ZAFRILLA 2 MG TABLETY tbl 28x2 mg (blis.PVC//Al)

ušiť:
- aktívne venózne trombembolické ochorenie;
- arteriálne a kardiovaskulárne ochorenie, prekonané v minulosti alebo práve prebiehajúce (napr. infarkt myokardu, cerebrovaskulárna príhoda, ischemická choroba srdca);
- diabetes mellitus s postihnutím ciev;
- závažné ochorenie pečene, práve prebiehajúce alebo v anamnéze, až do návratu pečeňových funkcií na normálne hodnoty;
- existujúce nádory pečene alebo ich výskyt v anamnéze (benígne alebo malígne);
- diagnostikované malignity závislé od pohlavných hormónov alebo podozrenie na ne;
- vaginálne krvácanie s nediagnostikovanou príčinou;
- precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Upozornenia
Keďže Zafrilla je liek obsahujúci iba gestagén, možno predpokladať, že osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní liekov obsahujúcich iba gestagén sú platné aj pre použitie Zafrilly, hoci nie všetky upozornenia a opatrenia vychádzajú z príslušných nálezov v klinických skúšaniach s dienogestom 2 mg tabletami.
Pri výskyte alebo zhoršení ktoréhokoľvek z nižšie uvedených stavov/rizikových faktorov sa má vykonať individuálna analýza pomeru rizika k prínosu predtým, než sa začne alebo sa bude pokračovať v liečbe Zafrillou.

Závažné krvácanie z maternice
Krvácanie z maternice, napríklad u žien s adenomyózou maternice alebo leiomyómom maternice, sa môže pri používaní Zafrilly zhoršiť. Ak je krvácanie silné a pretrváva dlhšie, môže viesť k anémii (v niektorých prípadoch závažnej). V prípade anémie sa má zvážiť ukončenie liečby Zafrillou.

Zmeny v cykle krvácania
U väčšiny pacientok liečených dienogestom 2 mg tabletami sa objavujú zmeny v cykle menštruačného krvácania (pozri časť 4.8).

Poruchy cirkulácie
Z epidemiologických štúdií je málo dôkazov o súvislosti medzi liekmi obsahujúcimi iba gestagén a zvýšeným rizikom infarktu myokardu alebo cerebrálneho trombembolizmu. Presnejšie povedané, riziko kardiovaskulárnych a cerebrálnych príhod súvisí so stúpajúcim vekom, hypertenziou a fajčením. U žien s hypertenziou môžu lieky obsahujúce iba gestagén mierne zvýšiť riziko mŕtvice.

Hoci to nie je štatisticky významné, niektoré štúdie naznačujú, že môže existovať mierne zvýšené riziko venózneho trombembolizmu (hlboká žilová trombóza, pulmonálna embólia) spojené s používaním liekov obsahujúcich iba gestagén. Všeobecne zistené rizikové faktory venózneho trombembolizmu (VTE) zahŕňajú pozitívnu osobnú alebo rodinnú anamnézu (VTE u súrodencov alebo u rodičov v pomerne skorom veku), vek, obezitu, predĺženú imobilizáciu, väčší chirurgický výkon alebo rozsiahlejšiu traumu. V prípade dlhodobej imobilizácie sa odporúča prerušiť užívanie Zafrilly (v prípade elektívneho chirurgického výkonu minimálne štyri týždne pred výkonom) a pokračovať v liečbe nie skôr ako dva týždne po kompletnej remobilizácii.

Musí sa zvážiť zvýšené riziko trombembolizmu v šestonedelí.

V prípade výskytu symptómov arteriálnej alebo venóznej trombotickej príhody, alebo pri podozrení na ne, sa musí liečba okamžite ukončiť.

