v pri chronickej myeloidnej leukémii od akútnej myeloidnej leukémie.
Vzhľadom na obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov so sekundárnou akútnou myeloidnou leukémiou (AML) sa má filgrastím podávať opatrne.
Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastímu u pacientov s de novo AML mladších ako 55 rokov s dobrými cytogenetickými parametrami [t(8;21), t(15;17) a inv(16)] nebola stanovená.
Leukocytóza
U menej ako 5 % pacientov liečených filgrastímom v dávkach nad 0,3 MU/kg/deň (3 μg/kg/deň) bol pozorovaný počet bielych krviniek 100 x 109/l alebo vyšší. Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce účinky, ktoré by bolo možné priamo pripísať tomuto stupňu leukocytózy. Avšak vzhľadom na potenciálne riziká spojené so závažnou leukocytózou sa má počas liečby filgrastímom pravidelne kontrolovať počet bielych krviniek. Ak počet leukocytov prevýši 50 x 109/l po ich očakávanom poklese na minimum, liečba filgrastímom sa musí okamžite ukončiť. Ak sa však počas liečby filgrastímom z dôvodu mobilizácie PBPC zvýši počet leukocytov nad 70 x 109/l, má sa ukončiť liečba alebo znížiť dávkovanie.
Riziká spojené so zvýšenými dávkami chemoterapie
Pri liečbe pacientov s vysokými dávkami chemoterapie je nutná mimoriadna opatrnosť, pretože sa nedokázalo zlepšenie stavu nádoru a zvýšené dávkovanie chemoterapeutík môže viesť k zvýšenej toxicite vrátane srdcových, pľúcnych, neurologických a dermatologických účinkov (pozri, prosím,
súhrn charakteristických vlastností použitých špecifických chemoterapeutík).
Liečba samotným filgrastímom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnej chemoterapie. U pacienta môže byť vyššie riziko vzniku trombocytopénie a anémie z dôvodu možnej liečby vyššími dávkami chemoterapie (napr. plné dávky v predpísanom režime). Odporúča sa pravidelné monitorovanie počtu trombocytov a hematokritu. Počas podávania jedného chemoterapeutika alebo kombinácie chemoterapeutík, o ktorých je známe, že spôsobujú závažnú trombocytopéniu, sa musí zachovávať zvláštna opatrnosť.
Dokázalo sa, že použitie filgrastímom mobilizovaných PBPC znižuje stupeň a trvanie trombocytopénie po myelosupresívnej alebo myeloablatívnej chemoterapii.
Ďalšie osobitné opatrenia
Účinky filgrastímu sa neskúmali u pacientov s výrazne zníženými myeloidnými progenitormi. Filgrastím účinkuje primárne na prekurzory neutrofilov, kedy sa uplatňuje jeho účinok na zvýšenie
počtu neutrofilov. Preto u pacientov so zníženým počtom prekurzorov môže byť odpoveď neutrofilov oslabená (napríklad u tých, ktorí sú liečení extenzívnou rádioterapiou alebo chemoterapiou, alebo
u ktorých dochádza k infiltrácii kostnej drene tumorom).
U pacientov, ktorí dostávali G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene, boli hlásené reakcie štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease – GvHD) a úmrtia (pozri časť 5.1).
Mobilizácia PBPC
Predchádzajúca expozícia cytotoxickými látkami
U pacientov, ktorí pred podaním filgrastímu na mobilizáciu PBPC podstúpili veľmi extenzívnu myelosupresívnu terapiu, sa nemusí prejaviť dostatočná mobilizácia PBPC na dosiahnutie odporučenej minimálnej výťažnosti (≥ 2,0 x 106 CD34+ buniek/kg) alebo urýchlenie obnovenia trombocytov na rovnakú úroveň.
Niektoré cytotoxické látky vykazujú špecifickú toxicitu voči zásobe krvotvorných progenitorov
a môžu nepriaznivo ovplyvniť mobilizáciu progenitorov. Ak sa počas dlhého obdobia pred pokusmi o mobilizáciu progenitorov podávajú látky ako melfalan, karmustín (BCNU) a karboplatina, tieto môžu obmedziť výťažnosť progenitorov. Podávanie melfalanu, karboplatiny alebo BCNU spolu
s filgrastímom sa však ukázalo ako účinné pri mobilizácii progenitorov. V prípade, že sa predpokladá transplantácia PBPC, odporúča sa naplánovať mobilizáciu kmeňových buniek vo včasnej fáze liečby
pacienta. Osobitná pozornosť sa má venovať počtu mobilizovaných progenitorov u takýchto pacientov
pred podaním vysokých dávok chemoterapie. Ak sú výťažnosti neadekvátne vzhľadom na vyššie uvedené kritériá, majú sa zvážiť alternatívne formy liečby, ktoré nevyžadujú podporu progenitorov.
Zhodnotenie výťažností progenitorových buniek
Pri vyhodnocovaní počtu progenitorových buniek odobratých od pacientov liečených filgrastímom sa má venovať osobitná pozornosť metóde kvantifikácie. Výsledky prietokovej cytometrickej analýzy počtu CD34+ buniek sa líšia v závislosti od presnosti použitej metodológie, a preto odporúčania týkajúce sa počtov získaných na základe štúdií v iných laboratóriách je potrebné interpretovať opatrne.
Štatistická analýza vzťahu medzi počtom opätovne infundovaných CD34+ buniek a rýchlosťou obnovenia trombocytov po podaní vysokých dávok chemoterapie naznačuje zložitý, avšak kontinuálny vzťah. Odporúčanie minimálnej výťažnosti ≥ 2,0 x 106 CD34+ buniek/kg sa zakladá na publikovaných skúsenostiach, vedúcich k primeranej hematologickej obnove. Zdá sa, že výťažnosti prevyšujúce túto minimálnu výťažnosť korelujú s rýchlejším obnovením, výťažnosti nižšie ako táto hodnota korelujú
s pomalším zotavením.
Normálni darcovia pred alogénnou transplantáciou PBPC
Mobilizácia PBPC nie je priamym klinickým prínosom pre normálnych darcov a má sa vziať do úvahy len na účely alogénnej transplantácie kmeňových buniek.
Nad mobilizáciou PBPC sa má uvažovať len u darcov, ktorí spĺňajú normálne klinické a laboratórne kritériá vhodnosti pre darovanie kmeňových buniek. Osobitná pozornosť sa má venovať hematologickým hodnotám a infekčným ochoreniam.
Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu neboli stanovené u normálnych darcov mladších ako 16 rokov alebo starších ako 60 rokov.
Prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 109/l) po podaní filgrastímu a po leukaferéze sa pozorovala u 35 % skúmaných pacientov. V tejto skupine bol v dvoch prípadoch zaznamenaný počet trombocytov < 50 x 109/l v dôsledku leukaferézy. Ak je potrebných viac leukaferéz, zvláštna pozornosť sa má venovať darcom s počtom trombocytov < 100 x 109/l pred leukaferézou. Aferéza sa vo všeobecnosti nemá vykonať, ak je počet trombocytov < 75 x 109/l.
Leukaferéza sa nemá vykonať u darcov, ktorí sú liečení antikoagulanciami alebo ktorí majú poruchy hemostázy.
Ak počet leukocytov stúpne na 70 x 109/l, podávanie filgrastímu sa má ukončiť alebo sa má znížiť
dávkovanie.
Darcovia, ktorí na mobilizáciu PBPC dostávajú G-CSF, majú byť monitorovaní, až pokiaľ sa hematologické ukazovatele nevrátia na normálnu úroveň. Sledovanie dlhodobej bezpečnosti u darcov pokračuje. U normálnych darcov sa za 4 roky nepozorovala žiadna abnormálna krvotvorba. Nie je možné však vylúčiť zvýšené riziko vzniku malígnych myeloidných klonov. Odporúča sa, aby centrum
aferézy podávalo systematickú správu a sledovalo darcov kmeňových buniek, čím sa zabezpečí monitorovanie dlhodobej bezpečnosti.
U normálnych darcov sa po podaní G-CSF pozorovali prechodné cytogenetické modifikácie. Význam týchto zmien z pohľadu rozvoja hematologickej malignity nie je známy. U normálnych darcov
a pacientov po podaní G-CSF boli po podaní G-CSF hlásené bežné, ale obvykle asymptomatické prípady splenomegálie a veľmi zriedkavo prípady ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny
boli fatálne. Z tohto dôvodu sa má dôkladne monitorovať veľkosť sleziny (napr. klinickým vyšetrením, ultrazvukom). Diagnóza ruptúry sleziny sa má zvážiť u darcov a/alebo pacientov, ktorí uvádzajú bolesť v ľavej hornej abdominálnej oblasti alebo v hornej časti ramena.
U normálnych darcov boli po uvedení na trh veľmi zriedkavo hlásené pľúcne nežiaduce udalosti
(hemoptýza, krvácanie do pľúc, pľúcne infiltráty, dyspnoe a hypoxia). V prípade podozrenia na
pľúcne nežiaduce udalosti alebo ich potvrdenia sa má zvážiť predčasné ukončenie liečby filgrastímom a poskytnúť vhodná lekárska starostlivosť.
Príjemcovia alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastímom
Najnovšie údaje naznačujú, že imunologické interakcie medzi alogénnym štepom PBPC a príjemcom môžu byť spojené so zvýšeným rizikom výskytu akútnej a chronickej GvHD v porovnaní
s transplantáciou kostnej drene.
SCN
Počty krvných buniek
Počty trombocytov sa majú dôkladne monitorovať, najmä počas prvých pár týždňov liečby filgrastímom. U pacientov, u ktorých sa rozvinie trombocytopénia, t. j. trvalý pokles počtu trombocytov pod 100 000/mm3, sa má zvážiť občasné prerušenie liečby alebo zníženie dávky filgrastímu.
Vyskytujú sa ďalšie zmeny počtu krvných buniek vrátane anémie a prechodného zvýšenia počtu myeloidných progenitorov, čo si vyžaduje dôkladné sledovanie počtu krvných buniek.
Transformácia na leukémiu alebo myelodysplastický syndróm
Osobitná pozornosť sa má venovať odlíšeniu diagnózy SCN od ostatných porúch krvotvorby, ako je aplastická anémia, myelodysplázia a myeloidná leukémia. Pred začatím liečby sa má vyšetriť
kompletný krvný obraz s diferenciálnym a absolútnym počtom trombocytov a má sa vyhodnotiť
morfológia kostnej drene a karyotyp.
V klinickej štúdii bol nízky výskyt (približne 3 %) myelodysplastických syndrómov (MDS) alebo leukémie u pacientov s SCN liečených filgrastímom. Toto pozorovanie sa vykonalo len u pacientov s kongenitálnou neutropéniou. MDS a leukémie sú prirodzené komplikácie tohto
ochorenia a ich súvislosť s liečbou filgrastímom nie je jasná. U podskupiny približne 12 % pacientov s normálnymi cytogenetickými výsledkami vo východiskovom bode sa pri rutinnom opakovanom vyhodnotení postupne zistili poruchy vrátane monozómie 7. Ak sa u pacientov s SCN vyvinú abnormality cytogenetiky, majú sa dôkladne zvážiť riziká a výhody pokračovania liečby filgrastímom. Ak sa objaví MDS alebo leukémia, liečba filgrastímom sa musí ukončiť. V súčasnosti nie je jasné, či dlhotrvajúca liečba pacientov s SCN predisponuje pacientov k cytogenetickým poruchám, MDS alebo leukemickej transformácii. U pacientov sa odporúča v pravidelných intervaloch vykonávať morfologické a cytogenetické vyšetrenie kostnej drene (približne každých 12 mesiacov).
Ďalšie osobitné opatrenia
Musia sa vylúčiť príčiny prechodnej neutropénie, ako sú vírusové infekcie.
Zväčšenie sleziny je priamym dôsledkom liečby filgrastímom. V štúdiách sa u 31 % pacientov zaznamenala hmatateľná splenomegália. Hneď na začiatku liečby filgrastímom sa rádiologicky zistilo zväčšenie objemu sleziny, ktoré sa postupne stabilizovalo. Zistilo sa, že zníženie dávok viedlo
k spomaleniu alebo zastaveniu zväčšovania sleziny a u 3 % pacientov bola nutná splenektómia.
Veľkosť sleziny sa má pravidelne sledovať. Na zistenie abnormálneho zväčšenia objemu sleziny postačuje palpačné vyšetrenie brucha.
U malého počtu pacientov sa vyskytla hematúria/proteinúria. Na sledovanie tohto stavu sa má pravidelne vyšetrovať moč.
Bezpečnosť a účinnosť lieku u novorodencov a pacientov s autoimúnnou neutropéniou neboli stanovené.
Infekcia HIV
Počty krvných buniek
ANC sa má dôkladne monitorovať, najmä počas prvých pár týždňov liečby s filgrastímom. Niektorí pacienti môžu veľmi rýchlo reagovať na prvú dávku filgrastímu výrazným zvýšením počtu
neutrofilov. Počas prvých 2 až 3 dní podávania filgrastímu sa odporúča denne monitorovať ANC.
Následne sa odporúča monitorovať ANC aspoň dvakrát týždenne počas prvých dvoch týždňov liečby a potom raz týždenne alebo každé dva týždne počas udržiavacej liečby. Počas prerušovaného dávkovania na úrovni 30 MU/deň (300 μg/deň) filgrastímu sa môžu objaviť veľké výkyvy hodnôt ANC u pacientov. Na určenie dolnej hranice ANC u pacienta sa odporúča odobrať vzorky krvi na zistenie ANC bezprostredne pred akýmkoľvek plánovaným podaním filgrastímu.
Riziko spojené so zvýšenými dávkami myelosupresívnych liekov
Liečba samotným filgrastímom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnych terapií. Následkom možného prijatia vyšších dávok alebo väčšieho množstva
týchto liekov spolu s liečbou filgrastímom sa u pacienta môže vyskytnúť zvýšené riziko rozvoja trombocytopénie a anémie. Odporúča sa pravidelné monitorovanie krvného obrazu (pozri vyššie).
Infekcie a malígne ochorenia spôsobujúce myelosupresiu
Neutropénia môže byť spôsobená infliltráciou kostnej drene oportúnnymi infekciami, ako je komplex Mycobacterium avium, alebo malígnymi ochoreniami, napríklad lymfómom. U pacientov so známou infiltráciou kostnej drene infekciami alebo malígnym ochorením sa má okrem podávania filgrastímu
na liečbu neutropénie zvážiť aj vhodná liečba základného ochorenia. Účinky filgrastímu na
neutropéniu zapríčinenú infiltráciou kostnej drene infekciou alebo malígnym ochorením neboli dostatočne preukázané.
Ďalšie osobitné opatrenia
Po podaní G-CSF boli zaznamenané zriedkavé pľúcne nežiaduce reakcie, najmä intersticiálna
pneumónia (pozri časť 4.8). U pacientov s výskytom pľúcnych infiltrátov alebo pneumóniou
v nedávnej anamnéze môže byť riziko vyššie. Nástup pľúcnych príznakov, ako sú kašeľ, horúčka
a dyspnoe, v spojení s rádiologicky zistenými príznakmi pľúcnych infiltrátov a zhoršením pľúcnych funkcií môžu byť počiatočnými príznakmi syndrómu respiračnej tiesne dospelých (ARDS). V týchto prípadoch sa má ukončiť liečba filgrastímom a má sa začať vhodná liečba.
