YESCARTA dis inf 1x68 ml (vak etylénvinylacetátový)

O patrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku
Tento liek obsahuje geneticky modifikované ľudské krvné bunky. Zdravotnícki pracovníci, ktorí pracujú s liekom YESCARTA, majú preto prijať príslušné opatrenia (používať rukavice a ochranné
okuliare), aby zabránili možnému prenosu infekčných ochorení.

Príprava lieku YESCARTA
• musí sa overiť, že údaje pacienta (ID) sa zhodujú s identifikačnými údajmi pacienta uvedenými na kazete lieku YESCARTA,
• vak s liekom YESCARTA sa nesmie vybrať z kazety, ak sa špecifické informácie pacienta uvedené na štítku nezhodujú s daným pacientom,
• po overení totožnosti pacienta je vak s liekom YESCARTA možné vybrať z kazety,
• je potrebné overiť, či informácie pacienta uvedené na štítku kazety zodpovedajú informáciám uvedeným na štítku vaku,
• vak s liekom je pred rozmrazením potrebné skontrolovať, či nie je narušená celistvosť balenia.
Ak je vak poškodený, je potrebné dodržiavať miestne usmernenia (alebo ihneď kontaktujte podporu Kite),
• infúzny vak je potrebné umiestniť do druhého sterilného vaku podľa miestnych usmernení,
• liek YESCARTA sa má  rozmraziť pri teplote približne 37 °C použitím vodného kúpeľa alebo metódy suchého rozmrazovania, až kým v infúznom vaku už nie je viditeľný ľad. Obsah vaku sa má jemne premiešavať, aby sa rozptýlili zhluky bunkového materiálu. Ak zostanú viditeľné zhluky buniek, obsah vaku sa má ďalej jemne premiešavať. Malé zhluky bunkového materiálu sa majú rozptýliť jemným ručným premiešavaním. Liek YESCARTA sa pred infúziou nesmie premývať, odstreďovať a/alebo opakovane suspendovať v nových médiách. Rozmrazovanie by malo trvať približne 3 až 5 minút,
• po rozmrazení je liek YESCARTA stabilný pri izbovej teplote (20 °C až 25 °C) až 3 hodiny.

Podávanie
• iba na autológne použitie,
• pred infúziou a počas monitorovacieho obdobia je potrebné mať k dispozícii tocilizumab a núdzové vybavenie,
• nemá sa používať leukodeplečný filter ,
• na podanie lieku YESCARTA sa odporúča centrálny žilový prístup,
• totožnosť pacienta sa musí opäť overiť, aby sa zhodovala s identifikačnými údajmi  pacienta uvedenými na vaku s liekom YESCARTA,
• hadička sa má pred podaním infúzie naplniť roztokom chloridu sodného (0,09 mmol sodíka v ml),
• celý obsah vaku s liekom YESCARTA sa má infúzne podať do 30 minút použitím gravitácie alebo peristaltickej pumpy. Liek YESCARTA je stabilný pri izbovej teplote až do 3 hodín po rozmrazení,
• počas podávania infúzie lieku YESCARTA sa má vak opatrne premiešavať, aby sa predišlo zhlukovaniu buniek,
• po infúznom podaní celého obsahu vaku sa má hadička prepláchnuť roztokom chloridu sodného (0,09 mmol sodíka v ml) pri rovnakej infúznej rýchlosti, aby sa zabezpečilo, že sa podal všetok liek YESCARTA.

Špeciálne opatrenia na likvidáciu, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Zohľadniť sa
musia kontraindikácie lymfodeplečnej chemoterapie.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Vš e obecné

Vzhľadom na riziká súvisiace s liečbou liekom YESCARTA sa má infúzia oddialiť, ak sa u pacienta
vyskytne niektorý z nasledujúcich stavov:
• pretrvávajúce závažné nežiaduce reakcie (najmä pľúcne reakcie, kardiovaskulárne reakcie alebo hypotenzia) vrátane závažných nežiaducich reakcií z predchádzajúcich chemoterapií,
• aktívna nekontrolovaná infekcia,
• aktívna reakcia štep proti hostiteľovi (GVHD).
Pacienti liečení liekom YESCARTA nemajú darovať krv, orgány, tkanivá ani bunky na transplantáciu. Liek YESCARTA je určený výhradne na autológne použitie a za žiadnych okolností sa nesmie
podávať iným pacientom. Pred podaním infúzie sa musia údaje pacienta zhodovať s identifikačnými údajmi pacienta uvedenými na infúznom vaku a kazete lieku YESCARTA. Infúziu lieku YESCARTA
nezavádzajte, ak sa špecifické informácie pacienta uvedené na štítku nezhodujú s daným pacientom.

Súbežné ochorenie

Pacienti s aktívnou poruchou CNS alebo s nedostatočnou renálnou, hepatálnou, pulmonálnou alebo
srdcovou funkciou budú pravdepodobne náchylnejší na následky nežiaducich reakcií opísaných nižšie a vyžadujú mimoriadnu pozornosť.