Nádory
Metaanalýza 54 epidemiologických štúdií uvádza, že sa mierne zvýšilo relatívne riziko (RR=1,24) diagnostikovanej rakoviny prsníka u žien, ktoré užívajú perorálne kontraceptíva (OC), najmä u tých, ktoré používajú lieky obsahujúce estrogén-gestagén. Zvýšené riziko postupne klesá v období 10 rokov po ukončení používania kombinovaných perorálnych kontraceptív (COC). Pretože výskyt rakoviny prsníka je u žien do 40 rokov zriedkavý, zvýšený počet diagnostikovanej rakoviny prsníka u používateliek, ktoré užívajú alebo užívali COC je v pomere k celkovému riziku rakoviny prsníka malý. Riziko diagnostikovanej rakoviny prsníka u používateliek liekov obsahujúcich iba gestagén je pravdepodobne podobného rozsahu ako sa spája s užívaním COC. Pre lieky obsahujúce iba gestagén sa však dôkazy zakladajú na oveľa menšej populácii používateliek a sú menej presvedčivé než sú pre COC. Kauzalitu tieto štúdie nedokazujú. Pozorované modely zvýšeného rizika môžu byť zapríčinené skoršou diagnózou rakoviny prsníka u používateliek OC, biologickými účinkami OC alebo kombináciou oboch faktorov. Rakovina prsníka diagnostikovaná u používateliek OC býva klinicky menej rozvinutá ako u žien, ktoré OC nikdy neužívali.

V zriedkavých prípadoch boli u používateliek hormonálnych liečiv, ako je liečivo obsiahnuté v Zafrille, hlásené benígne nádory pečene a ešte zriedkavejšie malígne nádory pečene. V ojedinelých prípadoch viedli tieto nádory k život ohrozujúcemu intraabdominálnemu krvácaniu. V prípade výskytu silných bolestí v nadbruší, zväčšenia pečene alebo príznakov intraabdominálneho krvácania u žien užívajúcich dienogest 2 mg tablety sa v diferenciálnej diagnóze musí zvážiť nádor pečene.

Osteoporóza
Zmeny v minerálnej hustote kostí (BMD - bone mineral density).

Užívanie dienogestu 2 mg tabliet dospievajúcimi ženami (12 až <18 rokov) sa počas liečby trvajúcej 12 mesiacov spája s úbytkom minerálnej hustoty kostí (BMD) v lumbálnej oblasti (L2-L4). Priemerná relatívna zmena BMD medzi východiskovým stavom a stavom pri ukončení liečby (EOT - end of treatment) bola -1,2 % s rozpätím -6 % až 5 % (95 % interval spoľahlivosti: -1,70 % a -0,78 %, n=103).
Opakované merania po 6 mesiacoch od ukončenia liečby preukázali v podskupine so zníženou BMD tendenciu k obnoveniu pôvodných hodnôt. (Priemerná relatívna zmena vzhľadom na východiskový stav: -2,3 % pri ukončení liečby a -0,6 % po 6-tich mesiacoch od ukončenia liečby s rozpätím -9 % až 6 % (95 % interval spoľahlivosti: -1,2 % a 0,06 % (n=60)).

Úbytok minerálnej hustoty kostí je osobitne znepokojivý počas dospievania a skorej dospelosti, kritických období rastu kostí. Nie je známe, či úbytok BMD v tejto populácii bude znižovať vrchol kostnej hmoty a zvyšovať riziko zlomenín počas neskoršieho života. (pozri časti 4.2 a 5.1).

U pacientok, ktoré majú zvýšené riziko osteoporózy sa má pred začiatkom liečby Zafrillou vykonať starostlivé zhodnotenie pomeru rizika k prínosu, pretože počas liečby dienogestom 2 mg tabletami sa mierne znižujú hladiny endogénneho estrogénu (pozri časť 5.1).

Dostatočný príjem vápnika a vitamínu D, z potravy alebo z výživových doplnkov, je dôležitý pre zdravie kostí u žien všetkých vekových skupín.

Iné stavy
Pacientky, ktoré majú v anamnéze depresiu, sa majú starostlivo sledovať a ak sa znovu vyskytne depresia ťažkého stupňa, liečba sa má ukončiť.

Vo všeobecnosti sa javí, že dienogest neovplyvňuje krvný tlak normotenzných žien. Ak sa však počas používania Zafrilly vyvinie dlhodobá klinicky významná hypertenzia, odporúča sa ukončenie liečby Zafrillou a liečba hypertenzie.