U pacientov s osteoporózou ako základným ochorením, ktorí podstupujú kontinuálnu liečbu s filgrastímom dlhšie ako 6 mesiacov, sa odporúča monitorovanie minerálnej denzity kostí.
U pacientov s kosáčikovitou anémiou sa zaznamenala po použití filgrastímu kríza kosáčikovitej anémie, v niektorých prípadoch fatálna. Lekári musia byť opatrní, keď zvažujú podávanie filgrastímu pacientom s kosáčikovitou anémiou, a majú sa rozhodnúť až po starostlivom zvážení potenciálnych rizík a výhod.
Zvýšená hematopoetická aktivita kostnej drene v odpovedi na liečbu rastovým faktorom bola spojená s prechodne pozitívnymi nálezmi v RTG kostí. Je potrebné to zvážiť pri interpretácii výsledkov RTG kostí.
Pomocné látky
Zarzio obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami fruktózovej intolerancie
nemajú používať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu, ktorý sa podáva v rovnaký deň ako myelosupresívna cytotoxická chemoterapia, sa definitívne nestanovila. Filgrastím sa neodporúča podávať v období od 24 hodín pred chemoterapiou až do 24 hodín po chemoterapii vzhľadom na citlivosť rýchlo sa deliacich myeloidných buniek na myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu. Predbežné dôkazy pozorované u malej skupiny pacientov liečených súbežne filgrastímom a 5-fluórouracilom naznačujú, že závažnosť neutropénie sa môže zhoršiť.
Možné interakcie s inými krvotvornými rastovými faktormi a cytokínmi sa doposiaľ v klinických štúdiách nepreskúmali.
Keďže lítium podporuje uvoľňovanie neutrofilov, pravdepodobne môže zvýšiť účinok filgrastímu. Hoci táto interakcia nebola formálne preskúmaná, neexistuje dôkaz, že takáto interakcia je škodlivá.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití filgrastímu u gravidných žien. Existujú literárne údaje popisujúce transplacentárny prechod filgrastímu u gravidných žien. V štúdiách na potkanoch
a králikoch sa nedokázalo, že by bol filgrastím teratogénny. U králikov sa pozoroval zvýšený počet potratov, avšak bez akejkoľvek malformácie.
Počas gravidity sa musí zvážiť potenciálne riziko použitia filgrastímu pre plod oproti očakávanému terapeutickému prínosu.
Nie je známe, či sa filgrastím vylučuje do ľudského mlieka. Z tohto dôvodu sa neodporúča používať
filgrastím u dojčiacich žien.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Filgrastím nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie na filgrastím sú mierna až stredne silná muskuloskeletálna bolesť vyskytujúca sa u viac ako 10 % pacientov. Muskuloskeletálna bolesť sa dá zvyčajne zvládnuť štandardnými analgetikami.
Nižšie uvedené nežiaduce reakcie sú rozdelené podľa frekvencie výskytu a triedy orgánových systémov. Frekvencie výskytu sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní u pacientov s nádorovým ochorením
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: reakcie alergického typu* vrátane anafylaxie, kožných vyrážok, urtikárie, angioedému, dyspnoe a hypotenzie
Poruchy ciev
Menej časté: hypotenzia (prechodná)
Zriedkavé: poruchy ciev* zahrňujúce veno-okluzívne ochorenie a poruchy objemu telesných tekutín
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: pľúcny edém*, intersticiálna pneumónia*, pľúcne infiltráty*
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: Sweetov syndróm*, kožná vaskulitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy, a spojivového tkaniva
Veľmi časté: muskuloskeletálna bolesť (mierna alebo stredne silná)
Časté: muskuloskeletálna bolesť (silná) Veľmi zriedkavé: zhoršenie reumatoidnej artritídy
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi zriedkavé: poruchy močenia (prevažne dyzúria)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: zvýšené hodnoty alkalickej fosfatázy, laktátdehydrogenázy
(LDH), gama-glutamyltransferázy (GGT) a kyseliny močovej v krvi
(reverzibilné, závislé od dávky, mierne až stredne závažné)
* pozri nižšie
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní u normálnych darcov podstupujúcich mobilizáciu PBPC
Poruchy imunitného systému
Menej časté: závažná alergická reakcia: anafylaxia, angioedém, urtikária, vyrážka
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: leukocytóza (WBC > 50 x 109/l), trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 109/l, prechodná)
Časté: splenomegália (vo všeobecnosti asymptomatická, tiež u pacientov) Menej časté: porucha sleziny
Veľmi zriedkavé: ruptúra sleziny (tiež u pacientov)
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: hemoptýza*, krvácanie do pľúc*, pľúcne infiltráty*, dyspnoe*, hypoxia*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy ,a spojivového tkaniva
Veľmi časté: muskuloskeletálna bolesť (mierna až stredne silná, prechodná) Menej časté: reumatoidná artritída a zhoršenie symptómov artritídy
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšenie hodnôt alkalickej fosfatázy a LDH v krvi (prechodné, bezvýznamné)
Menej časté: zvýšenie hodnôt aspartátaminotransferázy (AST) a kyseliny močovej v krvi (prechodné, bezvýznamné)
* pozri nižšie
Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní u pacientov s SCN
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: anémia, splenomegália (v menšom počte prípadov môže byť
progresívna) Časté: trombocytopénia Menej časté: porucha sleziny
Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté: epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté: hepatomegália
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: kožná vaskulitída (pri dlhodobej liečbe), alopécia, vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy, a spojivového tkaniva
Veľmi časté: celková muskuloskeletálna bolesť, bolesť kostí
Časté: osteoporóza, artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: hematúria, proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: bolesť v mieste injekcie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: zvýšenie hodnôt alkalickej fosfatázy, LDH a kyseliny močovej v krvi (prechodné), zníženie hladiny glukózy v krvi (prechodné, stredne závažné)
Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní u pacientov s HIV
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: poruchy sleziny, splenomegália*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy, a spojivového tkaniva
Veľmi časté: muskuloskeletálna bolesť (mierna až stredne silná)
* pozri nižšie
V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách filgrastím nezvýšil výskyt nežiaducich účinkov spojených s cytotoxickou chemoterapiou. Nežiaduce účinky hlásené s rovnakou frekvenciou u pacientov liečených kombináciou filgrastím/chemoterapia a placebo/chemoterapia zahŕňajú nauzeu a vracanie, alopéciu, hnačku, únavu, anorexiu, mukozitídu, bolesť hlavy, kašeľ, kožnú vyrážku, bolesť v hrudi, celkovú slabosť, bolesť v hrdle, zápchu a nešpecifikovanú bolesť.
U pacientov dostávajúcich filgrastím sa počas počiatočnej alebo následnej liečby vyskytli alergické reakcie. Celkovo boli hlásenia častejšie po intravenóznom podaní. V niektorých prípadoch sa symptómy vyskytli opätovne, takže sa predpokladá príčinný vzťah. Liečba filgrastímom sa musí natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná alergická reakcia.
U pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky chemoterapie pred autológnou transplantáciou kostnej drene, boli hlásené cievne poruchy. Príčinná súvislosť s liečbou filgrastímom nebola stanovená.
V niektorých prípadoch boli hlásené pľúcne nežiaduce reakcie vedúce k respiračnému zlyhaniu alebo syndrómu respiračnej tiesne dospelých (ARDS), ktoré môžu byť fatálne. U normálnych darcov boli po uvedení na trh veľmi zriedkavo hlásené pľúcne nežiaduce udalosti (hemoptýza, krvácanie do pľúc, pľúcne infiltráty, dyspnoe a hypoxia) (pozri časť 4.4).
U pacientov s nádorovým ochorením bol príležitostne hlásený výskyt Sweetovho syndrómu (akútna febrilná neutrofilná dermatóza). Nakoľko však významné percento týchto pacientov malo leukémiu,
stav, ktorý je spojený so Sweetovým syndrómom, príčinná súvislosť s liečbou filgrastímom nebola stanovená.
U pacientov s kosáčikovitou anémiou boli hlásené ojedinelé prípady krízy kosáčikovitej anémie (pozri
časť 4.4). Frekvencia výskytu nie je známa.
U pacientov s infekciou HIV bolo zväčšenie sleziny vo všetkých prípadoch mierne až stredne závažné pri palpačnom vyšetrení a klinický nález bol benígny. Nikto z pacientov nemal diagnózu hypersplenizmu a žiadny pacient nepodstúpil splenektómiu. Keďže zväčšenie sleziny je bežným nálezom u pacientov s infekciou HIV a vyskytuje sa v rôznych stupňoch závažnosti u väčšiny pacientov s AIDS, súvislosť s liečbou filgrastímom nie je jasná.
Imunogenicita
V štyroch klinických štúdiách sa u žiadneho zo zdravých dobrovoľníkov alebo pacientov s nádorových
ochorením nevyvinuli protilátky proti rhG-CSF (či už viazané alebo neutralizujúce) po liečbe
Zarziom.
4.9 Predávkovanie
Účinky predávkovania filgrastímom neboli stanovené.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Faktory stimulujúce kolónie, ATC kód: L03AA02
Ľudský G-CSF je glykoproteín, ktorý reguluje tvorbu a uvoľňovanie funkčných neutrofilov z kostnej drene. Zarzio obsahujúci r-metHuG-CSF (filgrastím) spôsobuje výrazné zvýšenie počtu neutrofilov
v periférnej krvi do 24 hodín s malým vzostupom počtu monocytov. U niektorých pacientov s SCN môže filgrastím indukovať aj mierne zvýšenie počtu cirkulujúcich eozinofilov a bazofilov oproti východiskovej hodnote. Niektorí z týchto pacientov môžu mať eozinofíliu alebo bazofíliu už pred
liečbou. Pri dodržaní odporúčaných dávok závisí zvýšenie počtu neutrofilov od veľkosti dávky.
Neutrofily vytvorené ako odpoveď na liečbu filgrastímom vykazujú normálnu alebo zlepšenú funkciu, čo preukázali testy chemotaktickej a fagocytárnej aktivity. Po ukončení liečby filgrastímom klesá počet cirkulujúcich neutrofilov o 50 % v priebehu 1 až 2 dní a normálne hodnoty sa dosiahnu
v priebehu 1 až 7 dní. G-CSF, tak ako iné hematopoetické rastové faktory, vykazuje in vitro stimulačné vlastnosti na ľudské endotelové bunky, ktoré majú špecifické receptory pre G-CSF. Preukázalo sa teda, že G-CSF indukuje endotelové bunkové funkcie súvisiace s angiogenézou. Navyše sa zistilo, že G-CSF zvyšuje migráciu neutrofilov cez cievny endotel.
Použitie filgrastímu u pacientov podstupujúcich cytotoxickú chemoterapiu vedie k významnému zníženiu výskytu, závažnosti a skráteniu trvania neutropénie a febrilnej neutropénie. Liečba filgrastímom významne skracuje trvanie febrilnej neutropénie, antibiotickej liečby a hospitalizácie po indukovanej chemoterapii pri akútnej myelogénnej leukémii alebo po myeloablatívnej liečbe pred transplantáciou kostnej drene. Výskyt horúčky a zaznamenaných infekcií nebol znížený v žiadnom
z prípadov. U pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu pred transplantáciou kostnej drene nebolo trvanie horúčky kratšie.
Použitie filgrastímu, či už samotného alebo po chemoterapii, vedie k mobilizácii hematopoetických progenitorových buniek v periférnej krvi. Tieto autológne PBPC je možné odobrať a podať vo forme transfúzie po cytotoxickej terapii s vysokými dávkami, či už namiesto transplantácie kostnej drene alebo ako doplnok k nej. Infúzne podanie PBPC urýchľuje obnovu krvotvorby pri súčasnom znížení rizika hemoragických komplikácií a potreby transfúzií trombocytov.
Jedna retrospektívna európska štúdia hodnotiaca použitie G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene u pacientov s akútnou leukémiou naznačila zvýšené riziko GvHD, mortality spojenej s liečbou
(TRM) a mortality v prípade podania G-CSF. V inej retrospektívnej medzinárodnej štúdii u pacientov s akútnou a chronickou myelogénnou leukémiou sa nezistil žiadny vplyv na riziko GvHD, TRM
a mortality. Metaanalýzou štúdií s alogénnou transplantáciou vrátane výsledkov z deviatich perspektívnych randomizovaných skúšaní, ôsmych retrospektívnych štúdií a jednej štúdie
s kontrolovanými prípadmi sa nezistil vplyv na riziko akútnej GvHD, chronickej GvHD ani mortality
spojenej so skorou liečbou.
Relatívne riziko (95 % CI (interval spoľahlivosti)) GvHD a TRM
po liečbe s G-CSF po transplantácii kostnej drene
Akútny
Publikácia Obdobie N
trvania štúdie
Metaanalýza
(2003) 1986 až 2001a 1198
Európska retrospektívna
štúdia (2004) 1992 až 2002b 1789
Medzinárodná retrospektívna
štúdia (2006) 1995 až 2000b 2110
II. až IV. stupeň GvHD
1,08
(0,87; 1,33)
1,33
(1,08; 1,64)
1,11
(0,86; 1,42)
Chronická
GvHD
1,02
(0,82; 1,26)
1,29
(1,02; 1,61)
1,10
(0,86; 1,39)
TRM
0,70
(0,38; 1,31)
1,73
(1,30; 2,32)
1,26
(0,95; 1,67)
aAnalýza zahŕňa štúdie s pacientmi po transplantácii kostnej drene počas tohto obdobia; niektoré štúdie použili GM-CSF
bAnalýza zahŕňa pacientov, ktorí podstupujú transplantáciu kostnej drene počas tohto obdobia
Použitie filgrastímu na mobilizáciu PBPC u normálnych darcov pred alogénnou transplantáciou
PBPC
U normálnych darcov dávka 1 MU/kg/deň (10 μg/kg/deň) podaná subkutánne v priebehu 4 až 5 po sebe nasledujúcich dňoch umožňuje odber ≥ 4 x 106 CD34+ buniek/kg telesnej hmotnosti príjemcu, a to u väčšiny darcov po dvoch leukaferézach.
U príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastímom došlo výrazne rýchlejšie k obnove hematologických parametrov, čo viedlo k významnému skráteniu času do obnovy počtu trombocytov bez podpornej liečby v porovnaní s alogénnou transplantáciou kostnej drene.
Použitie filgrastímu u detí alebo dospelých s SCN (závažná kongenitálna, cyklická a idiopatická neutropénia) spôsobuje pretrvávajúci nárast ACN v periférnej krvi a redukuje výskyt infekcií a s nimi súvisiacich príhod.
Použitie filgrastímu u pacientov s infekciou HIV vedie k udržaniu normálneho počtu neutrofilov, čo umožňuje plánované dávkovanie antivírusových a/alebo iných myelosupresívnych liekov. U pacientov s infekciou HIV liečených filgrastímom nebolo dokázané žiadne zvýšenie replikácie HIV.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Randomizované, dvojito zaslepené, prekrížené štúdie s jednou a viacerými dávkami vykonané u 146 zdravých dobrovoľníkov preukázali, že farmakokinetický profil Zarzia bol porovnateľný s profilom referenčného lieku po subkutánnom a intravenóznom podaní.