Primárny lymfóm centrálneho nervovéhosystému(CNS)

Nie sú žiadne skúsenosti s používaním lieku YESCARTA u pacientov s primárnym lymfómom CNS.
Pomer prínosu a rizika lieku YESCARTA v tejto populácii preto nebol stanovený.

Syndróm uvoľnenia cytokínov

Takmer u všetkých pacientov sa vyskytol určitý stupeň syndrómu uvoľnenia cytokínov (CRS).
Závažný CRS vrátane život ohrozujúcich a fatálnych reakcií sa veľmi často pozoroval v prípade lieku
YESCARTA s časom do nástupu od 1 do 12 dní (pozri časť 4.8).

Uistite sa, že do dvoch hodín po infúznom podaní lieku YESCARTA sú pre každého pacienta k dispozícii na infúziu minimálne 4 dávky tocilizumabu, inhibítora receptora IL-6.

Najmenej 10 dní po podaní infúzie, v kvalifikovanom klinickom zariadení, denne monitorujte pacientov z hľadiska prejavov a príznakov CRS. Po prvých 10 dňoch po podaní infúzie má byť pacient monitorovaný podľa uváženia lekára.

Pacientom odporučte, aby zostali v blízkosti kvalifikovaného klinického zariadenia aspoň 4 týždne po podaní infúzie a aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak sa kedykoľvek objavia prejavy alebo príznaky CRS. Boli vyvinuté postupy liečby na zmiernenie niektorých príznakov CRS u pacientov užívajúcich liek YESCARTA. Zahŕňa to použitie tocilizumabu alebo tocilizumabu a kortikosteroidov na stredne závažný, závažný alebo život ohrozujúci CRS, ako je zhrnuté v tabuľke 1 nižšie. Pacientov, u ktorých sa vyskytne CRS 2. alebo vyššieho stupňa (napr. hypotenzia, nereagovanie na tekutiny alebo hypoxia vyžadujúca suplementáciu kyslíkom), je potrebné monitorovať kontinuálnou telemetriou
srdca a pulzovou oximetriou. V prípade pacientov so závažným CRS zvážte vykonanie echokardiogramu na posúdenie funkcie srdca. V prípade závažného alebo život ohrozujúceho CRS
zvážte podpornú liečbu v rámci intenzívnej starostlivosti.

Liek YESCARTA sa nemá podávať pacientom s aktívnymi infekciami alebo so zápalovým ochorením, kým tieto stavy neodznejú.

Je známe, že CRS súvisí s dysfunkciou cieľových orgánov (napr. pečeňovou, obličkovou, srdcovou
a pľúcnou). Okrem toho môže pri CRS dôjsť k zhoršeniu existujúcich patologických stavov orgánov. Pacienti s medicínsky významnou dysfunkciou srdca sa majú liečiť podľa noriem intenzívnej starostlivosti a majú sa zvážiť určité opatrenia, napríklad echokardiografia.

Diagnostikovanie CRS vyžaduje vylúčenie alternatívnych príčin systémovej zápalovej odpovede, vrátane infekcie. V prípade febrilnej neutropénie, vyhodnoťte infekciu a liečte ju širokospektrálnymi antibiotikami, tekutinami a inou podpornou starostlivosťou, podľa lekárskej indikácie.

U pacientov so závažným alebo nereagujúcim CRS je potrebné zvážiť vyšetrenie na hemofagocytujúcu lymfohistiocytózu/syndróm aktivovaných makrofágov (HLH/MAS).

Liek YESCARTA po podaní tocilizumabu a kortikosteroidov naďalej expanduje a pretrváva. Na liečbu syndrómu uvoľnenia cytokínov súvisiaceho s liekom YESCARTA sa neodporúča použiť antagonistov tumor nekrotizujúceho faktora (TNF).

Tabuľka 1. Klasifikácia CRS a usmernenia pre liečbu

Stupeň CRS (a) Tocilizumab Steroidy

1. stupeň
Príznaky vyžadujú iba
symptomatickú liečbu (napr. horúčka, nauzea, únava,
bolesť hlavy, myalgia,
malátnosť).

N/A N/A

2. stupeň
Príznaky vyžadujú a reagujú na mierny zásah.
Potreba kyslíka menej ako
40 % FiO2, alebo hypotenzia reagujúca na tekutiny alebo nízku dávku jedného vazopresora alebo toxicita orgánov 2. stupňa (b).

Podajte tocilizumab (c) 8 mg/kg intravenózne počas 1 hodiny (neprekračujte 800 mg). Opakujte podanie tocilizumabu
každých 8 hodín podľa potreby, ak nereaguje na intravenózne tekutiny alebo zvýšený suplementovaný kyslík. Obmedzte na maximálne
3 dávky počas 24 hodín; celkovo maximálne 4 dávky, ak sa
nedosiahlo klinické zlepšenie
prejavov a príznakov CRS.