Prerušenie užívania Zafrilly sa vyžaduje pri recidíve cholestatickej žltačky a/alebo pruritu, ktoré sa prvýkrát objavili počas gravidity alebo počas predchádzajúceho užívania pohlavných steroidných hormónov.

Dienogest môže mierne ovplyvňovať periférnu inzulínovú rezistenciu a glukózovú toleranciu. Diabetičky, najmä tie, ktoré majú v anamnéze gestačný diabetes mellitus, majú byť počas užívania Zafrilly starostlivo sledované.

Niekedy sa môže objaviť chloazma, a to najmä u žien, ktoré majú v anamnéze chloasma gravidarum. Ženy, ktoré majú predispozíciu na vznik chloazmy, sa majú počas užívania Zafrilly vyhýbať slnečnému alebo ultrafialovému žiareniu.

Pravdepodobnosť, že gravidity, ktoré sa vyskytnú u užívateliek antikoncepčných liekov obsahujúcich iba gestagén, sú mimomaternicové, je vyššia než u používateliek kombinovaných perorálnych kontraceptív. Preto sa u žien s anamnézou mimomaternicovej gravidity alebo s poškodenou funkciou vajíčkovodov má o použití Zafrilly rozhodnúť len po starostlivom zvážení prínosu voči rizikám.

Počas používania Zafrilly sa môžu vyskytnúť perzistentné ovariálne folikuly (často nazývané aj funkčné ovariálne cysty). Väčšina z týchto folikulov je asymptomatických, hoci niektoré môžu byť sprevádzané bolesťou panvy.

Jedna tableta Zafrilly obsahuje 62,80 mg monohydrátu laktózy. Pacientky so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou, nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Poznámka: Na identifikovanie potenciálnych interakcií sa majú zohľadniť odborné informácie o súbežne užívaných liekoch.

Účinky iných liekov na Zafrillu
Gestagény, vrátane dienogestu sa metabolizujú najmä prostredníctvom systému cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4), ktorý je lokalizovaný v sliznici čreva aj v pečeni. Preto induktory aj inhibítory CYP3A4 môžu ovplyvniť látkový metabolizmus gestagénu.

Zvýšený klírens pohlavných hormónov spôsobený enzýmovou indukciou môže znížiť terapeutický účinok Zafrilly a môže viesť k nežiaducim účinkom, napr. zmenám profilu krvácania z maternice.

Znížený klírens pohlavných hormónov spôsobený inhibíciou enzýmu môže zvýšiť expozíciu dienogestu a môže viesť k nežiaducim účinkom.

Látky, ktoré zvyšujú klírens pohlavných hormónov (účinnosť znížená indukciou enzýmov), napr.:

fenytoín, barbituráty, primidón, karbamazepín, rifampicín a pravdepodobne aj oxkarbazepín, topiramát, felbamát, grizeofulvín a produkty obsahujúce rastlinný prípravok ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum). Indukcia enzýmov sa môže pozorovať už po niekoľkých dňoch liečby. Maximálna indukcia enzýmov je zvyčajne dosiahnutá do niekoľkých týždňov. Po ukončení liečby liekom môže enzýmová indukcia pretrvávať počas 4 týždňov.

Účinok rifampicínu, induktora CYP 3A4, sa skúmal u zdravých postmenopauzálnych žien. Súbežné podávanie rifampicínu a tabliet estradiolvalerátu/dienogestu viedlo k významnému poklesu rovnovážnych koncentrácií a systémových expozícií dienogestu a estradiolu. Systémové expozície dienogestu a estradiolu v rovnovážnom stave, merané prostredníctvom AUC (0-24 hod.), sa znížili o 83 % a 44 %, v uvedenom poradí.

Látky s premenlivým vplyvom na klírens pohlavných hormónov
Mnoho kombinácii inhibítorov HIV proteáz a nenukleozidových inhibítorov reverznej transkriptázy, vrátane kombinácií s HCV inhibítormi, môže v prípade súbežného podávania s pohlavnými hormónmi zvyšovať alebo znižovať plazmatické koncentrácie gestagénu. Celkový účinok týchto zmien môže byť v niektorých prípadoch klinicky významný.