Absorpcia
Jedna subkutánna dávka 0,5 MU/kg (5 µg/kg) mala za následok maximálne koncentrácie v sére po
čase tmax = 4,5 ± 0,9 hod [priemer + štandardná odchýlka (SD)].
Distribúcia
Objem distribúcie v krvi je približne 150 ml/kg. Po subkutánnom podaní odporúčaných dávok sa
koncentrácie v sére udržiavali nad 10 ng/ml počas 8 až 16 hodín. Existuje pozitívna lineárna korelácia medzi dávkou a koncentráciou filgrastímu v sére, či už sa podáva intravenózne alebo subkutánne.
Eliminácia
S ohľadom na dávku je eliminácia filgrastímu nelineárna, sérový klírens klesá so stúpajúcou dávkou.
Zdá sa, že filgrastím sa vylučuje prevažne cez klírens sprostredkovaný neutrofilmi, ktorý sa pri vyšších dávkach saturuje. Pri opakovanom podávaní však sérový klírens stúpa, pokiaľ stúpa aj počet neutrofilov. Po jednorazových subkutánnych dávkach dosahoval priemerný polčas eliminácie filgrastímu v sére (t1/2) hodnoty od 2,7 hodiny (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) do 5,7 hodiny
(0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) a po 7 dňoch podávania sa predĺžil na 8,5 resp. až 14 hodín.
Nepretržitá infúzia s filgrastímom počas maximálne 28 dní u pacientov zotavujúcich sa z autológnej transplantácie kostnej drene neposkytla žiadny dôkaz akumulácie lieku a výsledkom boli porovnateľné polčasy vylučovania.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Neexistujú žiadne ďalšie predklinické údaje relevantné pre lekára predpisujúceho tento liek, okrem tých, ktoré už boli spomenuté v iných častiach tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Kyselina glutámová Sorbitol (E420) Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Zarzio sa nesmie riediť s roztokmi chloridu sodného.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Zriedený filgrastím sa môže adsorbovať na sklenené alebo plastové materiály, pokiaľ nie je zriedený v roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %) (pozri časť 6.6).
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov.
Po zriedení: Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní zriedeného roztoku na infúziu bola dokázaná počas 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije hneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a obvykle by sa nemalo presiahnuť 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, pokiaľ zriedenie neprebehlo za kontrolovaných a schválených aseptických podmienok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).
Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Naplnená injekčná striekačka (sklo typu I) s injekčnou ihlou (z nehrdzavejúcej ocele), s ochranným krytom ihly alebo bez neho, obsahujúca 0,5 ml roztoku.
Veľkosti balenia 1, 3, 5 alebo 10 naplnených injekčných striekačiek. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Pred použitím sa má roztok vizuálne skontrolovať. Majú sa použiť len číre roztoky bez častíc. Náhodné vystavenie teplotám pod bodom mrazu neovplyvní nežiaduco stabilitu Zarzia.
Zarzio neobsahuje žiadne konzervačné látky: S ohľadom na možnú mikrobiologickú kontamináciu sú injekčné striekačky Zarzia určené len na jednorazové použitie.
Riedenie pred podaním (voliteľné)
Ak je to potrebné, Zarzio sa môže riediť v roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %).
Riedenie na konečnú koncentráciu < 0,2 MU/ml (2 μg/ml) sa v žiadnom prípade neodporúča.
U pacientov liečených filgrastímom zriedeným na koncentrácie < 1,5 MU/ml (15 μg/ml) sa má ku konečnej koncentrácii 2 mg/ml pridať ľudský sérový albumín (HSA).
Príklad: V konečnom objeme 20 ml sa má k celkovej dávke filgrastímu nižšej ako 30 MU (300 μg)
pridať 0,2 ml roztoku ľudského sérového albumínu s koncentráciou 200 mg/ml (20 %) podľa Ph. Eur.
Po zriedení v roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %) je filgrastím kompatibilný so sklom a rôznymi plastmi vrátane polyvinylchloridu, polyolefínu (kopolymér polypropylénu a polyetylénu) a polypropylénu.
Použitie naplnenej injekčnej striekačky s ochranným krytom ihly
Ochranný kryt chráni ihlu po injekcii, aby sa zabránilo poraneniu ihlou. Normálna funkcia injekčnej
ihly tým nie je ovplyvnená. Pomaly a rovnomerne stláčajte piest, až kým sa nepodá celá dávka a piest sa už nebude dať zatlačiť ďalej. Ďalej tlačte na piest a zároveň vytiahnite ihlu injekčnej striekačky
z pacienta. Ochranný uzáver na ihlu chráni ihlu pri uvoľňovaní piesta.
Použitie naplnenej injekčnej striekačky bez ochranného krytu ihly
Podajte dávku štandardným spôsobom.
Likvidácia
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Rakúsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Zarzio 48 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml roztoku obsahuje 96 miliónov jednotiek (MU) [čo zodpovedá 960 mikrogramom (μg)]
filgrastímu*.
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 48 MU (čo zodpovedá 480 µg) filgrastímu v 0,5 ml.
* rekombinantný ľudský metionylový faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF) produkovaný v E. coli technológiou rekombinantnej DNA.
Pomocná látka: Každý ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu (E420). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Číry, bezfarebný až slabo žltkastý roztok.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
- Skrátenie trvania neutropénie a zníženie výskytu febrilnej neutropénie u pacientov s nariadenou cytotoxickou chemoterapiou kvôli malígnemu nádorovému ochoreniu (s výnimkou chronickej myeloidnej leukémie a myelodysplastických syndrómov) a skrátenie trvania neutropénie
u pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu pred transplantáciou kostnej drene, u ktorých sa predpokladá zvýšené riziko dlhotrvajúcej závažnej neutropénie.
U dospelých a detí, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu, je bezpečnosť a účinnosť
filgrastímu podobná.
- Mobilizácia progenitorových buniek v periférnej krvi (PBPC).
- U detí a dospelých so závažnou kongenitálnou, cyklickou alebo idiopatickou neutropéniou s absolútnym počtom neutrofilov (ANC) ≤ 0,5 x 109/l a závažnými alebo opakujúcimi sa infekciami v anamnéze je dlhodobé podávanie filgrastímu indikované na zvýšenie počtu neutrofilov a zníženie výskytu a skrátenie trvania stavov súvisiacich s infekciou.
- Liečba perzistentnej neutropénie (ANC ≤ 1,0 x 109/l) u pacientov s pokročilou infekciou HIV na zníženie rizika výskytu bakteriálnych infekcií, keď nie sú vhodné iné terapeutické možnosti.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba filgrastímom sa má podávať len v spolupráci s onkologickým centrom, ktoré má skúsenosti s liečbou faktorom stimulujúcim kolónie granulocytov (G-CSF) a hematológiou a má potrebné diagnostické vybavenie.
Postupy mobilizácie a aferézy sa majú vykonávať v spolupráci s onkohematologickým centrom, ktoré má zodpovedajúce skúsenosti v tejto oblasti a v ktorom je možné správne vykonávať monitorovanie krvotvorných progenitorových buniek.
Zarzio je dostupný v silách 30 MU/0,5 ml a 48 MU/0,5 ml.
Nariadená cytotoxická chemoterapia
Odporúčaná dávka filgrastímu je 0,5 MU/kg/deň (5 μg/kg/deň). Prvá dávka filgrastímu sa nemá
podávať skôr ako 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii.
Podávanie dennej dávky filgrastímu má pokračovať pokiaľ neodznie očakávaný pokles počtu neutrofilov na minimum a ich počet sa nevráti na normálne hodnoty. Po nariadenej chemoterapii solídnych tumorov, lymfómov a pri lymfoidnej leukémii sa očakáva, že dĺžka liečby, ktorá spĺňa tieto kritériá, bude maximálne 14 dní. Po indukčnej a konsolidačnej terapii akútnej myeloidnej leukémie môže byť liečba podstatne dlhšia (až 38 dní) v závislosti od typu, dávky a režimu použitej cytotoxickej chemoterapie.
U pacientov, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu, sa zvyčajne 1 až 2 dni po začiatku liečby filgrastímom prejaví prechodné zvýšenie počtu neutrofilov. Z dôvodu dosiahnutia trvalej terapeutickej odpovede sa však liečba filgrastímom nemá prerušiť pred odznením očakávaného poklesu počtu neutrofilov na minimum a pokiaľ sa počet neutrofilov nevráti na normálne hodnoty. Predčasné ukončenie liečby filgrastímom pred odznením očakávaného poklesu počtu neutrofilov na minimum sa neodporúča.
Pacienti podstupujúci myeloablatívnu terapiu, po ktorej nasleduje transplantácia kostnej drene Odporúčaná dávka filgrastímu je 1,0 MU/kg/deň (10 μg/kg/deň). Prvá dávka filgrastímu sa nesmie podať skôr ako 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii a do 24 hodín po infúzii kostnej drene.
Úprava dávkovania: Keď sa prekročí dolná hranica (nadir) počtu neutrofilov, denná dávka filgrastímu sa má titrovať v závislosti od zmeny počtu neutrofilov nasledovne:
Absolútny počet neutrofilov Úprava dávky filgrastímu
ANC > 1,0 x 109/l počas 3 po sebe
nasledujúcich dní znížiť na 0,5 MU/kg/deň (5 μg/kg/deň)
Potom, ak ANC zostáva > 1,0 x 109/l počas
ďalších 3 po sebe nasledujúcich dní prerušiť liečbu filgrastímom
Ak ANC klesne počas liečby na < 1,0 x 109/l, dávka filgrastímu sa má postupne zvyšovať
podľa vyššie uvedených krokov
Mobilizácia PBPC
Pacienti podstupujúci myelosupresívnu alebo myeloablatívnu terapiu, po ktorých nasleduje autológna
transplantácia PBPC
Odporúčaná dávka filgrastímu na mobilizáciu PBPC v monoterapii je 1,0 MU/kg/deň (10 μg/kg/deň) počas 5 až 7 po sebe nasledujúcich dní. Načasovanie leukaferézy: 1 alebo 2 leukaferézy na 5. a 6. deň sú často postačujúce. Za iných okolností môžu byť potrebné ďalšie leukaferézy. Podávanie filgrastímu
má pokračovať až do poslednej leukaferézy.
Odporúčaná dávka filgrastímu na mobilizáciu PBPC po myelosupresívnej chemoterapii
je 0,5 MU/kg/deň (5 μg/kg/deň), podávaná denne od prvého dňa po skončení chemoterapie, až pokiaľ neodznie očakávaný maximálny pokles počtu neutrofilov a kým sa počet neutrofilov nevráti na normálne hodnoty. Leukaferéza sa má vykonať v období, keď ANC stúpa z < 0,5 x 109/l na
> 5,0 x 109/l. U pacientov, ktorí sa nepodrobili extenzívnej chemoterapii, zvyčajne postačí jedna leukaferéza. V ostatných prípadoch sa odporúčajú ďalšie leukaferézy.
V rámci rovnakej populácie pacientov sa nevykonali žiadne perspektívne randomizované porovnávania dvoch odporúčaných mobilizačných metód (monoterapia filgrastímom alebo kombinácia s myelosupresívnou chemoterapiou). Rozdiely medzi jednotlivými pacientmi ako aj vo výsledkoch laboratórnych analýz CD34+ buniek značia, že priame porovnanie medzi odlišnými štúdiami je zložité. Z tohto dôvodu je ťažké odporučiť optimálnu metódu. Mobilizačná metóda sa má zvoliť podľa celkových cieľov liečby u jednotlivých pacientov.
Normálni darcovia pred alogénnou transplantáciou PBPC
V prípade mobilizácie PBPC u normálnych darcov pred alogénnou transplantáciou PRPC sa má filgrastím podávať v dávke 1,0 MU/kg/deň (10 μg/kg/deň) počas 4 až 5 po sebe nasledujúcich dní.
Leukaferéza sa má začať na 5. deň a ak je to potrebné, má pokračovať až do 6. dňa, aby sa získalo 4 x 106 CD34+ buniek/kg telesnej hmotnosti (BW) príjemcu.
Závažná chronická neutropénia (SCN)
Kongenitálna neutropénia
Odporúčaná začiatočná dávka je 1,2 MU/kg/deň (12 μg/kg/deň) podaná v jednej dávke alebo vo viacerých rozdelených dávkach.
Idiopatická alebo cyklická neutropénia
Odporúčaná začiatočná dávka je 0,5 MU/kg/deň (5 μg/kg/deň) podaná v jednej dávke alebo vo viacerých rozdelených dávkach.
Úprava dávkovania
Filgrastím sa má podávať denne, pokiaľ počet neutrofilov nedosiahne hodnotu 1,5 x 109/l a kým sa neudrží na ešte vyššej hodnote. Keď sa dosiahne odpoveď, má sa stanoviť minimálna účinná dávka na udržanie tejto hodnoty. Na udržanie adekvátneho počtu neutrofilov je potrebné dlhodobé každodenné
podávanie lieku.
Po 1 až 2 týždňoch liečby sa môže začiatočná dávka zdvojnásobiť alebo rozdeliť na polovicu
v závislosti od odpovede pacienta. Potom sa dávka môže individuálne upravovať každé 1 až 2 týždne tak, aby sa priemerný počet neutrofilov udržal medzi hodnotami 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. U pacientov so závažnými infekciami sa môže zvážiť rýchlejší režim zvyšovania dávky. V klinických štúdiách sa u 97 % pacientov, u ktorých sa dostavila odpoveď, dosiahla úplná odpoveď pri dávkach
≤ 2,4 MU/kg/deň (24 μg/kg/deň). Dlhodobá bezpečnosť podávania filgrastímu v dávkach vyšších ako 2,4 MU/kg/deň (24 μg/kg/deň) u pacientov s SCN nebola stanovená.
Infekcia HIV
Zvrat neutropénie
Odporúčaná začiatočná dávka filgrastímu je 0,1 MU/kg/deň (1 μg/kg/deň) podávaná denne s titráciou až do maximálnej dávky 0,4 MU/kg/deň (4 μg/kg/deň), pokiaľ sa nedosiahne normálny počet neutrofilov a kým sa neudrží na tejto hodnote (ANC > 2,0 x 109/l). V klinických štúdiách odpovedalo na tieto dávky viac ako 90 % pacientov a zvrat neutropénie sa dosiahol v priemere po 2 dňoch.
U malého počtu pacientov (< 10 %) boli na dosiahnutie zvratu neutropénie potrebné dávky až 1,0 MU/kg/deň (10 μg/kg/deň).