Liečte podľa 3. stupňa, ak nedôjde k zlepšeniu do
24 hodín od začiatku liečby tocilizumabom.

3. stupeň
Príznaky vyžadujú a reagujú
na agresívny zásah.
Potreba kyslíka vyššia alebo rovnajúca sa 40 % FiO2, alebo hypotenzia vyžadujúca vysokú dávku alebo viaceré vazopresory, alebo toxicita orgánov 3. stupňa, alebo transaminitída 4. stupňa.

Podľa 2. stupňa Podajte metylprednizolón
1 mg/kg intravenózne dvakrát denne alebo ekvivalentný
dexametazón (napr. 10 mg intravenózne každých
6 hodín).
Pokračujte s užívaním kortikosteroidov, kým stav
neklesne na 1. stupeň alebo
nižšie, potom znižujte v priebehu 3 dní.
Ak nedôjde k zlepšeniu, liečte
ako v prípade 4. stupňa
(nižšie).

Stupeň CRS (a) Tocilizumab Steroidy

4. stupeň
Život ohrozujúce príznaky Potreba ventilácie alebo kontinuálnej veno-venóznej
hemodialýzy (CVVHD), alebo toxicita orgánov
4. stupňa (okrem transaminitídy).

Podľa 2. stupňa Podajte metylprednizolón
1 000 mg/deň intravenózne počas 3 dní; ak sa stav zlepší, potom liečte ako je uvedené vyššie.

Ak nedôjde k zlepšeniu alebo ak sa stav zhorší, zvážte alternatívne imunosupresíva.

N/A = nie je k dispozícii/nevzťahuje sa
(a) Lee a kol. 2014
(b) Pozri tabuľku 2 na liečbu neurologických nežiaducich reakcií
(c) Podrobnejšie informácie pozri v súhrne charakteristických vlastností lieku pre tocilizumab

Neurologické nežiaduce reakcie

U pacientov liečených liekom YESCARTA boli veľmi často pozorované závažné neurologické
nežiaduce reakcie, ktoré môžu byť život ohrozujúce alebo fatálne (pozri časť 4.8). U pacientov s anamnézou porúch CNS, ako sú záchvaty alebo cerebrovaskulárna ischémia, môže existovať zvýšené riziko. U pacientov liečených liekom YESCARTA boli hlásené smrteľné a závažné prípady edému mozgu. Pacienti musia byť sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov neurologických nežiaducich reakcií (tabuľka 2). Pacientov je potrebné po infúzii monitorovať aspoň 10 dní
v kvalifikovanom zdravotníckom zariadení z hľadiska prejavov a príznakov neurologickej toxicity. Po prvých 10 dňoch po podaní infúzie je potrebné pacienta monitorovať podľa uváženia lekára. Informujte pacientov, aby ostali v blízkosti kvalifikovaného klinického zariadenia aspoň 4 týždne po podaní infúzie a aby okamžite vyhľadali lekársku pomoc, ak by sa u nich kedykoľvek vyskytli prejavy alebo príznaky neurologickej toxicity. Je potrebné zvážiť monitorovanie vitálnych funkcií a funkcií orgánov v závislosti od závažnosti reakcie.

Pacientov, u ktorých sa vyskytnú neurologické toxicity 2. alebo vyššieho stupňa, je potrebné monitorovať kontinuálnou telemetriou srdca a pulzovou oximetriou. V prípade závažných alebo život ohrozujúcich neurologických toxicít poskytnite podpornú liečbu v rámci intenzívnej starostlivosti. Pri nežiaducich reakciách 2. a vyššieho stupňa sa majú zvážiť nesedatívne antiepileptiká, podľa klinickej indikácie. Boli vyvinuté postupy liečby na zmiernenie niektorých neurologických nežiaducich reakcií u pacientov užívajúcich liek YESCARTA. To zahŕňa použitie tocilizumabu (pri súbežnom CRS) a/alebo kortikosteroidov na stredne závažné, závažné alebo život ohrozujúce neurologické nežiaduce reakcie ako je zhrnuté v tabuľke 2 nižšie.

Tabuľka 2. Klasifikácia neurologických nežiaducich reakcií a usmernenia pre liečbu

V yhodnotenie
st upňa

Súbežný CRS Bez súbežného CRS

2. stupeň Podajte tocilizumab podľa tabuľky 1 na liečbu
CRS 2. stupňa.
Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín od začiatku liečby tocilizumabom, podajte dexametazón
10 mg intravenózne každých 6 hodín, ak sa ešte
nepodávajú iné kortikosteroidy. Pokračujte
s užívaním dexametazónu, kým stav neklesne na
1. stupeň alebo nižšie, potom znižujte v priebehu
3 dní.