Látky, ktoré znižujú klírens pohlavných hormónov (inhibítory enzýmov)
Dienogest je substrát cytochrómu P450 (CYP) 3A4.

Klinický význam možných interakcií s inhibítormi enzýmov zostáva neznámy.

Silné inhibítory CYP3A4 môžu v prípade súbežného podávania zvyšovať plazmatickú koncentráciu dienogestu.

Súbežné podávanie so silným CYP3A4 inhibítorom ketokonazolom 2,9-násobne zvyšovalo AUC (0‑24h) v rovnovážnom stave pre dienogest. Súbežné podanie stredne silného inhibítora erytromycínu zvýšilo pri rovnovážnom stave AUC (0-24 h) dienogestu 1,6-násobne.

Účinky Zafrilly na iné lieky
Na základe in vitro inhibičných štúdií nie sú pravdepodobné klinicky významné interakcie dienogestu s metabolizmom iných liekov sprostredkovaným enzýmom cytochrómu P450 .

Interakcie s jedlom.
Štandardizované jedlo s vysokým obsahom tukov neovplyvňuje biologickú dostupnosť Zafrilly.

Laboratórne vyšetrenia
Užívanie gestagénov môže ovplyvniť výsledky niektorých laboratórnych testov, vrátane biochemických parametrov pečeňových, tyreoidálnych, adrenálnych a renálnych funkcií, plazmatických koncentrácií (väzbových) proteínov (napr. globulínu viažuceho kortikosteroidy a lipid/lipoproteínových frakcií), parametrov metabolizmu sacharidov a parametrov koagulácie a fibrinolýzy.
Zmeny však zvyčajne zostávajú v rozmedzí referenčných laboratórnych hodnôt.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
K dispozícii sú obmedzené údaje o použití dienogestu u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky s ohľadom na reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).

Zafrilla sa nesmie podávať gravidným ženám, pretože počas gravidity nie je potrebné liečiť endometriózu.

Dojčenie

Počas laktácie sa liečba Zafrillou neodporúča.

Nie je známe, či sa dienogest vylučuje do materského mlieka u ľudí. Údaje na zvieratách preukázali, že dienogest sa vylučuje do materského mlieka potkanov.

Musí sa prijať rozhodnutie, či prerušiť dojčenie alebo sa zdržať liečby Zafrillou po zohľadnení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre matku.

Fertilita
Na základe dostupných údajov je u väčšiny pacientok počas liečby Zafrillou inhibovaná ovulácia. Zafrilla však nie je kontraceptívum.

Ak je používanie antikoncepcie potrebné, má sa používať nehormonálna metóda (pozri časť 4.2).

Na základe dostupných údajov sa menštruačný cyklus vráti do normálu počas 2 mesiacov po ukončení liečby dienogestom 2 mg tabletami.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

U používateliek liekov obsahujúcich dienogest nebol pozorovaný žiaden vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky sú klasifikované podľa tried orgánových systémov (MedDRA).
Na opis určitej reakcie a jej synoným a súvisiacich stavov sa používa najvhodnejší termín MedDRA

Nežiaduce účinky sú častejšie počas prvých mesiacov po začatí liečby dienogestom 2 mg tabletami a pokračovaním v liečbe ustupujú. Môžu to byť zmeny menštruačného krvácania, ako je špinenie, nepravidelné krvácanie alebo amenorea. U používateliek dienogestu 2 mg tabliet boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky. Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky počas liečby dienogestom 2 mg tabletamisú bolesť hlavy (9,0 %), diskomfort prsníkov (5,4 %), depresívna nálada (5,1 %) a akné (5,1 %).