Udržanie normálneho počtu neutrofilov
Po dosiahnutí zvratu neutropénie sa má stanoviť minimálna účinná dávka na udržanie normálneho počtu neutrofilov. Odporúča sa upraviť počiatočnú dávku tak, aby zodpovedala dennému dávkovaniu 30 MU/deň (300 μg/deň). Ďalšia úprava dávkovania môže byť potrebná, v závislosti od hodnôt ANC u pacienta, na udržanie počtu neutrofilov na hodnotách > 2,0 x 109/l. V klinických štúdiách bola potrebná dávka 30 MU/deň (300 μg/deň) počas 1 až 7 dní do týždňa, aby sa hodnota ANC udržala na hodnote > 2,0 x 109/l, s priemernou frekvenciou dávky 3 dni do týždňa. Dlhodobé podávanie lieku môže byť nevyhnutné na udržanie hodnoty ANC > 2,0 x 109/l.
Špeciálne populácie pacientov
Pacienti s poškodením funkcie obličiek/pečene
Štúdie filgrastímu u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek alebo pečene preukázali, že filgrastím vykazuje podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil ako u normálnych jedincov. Za týchto okolností nie je potrebná úprava dávkovania.
Pediatrickí pacienti s SCN a nádorových ochorením
V klinických štúdiách, ktoré zahŕňali pacientov s SCN, bolo 65 % pacientov mladších ako 18 rokov.
V tejto vekovej skupine, ktorá prevažne zahŕňala pacientov s kongenitálnou neutropéniou, sa dokázala účinnosť liečby. U pediatrických pacientov liečených kvôli SCN sa nezaznamenali žiadne rozdiely
v profile bezpečnosti v porovnaní s dospelými.
Údaje z klinických štúdií u pediatrických pacientov naznačujú, že bezpečnosť a účinnosť filgrastímu u dospelých aj detí liečených cytotoxickou chemoterapiou sú podobné.
Odporúčané dávkovania u pediatrických pacientov sú rovnaké ako u dospelých, ktorí dostávajú myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu.
Starší pacienti
Do klinických skúšaní s filgrastímom bol zahrnutý malý počet starších pacientov. S touto populáciou pacientov sa neuskutočnili žiadne osobitné štúdie. Preto nie je možné u týchto pacientov stanoviť špecifické odporúčania týkajúce sa dávkovania.
Spôsob podávania
Nariadená cytotoxická chemoterapia
Filgrastím sa môže podávať jedenkrát denne vo forme subkutánnej injekcie alebo prípadne intravenóznej infúzie trvajúcej aspoň 30 minút. Pre ďalšie pokyny na riedenie s roztokom glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %) pred podaním infúzie pozri časť 6.6. Vo väčšine prípadov sa
uprednostňuje subkutánne podanie. V štúdii, v ktorej sa podávala jednorazová dávka, sa zistilo, že
intravenózne podávanie môže skrátiť trvanie účinku. Klinický význam tohto zistenia pre viacnásobné podanie dávky nie je jasný. Voľba cesty podania lieku závisí od individuálnych klinických okolností. V randomizovaných klinických štúdiách sa používala subkutánna
dávka 23 MU/m2/deň (230 μg/m2/deň) alebo skôr 0,4 až 0,84 MU/kg/deň (4 až 8,4 μg/kg/deň).
Pacienti podstupujúci myeloablatívnu terapiu, po ktorej nasleduje transplantácia kostnej drene Filgrastím sa podáva ako krátka intravenózna infúzia počas 30 minút alebo ako subkutánna alebo intravenózna kontinuálna infúzia počas 24 hodín, v každom prípade po rozriedení v 20 ml roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %). Pre ďalšie pokyny na riedenie s roztokom glukózy
s koncentráciou 50 mg/ml (5 %) pred podaním infúzie pozri časť 6.6.
Mobilizácia PBPC
Subkutánna injekcia.
Na mobilizáciu PBPC u pacientov podstupujúcich myelosupresívnu alebo myeloablatívnu terapiu, po ktorých nasleduje autológna transplantácia PBPC, sa odporúčaná dávka filgrastímu môže podať aj
ako 24-hodinová kontinuálna subkutánna infúzia. Pred podaním infúzie sa má filgrastím zriediť
v 20 ml roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %). Pre ďalšie pokyny na riedenie s roztokom glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %) pred podaním infúzie pozri časť 6.6.
SCN/infekcia HIV
Subkutánna injekcia.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Osobitné upozornenia
Filgrastím sa nemá používať na zvýšenie dávky cytotoxickej chemoterapie nad stanovené dávkovacie
režimy (pozri nižšie).
Filgrastím sa nemá podávať pacientom so závažnou kongenitálnou neutropéniou (Kostmannov syndróm) s cytogenetickými poruchami (pozri nižšie).
Nariadená cytotoxická chemoterapia
Rast malígnych buniek
Keďže štúdie preukázali, že G-CSF môže podporovať rast myeloidných buniek in vitro, majú sa zvážiť nasledovné upozornenia.
Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu u pacientov s myelodysplastickým syndrómom alebo chronickou myelogénnou leukémiou neboli stanovené. Preto filgrastím nie je indikovaný na použitie za týchto podmienok. Obzvlášť je potrebná pozornosť pri odlíšení diagnózy transformácie blastov pri chronickej myeloidnej leukémii od akútnej myeloidnej leukémie.
Vzhľadom na obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov so sekundárnou akútnou myeloidnou leukémiou (AML) sa má filgrastím podávať opatrne.
Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastímu u pacientov s de novo AML mladších ako 55 rokov s dobrými cytogenetickými parametrami [t(8;21), t(15;17) a inv(16)] nebola stanovená.
Leukocytóza
U menej ako 5 % pacientov liečených filgrastímom v dávkach nad 0,3 MU/kg/deň (3 μg/kg/deň) bol pozorovaný počet bielych krviniek 100 x 109/l alebo vyšší. Neboli zaznamenané žiadne nežiaduce účinky, ktoré by bolo možné priamo pripísať tomuto stupňu leukocytózy. Avšak vzhľadom na potenciálne riziká spojené so závažnou leukocytózou sa má počas liečby filgrastímom pravidelne kontrolovať počet bielych krviniek. Ak počet leukocytov prevýši 50 x 109/l po ich očakávanom poklese na minimum, liečba filgrastímom sa musí okamžite ukončiť. Ak sa však počas liečby filgrastímom z dôvodu mobilizácie PBPC zvýši počet leukocytov nad 70 x 109/l, má sa ukončiť liečba alebo znížiť dávkovanie.
Riziká spojené so zvýšenými dávkami chemoterapie
Pri liečbe pacientov s vysokými dávkami chemoterapie je nutná mimoriadna opatrnosť, pretože sa nedokázalo zlepšenie stavu nádoru a zvýšené dávkovanie chemoterapeutík môže viesť k zvýšenej toxicite vrátane srdcových, pľúcnych, neurologických a dermatologických účinkov (pozri, prosím,
súhrn charakteristických vlastností použitých špecifických chemoterapeutík).
Liečba samotným filgrastímom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnej chemoterapie. U pacienta môže byť vyššie riziko vzniku trombocytopénie a anémie z dôvodu možnej liečby vyššími dávkami chemoterapie (napr. plné dávky v predpísanom režime). Odporúča sa pravidelné monitorovanie počtu trombocytov a hematokritu. Počas podávania jedného chemoterapeutika alebo kombinácie chemoterapeutík, o ktorých je známe, že spôsobujú závažnú trombocytopéniu, sa musí zachovávať zvláštna opatrnosť.
Dokázalo sa, že použitie filgrastímom mobilizovaných PBPC znižuje stupeň a trvanie trombocytopénie po myelosupresívnej alebo myeloablatívnej chemoterapii.
Ďalšie osobitné opatrenia
Účinky filgrastímu sa neskúmali u pacientov s výrazne zníženými myeloidnými progenitormi. Filgrastím účinkuje primárne na prekurzory neutrofilov, kedy sa uplatňuje jeho účinok na zvýšenie
počtu neutrofilov. Preto u pacientov so zníženým počtom prekurzorov môže byť odpoveď neutrofilov oslabená (napríklad u tých, ktorí sú liečení extenzívnou rádioterapiou alebo chemoterapiou, alebo
u ktorých dochádza k infiltrácii kostnej drene tumorom).
U pacientov, ktorí dostávali G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene, boli hlásené reakcie štepu proti hostiteľovi (Graft versus Host Disease – GvHD) a úmrtia (pozri časť 5.1).
Mobilizácia PBPC
Predchádzajúca expozícia cytotoxickými látkami
U pacientov, ktorí pred podaním filgrastímu na mobilizáciu PBPC podstúpili veľmi extenzívnu myelosupresívnu terapiu, sa nemusí prejaviť dostatočná mobilizácia PBPC na dosiahnutie odporučenej minimálnej výťažnosti (≥ 2,0 x 106 CD34+ buniek/kg) alebo urýchlenie obnovenia trombocytov na rovnakú úroveň.
Niektoré cytotoxické látky vykazujú špecifickú toxicitu voči zásobe krvotvorných progenitorov
a môžu nepriaznivo ovplyvniť mobilizáciu progenitorov. Ak sa počas dlhého obdobia pred pokusmi o mobilizáciu progenitorov podávajú látky ako melfalan, karmustín (BCNU) a karboplatina, tieto môžu obmedziť výťažnosť progenitorov. Podávanie melfalanu, karboplatiny alebo BCNU spolu
s filgrastímom sa však ukázalo ako účinné pri mobilizácii progenitorov. V prípade, že sa predpokladá transplantácia PBPC, odporúča sa naplánovať mobilizáciu kmeňových buniek vo včasnej fáze liečby
pacienta. Osobitná pozornosť sa má venovať počtu mobilizovaných progenitorov u takýchto pacientov
pred podaním vysokých dávok chemoterapie. Ak sú výťažnosti neadekvátne vzhľadom na vyššie uvedené kritériá, majú sa zvážiť alternatívne formy liečby, ktoré nevyžadujú podporu progenitorov.
Zhodnotenie výťažností progenitorových buniek
Pri vyhodnocovaní počtu progenitorových buniek odobratých od pacientov liečených filgrastímom sa má venovať osobitná pozornosť metóde kvantifikácie. Výsledky prietokovej cytometrickej analýzy počtu CD34+ buniek sa líšia v závislosti od presnosti použitej metodológie, a preto odporúčania týkajúce sa počtov získaných na základe štúdií v iných laboratóriách je potrebné interpretovať opatrne.
Štatistická analýza vzťahu medzi počtom opätovne infundovaných CD34+ buniek a rýchlosťou obnovenia trombocytov po podaní vysokých dávok chemoterapie naznačuje zložitý, avšak kontinuálny vzťah. Odporúčanie minimálnej výťažnosti ≥ 2,0 x 106 CD34+ buniek/kg sa zakladá na publikovaných skúsenostiach, vedúcich k primeranej hematologickej obnove. Zdá sa, že výťažnosti prevyšujúce túto minimálnu výťažnosť korelujú s rýchlejším obnovením, výťažnosti nižšie ako táto hodnota korelujú
s pomalším zotavením.
Normálni darcovia pred alogénnou transplantáciou PBPC
Mobilizácia PBPC nie je priamym klinickým prínosom pre normálnych darcov a má sa vziať do úvahy len na účely alogénnej transplantácie kmeňových buniek.
Nad mobilizáciou PBPC sa má uvažovať len u darcov, ktorí spĺňajú normálne klinické a laboratórne kritériá vhodnosti pre darovanie kmeňových buniek. Osobitná pozornosť sa má venovať hematologickým hodnotám a infekčným ochoreniam.
Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu neboli stanovené u normálnych darcov mladších ako 16 rokov alebo starších ako 60 rokov.
Prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 109/l) po podaní filgrastímu a po leukaferéze sa pozorovala u 35 % skúmaných pacientov. V tejto skupine bol v dvoch prípadoch zaznamenaný počet trombocytov < 50 x 109/l v dôsledku leukaferézy. Ak je potrebných viac leukaferéz, zvláštna pozornosť sa má venovať darcom s počtom trombocytov < 100 x 109/l pred leukaferézou. Aferéza sa vo všeobecnosti nemá vykonať, ak je počet trombocytov < 75 x 109/l.
Leukaferéza sa nemá vykonať u darcov, ktorí sú liečení antikoagulanciami alebo ktorí majú poruchy hemostázy.
Ak počet leukocytov stúpne na 70 x 109/l, podávanie filgrastímu sa má ukončiť alebo sa má znížiť
dávkovanie.
Darcovia, ktorí na mobilizáciu PBPC dostávajú G-CSF, majú byť monitorovaní, až pokiaľ sa hematologické ukazovatele nevrátia na normálnu úroveň. Sledovanie dlhodobej bezpečnosti u darcov pokračuje. U normálnych darcov sa za 4 roky nepozorovala žiadna abnormálna krvotvorba. Nie je možné však vylúčiť zvýšené riziko vzniku malígnych myeloidných klonov. Odporúča sa, aby centrum
aferézy podávalo systematickú správu a sledovalo darcov kmeňových buniek, čím sa zabezpečí monitorovanie dlhodobej bezpečnosti.
U normálnych darcov sa po podaní G-CSF pozorovali prechodné cytogenetické modifikácie. Význam týchto zmien z pohľadu rozvoja hematologickej malignity nie je známy. U normálnych darcov
a pacientov po podaní G-CSF boli po podaní G-CSF hlásené bežné, ale obvykle asymptomatické prípady splenomegálie a veľmi zriedkavo prípady ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny
boli fatálne. Z tohto dôvodu sa má dôkladne monitorovať veľkosť sleziny (napr. klinickým vyšetrením, ultrazvukom). Diagnóza ruptúry sleziny sa má zvážiť u darcov a/alebo pacientov, ktorí uvádzajú bolesť v ľavej hornej abdominálnej oblasti alebo v hornej časti ramena.
U normálnych darcov boli po uvedení na trh veľmi zriedkavo hlásené pľúcne nežiaduce udalosti
(hemoptýza, krvácanie do pľúc, pľúcne infiltráty, dyspnoe a hypoxia). V prípade podozrenia na
pľúcne nežiaduce udalosti alebo ich potvrdenia sa má zvážiť predčasné ukončenie liečby filgrastímom a poskytnúť vhodná lekárska starostlivosť.
Príjemcovia alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastímom
Najnovšie údaje naznačujú, že imunologické interakcie medzi alogénnym štepom PBPC a príjemcom môžu byť spojené so zvýšeným rizikom výskytu akútnej a chronickej GvHD v porovnaní
s transplantáciou kostnej drene.
SCN
Počty krvných buniek
Počty trombocytov sa majú dôkladne monitorovať, najmä počas prvých pár týždňov liečby filgrastímom. U pacientov, u ktorých sa rozvinie trombocytopénia, t. j. trvalý pokles počtu trombocytov pod 100 000/mm3, sa má zvážiť občasné prerušenie liečby alebo zníženie dávky filgrastímu.
Vyskytujú sa ďalšie zmeny počtu krvných buniek vrátane anémie a prechodného zvýšenia počtu myeloidných progenitorov, čo si vyžaduje dôkladné sledovanie počtu krvných buniek.
Transformácia na leukémiu alebo myelodysplastický syndróm
Osobitná pozornosť sa má venovať odlíšeniu diagnózy SCN od ostatných porúch krvotvorby, ako je aplastická anémia, myelodysplázia a myeloidná leukémia. Pred začatím liečby sa má vyšetriť
kompletný krvný obraz s diferenciálnym a absolútnym počtom trombocytov a má sa vyhodnotiť
morfológia kostnej drene a karyotyp.