Podajte dexametazón 10 mg
intravenózne každých
6 hodín.
Pokračujte s užívaním dexametazónu, kým stav neklesne na 1. stupeň alebo nižšie, potom znižujte
v priebehu 3 dní.

Zvážte nesedatívne antiepileptiká (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.

V yhodnotenie
st upňa

Súbežný CRS Bez súbežného CRS

3. stupeň Podajte tocilizumab podľa tabuľky 1 na liečbu
CRS 2. stupňa.
Okrem toho podajte dexametazón 10 mg intravenózne s prvou dávkou tocilizumabu
a opakujte dávku každých 6 hodín. Pokračujte
s užívaním dexametazónu, kým stav neklesne na
1. stupeň alebo nižšie, potom znižujte v priebehu
3 dní.

Podajte dexametazón 10 mg intravenózne každých
6 hodín.
Pokračujte s užívaním dexametazónu, kým stav neklesne na 1. stupeň alebo nižšie, potom znižujte
v priebehu 3 dní.

Zvážte nesedatívne antiepileptiká (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.

4. stupeň Podajte tocilizumab podľa tabuľky 1 na liečbu
CRS 2. stupňa.
Podajte metylprednizolón 1 000 mg/deň intravenózne s prvou dávkou tocilizumabu a ďalšie 2 dni podávajte metylprednizolón
1 000 mg/deň intravenózne; ak sa stav zlepší,
potom liečte podľa vyššie uvedeného.


Podajte metylprednizolón
1 000 mg/deň intravenózne počas 3 dní; ak sa stav zlepší,
potom liečte ako je uvedené
vyššie.

Zvážte nesedatívne antiepileptiká (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov.


Infekcieafebrilná  neutropénia

V súvislosti s liekom YESCARTA boli veľmi často pozorované závažné infekcie (pozri časť 4.8).
Pacienti majú byť sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov infekcie pred, počas a po infúzii lieku YESCARTA a liečení podľa potreby. Profylaktické antimikrobiálne lieky sa majú podávať podľa štandardných inštitucionálnych usmernení.

U pacientov sa po infúzii lieku YESCARTA pozorovala febrilná neutropénia (pozri časť 4.8), ktorá sa môže vyskytovať súbežne s CRS. V prípade febrilnej neutropénie vyhodnoťte infekciu a liečte širokospektrálnymi antibiotikami, tekutinami a inou podpornou starostlivosťou, ako je lekársky indikované.

Reaktivácia HBV

U pacientov liečených liekmi cielenými proti B-bunkám sa môže vyskytnúť reaktivácia HBV, čo
v niektorých prípadoch vedie k fulminantnej hepatitíde, zlyhaniu pečene a smrti. Pred odberom buniek
na výrobu lieku sa má vykonať skríning na HBV, HCV a HIV v súlade s klinickými usmerneniami.

Dlhotrvajúce cytopénie

Pacienti môžu po lymfodeplečnej chemoterapii a infúzii lieku YESCARTA niekoľko týždňov
vykazovať cytopénie. Dlhotrvajúce cytopénie 3. alebo vyššieho stupňa sa po infúzii lieku
YESCARTA vyskytovali veľmi často a zahŕňali trombocytopéniu, neutropéniu a anémiu. Po infúzii lieku YESCARTA monitorujte krvný obraz.

Hypogamaglobulinémia

U pacientov, ktorí sú liečení liekom YESCARTA, sa môže vyskytnúť aplázia B-buniek vedúca
k hypogamaglobulinémii. Hypogamaglobulinémia bola veľmi často pozorovaná u pacientov liečených
liekom YESCARTA. Po liečbe liekom YESCARTA sa majú monitorovať hladiny imunoglobulínu
a kontrolovať pomocou preventívnych opatrení proti infekcii, antibiotickej profylaxie a substitúciou imunoglobulínov.

R eakcie z precitlivenosti

Pri infúzii lieku YESCARTA sa môžu vyskytnúť alergické reakcie. Závažné reakcie z precitlivenosti
vrátane anafylaxie môžu byť spôsobené DMSO alebo reziduálnym gentamycínom v lieku
YESCARTA.

Sekundárne malignity

U pacientov liečených liekom YESCARTA môžu vzniknúť sekundárne malignity. Monitorujte
pacientov počas celého života z hľadiska sekundárnych malignít. V prípade, že sa vyskytne sekundárna malignita, obráťte sa na spoločnosť, aby ste získali pokyny týkajúce sa odberu vzoriek od
pacienta na testovanie.

Syndróm nádorového rozpadu(TLS)

Občas sa pozoroval TLS, ktorý môže byť závažný. Na minimalizovanie rizika TLS je potrebné, aby
pacienti so zvýšenou hladinou kyseliny močovej alebo s vysokou nádorovou záťažou dostali pred infúziou lieku YESCARTA alopurinol alebo alternatívnu profylaxiu. Je potrebné monitorovať prejavy
a príznaky TLS a udalosti liečiť podľa usmernení pre štandardnú starostlivosť.

