v dávkach 2,5, 5 a 10 mg boli pôvodne vykonané
3 klinické  štúdie  zahŕňajúce  853 pacientov  rôzneho  veku  (v rozmedzí  21 – 82  rokov)  a etnickej
príslušnosti  s erektilnou  dysfunkciou  rôznej  závažnosti  (mierna,  stredne  ťažká,  ťažká)  a pôvodu. V dvoch štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť na vzorke celkovej populácie bol priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov 57 a 67 % pri tadalafile 5 mg, 50 % pri tadalafile 2,5 mg v porovnaní s 31 a 37 %  pri  placebe.  V štúdii  s pacientmi  so  sekundárnou  erektilnou  dysfunkciou  pri  diabete  bol priemerný podiel úspešných pokusov o pohlavný styk na jeden subjekt 41 a 46 % pri tadalafile 5 mg a pri tadalafile 2,5 mg v porovnaní s 28 % pri placebe. Väčšina pacientov vo všetkých troch štúdiách reagovala  na  predchádzajúcu  liečbu PDE5 inhibítormi  užívanými  podľa  potreby (on-demand). V následnej štúdii, bolo 217 pacientov, ktorí ešte neboli liečení PDE5 inhibítormi, randomizovaných na tadalfil 5 mg jedenkrát denne oproti placebu. Priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov na subjekt bol 68 % v prospech tadalafilu oproti 52 % pacientov užívajúcich placebo.

Benígna hyperplázia prostaty

Tadalafil bol sledovaný v 4 klinických štúdiách po dobu 12 týždňov. Štúdie zahrňovali viac než
1500 pacientov s príznakmi a prejavmi benígnej hyperplázie prostaty. Zlepšenie celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov pre tadalafil 5 mg v štyroch štúdiách bolo -4,8, -5,6, -
6,1 a -6,3 oproti -2,2, -3,6, -3,8 a -4,2 s placebom. Ku zlepšeniu celkového medzinárodného skóre
prostatických príznakov došlo už za 1 týždeň. V jednej zo štúdií, ktorá zahrňovala i tamsulosín 0,4 mg ako aktívny komparátor, bolo zlepšenie celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov pre tadalafil 5 mg, tamsulosín a placebo -6,3, -5,7 a -4,2, v uvedenom poradí.

Jedna zo štúdií hodnotila zlepšenie erektilnej dysfunkcie a prejavy a príznaky benígnej hyperplázie prostaty u pacientov s oboma ťažkosťami. Zlepšenie erektilnej funkcie podľa medzinárodného indexu erektilnej funkcie a zlepšenie celkového medzinárodného skóre symptómov prostaty dosiahli 6,5 a -6,1 s tadalafilom 5 mg oproti 1,8 a -3,8 s placebom. Priemerný podiel úspešných pokusov o pohlavný styk na subjekt bol 71,9 % s tadalafilom 5 mg oproti 48,3 % s placebom.

Udržanie účinku bolo hodnotené v otvorenom predĺžení jednej zo štúdií, ktoré preukázalo zlepšenie celkového medzinárodného skóre symptómov prostaty pozorovaného pri 12 týždňovom klinickom skúšaní aj počas nasledujúceho roku liečby tadalafilom 5 mg.

Pľúcnaarteriálnahypertenzia(PAH)

Uskutočnila sa randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorej sa zúčastnilo
405 pacientov  s pľúcnou  arteriálnou  hypertenziou.  Povolenou  prebiehajúcou  liečbou  bola  liečba bosentanom  (stabilná  udržiavacia  dávka  až  do  125 mg  dvakrát  denne)  a dlhodobá  liečba
antikoagulanciami, digoxínom, diuretikami a kyslíkom. Viac ako polovica (53,3 %) pacientov v štúdii užívala súbežnú liečbu bosentanom.

Pacienti boli náhodne vybratí do jednej z piatich liečebných skupín (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tadalafilu alebo placebo). Pacienti boli vo veku minimálne 12 rokov a mali diagnostikovanú PAH, ktorá bola idiopatická, súvisela s kolagenózou, používaním anorexigénu, infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti  (HIV),  defektom  predsieňovej  prepážky  alebo  súvisela  s chirurgickou  opravou kongenitálnej spojky zo systémového obehu do pľúc (napr. defekt komorovej priehradky, otvorený ductus  arteriosus)  s trvaním  minimálne  1 rok.  Priemerný  vek  všetkých  pacientov  bol  54 rokov (v rozmedzí 14 až 90 rokov), pričom väčšina pacientov boli belosi (80,5 %) a ženy (78,3 %). Etiológia

pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) bola predovšetkým idiopatická PAH (61,0 %) a PAH súvisiaca s vaskulárnou kolagenózou (23,5 %). Väčšina pacientov mala funkčnú triedu III (65,2 %) alebo II (32,1 %) podľa WHO (World Health Organization t.j. Svetová zdravotnícka organizácia). Priemerná východisková vzdialenosť prejdená chôdzou za 6 minút (6MWD) bola 343,6 metra.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena vzdialenosti prejdenej chôdzou za 6 minút (6MWD) v 16. týždni z východiskovej hodnoty. Iba tadalafil 40 mg dosiahol protokolom definovanú 10 úroveň významnosti čo sa týka mediánu zvýšenia 6MWD 26 metrov upraveného vzhľadom na placebo (p = 0,0004; 95 % CI: 9,5, 44,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda) (priemer 33 metrov, 95 % CI: 15,2, 50,3). Zlepšenie vzdialenosti prejdenej chôdzou bolo zjavné od 8. týždňa liečby. Významné zlepšenie (p < 0,01) v 6MWD sa preukázalo v 12. týždni, kedy boli pacienti požiadaní, aby počkali s užitím skúmaného lieku, aby sa zistila minimálna koncentrácia liečiva. Výsledky sa celkovo zhodovali v podskupinách vzhľadom na vek, pohlavie, etiológiu PAH a východiskovú funkčnú skupinu WHO a 6MWD. Medián zvýšenia 6MWD upraveného vzhľadom na placebo bol 17 metrov (p = 0,09;
95 % CI: -7,1, 43,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda) (priemer 23 metrov, 95 % CI; -2,4, 47,8) u tých pacientov, ktorým sa tadalafil 40 mg podával navyše k ich súbežnej liečbe
bosentanom (n = 39) a 39 metrov (p < 0,01, 95 % CI: 13,0, 66,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-
Lehmanova metóda) (priemer 44 metrov, 95 % CI: 19,7, 69,0) u tých pacientov, ktorí dostávali samotný
tadalafil 40 mg (n = 37).

Podiel pacientov so zlepšením funkčnej triedy WHO do 16. týždňa bol podobný v skupine s tadalafilom
40 mg (23 %) a v placebovej skupine (21 %). Výskyt klinického zhoršenia do 16. týždňa u pacientov
liečených  tadalafilom 40 mg (5 %;  4 zo  79 pacientov)  bol  nižší  ako pri  placebe  (16 %;  13 z 82
pacientov). Zmeny v Borgovom skóre dýchavičnosti boli malé a bezvýznamné pri placebe aj tadalafile
40 mg.

Navyše boli pri tadalafile 40 mg v porovnaní s placebom pozorované zlepšenia fyzickej aktivity, v postavení domén SF-36 - fyzickej činnosti, telesnej bolesti, celkového zdravia, vitality a sociálnej aktivity. V postavení domén SF-36 - emočného a mentálneho zdravia sa nepozorovali žiadne zlepšenia. Pri tadalafile 40 mg sa v porovnaní s placebom pozorovali zlepšenia v skóre EuroQol (EQ5D) US a UK indexu, ktoré zahŕňali mobilitu, starostlivosť o seba samého, zvyčajné činnosti, bolesť/ťažkosti, zložky úzkosti/depresie a vo vizuálnej analógovej škále (VAS).

Meranie kardiopulmonálnej hemodynamiky sa uskutočnilo u 93 pacientov. Tadalafil 40 mg zvýšil výdaj srdca (0,6 l/min) a znížil pľúcny arteriálny tlak (-4,3 mmHg) a pľúcnu vaskulárnu rezistenciu (-209 dyn.s/cm5 ) v porovnaní s východiskovou hodnotou (p < 0,05). Post hoc analýzy však preukázali, že zmeny  z  východiskových  hodnôt  kardiopulmonálnych  hemodynamických  parametrov  v  skupine liečenej tadalafilom 40 mg sa významne nelíšili od placeba.

Dlhodobáliečba

357 pacientov z placebom kontrolovanej štúdie sa zúčastnilo dlhodobej rozšírenej štúdie. Z toho 311
pacientov bolo liečených tadalafilom minimálne 6 mesiacov a 293 pacientov 1 rok (medián expozície
365 dní; rozmedzie 2 dni až 415 dní). U tých pacientov, u ktorých existujú údaje, je miera prežívania v prvom roku 96,4 %. Navyše vzdialenosť prejdená chôdzou za 6 minút a funkčná trieda WHO sa zdajú byť stabilné u pacientov liečených tadalafilom počas 1 roka.

V porovnaní s placebom, tadalafil 20 mg podávaný zdravým osobám neviedol k žiadnym významným zmenám systolického a diastolického tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6/0,8 mm Hg), systolického a diastolického tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2/4,6 mm Hg) a srdcovej frekvencie.