V klinickej štúdii bol nízky výskyt (približne 3 %) myelodysplastických syndrómov (MDS) alebo leukémie u pacientov s SCN liečených filgrastímom. Toto pozorovanie sa vykonalo len u pacientov s kongenitálnou neutropéniou. MDS a leukémie sú prirodzené komplikácie tohto
ochorenia a ich súvislosť s liečbou filgrastímom nie je jasná. U podskupiny približne 12 % pacientov s normálnymi cytogenetickými výsledkami vo východiskovom bode sa pri rutinnom opakovanom vyhodnotení postupne zistili poruchy vrátane monozómie 7. Ak sa u pacientov s SCN vyvinú abnormality cytogenetiky, majú sa dôkladne zvážiť riziká a výhody pokračovania liečby filgrastímom. Ak sa objaví MDS alebo leukémia, liečba filgrastímom sa musí ukončiť. V súčasnosti nie je jasné, či dlhotrvajúca liečba pacientov s SCN predisponuje pacientov k cytogenetickým poruchám, MDS alebo leukemickej transformácii. U pacientov sa odporúča v pravidelných intervaloch vykonávať morfologické a cytogenetické vyšetrenie kostnej drene (približne každých 12 mesiacov).
Ďalšie osobitné opatrenia
Musia sa vylúčiť príčiny prechodnej neutropénie, ako sú vírusové infekcie.
Zväčšenie sleziny je priamym dôsledkom liečby filgrastímom. V štúdiách sa u 31 % pacientov zaznamenala hmatateľná splenomegália. Hneď na začiatku liečby filgrastímom sa rádiologicky zistilo zväčšenie objemu sleziny, ktoré sa postupne stabilizovalo. Zistilo sa, že zníženie dávok viedlo
k spomaleniu alebo zastaveniu zväčšovania sleziny a u 3 % pacientov bola nutná splenektómia.
Veľkosť sleziny sa má pravidelne sledovať. Na zistenie abnormálneho zväčšenia objemu sleziny postačuje palpačné vyšetrenie brucha.
U malého počtu pacientov sa vyskytla hematúria/proteinúria. Na sledovanie tohto stavu sa má pravidelne vyšetrovať moč.
Bezpečnosť a účinnosť lieku u novorodencov a pacientov s autoimúnnou neutropéniou neboli stanovené.
Infekcia HIV
Počty krvných buniek
ANC sa má dôkladne monitorovať, najmä počas prvých pár týždňov liečby s filgrastímom. Niektorí pacienti môžu veľmi rýchlo reagovať na prvú dávku filgrastímu výrazným zvýšením počtu
neutrofilov. Počas prvých 2 až 3 dní podávania filgrastímu sa odporúča denne monitorovať ANC.
Následne sa odporúča monitorovať ANC aspoň dvakrát týždenne počas prvých dvoch týždňov liečby a potom raz týždenne alebo každé dva týždne počas udržiavacej liečby. Počas prerušovaného dávkovania na úrovni 30 MU/deň (300 μg/deň) filgrastímu sa môžu objaviť veľké výkyvy hodnôt ANC u pacientov. Na určenie dolnej hranice ANC u pacienta sa odporúča odobrať vzorky krvi na zistenie ANC bezprostredne pred akýmkoľvek plánovaným podaním filgrastímu.
Riziko spojené so zvýšenými dávkami myelosupresívnych liekov
Liečba samotným filgrastímom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnych terapií. Následkom možného prijatia vyšších dávok alebo väčšieho množstva
týchto liekov spolu s liečbou filgrastímom sa u pacienta môže vyskytnúť zvýšené riziko rozvoja trombocytopénie a anémie. Odporúča sa pravidelné monitorovanie krvného obrazu (pozri vyššie).
Infekcie a malígne ochorenia spôsobujúce myelosupresiu
Neutropénia môže byť spôsobená infliltráciou kostnej drene oportúnnymi infekciami, ako je komplex Mycobacterium avium, alebo malígnymi ochoreniami, napríklad lymfómom. U pacientov so známou infiltráciou kostnej drene infekciami alebo malígnym ochorením sa má okrem podávania filgrastímu
na liečbu neutropénie zvážiť aj vhodná liečba základného ochorenia. Účinky filgrastímu na
neutropéniu zapríčinenú infiltráciou kostnej drene infekciou alebo malígnym ochorením neboli dostatočne preukázané.
Ďalšie osobitné opatrenia
Po podaní G-CSF boli zaznamenané zriedkavé pľúcne nežiaduce reakcie, najmä intersticiálna
pneumónia (pozri časť 4.8). U pacientov s výskytom pľúcnych infiltrátov alebo pneumóniou
v nedávnej anamnéze môže byť riziko vyššie. Nástup pľúcnych príznakov, ako sú kašeľ, horúčka
a dyspnoe, v spojení s rádiologicky zistenými príznakmi pľúcnych infiltrátov a zhoršením pľúcnych funkcií môžu byť počiatočnými príznakmi syndrómu respiračnej tiesne dospelých (ARDS). V týchto prípadoch sa má ukončiť liečba filgrastímom a má sa začať vhodná liečba.
U pacientov s osteoporózou ako základným ochorením, ktorí podstupujú kontinuálnu liečbu s filgrastímom dlhšie ako 6 mesiacov, sa odporúča monitorovanie minerálnej denzity kostí.
U pacientov s kosáčikovitou anémiou sa zaznamenala po použití filgrastímu kríza kosáčikovitej anémie, v niektorých prípadoch fatálna. Lekári musia byť opatrní, keď zvažujú podávanie filgrastímu pacientom s kosáčikovitou anémiou, a majú sa rozhodnúť až po starostlivom zvážení potenciálnych rizík a výhod.
Zvýšená hematopoetická aktivita kostnej drene v odpovedi na liečbu rastovým faktorom bola spojená s prechodne pozitívnymi nálezmi v RTG kostí. Je potrebné to zvážiť pri interpretácii výsledkov RTG kostí.
Pomocné látky
Zarzio obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami fruktózovej intolerancie
nemajú používať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu, ktorý sa podáva v rovnaký deň ako myelosupresívna cytotoxická chemoterapia, sa definitívne nestanovila. Filgrastím sa neodporúča podávať v období od 24 hodín pred chemoterapiou až do 24 hodín po chemoterapii vzhľadom na citlivosť rýchlo sa deliacich myeloidných buniek na myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu. Predbežné dôkazy pozorované u malej skupiny pacientov liečených súbežne filgrastímom a 5-fluórouracilom naznačujú, že závažnosť neutropénie sa môže zhoršiť.
Možné interakcie s inými krvotvornými rastovými faktormi a cytokínmi sa doposiaľ v klinických štúdiách nepreskúmali.
Keďže lítium podporuje uvoľňovanie neutrofilov, pravdepodobne môže zvýšiť účinok filgrastímu. Hoci táto interakcia nebola formálne preskúmaná, neexistuje dôkaz, že takáto interakcia je škodlivá.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití filgrastímu u gravidných žien. Existujú literárne údaje popisujúce transplacentárny prechod filgrastímu u gravidných žien. V štúdiách na potkanoch
a králikoch sa nedokázalo, že by bol filgrastím teratogénny. U králikov sa pozoroval zvýšený počet potratov, avšak bez akejkoľvek malformácie.
Počas gravidity sa musí zvážiť potenciálne riziko použitia filgrastímu pre plod oproti očakávanému terapeutickému prínosu.
Nie je známe, či sa filgrastím vylučuje do ľudského mlieka. Z tohto dôvodu sa neodporúča používať
filgrastím u dojčiacich žien.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Filgrastím nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Najčastejšie zaznamenané nežiaduce reakcie na filgrastím sú mierna až stredne silná muskuloskeletálna bolesť vyskytujúca sa u viac ako 10 % pacientov. Muskuloskeletálna bolesť sa dá zvyčajne zvládnuť štandardnými analgetikami.
Nižšie uvedené nežiaduce reakcie sú rozdelené podľa frekvencie výskytu a triedy orgánových systémov. Frekvencie výskytu sú definované podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).
Tabuľka 1. Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní u pacientov s nádorovým ochorením
Poruchy imunitného systému
Veľmi zriedkavé: reakcie alergického typu* vrátane anafylaxie, kožných vyrážok, urtikárie, angioedému, dyspnoe a hypotenzie
Poruchy ciev
Menej časté: hypotenzia (prechodná)
Zriedkavé: poruchy ciev* zahrňujúce veno-okluzívne ochorenie a poruchy objemu telesných tekutín
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: pľúcny edém*, intersticiálna pneumónia*, pľúcne infiltráty*
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi zriedkavé: Sweetov syndróm*, kožná vaskulitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy, a spojivového tkaniva
Veľmi časté: muskuloskeletálna bolesť (mierna alebo stredne silná)
Časté: muskuloskeletálna bolesť (silná) Veľmi zriedkavé: zhoršenie reumatoidnej artritídy
Poruchy obličiek a močových ciest
Veľmi zriedkavé: poruchy močenia (prevažne dyzúria)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: zvýšené hodnoty alkalickej fosfatázy, laktátdehydrogenázy
(LDH), gama-glutamyltransferázy (GGT) a kyseliny močovej
v krvi (reverzibilné, závislé od dávky, mierne až stredne závažné)
* pozri nižšie
Tabuľka 2. Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní u normálnych darcov podstupujúcich mobilizáciu PBPC
Poruchy imunitného systému
Menej časté: závažná alergická reakcia: anafylaxia, angioedém, urtikária, vyrážka
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: leukocytóza (WBC > 50 x 109/l), trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 109/l, prechodná)
Časté: splenomegália (vo všeobecnosti asymptomatická, tiež u pacientov) Menej časté: porucha sleziny
Veľmi zriedkavé: ruptúra sleziny (tiež u pacientov)
Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi zriedkavé: hemoptýza*, krvácanie do pľúc*, pľúcne infiltráty*, dyspnoe*, hypoxia*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy ,a spojivového tkaniva
Veľmi časté: muskuloskeletálna bolesť (mierna až stredne silná, prechodná) Menej časté: reumatoidná artritída a zhoršenie symptómov artritídy
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšenie hodnôt alkalickej fosfatázy a LDH v krvi (prechodné, bezvýznamné)
Menej časté: zvýšenie hodnôt aspartátaminotransferázy (AST) a kyseliny močovej v krvi (prechodné, bezvýznamné)
* pozri nižšie
Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní u pacientov s SCN
Poruchy krvi a lymfatického systému
Veľmi časté: anémia, splenomegália (v menšom počte prípadov môže byť
progresívna) Časté: trombocytopénia Menej časté: porucha sleziny
Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté: epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Časté: hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest
Časté: hepatomegália
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Časté: kožná vaskulitída (pri dlhodobej liečbe), alopécia, vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy, a spojivového tkaniva
Veľmi časté: celková muskuloskeletálna bolesť, bolesť kostí
Časté: osteoporóza, artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest
Menej časté: hematúria, proteinúria
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Časté: bolesť v mieste injekcie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Veľmi časté: zvýšenie hodnôt alkalickej fosfatázy, LDH a kyseliny močovej
v krvi (prechodné), zníženie hladiny glukózy v krvi (prechodné, stredne závažné)
Tabuľka 4. Nežiaduce reakcie z klinických skúšaní u pacientov s HIV
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: poruchy sleziny, splenomegália*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy, a spojivového tkaniva
Veľmi časté: muskuloskeletálna bolesť (mierna až stredne silná)
* pozri nižšie
V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách filgrastím nezvýšil výskyt nežiaducich účinkov spojených s cytotoxickou chemoterapiou. Nežiaduce účinky hlásené s rovnakou frekvenciou u pacientov liečených kombináciou filgrastím/chemoterapia a placebo/chemoterapia zahŕňajú nauzeu a vracanie, alopéciu, hnačku, únavu, anorexiu, mukozitídu, bolesť hlavy, kašeľ, kožnú vyrážku, bolesť v hrudi, celkovú slabosť, bolesť v hrdle, zápchu a nešpecifikovanú bolesť.
U pacientov dostávajúcich filgrastím sa počas počiatočnej alebo následnej liečby vyskytli alergické reakcie. Celkovo boli hlásenia častejšie po intravenóznom podaní. V niektorých prípadoch sa symptómy vyskytli opätovne, takže sa predpokladá príčinný vzťah. Liečba filgrastímom sa musí natrvalo ukončiť u pacientov, u ktorých sa vyskytla závažná alergická reakcia.
U pacientov, ktorí dostávali vysoké dávky chemoterapie pred autológnou transplantáciou kostnej drene, boli hlásené cievne poruchy. Príčinná súvislosť s liečbou filgrastímom nebola stanovená.
V niektorých prípadoch boli hlásené pľúcne nežiaduce reakcie vedúce k respiračnému zlyhaniu alebo syndrómu respiračnej tiesne dospelých (ARDS), ktoré môžu byť fatálne. U normálnych darcov boli po uvedení na trh veľmi zriedkavo hlásené pľúcne nežiaduce udalosti (hemoptýza, krvácanie do pľúc, pľúcne infiltráty, dyspnoe a hypoxia) (pozri časť 4.4).
U pacientov s nádorovým ochorením bol príležitostne hlásený výskyt Sweetovho syndrómu (akútna febrilná neutrofilná dermatóza). Nakoľko však významné percento týchto pacientov malo leukémiu,
stav, ktorý je spojený so Sweetovým syndrómom, príčinná súvislosť s liečbou filgrastímom nebola stanovená.
U pacientov s kosáčikovitou anémiou boli hlásené ojedinelé prípady krízy kosáčikovitej anémie (pozri
časť 4.4). Frekvencia výskytu nie je známa.
U pacientov s infekciou HIV bolo zväčšenie sleziny vo všetkých prípadoch mierne až stredne závažné pri palpačnom vyšetrení a klinický nález bol benígny. Nikto z pacientov nemal diagnózu hypersplenizmu a žiadny pacient nepodstúpil splenektómiu. Keďže zväčšenie sleziny je bežným nálezom u pacientov s infekciou HIV a vyskytuje sa v rôznych stupňoch závažnosti u väčšiny pacientov s AIDS, súvislosť s liečbou filgrastímom nie je jasná.
Imunogenicita
V štyroch klinických štúdiách sa u žiadneho zo zdravých dobrovoľníkov alebo pacientov s nádorových
ochorením nevyvinuli protilátky proti rhG-CSF (či už viazané alebo neutralizujúce) po liečbe
Zarziom.
4.9 Predávkovanie
Účinky predávkovania filgrastímom neboli stanovené.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Faktory stimulujúce kolónie, ATC kód: L03AA02
Ľudský G-CSF je glykoproteín, ktorý reguluje tvorbu a uvoľňovanie funkčných neutrofilov z kostnej drene. Zarzio obsahujúci r-metHuG-CSF (filgrastím) spôsobuje výrazné zvýšenie počtu neutrofilov
v periférnej krvi do 24 hodín s malým vzostupom počtu monocytov. U niektorých pacientov s SCN môže filgrastím indukovať aj mierne zvýšenie počtu cirkulujúcich eozinofilov a bazofilov oproti východiskovej hodnote. Niektorí z týchto pacientov môžu mať eozinofíliu alebo bazofíliu už pred
liečbou. Pri dodržaní odporúčaných dávok závisí zvýšenie počtu neutrofilov od veľkosti dávky.