Predchádzajúca liečba s použitím anti-CD19

Skúsenosti s liekom YESCARTA u pacientov vystavených predchádzajúcej liečbe cielenej proti CD19
sú obmedzené. YESCARTA sa neodporúča, ak pacient relaboval pri CD19-negatívnom ochorení po predchádzajúcej liečbe s použitím anti-CD19.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje 300 mg sodíka na infúziu, čo zodpovedá 15 % WHO odporúčaného maximálneho
denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie
S liekom YESCARTA sa neuskutočnili interakčné štúdie. Živévakcíny

Bezpečnosť imunizácie so živými vírusovými vakcínami počas alebo po liečbe liekom YESCARTA
sa neskúmala. Očkovanie živými vírusovými vakcínami sa neodporúča najmenej 6 týždňov pred začiatkom lymfodeplečnej chemoterapie, počas liečby liekom YESCARTA a až do obnovenia imunity
po liečbe liekom YESCARTA.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku/antikoncepcia

Pred začiatkom liečby liekom YESCARTA sa musí overiť stav gravidity u žien vo fertilnom veku.

Informácie o potrebe účinnej antikoncepcie u pacientov, ktorí dostávajú lymfodeplečnú chemoterapiu, nájdete v informáciách o predpisovaní lymfodeplečnej chemoterapie.

K dispozícii nie sú dostatočné údaje o expozícii, aby mohlo byť vydané odporúčanie týkajúce sa trvania antikoncepcie po liečbe liekom YESCARTA.

G r avidita

K dispozícii nie sú údaje o použití lieku YESCARTA u gravidných žien. S liekom YESCARTA sa
neuskutočnili žiadne štúdie reprodukčnej a vývinovej toxicity na zvieratách na posúdenie toho, či liek môže spôsobiť poškodenie plodu pri podávaní gravidnej žene (pozri časť 5.3).

Nie je známe, či má liek YESCARTA potenciál preniesť sa na plod. Ak transdukované bunky prejdú cez placentu, na základe mechanizmu účinku môžu spôsobiť fetálnu toxicitu vrátane lymfocytopénie B-lymfocytov. YESCARTA sa preto neodporúča u žien, ktoré sú gravidné ani u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Gravidné ženy je potrebné informovať o potenciálnych rizikách pre plod. Graviditu po liečbe liekom YESCARTA je potrebné konzultovať s ošetrujúcim lekárom.

Má sa zvážiť vyhodnotenie hladiny imunoglobulínov a B-buniek u novorodencov matiek liečených
liekom YESCARTA.

Dojčenie

Nie je známe, či sa YESCARTA vylučuje do ľudského mlieka alebo sa prenáša na dojčené dieťa.
Dojčiace ženy musia byť poučené o potenciálnom riziku pre dojčené dieťa.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o účinku lieku YESCARTA na fertilitu. Účinky na fertilitu
mužov a žien sa v štúdiách na zvieratách nehodnotili.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

YESCARTA má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Vzhľadom na potenciál neurologických udalostí, vrátane zmeneného duševného stavu alebo záchvatov sa majú pacienti vyhnúť vedeniu vozidiel alebo obsluhe ťažkých alebo potenciálne nebezpečných strojov najmenej
8 týždňov po infúzii, alebo kým neodznejú neurologické nežiaduce reakcie.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najzávažnejšie a najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie sú CRS (93 %), encefalopatia (58 %)
a infekcie (38 %). Neutropénia, trombocytopénia a anémia 3. alebo vyššieho stupňa stále prítomná na
30. deň alebo neskôr sa vyskytli u 31 %, 27 % a 17 % pacientov, v uvedenom poradí.

V skúšaní s jedným ramenom boli pacienti s recidivujúcim alebo refraktérnym agresívnym B-
bunkovým NHL liečení liekom YESCARTA. Sedem pacientov bolo liečených v 1. fáze a 101 pacientov bolo liečených v 2. fáze (N = 108).

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 55 % pacientov. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie zahŕňajú encefalopatiu (20 %), nešpecifikované patogénne infekcie (15 %), bakteriálne infekcie (5 %), vírusové infekcie (5 %), pyrexiu (5 %) a febrilnú neutropéniu (5 %).