V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworthovom-Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1%).

Boli vykonané tri štúdie u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku tadalafilu 10 mg (jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na spermatogenézu. V dvoch z týchto štúdií boli v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v

počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako je motilita, morfológia a FSH.

Pediatrickápopulácia

Bola vykonaná jedna štúdia u pediatrických pacientov s Duchennovou svalovou dystrofiou (Duchenne Muscular Dystrophy, DMD), v ktorej sa nezaznamenala žiadna účinnosť. Randomizované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované, paralelné klinické skúšanie s 3 ramenami bolo vykonané u 331 chlapcov s DMD vo veku 7–14 rokov, ktorí užívali súčasne kortikosteroidovú liečbu.Skúšanie zahŕňalo
48-týždňovú dvojitozaslepenú fázu, kde boli pacienti randomizovaní na 0,3 mg/kg tadalafilu, 0,6 mg/kg tadalafilu alebo placeba denne. Tadalafil nepreukázal spomalenie zníženia pohyblivosti stanoveného
ako primárny koncový ukazovateľ počas 6-minútovej chôdzovej vzdialenosti (6 minute walk distance,
6MWD): priemerná zmena 6MWD stanovená metódou najmeneších štvorcov (least squares, LS) počas
48 týždňov bola -51,0 metrov (m) v skupine s placebom v porovnaní s -64,7 m v skupine s 0,3 mg/kg tadalafilu (p = 0,307) a -59,1 m v skupine s 0,6 mg/kg tadalafilu (p = 0,538). Navyše sa nepreukázala
účinnosť žiadnej zo sekundárnych analýz vykonaných v tomto skúšaní. Celkové bezpečnostné výsledky
z tohto skúšania boli vo všeobecnosti konzistentné so známym bezpečnostným profilom tadalafilu a nežiaducimi účinkami (adverse events, AEs) očakávanými v pediatrickej DMD populácii užívajúcej
kortikosteroidy.

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tadalafilom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu erektilnej dysfunkcie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Tadalafil  sa  rýchlo  vstrebáva  po  perorálnom  podaní,  pričom  priemerná  maximálna  plazmatická koncentrácia liečiva (Cmax) sa dosahuje v strednom čase (medián) 2-4 hodiny po podaní. Absolútna biologická dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.

Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu, a preto sa tadalafil môže užívať bez ohľadu na príjem potravy. Čas podania (ráno alebo večer po jednorazovom podaní 10 mg) nemá žiadny klinicky významný vplyv na rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu.

Distribúcia

Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 63-77 l, čo odráža prienik tadalafilu do tkanív. Pri terapeutických koncentráciách sa 94 % tadalafilu viaže na plazmatické bielkoviny. Porucha renálnej funkcie nemá žiadny vplyv na väzbu látky na plazmatické bielkoviny.

V ejakuláte zdravých osôb bolo prítomné menej ako 0,0005 % podanej dávky. Biotransformácia
Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej 13 000-krát nižší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.

Eliminácia

U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu 2,5-3,4 l/hod v ustálenom stave
a priemerný eliminačný polčas je 16-17,5 hodín.

Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov najmä stolicou (približne 61 %
z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom (približne 36 % z podanej dávky).

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika tadalafilu u zdravých osôb je lineárna z hľadiska času a dávky. U zdravých osôb v dávkovacom rozmedzí 2,5-20 mg stúpa expozícia tadalafilu (AUC) priamo úmerne s veľkosťou dávky.  V rozmedzí  dávok  20 mg  až  40 mg  je  pozorované  menšie  než  proporcionálne  zvýšenie

expozície. V priebehu podávania tadalafilu v dávkach 20 a 40 mg raz denne je dosiahnuté ustálenie stavu plazmatickej koncentrácie v priebehu 5 dňoch a expozícia je v porovnaní s jednorazovou dávkou približne 1,5 násobná.

Farmakokinetika u rozdielnychpopulácií

Farmakokinetika tadalafilu u osôb s erektilnou dysfunkciou je  podobná ako u osôb  bez erektilnej
dysfunkcie.

U pacientov  s pľúcnou  hypertenziou,  ktorí  neužívali  súčasne  bosentan,  bola  priemerná  expozícia tadalafilu  40 mg  v rovnovážnom  stave  o 26 %  vyššia  v porovnaní  s expozíciou  u zdravých dobrovoľníkov. V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v Cmax. Výsledky naznačujú nižší klírens tadalafilu u pacientov s pľúcnou hypertenziou v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Osobitnéskupinypacientov

Staršie osoby

Zdravé staršie osoby (65 rokov a starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu, čo vedie k zvýšeniu expozície (AUC) o 25 % v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19 – 45 rokov. Tento vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje si žiadnu úpravu dávkovania.