Neutrofily vytvorené ako odpoveď na liečbu filgrastímom vykazujú normálnu alebo zlepšenú funkciu, čo preukázali testy chemotaktickej a fagocytárnej aktivity. Po ukončení liečby filgrastímom klesá počet cirkulujúcich neutrofilov o 50 % v priebehu 1 až 2 dní a normálne hodnoty sa dosiahnu
v priebehu 1 až 7 dní. G-CSF, tak ako iné hematopoetické rastové faktory, vykazuje in vitro stimulačné vlastnosti na ľudské endotelové bunky, ktoré majú špecifické receptory pre G-CSF. Preukázalo sa teda, že G-CSF indukuje endotelové bunkové funkcie súvisiace s angiogenézou. Navyše sa zistilo, že G-CSF zvyšuje migráciu neutrofilov cez cievny endotel.
Použitie filgrastímu u pacientov podstupujúcich cytotoxickú chemoterapiu vedie k významnému zníženiu výskytu, závažnosti a skráteniu trvania neutropénie a febrilnej neutropénie. Liečba filgrastímom významne skracuje trvanie febrilnej neutropénie, antibiotickej liečby a hospitalizácie po indukovanej chemoterapii pri akútnej myelogénnej leukémii alebo po myeloablatívnej liečbe pred transplantáciou kostnej drene. Výskyt horúčky a zaznamenaných infekcií nebol znížený v žiadnom
z prípadov. U pacientov podstupujúcich myeloablatívnu terapiu pred transplantáciou kostnej drene nebolo trvanie horúčky kratšie.
Použitie filgrastímu, či už samotného alebo po chemoterapii, vedie k mobilizácii hematopoetických progenitorových buniek v periférnej krvi. Tieto autológne PBPC je možné odobrať a podať vo forme transfúzie po cytotoxickej terapii s vysokými dávkami, či už namiesto transplantácie kostnej drene alebo ako doplnok k nej. Infúzne podanie PBPC urýchľuje obnovu krvotvorby pri súčasnom znížení rizika hemoragických komplikácií a potreby transfúzií trombocytov.
Jedna retrospektívna európska štúdia hodnotiaca použitie G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene u pacientov s akútnou leukémiou naznačila zvýšené riziko GvHD, mortality spojenej s liečbou
(TRM) a mortality v prípade podania G-CSF. V inej retrospektívnej medzinárodnej štúdii u pacientov s akútnou a chronickou myelogénnou leukémiou sa nezistil žiadny vplyv na riziko GvHD, TRM
a mortality. Metaanalýzou štúdií s alogénnou transplantáciou vrátane výsledkov z deviatich perspektívnych randomizovaných skúšaní, ôsmych retrospektívnych štúdií a jednej štúdie
s kontrolovanými prípadmi sa nezistil vplyv na riziko akútnej GvHD, chronickej GvHD ani mortality
spojenej so skorou liečbou.
Relatívne riziko (95 % CI (interval spoľahlivosti)) GvHD a TRM
po liečbe s G-CSF po transplantácii kostnej drene
Akútny
Publikácia Obdobie N
trvania štúdie
Metaanalýza
(2003) 1986 až 2001a 1198
Európska retrospektívna
štúdia (2004) 1992 až 2002b 1789
Medzinárodná retrospektívna
štúdia (2006) 1995 až 2000b 2110
II. až IV. stupeň GvHD
1,08
(0,87; 1,33)
1,33
(1,08; 1,64)
1,11
(0,86; 1,42)
Chronická
GvHD
1,02
(0,82; 1,26)
1,29
(1,02; 1,61)
1,10
(0,86; 1,39)
TRM
0,70
(0,38; 1,31)
1,73
(1,30; 2,32)
1,26
(0,95; 1,67)
aAnalýza zahŕňa štúdie s pacientmi po transplantácii kostnej drene počas tohto obdobia; niektoré štúdie použili GM-CSF
bAnalýza zahŕňa pacientov, ktorí podstupujú transplantáciu kostnej drene počas tohto obdobia
Použitie filgrastímu na mobilizáciu PBPC u normálnych darcov pred alogénnou transplantáciou
PBPC
U normálnych darcov dávka 1 MU/kg/deň (10 μg/kg/deň) podaná subkutánne v priebehu 4 až 5 po sebe nasledujúcich dňoch umožňuje odber ≥ 4 x 106 CD34+ buniek/kg telesnej hmotnosti príjemcu, a to u väčšiny darcov po dvoch leukaferézach.
U príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastímom došlo výrazne rýchlejšie k obnove hematologických parametrov, čo viedlo k významnému skráteniu času do obnovy počtu trombocytov bez podpornej liečby v porovnaní s alogénnou transplantáciou kostnej drene.
Použitie filgrastímu u detí alebo dospelých s SCN (závažná kongenitálna, cyklická a idiopatická neutropénia) spôsobuje pretrvávajúci nárast ACN v periférnej krvi a redukuje výskyt infekcií a s nimi súvisiacich príhod.
Použitie filgrastímu u pacientov s infekciou HIV vedie k udržaniu normálneho počtu neutrofilov, čo umožňuje plánované dávkovanie antivírusových a/alebo iných myelosupresívnych liekov. U pacientov s infekciou HIV liečených filgrastímom nebolo dokázané žiadne zvýšenie replikácie HIV.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Randomizované, dvojito zaslepené, prekrížené štúdie s jednou a viacerými dávkami vykonané u 146 zdravých dobrovoľníkov preukázali, že farmakokinetický profil Zarzia bol porovnateľný s profilom referenčného lieku po subkutánnom a intravenóznom podaní.
Absorpcia
Jedna subkutánna dávka 0,5 MU/kg (5 µg/kg) mala za následok maximálne koncentrácie v sére po
čase tmax = 4,5 ± 0,9 hod [priemer + štandardná odchýlka (SD)].
Distribúcia
Objem distribúcie v krvi je približne 150 ml/kg. Po subkutánnom podaní odporúčaných dávok sa
koncentrácie v sére udržiavali nad 10 ng/ml počas 8 až 16 hodín. Existuje pozitívna lineárna korelácia medzi dávkou a koncentráciou filgrastímu v sére, či už sa podáva intravenózne alebo subkutánne.
Eliminácia
S ohľadom na dávku je eliminácia filgrastímu nelineárna, sérový klírens klesá so stúpajúcou dávkou.
Zdá sa, že filgrastím sa vylučuje prevažne cez klírens sprostredkovaný neutrofilmi, ktorý sa pri vyšších dávkach saturuje. Pri opakovanom podávaní však sérový klírens stúpa, pokiaľ stúpa aj počet neutrofilov. Po jednorazových subkutánnych dávkach dosahoval priemerný polčas eliminácie filgrastímu v sére (t1/2) hodnoty od 2,7 hodiny (1,0 MU/kg, 10 µg/kg) do 5,7 hodiny
(0,25 MU/kg, 2,5 µg/kg) a po 7 dňoch podávania sa predĺžil na 8,5 resp. až 14 hodín.
Nepretržitá infúzia s filgrastímom počas maximálne 28 dní u pacientov zotavujúcich sa z autológnej transplantácie kostnej drene neposkytla žiadny dôkaz akumulácie lieku a výsledkom boli porovnateľné polčasy vylučovania.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Neexistujú žiadne ďalšie predklinické údaje relevantné pre lekára predpisujúceho tento liek, okrem tých, ktoré už boli spomenuté v iných častiach tohto súhrnu charakteristických vlastností lieku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Kyselina glutámová Sorbitol (E420) Polysorbát 80
Voda na injekciu
6.2 Inkompatibility
Zarzio sa nesmie riediť s roztokmi chloridu sodného.
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.
Zriedený filgrastím sa môže adsorbovať na sklenené alebo plastové materiály, pokiaľ nie je zriedený v roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %) (pozri časť 6.6).
6.3 Čas použiteľnosti
30 mesiacov.
Po zriedení: Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní zriedeného roztoku na infúziu bola dokázaná počas 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije hneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a obvykle by sa nemalo presiahnuť 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, pokiaľ zriedenie neprebehlo za kontrolovaných a schválených aseptických podmienok.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).
Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Naplnená injekčná striekačka (sklo typu I) s injekčnou ihlou (z nehrdzavejúcej ocele), s ochranným krytom ihly alebo bez neho, obsahujúca 0,5 ml roztoku.
Veľkosti balenia 1, 3, 5 alebo 10 naplnených injekčných striekačiek. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Pred použitím sa má roztok vizuálne skontrolovať. Majú sa použiť len číre roztoky bez častíc. Náhodné vystavenie teplotám pod bodom mrazu neovplyvní nežiaduco stabilitu Zarzia.
Zarzio neobsahuje žiadne konzervačné látky: S ohľadom na možnú mikrobiologickú kontamináciu sú injekčné striekačky Zarzia určené len na jednorazové použitie.
Riedenie pred podaním (voliteľné)
Ak je to potrebné, Zarzio sa môže riediť v roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %).
Riedenie na konečnú koncentráciu < 0,2 MU/ml (2 μg/ml) sa v žiadnom prípade neodporúča.
U pacientov liečených filgrastímom zriedeným na koncentrácie < 1,5 MU/ml (15 μg/ml) sa má ku konečnej koncentrácii 2 mg/ml pridať ľudský sérový albumín (HSA).
Príklad: V konečnom objeme 20 ml sa má k celkovej dávke filgrastímu nižšej ako 30 MU (300 μg)
pridať 0,2 ml roztoku ľudského sérového albumínu s koncentráciou 200 mg/ml (20 %) podľa Ph. Eur.
Po zriedení v roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %) je filgrastím kompatibilný so sklom a rôznymi plastmi vrátane polyvinylchloridu, polyolefínu (kopolymér polypropylénu a polyetylénu) a polypropylénu.'
Použitie naplnenej injekčnej striekačky s ochranným krytom ihly
Ochranný kryt chráni ihlu po injekcii, aby sa zabránilo poraneniu ihlou. Normálna funkcia injekčnej
ihly tým nie je ovplyvnená. Pomaly a rovnomerne stláčajte piest, až kým sa nepodá celá dávka a piest sa už nebude dať zatlačiť ďalej. Ďalej tlačte na piest a zároveň vytiahnite ihlu injekčnej striekačky
z pacienta. Ochranný uzáver na ihlu chráni ihlu pri uvoľňovaní piesta.
Použitie naplnenej injekčnej striekačky bez ochranného krytu ihly
Podajte dávku štandardným spôsobom.
Likvidácia
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými
požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Rakúsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PRÍLOHA II
A. VÝROBCA BIOLOGICKÉHO LIEČIVA A DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. VÝROBCA <BIOLOGICKÉHO LIEČIVA> <BIOLOGICKÝCH LIEČIV>
A DRŽITELIA POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÍ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Názov a adresa <výrobcu> <výrobcov> biologického liečiva
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
6250 Kundl
Rakúsko
Názov a adresa <výrobcu> <výrobcov> <zodpovedného><zodpovedných> za uvoľnenie šarže
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
AT-6250 Kundl
Rakúsko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA VÝDAJA A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, 4.2).
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné
• ĎALŠIE PODMIENKY
Systém farmakobdelosti
Držiteľ rozhodnutia o registrácii (MAH) musí zaručiť, aby bol pred uvedením aj po uvedení lieku na trh zavedený a funkčný systém farmakobdelosti v súlade s popisom vo verzii 7.0 z 1.
júla 2008 uvedenej v Module 1.8.1. žiadosti o registráciu.
Plán riadenia rizík
Držiteľ rozhodnutia o registrácii (MAH) sa zaväzuje vykonávať štúdie a ďalšie aktivity ohľadne farmakobdelosti, ktoré sú podrobne popísané v pláne dohľadu nad liekmi, ako to bolo odsúhlasené
v pláne riadenia rizík verzie 4.0 z 20. októbra 2008 uvedenom v Module 1.8.2. žiadosti o registráciu a všetkých následných aktualizáciách plánu riadenia rizík odsúhlasených Výborom pre lieky na humánne použitie (CHMP).
Podľa smerníc CHMP týkajúcich sa systémov riadenia rizík pre lieky na humánne použitie sa musí aktualizovaný plán riadenia rizík poskytnúť súčasne s nasledujúcou pravidelne aktualizovanou správou o bezpečnosti (Periodic Safety Update Report, PSUR).
Okrem toho sa má aktualizovaný plán riadenia rizík predložiť
• po obdržaní nových informácií, ktoré môžu mať vplyv na aktuálnu špecifikáciu bezpečnosti, plán farmakobdelosti alebo aktivity minimalizujúce riziká,
• do 60 dní od dosiahnutia významného míľnika (v oblasti farmakobdelosti alebo minimalizácie rizík),
• na žiadosť Európskej liekovej agentúry (EMEA).
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL PRE NAPLNENÚ INJEKČNÚ STRIEKAČKU
1. NÁZOV LIEKU
Zarzio 30 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Filgrastím
2. LIEČIVO
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 30 miliónov jednotiek (čo
zodpovedá 300 mikrogramom) filgrastímu v 0,5 ml (60 MU/ml).
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Pomocné látky: kyselina glutámová, polysorbát 80, voda na injekciu a sorbitol (E420) – pre ďalšie
informácie pozri písomnú informáciu pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka
3 naplnené injekčné striekačky
5 naplnených injekčných striekačiek
10 naplnených injekčných striekačiek
5. SPÔSOB A CESTY PODANIA
Len na jednorazové použitie. Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na subkutánne alebo intravenózne použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
Po nariedení použite do 24 hodín.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke.
Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Rakúsko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/0/00/000/001 – 1-kusové balenie
EU/0/00/000/002 – 3-kusové balenie EU/0/00/000/003 – 5-kusové balenie EU/0/00/000/004 – 10-kusové balenie
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zarzio 30 MU/0,5 ml
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL PRE NAPLNENÚ INJEKČNÚ STRIEKAČKU
1. NÁZOV LIEKU
Zarzio 48 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Filgrastím
2. LIEČIVO
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 48 miliónov jednotiek (čo
zodpovedá 480 mikrogramom) filgrastímu v 0,5 ml (96 MU/ml).
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Pomocné látky: kyselina glutámová, polysorbát 80, voda na injekciu a sorbitol (E420) – pre ďalšie
informácie pozri písomnú informáciu pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka
3 naplnené injekčné striekačky
5 naplnených injekčných striekačiek
10 naplnených injekčných striekačiek
5. SPÔSOB A CESTY PODANIA
Len na jednorazové použitie. Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na subkutánne alebo intravenózne použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
Po nariedení použite do 24 hodín.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke.
Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Rakúsko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/0/00/000/001 – 1-kusové balenie
EU/0/00/000/002 – 3-kusové balenie EU/0/00/000/003 – 5-kusové balenie EU/0/00/000/004 – 10-kusové balenie
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zarzio 48 MU/0,5 ml
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL PRE NAPLNENÚ INJEKČNÚ STRIEKAČKU S OCHRANNÝM
KRYTOM IHLY
1. NÁZOV LIEKU
Zarzio 30 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Filgrastím
2. LIEČIVO
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 30 miliónov jednotiek (čo
zodpovedá 300 mikrogramom) filgrastímu v 0,5 ml (60 MU/ml).