Najčastejšie nežiaduce reakcie 3. a vyššieho stupňa zahŕňajú encefalopatiu (30 %), nešpecifikovanú patogénnu infekciu (19 %), syndróm uvoľnenia cytokínov (12 %), bakteriálnu infekciu (8 %), afáziu (7 %), vírusovú infekciu (6 %), delírium (6 %), hypotenziu (6 %) a hypertenziu (6 %).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Hlásené nežiaduce reakcie sú uvedené nižšie. Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánového
systému a frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),

menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé
(< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 3. Nežiaduce liekové reakcie zistené pri použití lieku YESCARTA

T rieda orgánových systémov
( SOC)
Infekcie a nákazy






Poruchy krvi a lymfatického systému







Poruchy imunitného systému





Poruchy metabolizmu a výživy








Psychické poruchy




Poruchy nervového systému












Poruchy srdca a srdcovej činnosti





Poruchy ciev

Frekvencia Nežiaduce reakcie


Veľmi časté Nešpecifikované patogénne infekcie
Vírusové infekcie
Bakteriálne infekcie
Časté Mykotické infekcie

Veľmi časté Leukopénia Neutropénia Anémia Trombocytopénia

Časté Koagulopatia

Veľmi časté Syndróm uvoľnenia cytokínov
Hypogamaglobulinémia
Časté Precitlivenosť
Hematofagická histiocytóza

Veľmi časté Dehydratácia
Znížená chuť do jedla Hypofosfatémia Hyponatriémia Hypoalbuminémia Pokles hmotnosti
Časté Hypokalciémia

Veľmi časté Delírium
Úzkosť
Časté Nespavosť

Veľmi časté Encefalopatia Bolesť hlavy Chvenie Závraty Afázia
Časté Ataxia Neuropatia Záchvaty Dyskalkúlia Myoklonus

Veľmi časté Tachykardia
Arytmia
Časté Zástava srdca
Zlyhanie srdca

Veľmi časté Hypotenzia
Hypertenzia
Časté Trombóza
Syndróm kapilárneho úniku

T rieda orgánových systémov
( SOC)

F rekvencia Nežiaduce reakcie

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Veľmi časté Kašeľ Dyspnoe Hypoxia Pleurálna efúzia
Časté Edém pľúc

Poruchy gastrointestinálneho traktu







Poruchy kože a podkožného tkaniva


Veľmi časté Hnačka Nauzea Vracanie Zápcha
Abdominálna bolesť
Sucho v ústach

Časté Vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Veľmi časté Motorická dysfunkcia Bolesť v končatinách Bolesť chrbta
Atralgia
Bolesť svalov

Poruchy obličiek a močovej sústavy


Časté Renálna insuficiencia

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté Únava Horúčka Edém Zimnica

Laboratórne a funkčné vyšetrenia


Veľmi časté Zvýšenie hodnoty alanínaminotransferázy Zvýšenie hodnoty aspartátaminotransferázy
Časté Zvýšené hodnoty bilirubínu

Popis vy braných nežiaducich reakcií

Syndróm uvoľnenia cytokínov (CRS)
CRS sa vyskytol u 93 % pacientov, z toho 12 % malo 3. alebo vyšší stupeň (závažný, život ohrozujúci a fatálny) CRS. Stredná hodnota času do nástupu bola 2 dni (od 1 do 12 dní) a stredná hodnota trvania bola 7 dní s rozsahom od 2 do 29 dní. Deväťdesiatosem percent (98 %) pacientov sa vyliečilo z CRS.

Najčastejšie prejavy alebo príznaky spojené s CRS zahŕňajú pyrexiu (76 %), hypotenziu (41 %), hypoxiu (21 %), tachykardiu (21 %) a zimnicu (19 %). Závažné nežiaduce reakcie, ktoré môžu byť spojené s CRS, zahŕňajú akútne poškodenie obličiek, atriálnu fibriláciu, ventrikulárnu tachykardiu, zástavu srdca, zlyhanie srdca, syndróm kapilárneho úniku, hypotenziu, hypoxiu a hemofagocytujúcu lymfohistiocytózu/syndróm aktivovaných makrofágov (HLH/MAS). Pokyny pre monitorovanie
a liečbu nájdete v časti 4.4.

Neurologické nežiaduce reakcie
Neurologické nežiaduce reakcie sa vyskytli u 65 % pacientov, z toho 31 % malo 3. alebo vyšší stupeň (závažné alebo život ohrozujúce) nežiaducich reakcií. Stredná hodnota času do nástupu bol 5 dní (od 1 do 17 dní). Stredná hodnota trvania bola 13 dní s rozsahom od 1 do 191 dní. Deväťdesiatosem percent (98 %) pacientov sa vyliečilo z neurologických nežiaducich reakcií.

Najčastejšie prejavy alebo príznaky spojené s neurologickými nežiaducimi reakciami zahŕňajú encefalopatiu (58 %), chvenie (31 %), afáziu (18 %) a delírium (17 %). U pacientov liečených liekom

YESCARTA boli hlásené závažné nežiaduce reakcie vrátane encefalopatie (20 %), afázie (4 %), delíria (4 %) a záchvatov (1 %). Pokyny pre monitorovanie a liečbu nájdete v časti 4.4.