Väčšina pacientok liečená dienogestom 2 mg tabletami ďalej zaznamenala zmeny v cykle ich menštruačného krvácania. Cykly menštruačného krvácania sa hodnotili systematicky použitím menštruačných kalendárov a analyzovali sa použitím metódy WHO 90-dňovej referenčnej periódy. Počas prvých 90 dní liečby dienogestom 2 mg tabletami sa pozorovali nasledovné krvácania (n=290; 100 %): amenorea (1,7 %), zriedkavé krvácanie (27,2 %), časté krvácanie (13,4 %), nepravidelné krvácanie (35,2 %), predĺžené krvácanie (38,3 %), normálne krvácanie, t.j. žiadna z predchádzajúcich kategórií (19,7 %). Počas štvrtej referenčnej periódy sa pozorovali nasledovné cykly krvácania (n=149; 100 %): amenorea (28,2 %), zriedkavé krvácanie (24,2 %), časté krvácanie (2,7 %), nepravidelné krvácanie (21,5 %), predĺžené krvácanie (4,0 %), normálne krvácanie, t.j. žiadna z predchádzajúcich kategórií (22,8 %). Zmeny v cykloch menštruačného krvácania sa hlásili iba príležitostne ako nežiaduce udalosti u pacientok (pozri nežiaduce príhody v tabuľke).

Frekvencia nežiaducich účinkov (NÚ) podľa tried orgánových systémov MedDRA (MedDRA SOCs) hlásených pre dienogest 2 mg tablety je sumarizovaná v tabuľke nižšie. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako časté (≥1/100 až <1/10) a menej časté (≥1/1 000 až <1/100).
Frekvencie sú založené na zozbieraných údajoch zo štyroch klinických skúšaní zahŕňajúcich 332 pacientok (100 %).

Tabuľka 1, prehľad nežiaducich reakcií, III. fáza klinických skúšaní, N= 332

Trieda orgánových systémov (MedDRA)	Časté	Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému		anémia
Poruchy metabolizmu a výživy	zvýšenie telesnej hmotnosti	zníženie telesnej hmotnosti, zvýšená chuť do jedla
Psychické poruchy	depresívna nálada, porucha spánku, nervozita, strata libida, zmeny nálady	úzkosť, depresia, prudké zmeny nálady
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy, migréna	nerovnováha autonómneho nervového systému, porucha pozornosti
Poruchy oka		suché oči
Poruchy ucha a labyrintu		tinnitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		nešpecifická porucha obehového systému, palpitatácie
Poruchy ciev		hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		dyspnoe
Poruchy gastrointestinál-neho traktu	nauzea, bolesť brucha, plynatosť, zväčšené brucho, vracanie	hnačka, zápcha, brušné ťažkosti, gastrointestinálny zápal, gingivitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	akné, alopécia	suchá koža, nadmerné potenie, pruritus, hirzutizmus, lámavosť nechtov, šupiny, dermatitída, abnormálny rast vlasov, fotosenzitívne reakcie, porucha pigmentácie
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesť chrbta	bolesť kostí, svalové kŕče, bolesť v končatinách, ťažoba v končatinách
Poruchy obličiek a močových ciest		infekcia močových ciest
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	diskomfort prsníkov, ovariálna cysta, návaly horúčavy, maternicové / vaginálne krvácanie, vrátane špinenia	vaginálna kandidóza, vulvovaginálna suchosť, výtok z pohlavných orgánov, bolesť panvy, atrofická vulvovaginitída, ložisko v prsníku, fibrocystové ochorenie prsníkov, stvrdnutie prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania'	stavy slabosti, podráždenosť	edém

Úbytok minerálnej hustoty kostí
V nekontrolovanej klinickej štúdii so 111 dospievajúcimi ženami, (12 až <18 rokov), ktoré boli liečené dienogestom 2 mg tabletami, 103 podstúpilo merania BMD. U približne 7 2% pacientok zaradených do štúdie bol po 12 mesiacoch užívania zaznamenaný úbytok BMD v lumbálnej oblasti (L2-L4) (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Štúdie akútnej toxicity vykonané s dienogestom nepoukázali na riziko akútnych nežiaducich účinkov v prípade neúmyselného príjmu viacnásobnej dennej terapeutickej dávky. Neexistuje špecifické antidotum. Denný príjem 20 - 30 mg dienogestu (10 až 15-násobne vyššia dávka než v Zafrille) počas 24 týždňov užívania bol veľmi dobre znášaný.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Pohlavné hormóny a modulátory genitálneho systému, gestagény; ATC kód: G03DB08

Dienogest je derivát nortestosterónu bez androgénnej aktivity, avšak skôr s antiandrogénnou aktivitou rovnajúcou sa približne jednej tretine aktivity cyproterónacetátu. Dienogest sa viaže na progesterónový receptor v maternici ľudí s iba 10 %-nou relatívnou afinitou v porovnaní s progesterónom. Aj napriek nízkej afinite k progesterónovému receptoru má in vivo dienogest silný gestagénový účinok. Dienogest nemá významný androgénny, mineralokortikoidný alebo glukokortikoidný účinok in vivo.