Renálna insuficiencia

V klinicko-farmakologických štúdiách s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 -20 mg) bola systémová expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s ľahkým (klírens kreatinínu 51 až 80 ml/min) alebo stredne závažným (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poškodením funkcie obličiek a tiež u dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhania obličiek. U hemodialyzovaných pacientov bola Cmax o 41 % vyššia v porovnaní so zdravými jednotlivcami. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba  nepatrne.  Vzhľadom  na  zvýšenú  expozíciu  tadalafilu  (AUC),  obmedzené  klinické  skúsenosti a chýbajúcu schopnosť ovplyvniť klírens dialýzou sa tadalafil neodporúča u pacientov so závažnou renálnou poruchou.

Hepatálna insuficiencia

U osôb s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (skupina A B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) je expozícia voči tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná s hodnotami u zdravých jedincov.

O bezpečnosti  tadalafilu  u pacientov  so  závažnou  hepatálnou  insuficienciou  (trieda  C  Childovej- Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. V prípade predpísania tadalafilu musí lekár dôsledne zvážiť individuálny pomer prospechu a rizika. Údaje o padaní tadalafilu v dávke vyššej ako 10 mg pacientom s pečeňovou nedostatočnosťou nie sú dostupné. O užívaní tadalafilu jedenkrát denne u pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostatočné údaje. Ak je tadalafil predpísaný jedenkrát denne, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prospechu a rizika.

Použitie  u pacientov so  závažnou pečeňovou cirhózou (trieda  C Childovej-Pughovej  klasifikácie)
nebolo skúmané a preto sa podávanie tadalafilu u týchto pacientov nedoporučuje.

Pacienti s diabetom

Expozícia (AUC) tadalafilu u diabetikov je približne o 19 % nižšia ako hodnota AUC u zdravých osôb po dávke 10 mg. Tento rozdiel v expozícii si nevyžaduje žiadnu úpravu dávkovania.

Rasa

Farmakokinetické štúdie zahŕňali osoby a pacientov rôznych etnických skupín a nezistili sa žiadne
rozdiely v typickej expozícii tadalafilu. Žiadna úprava dávky sa nevyžaduje.

Pohlavie

U zdravých žien a mužov sa po jednorazovej dávke a viacnásobných dávkach tadalafilu nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii. Žiadna úprava dávky sa nevyžaduje.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu a reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

U potkanov a myší, ktorým boli podávané dávky až 1 000 mg/kg/deň tadalafilu, sa nezistili žiadne známky teratogenity, embryotoxicity a fetotoxicity. V štúdii, ktorá hodnotila prenatálny a postnatálny vývoj u potkanov, bola dávka, pri ktorej sa nezistil žiadny účinok 30 mg/kg/deň. U gravidných potkanov bola AUC pre vypočítané voľné liečivo pri tejto dávke približne 18-krát vyššia ako bolo zistené u ľudí po podaní dávky 20 mg.

U samíc a samcov potkanov sa nezistila žiadna porucha plodnosti. U psov, ktorým sa podával tadalafil

V denných dávkach 25 mg/kg/deň počas obdobia 6-12 mesiacov (čo je minimálne trojnásobne vyššia expozícia [rozmedzie 3,7 – 18,6] než u ľudí pri jednotlivej dávke 20 mg) a väčších, sa zistila regresia epitelu semenných kanálikov, ktorá u niektorých psov viedla k zníženiu spermatogenézy. Pozri tiež časť
5.1.

6.  FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

· monohydrát laktózy

· hyprolóza

· sodná soľ kroskarmelózy

· laurylsíran sodný

· mikrokryštalická celulóza

· stearát horečnatý

Obal tablety

· hypromelóza

· monohydrát laktózy

· triacetín

· oxid titaničitý (E 171)

· mastenec

· 5 mg: červený oxid železitý (E 172)

· 20 mg: žltý oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 mg tablety sú balené v blistroch z PVC-PE-PVDC/Al alebo oPa-Al-PVC/Al v škatuľkách po 2, 4, 10,
14, 28 a 84 tabletách.

20 mg tablety sú balené v blistroch z PVC-PE-PVDC/Al alebo oPa-Al-PVC/Al v škatuľkách po 2, 4, 8,
10, 12, 28 a 56 tabletách.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.

7.  DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

MEDOCHEMIE Ltd., 1-10 Constantinoupoleos street, 3011 Limassol, Cyprus

8.  REGISTRAČNÉ ČÍSLO

ZENAVIL 5 mg filmom obalené tablety: 83/0097/15-S ZENAVIL 20 mg filmom obalené tablety: 83/0098/15-S

9.  DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 07.04.2015

Dátum posledného predlženia registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2021