Febrilná neutropénia a infekcie
U 35 % pacientov sa po infúzii lieku YESCARTA pozorovala febrilná neutropénia. Infekcie sa vyskytli u 38 % pacientov v ZUMA-1. Tretí alebo vyšší stupeň (závažné, život ohrozujúce alebo
fatálne) sa vyskytli u 25 % pacientov. Nešpecifikované patogénne, bakteriálne a vírusové infekcie
3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 19 %, 8 % a 6 % pacientov, v uvedenom poradí. Najčastejším miestom infekcie boli dýchacie cesty. Pokyny pre monitorovanie a liečbu nájdete v časti 4.4.

Dlhotrvajúce cytopénie
Neutropénia (vrátane febrilnej neutropénie), anémia a trombocytopénia 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 93 %, 63 % a 56 % pacientov, v uvedenom poradí. Dlhotrvajúca (stále prítomná na 30. deň
alebo po ňom) neutropénia, trombocytopénia a anémia 3. alebo vyššieho stupňa sa vyskytli u 31 %,
27 % a 17 % pacientov, v uvedenom poradí. Pokyny pre liečbu nájdete v časti 4.4.

Hypogamaglobulinémia
V ZUMA-1 sa hypogamaglobulinémia vyskytla u 17 % pacientov. Pokyny pre liečbu nájdete v časti 4.4.

Imunogenicita

Imunogenicita lieku YESCARTA bola hodnotená s použitím enzýmovo viazanej imunosorbentnej
analýzy (ELISA) na detekciu väzbových protilátok proti FMC63, pôvodnej protilátke anti-CD19
CAR. Traja pacienti mali pozitívny test na anti FMC63 pred liečbou liekom YESCARTA. Vplyv týchto protilátok na účinnosť alebo bezpečnosť nebol rozpoznateľný.

Špeciálna  populácia

Skúsenosti s liekom YESCARTA u pacientov ≥ 75 rokov sú obmedzené. Vo všeobecnosti boli
bezpečnosť a účinnosť u pacientov ≥ 65 rokov liečených liekom YESCARTA podobné ako
u pacientov mladších ako 65 rokov. Výsledky u pacientov s ECOG 0 a 1 a podľa pohlavia boli konzistentné.'

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa prejavov predávkovania liekom YESCARTA.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné antineoplastické lieky, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

YESCARTA, imunoterapeutický liek vytvorený z geneticky modifikovaných autológnych T-buniek,
sa viaže na nádorové a na normálne B-bunky s expresiou CD19. Po interakcii anti-CD19 CAR
T-buniek s cieľovými bunkami s expresiou CD19 aktivujú CD28 a CD3-zeta kostimulačné domény downstream signalizačných kaskád, čo vedie k aktivácii T-buniek, proliferácii, získaniu efektorových

funkcií a sekrécii zápalových cytokínov a chemokínov. Táto kaskáda vedie k apoptóze a nekróze cieľových buniek s expresiou CD19.

Farmakodynamické účinky

V 2. fáze  ZUMA-1 boli po infúzii lieku YESCARTA hodnotené farmakodynamické odpovede počas
4-týždňového intervalu prostredníctvom merania prechodného zvýšenia hodnôt cytokínov, chemokínov a iných molekúl v krvi. Analyzovali sa hladiny cytokínov a chemokínov, ako sú
interleukín (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ a IL2Rα. Vrchol zvýšenia sa pozoroval počas prvých 14 dní po infúzii a hladiny sa zvyčajne vrátili na východiskovú hodnotu v priebehu 28 dní.

Vzhľadom na cieľový účinok lieku YESCARTA sa dá očakávať, že dôjde k výskytu aplázie
B-buniek. Analýzy vykonané na identifikáciu súvislostí medzi hladinami cytokínov a výskytom CRS
alebo neurologických príhod preukázali, že vyššie hladiny (vrchol a AUC v 1. mesiaci) IL-15 ako aj IL-6 boli spojené s neurologickými nežiaducimi reakciami 3. alebo vyššieho stupňa a s CRS
3. alebo vyššieho stupňa.