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Pomocné látky: kyselina glutámová, polysorbát 80, voda na injekciu a sorbitol (E420) – pre ďalšie
informácie pozri písomnú informáciu pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka s ochranným krytom ihly
3 naplnené injekčné striekačky s ochranným krytom ihly
5 naplnených injekčných striekačiek s ochranným krytom ihly
10 naplnených injekčných striekačiek s ochranným krytom ihly
5. SPÔSOB A CESTY PODANIA
Len na jednorazové použitie. Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na subkutánne alebo intravenózne použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
Po nariedení použite do 24 hodín.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke.
Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Rakúsko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/0/00/000/001 – 1-kusové balenie
EU/0/00/000/002 – 3-kusové balenie EU/0/00/000/003 – 5-kusové balenie EU/0/00/000/004 – 10-kusové balenie
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zarzio 30 MU/0,5 ml
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL PRE NAPLNENÚ INJEKČNÚ STRIEKAČKU S OCHRANNÝM
KRYTOM IHLY
1. NÁZOV LIEKU
Zarzio 48 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
Filgrastím
2. LIEČIVO
Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 48 miliónov jednotiek (čo
zodpovedá 480 mikrogramom) filgrastímu v 0,5 ml (96 MU/ml).
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Pomocné látky: kyselina glutámová, polysorbát 80, voda na injekciu a sorbitol (E420) – pre ďalšie
informácie pozri písomnú informáciu pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
Injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke
1 naplnená injekčná striekačka s ochranným krytom ihly
3 naplnené injekčné striekačky s ochranným krytom ihly
5 naplnených injekčných striekačiek s ochranným krytom ihly
10 naplnených injekčných striekačiek s ochranným krytom ihly
5. SPÔSOB A CESTY PODANIA
Len na jednorazové použitie. Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
Na subkutánne alebo intravenózne použitie.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
Po nariedení použite do 24 hodín.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte v chladničke.
Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sandoz GmbH
Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Rakúsko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/0/00/000/001 – 1-kusové balenie
EU/0/00/000/002 – 3-kusové balenie EU/0/00/000/003 – 5-kusové balenie EU/0/00/000/004 – 10-kusové balenie
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Zarzio 48 MU/0,5 ml
Zarzio 30 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok
Filgrastím
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sandoz GmbH
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. INÉ
Zarzio 48 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok
Filgrastím
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sandoz GmbH
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. INÉ
Zarzio 30 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok
Filgrastím s.c./i.v.
2. SPÔSOB PODANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
0,5 ml
6. INÉ
Zarzio 48 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok
Filgrastím s.c./i.v.
2. SPÔSOB PODANIA
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
0,5 ml
6. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Zarzio 30 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke Zarzio 48 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke Filgrastím
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete používať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov sa dozviete:
1. Čo je Zarzio a na čo sa používa
2. Skôr ako použijete Zarzio
3. Ako používať Zarzio
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Zarzio
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE ZARZIO A NA ČO SA POUŽÍVA
Zarzio obsahuje liečivo filgrastím. Patrí do skupiny bielkovín nazývaných cytokíny a je veľmi podobný faktoru stimulujúcemu kolónie granulocytov (G-CSF), ktorý sa tvorí v ľudskom tele. Filgrastim stimuluje kostnú dreň, aby tvorila viacej bielych krviniek, ktoré pomôžu bojovať
s infekciami. Ak je počet bielych krviniek príliš nízky (neutropénia), zvyšuje sa riziko infekcie.
Protirakovinová chemoterapia
Zarzio sa používa u detí a dospelých na skrátenie trvania neutropénie a zníženie výskytu febrilnej
neutropénie (neutropénia spojená s horúčkou), ktoré môžu byť spôsobené podávaním cytotoxickej protirakovinovej chemoterapie u detí a dospelých. Nepoužíva sa u pacientov s chronickou myeloidnou leukémiou (CML) a myelodysplastickými syndrómami (MDS).
Transplantácia kostnej drene
Zarzio sa používa na skrátenie trvania neutropénie po podaní vysokých dávok chemoterapie a po
celkovom ožarovaní (rádioterapia) pred transplantáciou kostnej drene u detí a dospelých so zvýšeným rizikom dlhotrvajúcej závažnej neutropénie.
Mobilizácia kmeňových buniek v periférnej krvi
Zarzio sa používa na stimuláciu kostnej drene, aby uvoľňovala (mobilizácia) kmeňové bunky
v periférnej krvi (PBPC, typ kmeňových buniek) do krvi. Tieto bunky postupne rastú a vytvárajú všetky typy krvných buniek: biele krvinky, červené krvinky a krvné doštičky.
Ak máte rakovinové ochorenie, tieto PBPC Vám z krvi odoberú a vrátia späť po chemoterapii a/alebo rádioterapii. Keďže chemoterapia a/alebo rádioterapia môžu potláčať činnosť Vašej kostnej drene, tento postup Vám pomôže urýchliť jej zotavenie.
Ak ste darcom kmeňových buniek pre iného človeka, odoberú Vám PBPC z krvi a dajú ich príjemcovi potom, ako podstúpi chemoterapiu a/alebo rádioterapiu.
Závažná chronická neutropénia
Zarzio sa používa u detí a dospelých na zvýšenie počtu bielych krviniek a zníženie výskytu a skrátenie
trvania infekcií spojených so špecifickými formami závažnej chronickej neutropénie: kongenitálna
(vrodená), cyklická (opakovane sa vyskytujúca) alebo idiopatická (bez známej príčiny).
Neutropénia pri infekcii HIV
Zarzio sa používa na liečbu pretrvávajúcej neutropénie u pacientov s pokročilou infekciou HIV, aby sa
znížilo riziko bakteriálnych infekcií, keď nie sú vhodné iné liečby.
2. SKÔR AKO POUŽIJETE ZARZIO Nepoužívajte Zarzio
- keď ste alergický (precitlivený) na filgrastím alebo na ktorúkoľvek z ďalších zložiek Zarzia
(uvedených v časti 6, „Čo Zarzio obsahuje“).
Buďte zvlášť opatrný pri používaní Zarzia
Povedzte, prosím, svojmu lekárovi:
- ak máte osteoporózu,
- ak máte kosáčikovitú anémiu (ochorenie červených krviniek vedúce k tvorbe červených krviniek kosáčikovitého tvaru),
- ak máte špecifické formy poruchy krvi, ako sú myelodysplastické syndrómy (MDS) alebo chronická myeloidná leukémia (CML),
- ak ste darcom pre iného človeka a liečite sa antikoagulanciami (lieky proti zrážaniu krvi) alebo máte problémy s krvácaním.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, oznámte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná, myslíte si, že môžete byť tehotná, alebo ak plánujete otehotnieť, je dôležité, aby ste to povedali svojmu lekárovi. Váš lekár môže rozhodnúť, že nemáte používať tento liek. Filgrastím by
mohol ovplyvniť Vašu schopnosť otehotnieť alebo udržať plod.
Ak dojčíte, Váš lekár môže rozhodnúť, že nemáte používať filgrastím, nakoľko nie je známe, či prechádza do materského mlieka.
Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Zarzio nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Zarzia
Tento liek obsahuje sorbitol (druh cukru). Ak Vám Váš lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, kontaktujte svojho lekára pred použitím tohto lieku.
3. AKO POUŽÍVAŤ ZARZIO
Dávka Zarzia, ktorú potrebujete, závisí od Vašej telesnej hmotnosti a typu ochorenia. Protirakovinová chemoterapia
Zvyčajná dávka je 0,5 miliónov jednotiek (MU) na kg telesnej hmotnosti každý deň. Ak vážite
napríklad 60 kg, Vaša denná dávka bude 30 MU. Prvá dávka sa nemá podať skôr ako 24 hodín po
cytotoxickej chemoterapii. Vaša liečba môže trvať až 14 dní. Pri niektorých typoch ochorení môže byť
však nutná dlhšia liečba, trvajúca približne 1 mesiac.
Transplantácia kostnej drene
Zvyčajná počiatočná dávka je 1 MU na kg telesnej hmotnosti každý deň. Ak vážite napríklad 60 kg,
Vaša denná dávka bude 60 MU. Vašu prvú dávku dostanete zvyčajne najskôr 24 hodín po chemoterapii, ale najneskôr 24 hodín pred transfúziou kostnej drene. Váš lekár Vám potom skontroluje krvný obraz, aby zistil, ako liečba pôsobí a ako dlho bude trvať.
Mobilizácia kmeňových buniek v periférnej krvi
- Ak darujete svoje kmeňové bunky sebe, zvyčajná dávka je 1 MU na kg telesnej hmotnosti
každý deň. Zarzio Vám budú podávať v priebehu 5 až 7 po sebe nasledujúcich dní. V liečbe
Zarziom sa má pokračovať až do posledného odberu kmeňových buniek.
- Ak darujete svoje kmeňové bunky sebe po chemoterapii, zvyčajná dávka
je 0,5 MU na kg telesnej hmotnosti každý deň. Zarzio Vám budú podávať dovtedy, kým sa neprekročí najnižší očakávaný počet bielych krviniek a nevráti sa na normálne hodnoty.
- Ak ste darcom kmeňových buniek pre niekoho iného, zvyčajná dávka je 1 MU na kg telesnej hmotnosti každý deň. Liečba Zarziom bude trvať 4 až 5 po sebe nasledujúcich dní.
Váš lekár Vám bude pravidelne vykonávať krvné testy, aby určil najvhodnejší čas na odber kmeňových buniek.
Závažná chronická neutropénia
Zvyčajná počiatočná dávka je v rozpätí 0,5 až 1,2 MU na kg telesnej hmotnosti každý deň v jednej
alebo viacerých rozdelených dávkach. Váš lekár Vám potom vykoná krvné testy, aby zistil, ako liečba pôsobí a aby Vám mohol určiť najvhodnejšiu dávku. Pri neutropénii je nutná dlhodobá liečba
Zarziom.
Neutropénia pri infekcii HIV
Zvyčajná počiatočná dávka je v rozpätí 0,1 až 0,4 MU na kg telesnej hmotnosti každý deň. Váš lekár
Vám bude vykonávať krvné testy v pravidelných intervaloch, aby zistil, ako liečba pôsobí. Keď sa počet bielych krviniek vo Vašej krvi vráti na normálne hodnoty, bude možné znížiť frekvenciu podávania lieku na menej ako raz denne. Váš lekár Vám bude naďalej vykonávať krvné testy
v pravidelných intervaloch a odporučí Vám najvhodnejšiu dávku. Na udržanie normálneho počtu bielych krviniek vo Vašej krvi môže byť nutná dlhodobá liečba Zarziom.
Deti a mladiství
Odporúčané dávky sú rovnaké ako pre dospelých, ktorí dostávajú chemoterapiu.
Ako sa používa Zarzio
Vždy používajte Zarzio presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára, zdravotnej sestry alebo lekárnika. Tento liek sa podáva vo forme injekcie do tkaniva
pod kožu (subkutánna injekcia) alebo vnútrožilovou (intravenóznou) infúziou.
Váš lekár môže rozhodnúť, že je pre Vás vhodnejšie, ak si budete podávať injekciu Zarzia sám/sama. Váš lekár alebo zdravotná sestra Vám ukážu, ako si máte podať injekciu. Neskúšajte si podať injekciu sám/sama bez toho, aby Vás vopred zaškolil Váš lekár alebo zdravotná sestra.
Pokyny, ako si máte sám/sama podať injekciu Zarzia, môžete nájsť na konci tejto písomnej informácie.
Ak použijete viac Zarzia, ako máte
Ak ste použili viac Zarzia, ako ste mali, vyhľadajte ihneď svojho lekára, zdravotnú sestru alebo lekárnika.
Ak zabudnete použiť Zarzio
Ak ste si zabudli podať dávku Zarzia, musíte vyhľadať svojho lekára, aby Vám povedal, kedy si máte podať ďalšiu dávku.
Ak prestanete používať Zarzio
Váš lekár Vám povie, kedy môžete prestať používať Zarzio. Je pomerne bežné dostať niekoľko cyklov liečby Zarziom.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, aj Zarzio môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Ihneď povedzte svojmu lekárovi
• ak máte kašeľ, horúčku a ťažkosti s dýchaním, nakoľko sa u Vás môžu rozvinúť závažné pľúcne vedľajšie účinky, ako sú zápal pľúc (pneumónia) a respiračná tieseň,
• ak cítite bolesť v ľavej hornej časti žalúdka alebo bolesť v hornej časti ramena, keďže tieto môžu
súvisieť s problémami so slezinou,
• ak sa u Vás náhle vyskytnú závraty alebo sťažené dýchanie, opuch tváre alebo hrdla, začervenanie kože alebo vyrážka. Keďže môže ísť o závažnú alergickú reakciu, prestaňte používať liek a hneď vyhľadajte lekársku pomoc.
Vedľajšie účinky sa môžu vyskytnúť s určitými frekvenciami, ktoré sú definované nasledovne:
• veľmi časté: postihujú viac ako 1 z 10 používateľov
• časté: postihujú 1 až 10 používateľov zo 100
• menej časté: postihujú 1 až 10 používateľov z 1 000
• zriedkavé: postihujú 1 až 10 používateľov z 10 000
• veľmi zriedkavé: postihujú menej ako 1 z 10 000 používateľov
• neznáme: frekvencia sa nedá stanoviť z dostupných údajov.
Veľmi časté vedľajšie účinky
• bolesť kostí, kĺbov a svalov
• zvýšenie hodnôt kyseliny močovej a určitých enzýmov v krvi
• zníženie glukózy v krvi
• leukocytóza (abnormálne zvýšený počet bielych krviniek v krvi)
• nízky počet krvných doštičiek (čo zvyšuje riziko krvácania alebo podliatin)
• nízky počet červených krviniek (čo môže spôsobiť bledú farbu pokožky a slabosť a záduch)
• bolesť hlavy
• krvácanie z nosa
• zväčšená slezina
Časté vedľajšie účinky
• hnačka
• bolesť v mieste vpichu
• vypadávanie vlasov
• vyrážka
• zväčšenie pečene
• zápal žíl v koži
• rednutie kostí spôsobené stratou vápnika (osteoporóza)
• poruchy sleziny
Menej časté vedľajšie účinky
• zníženie krvného tlaku
• reakcie alergického typu vrátane anafylaxie (závrat, závažný pokles krvného tlaku, problémy
s dýchaním), angioedém (bolestivý opuch tváre alebo hrdla), problémy s dýchaním, nízky krvný tlak, kožná vyrážka, žihľavka, pričom tieto reakcie sa môžu vyskytnúť na začiatku liečby alebo počas liečby
• zhoršenie reumatoidnej artritídy alebo symptómov artritídy
• prítomnosť bielkovín v moči
Zriedkavé vedľajšie účinky
• cievne poruchy vrátane veno-okluzívneho ochorenia (ochorenie postihujúce pečeň) a zadržiavanie vody, ktoré môže spôsobiť opuch končatín
Veľmi zriedkavé vedľajšie účinky
• ťažkosti pri močení
• Sweetov syndróm (modrofialovo sfarbené, vystúpené, bolestivé rany na končatinách, niekedy aj na tvári a krku, spojené s horúčkou)
• zadržiavanie vody v pľúcach, krvácanie do pľúc, vykašliavanie krvi, nedostatok kyslíka, zápal pľúc (ktorý môže spôsobovať záduch, kašeľ, zvýšenú teplotu); v niektorých prípadoch to môže viesť k zlyhaniu dýchania alebo syndrómu respiračnej tiesne dospelých (ARDS, stav spôsobujúci zhoršenie záduchu u veľmi chorých pacientov), ktoré môžu byť fatálne
• kríza kosáčikovitej anémie (akútny kolaps červených krviniek) u pacientov s kosáčikovitou anémiou
• natrhnutie sleziny
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ ZARZIO
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Zarzio po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a štítku injekčnej striekačky po
EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Uchovávajte v chladničke pri teplote (2°C – 8°C).