Dienogest pôsobí na endometriózu tým, že znižuje endogénnu tvorbu estradiolu, a tak potláča trofické účinky estradiolu na eutopické aj ektopické endometrium. Ak sa dienogest podáva kontinuálne, vedie k hypoestrogénnemu, hypergestagénnemu endokrinnému prostrediu, čo zapríčiňuje počiatočnú decidualizáciu tkaniva endometria, po ktorej nasleduje atrofia endometriotických lézií.

Údaje o účinnosti
Superiorita dienogestu 2 mg tabliet voči placebu bola preukázaná v 3-mesačnej štúdii, do ktorej bolo zaradených 198 pacientok s endometriózou. Bolesť panvy súvisiaca s endometriózou sa merala pomocou vizuálnej analógovej škály (0-100 mm). Po 3 mesiacoch liečby dienogestom 2 mg tabletami bol preukázaný štatisticky významný rozdiel v porovnaní s placebom (D = 12,3 mm; 95 % interval spoľahlivosti: 6,4 – 18,1; p<0,0001) a klinicky významná redukcia bolesti v porovnaní s východiskovým stavom (priemerné zníženie = 27,4 mm ± 22,9).


Po 3 mesiacoch liečby sa u 37,3 % pacientok užívajúcich dienogest 2 mg tablety (placebo: 19,8 %) dosiahlo zníženie bolesti panvy súvisiacej s endometriózou o 50 % alebo viac bez príslušného zvýšenia súbežného užívania liekov proti bolesti. U 18,6 % pacientok užívajúcich dienogest 2 mg tablety (placebo: 7,3 %) sa dosiahlo zníženie bolesti panvy súvisiace s endometriózou o 75 % alebo viac bez príslušného zvýšenia súbežného užívania liekov proti bolesti.

Otvorená štúdia, ktorá bola pokračovaním tejto placebom kontrolovanej štúdie naznačila kontinuálne zlepšenie bolesti panvy súvisiace s endometriózou pri dĺžke liečby do 15 mesiacov.

Placebom kontrolované výsledky boli podporené výsledkami získanými v 6-mesačnej aktívne kontrolovanej štúdii voči agonistovi GnRH, v ktorej bolo zaradených 252 pacientok s endometriózou.

Tri štúdie, v ktorých bolo celkovo zaradených 252 pacientok, ktoré dostávali dávku 2 mg dienogestu denne, prekázali po 6 mesiacoch liečby významnú redukciu endometriotických lézií.

V malej štúdii (n=8 per dávková skupina), denná dávka 1 mg dienogestu preukázala indukciu bezovulačného stavu po 1 mesačnej liečbe. Dienogest 2 mg tablety sa neskúmali na kontraceptívnu účinnosť vo väčších štúdiách.

Údaje o bezpečnosti
Počas liečby dienogestom 2 mg tabletami sú mierne potlačené hladiny endogénnych estrogénov.

V súčasnosti nie sú dostupné dlhodobé údaje o minerálnej hustote kostí (BMD) a riziku fraktúr u užívateliek dienogestu 2 mg tabliet. BMD sa hodnotila u 21 dospelých pacientok pred a po 6-mesačnej liečbe dienogestom 2 mg tabletami a redukcia priemernej BMD sa nepozorovala. U 29 pacientok liečených leuprorelín acetátom (LA) sa po rovnakom období zaznamenala priemerná redukcia o 4,04 % ± 4,84 % (D medzi skupinami = 4,29 %; 95 % interval spoľahlivosti: 1,93 – 6,66; p<0,0003).

Počas liečby dienogestom 2 mg tabletami po dobu až 15 mesiacov (n=168) sa nepozorovali žiadne významné zmeny priemerných hodnôt štandardných laboratórnych parametrov (vrátane hematológie, biochémie krvi, pečeňových enzýmov, lipidov a HbA1C).

Bezpečnosť u dospievajúcich
Bezpečnosť dienogestu 2 mg tabliet s ohľadom na BMD bola skúmaná v nekontrolovanej klinickej štúdii počas 12 mesiacov u 111 dospievajúcich žien (12 až <18) s klinicky potvrdenou endometriózou alebo podozrením na ňu. Priemerná relatívna zmena BMD v lumbálnej oblasti (L2-L4) bola u 103 pacientok s meraním BMD v porovnaní s východiskovým stavom -1,2%. V podskupine so zníženou BMD sa po 6 mesiacoch od ukončenia liečby vykonalo opakované meranie, ktoré preukázalo nárast BMD na -0,6 %.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa dienogest absorbuje rýchlo a takmer úplne. Maximálna koncentrácia v sére 47 ng/ml sa dosiahne asi za 1,5 hodiny po jednorazovom podaní. Biologická dostupnosť je asi 91 %. Farmakokinetika dienogestu je dávkovo závislá v rozsahu dávok 1 ‑ 8 mg.

Distribúcia
Dienogest sa viaže na sérový albumín a neviaže sa na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG) a globulín viažuci kortikoidy (CBG). 10 % celkovej koncentrácie liečiva v sére je prítomné ako voľný steroid, 90 % sa nešpecificky viaže na albumín.

Zdanlivý distribučný objem (V_d/F) dienogestu je 40 l.

Biotransformácia
Dienogest sa úplne metabolizuje prostredníctvom známych dráh metabolizmu steroidov so vznikom endokrinologicky prevažne inaktívnych metabolitov. Na základe in vitro a in vivo štúdií je CYP3A4 hlavným enzýmom zapojeným do metabolizmu dienogestu. Metabolity sa vylučujú veľmi rýchlo, takže v plazme je dominujúcou frakciou nezmenený dienogest.
Rýchlosť metabolického klírensu zo séra Cl/F je 64 ml/min.

Eliminácia
Sérové hladiny dienogestu klesajú v dvoch fázach. Terminálna fáza vylučovania je charakterizovaná polčasom približne 9-10 hodín. Dienogest sa vylučuje vo forme metabolitov, ktoré sa vylučujú močom a stolicou v pomere asi 3:1 po perorálnom podaní 0,1 mg/kg. Polčas vylúčenia metabolitov močom je 14 hodín.
Po perorálnom podaní sa približne 86 % podanej dávky eliminuje v priebehu 6 dní, väčšina tohto množstva sa vylúči v priebehu prvých 24 hodín, prevažne močom.

Rovnovážny stav
Hladiny SHBG farmakokinetiku dienogestu neovplyvňujú. Po každodennom podávaní sérové hladiny liečiva stúpnu asi 1,24 násobne, rovnovážny stav sa dosiahne asi po 4 dňoch liečby. Farmakokinetiku dienogestu po opakovanom podávaní dienogestu 2 mg tabliet možno predpovedať z farmakokinetiky po jednorazovej dávke.

Farmakokinetika v osobitných populáciách pacientov
Dienogest 2 mg tablety sa u jedincov s poruchou funkcie obličiek špecificky neštudoval.
Dienogest 2 mg tablety sa u jedincov s poruchou funkcie pečene neštudoval.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Treba však mať na pamäti, že pohlavné steroidné hormóny môžu podporovať rast niektorých hormón-dependentných tkanív a nádorov.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

monohydrát laktózy
kukuričný škrob, predželatínovaný
mikrokryštatická celulóza
povidón K 25
krospovidón (typ A)
mastenec
stearan horečnatý

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

28, 84, 168 Zafrilla 2 mg tabliet je balených v zelených, tvrdých PVC//Al blistroch a v skladaných papierových škatuliach.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Gedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21
H-1103 Budapešť
Maďarsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

56/0239/19-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

07/2019