Uchovávajte naplnenú injekčnú striekačku vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Nepoužitý liek vráťte do lekárne. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Zarzio obsahuje
- Liečivo je filgrastím.
Zarzio 30 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke: Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 30 MU filgrastímu v 0,5 ml, čo zodpovedá 60 MU/ml. Zarzio 48 MU/0,5 ml injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke: Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 48 MU filgrastímu v 0,5 ml, čo zodpovedá 96 MU/ml.
- Ďalšie zložky sú kyselina glutámová, sorbitol (E420), polysorbát 80 a voda na injekciu.
Ako vyzerá Zarzio a obsah balenia
Zarzio je číry, bezfarebný až slabo žltkastý injekčný alebo infúzny roztok v naplnenej injekčnej striekačke.
Zarzio je dostupný v baleniach obsahujúcich 1, 3, 5 alebo 10 naplnených injekčných striekačiek s injekčnou ihlou a s ochranným krytom ihly alebo bez neho.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Rakúsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien
Sandoz nv-sa
Telecom Gardens
Medialaan 40
B-1800 Vilvoorde
Tél/Tel: +32 27229797
Luxembourg/Luxemburg
Sandoz GmbH Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
България
Представителство Сандоз д.д.
Младост 4, Бизнес Парк София, Сграда 8Б,
ет.6
София 1715
Тел.: +359 2 970 347 47
Magyarország
Sandoz Hungaria Kft. Timar u. 20
H-1034 Budapest
Tel.: +36 1 430 2890
Česká republika
Sandoz s.r.o. Jeseniova 30
CZ 130 00 Praha 3
Tel: +420 221 421 611
office.cz@sandoz.com
Malta
Sandoz GmbH Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
Danmark
Sandoz A/S
C.F. Tietgens Boulevard 40
DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00
Nederland
Sandoz B.V. Veluwezoom 22
NL-1327 AH Almere
Tel: +31 36 52 41 600
Deutschland
Sandoz Pharmaceuticals GmbH Raiffeisenstraße 11
D-83607 Holzkirchen
Tel: +49 8024 902 4000
info@sandoz.de
Norge
Sandoz AS Jernbaneveien 4
N-1400 Ski
Tlf: +47 64913000
Eesti
Sandoz d.d. Eesti filiaal
Pärnu mnt 105
EE – 11312 Tallinn
Tel: +372 6652 400
Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
Ελλάδα
Sandoz GmbH Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
Polska
Lek Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C
PL – 02 672 Warszawa
Tel.: +48 22 549 15 00
España
Sandoz Farmacéutica, SA Avda. Osa Mayor, 4
E-28023 Aravaca (Madrid) Tel. +34 91 740 12 80 sandoz.responde@sandoz.com
France
Sandoz SAS
49, avenue Georges Pompidou
F-92593 Levallois-Perret Cedex
Tél: + 33 1 49 64 48 00
Portugal
Sandoz Farmacêutica Lda. Alameda da Beloura, Edifício 1
2o andar – Esc. 15
P-2710−693 Sintra
Tel: +351 21 924 19 19 sandoz.pt@sandoz.com România
S.C. Sandoz SRL Str. Livezeni, Nr 7A
Târgu Mureş, 540472 - RO Tel: +40 265 208 120
Ireland
Rowex Ltd
Bantry
Co. Cork - IRL
Tel: + 353 27 50077
reg@rowa-pharma.ie
Slovenija
Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57
SI-1526 Ljubljana
Tel: +386 1 580 21 11
Ísland
Sandoz A/S
C.F. Tietgens Boulevard 40
DK-5220 Odense SØ Tlf: +45 63 95 10 00
Slovenská republika
Sandoz Pharmaceuticals d.d. Ružinovská 42
SK-82103 Bratislava
Tel: +421 2 48 200 600
Italia
Sandoz S.p.A.
Largo Umberto Boccioni, 1
I-21040 Origgio / VA Tel: +39 02 96541
Suomi/Finland
Sandoz Oy Ab
Rajatorpantie 41 B/Råtorpsvägen 41 B FIN-01640 Vantaa/Vanda
Puh/Tel: +358 9 85 20 20 30
Κύπρος
Sandoz GmbH Biochemiestr. 10
A-6250 Kundl
Tel: +43 5338 2000
Sverige
Sandoz AB Berga Allé 1 E
SE-254 52 Helsingborg Tel: + 46 42 152065 info.helsingborg@sandoz.com
Latvija
Sandoz d.d. Pārstāvniecība Latvijā
Meža iela 4
Rīga, LV-1048
Tel: +371 7 892 006
United Kingdom
Sandoz Ltd
37 Woolmer Way
Bordon GU35 9QE – UK Tel: +44 1420 478301 uk.drugsafety@sandoz.com
Lietuva
Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas
Šeimyniškių g. 3A LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 038
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Pokyny, ako si máte sám/sama podať injekciu
Táto časť obsahuje informácie o tom, ako si máte sám/sama podať injekciu Zarzia. Je dôležité, aby ste sa nepokúšali podať si injekciu sám/sama bez predošlej inštruktáže od Vášho lekára alebo zdravotnej sestry. Zarzio je dostupný s ochranným krytom ihly alebo bez neho a Váš lekár alebo zdravotná sestra Vám ukážu, ako sa používa. Ak si nie ste istý podaním injekcie alebo máte akékoľvek otázky, poraďte sa, prosím, so svojím lekárom alebo zdravotnou sestrou.
Ako si mám sám/sama podať injekciu?
Injekciu si podáte do podkožného tkaniva takzvanou podkožnou (subkutánnou) injekciou. Váš lekár alebo zdravotná sestra Vám povedia, ako často si máte podávať injekciu.
Čo na to potrebujem?
Na podanie podkožnej injekcie budete potrebovať:
1. novú naplnenú injekčnú striekačku Zarzia s ochranným krytom ihly alebo bez neho,
2. alkoholové tampóny alebo niečo podobné,
3. nádobu na bezpečnú likvidáciu použitých injekčných striekačiek, ak používate naplnenú injekčnú striekačku Zarzio bez ochranného krytu ihly.
Čo mám robiť pred podaním podkožnej injekcie Zarzia?
1. Vyberte balenie Zarzia z chladničky. Náhodné vystavenie teplotám pod bodom mrazu neovplyvní nežiaduco stabilitu Zarzia.
2. Netraste s balením obsahujúcim naplnenú injekčnú striekačku.
3. Skontrolujte, či máte správnu silu lieku pre podanie dávky, ktorú Vám predpísal Váš lekár.
4. Skontrolujte dátum exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli a štítku injekčnej striekačky (EXP).
Nepoužívajte liek po dátume exspirácie (vzťahuje sa na posledný deň v mesiaci).
5. Skontrolujte vzhľad Zarzia. Musí byť číry. Ak je zakalený alebo obsahuje častice, nesmiete ho použiť.
6. Pre pohodlnejšie podanie injekcie nechajte naplnenú injekčnú striekačku 30 minút pri izbovej teplote alebo jemne podržte naplnenú injekčnú striekačku niekoľko minút v ruke. Neohrievajte Zarzio žiadnym iným spôsobom (napríklad neohrievajte ho v mikrovlnnej rúre alebo v teplej vode).
7. Neodstraňujte plastový uzáver z injekčnej ihly, pokiaľ nie ste pripravený na podanie injekcie.
8. Dôkladne si umyte ruky.
9. Nájdite si pohodlné, dostatočne osvetlené miesto a vezmite si injekčnú striekačku, alkoholové tampóny a ak je to potrebné, aj nádobu na bezpečnú likvidáciu, do ktorej ich po podaní uložíte.
Ako pripravím injekciu na podanie?
Pred podaním injekcie Zarzia musíte postupovať nasledovne:
1. Jemne odstráňte plastový uzáver z injekčnej ihly bez toho, aby ste ju otočili. Nedotýkajte sa injekčnej ihly ani nestláčajte piest.
2. Držte injekčnú striekačku s ihlou otočenou smerom hore, aby ste skontrolovali, či neobsahuje vzduchové bubliny. Ak obsahuje vzduchové bubliny, vytlačte ich z injekčnej striekačky
opatrným stlačením piestu (nevytláčajte roztok z injekčnej striekačky).
3. Injekčná striekačka má na svojom tele stupnicu. Zatlačte piest na injekčnej striekačke až po
číslo (ml), ktoré predstavuje dávku Zarzia predpísanú lekárom.
4. Skontrolujte ešte raz, či je v injekčnej striekačke nastavená správna dávka Zarzia.
5. Teraz je naplnená injekčná striekačka pripravená na použitie.
Na ktoré miesto si môžem podať injekciu?
Najvhodnejšími miestami na podanie injekcie sú:
- horné časti stehien a
- brucho, okrem oblasti okolo pupka.
Pri každej injekcii si meňte miesto podania, aby ste nemali boľavé jedno miesto. Ak
Vám niekto podáva injekciu, môže Vám ju podať aj do zadnej časti ramien.
Ako si mám podať injekciu?
1. Vydezinfikujte si kožu pomocou alkoholového tampónu a chyťte kožu medzi palec a ukazovák tak, aby ste ju veľmi nestláčali.
2. Vpichnite injekčnú ihlu pod kožu pod uhlom približne 45°, ako Vám ukázala zdravotná sestra alebo Váš lekár.
3. Zľahka vytiahnite piest, aby ste skontrolovali, či ste nezasiahli cievu. Ak uvidíte krv v injekčnej striekačke, vytiahnite ihlu z miesta podania a vpichnite ju na iné miesto.
Naplnená injekčná striekačka bez ochranného krytu ihly
4. Kožu držte stále stlačenú a pomaly a rovnomerne stláčajte piest.
5. Po vstreknutí kvapaliny vytiahnite ihlu a uvoľnite stlačenú kožu.
6. Použitú injekčnú striekačku vložte do nádoby na odpadky. Každá injekčná striekačka je určená len na jednu injekciu.
Naplnená injekčná striekačka s ochranným krytom ihly
4. Kožu držte stále stlačenú a pomaly a rovnomerne stláčajte piest, až kým si
nepodáte celú dávku a piest sa už nebude dať viac stlačiť. Neprestávajte stláčať piest!
5. Po vstreknutí kvapaliny vytiahnite ihlu a zároveň stále tlačte na piest a potom uvoľnite stlačenú kožu.
6. Uvoľnite piest. Ochranný kryt ihly rýchlo zakryje ihlu.
7. Každá injekčná striekačka je určená len na jednu injekciu.
Nezabudnite
Ak máte akékoľvek problémy, neobávajte sa, prosím, požiadať svojho lekára alebo zdravotnú sestru o pomoc alebo radu.
Likvidácia použitých injekčných striekačiek
Použité injekčné striekačky majú byť zlikvidované v súlade s národnými požiadavkami. Naplnená injekčná striekačka bez ochranného krytu ihly
- Použitú injekčnú striekačku nebaľte späť do obalu.
- Vložte použitú injekčnú striekačku do nádoby na bezpečnú likvidáciu a uchovávajte ju mimo dosahu a dohľadu detí.
- Zlikvidujte plnú nádobu podľa pokynov svojho lekára, zdravotnej sestry alebo lekárnika.
- NIKDY neodhadzujte použité injekčné striekačky do domáceho odpadkového koša.
Naplnená injekčná striekačka s ochranným krytom ihly
- Ochranný kryt ihly chráni pred poranením injekčnou ihlou po použití, takže nie sú potrebné
žiadne zvláštne opatrenia na likvidáciu. Zlikvidujte injekčnú striekačku podľa pokynov svojho lekára, zdravotnej sestry alebo lekárnika.
-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Nasledujúca informácia je určená len pre lekárov a zdravotníckych pracovníkov:
Pred použitím sa má roztok vizuálne skontrolovať. Majú sa použiť len číre roztoky bez častíc. Náhodné vystavenie teplotám pod bodom mrazu neovplyvní nežiaduco stabilitu Zarzia.
Zarzio neobsahuje žiadne konzervačné látky: S ohľadom na možnú mikrobiologickú kontamináciu sú injekčné striekačky Zarzio určené len na jednorazové použitie.
Riedenie pred podaním (voliteľné)
Ak je to potrebné, Zarzio sa môže riediť v roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %). Zarzio sa
nesmie riediť s roztokmi chloridu sodného.
Riedenie na konečnú koncentráciu < 0,2 MU/ml (2 μg/ml) sa v žiadnom prípade neodporúča.
U pacientov liečených filgrastímom zriedeným na koncentrácie < 1,5 MU/ml (15 μg/ml) sa má ku konečnej koncentrácii 2 mg/ml pridať ľudský sérový albumín (HSA).
Príklad: V konečnom objeme 20 ml sa má k celkovej dávke filgrastímu nižšej ako 30 MU (300 μg)
pridať 0,2 ml roztoku ľudského sérového albumínu s koncentráciou 200 mg/ml (20 %) podľa Ph. Eur.
Po zriedení v roztoku glukózy s koncentráciou 50 mg/ml (5 %) je filgrastím kompatibilný so sklom a rôznymi plastmi vrátane polyvinylchloridu, polyolefínu (kopolymér polypropylénu a polyetylénu) a polypropylénu.
Po zriedení: Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní zriedeného roztoku na infúziu bola dokázaná počas 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije hneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a obvykle by sa nemalo presiahnuť 24 hodín pri teplote 2°C až 8°C, pokiaľ zriedenie neprebehlo za kontrolovaných a schválených aseptických podmienok.
Použitie naplnenej injekčnej striekačky s ochranným krytom ihly
Ochranný kryt chráni ihlu po injekcii, aby sa zabránilo poraneniu ihlou. Normálna funkcia injekčnej
ihly tým nie je ovplyvnená. Pomaly a rovnomerne stláčajte piest, až kým sa nepodá celá dávka a piest sa už nebude dať zatlačiť ďalej. Ďalej tlačte na piest a zároveň vyťahujte ihlu injekčnej striekačky
z pacienta. Ochranný uzáver na ihlu chráni ihlu pri uvoľňovaní piesta.
Použitie naplnenej injekčnej striekačky bez ochranného krytu ihly
Podajte dávku štandardným spôsobom.
Likvidácia
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými
požiadavkami.