Klinická účinnosť abezpečnosť

DLBCL, PMBCL a DLBCL pôvodom z folikulárneho lymfómu (ZUMA-1)
Liekom YESCARTA bolo liečených celkovo 108 pacientov v 1./2. fáze otvorenej, multicentrickej štúdie s jedným ramenom u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym agresívnym B-bunkovým non-Hodgkinovým lymfómom (NHL). Účinnosť bola založená na 101 pacientoch v 2. fáze vrátane
histologicky potvrdeného DLBCL (N = 77), PMBCL (N = 8) alebo DLBCL pôvodom z folikulárneho lymfómu (N = 16) na základe klasifikácie Svetovej zdravotníckej organizácie z roku 2008. DLBCL v
ZUMA-1 zahŕňal pacientov s DLBCL NOS, inými podtypmi DLBCL, lymfómom B-pôvodu vysokého stupňa (HGBCL) na základe klasifikácie Svetovej zdravotníckej organizácie z roku 2016.
Štyridsaťsedem pacientov bolo vyhodnotiteľných z hľadiska stavu MYC, BCL-2 a BCL-6. U 30 pacientov sa zistilo, že majú DLBCL s dvojnásobnou expresiou (nadmerná expresia obidvoch proteínov MYC a BCL-2); u 5 pacientov sa zistilo, že majú HGBCL so zmeneným usporiadaním
génov MYC, BCL-2 alebo BCL-6 (tzv. double-hit a triple-hit); a u 2 pacientov sa zistilo, že majú inak nešpecifikovaný HGBCL. Šesťdesiatšesť pacientov bolo vyhodnotiteľných z hľadiska klasifikácií
bunkového pôvodu (germinálneho centra [GCB] alebo aktivovaný lymfóm B-pôvodu [ABC]). Z toho malo 49 pacientov typ GCB a 17 pacientov malo typ ABC.

Zaradení pacienti boli vo veku ≥ 18 rokov s refraktérnym ochorením definovaným ako progresívne ochorenie (PD), stabilným ochorením (SD) definovaným ako najlepšia odpoveď na poslednú líniu liečby, alebo s progresiou ochorenia do 12 mesiacov po transplantácii autológnych kmeňových buniek (ASCT). Na transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek (HSCT) neboli zvyčajne vhodní pacienti, ktorí boli refraktérni na chemoterapiu, alebo ktorí boli v relapse po dvoch alebo viacerých líniách systémovej liečby.Pacienti museli byť v minulosti liečení protilátkami anti-CD20 a režimom liečby obsahujúcim antracyklín. Pacienti s lymfómom centrálneho nervového systému (CNS), anamnézou alogénnej SCT alebo s predchádzajúcou liečbou anti-CD19 CAR alebo inou geneticky modifikovanou T-bunkovou liečbou boli vylúčení. Zaradení neboli pacienti s anamnézou porúch CNS (ako sú záchvaty alebo cerebrovaskulárna ischémia), so srdcovou ejekčnou frakciou nižšou ako 50 %,
s nasýtenosťou kyslíkom zo vzduchu v miestnosti nižšou ako 92 % alebo s autoimunitným ochorením vyžadujúcim systémovú imunosupresiu. Stredná hodnota času sledovania bola 15,1 mesiaca (stále prebieha). Súhrn demografických údajov pacientov je uvedený v tabuľke 4.

T abuľka 4. Súhrn demografických údajov pre 2. fázu ZUMA-1 (12-mesačná analýza)

Kategória Všetci s
leukaferézou (ITT) Kohorta 1 + 2
(N = 111)

Všetci liečení
(mITT) Kohorta 1 + 2 (N = 101)

Vek (roky)
Stredná hodnota (min, max) 58 (23, 76) 58 (23, 76)
≥ 65 23 % 24 % Mužské pohlavie 69 % 67 % Rasa
Biela 85 % 86 %
Ázijská 4 % 3 %
Čierna 4 % 4 %
Stav ECOG
ECOG 0 41 % 42 % ECOG 1 59 % 58 %

Stredná hodnota počtu predchádzajúcich terapií (min,
max)
Pacienti s refraktérnym ochorením na ≥ 2

3 (1, 10) 3 (1, 10)

predchádzajúce línie liečby 77 % 76 %
Pacienti s relapsom do 1 roka po ASCT 20 % 21 % Pacienti s medzinárodným prognostickým indexom 3/4 46 % 46 % Pacienti s ochorením III./IV. stupňa 85 % 85 %

YESCARTA sa podávala ako jedna infúzia v cieľovej dávke 2 x 106 anti-CD19 CAR T-buniek/kg po
lymfodeplečnej chemoterapii zloženej z intravenózneho cyklofosfamidu 500 mg/m2 a intravenózneho fludarabínu 30 mg/m2 podávanej 5., 4. a 3.deň pred liekom YESCARTA. Premosťujúca chemoterapia
medzi leukaferézou a lymfodeplečnou chemoterapiou nebola povolená. Všetci pacienti boli
hospitalizovaní na sledovanie minimálne 7 dní po infúzii lieku YESCARTA.

Zo 111 pacientov, ktorí podstúpili leukaferézu, 101 pacientov dostalo liek YESCARTA. Deväť pacientov nebolo liečených, najmä pre progresívne ochorenie alebo závažné nežiaduce udalosti po zaradení a pred dodaním buniek. Zo 111 pacientov jeden pacient nedostal liek pre výrobnú chybu. Stredná hodnota času od leukaferézy po dodanie lieku bola 17 dní (od 14 do 51 dní) a stredná hodnota času od leukaferézy po infúziu bola 24 dní (od 16 do 73 dní). Stredná hodnota dávky bola 2,0 x 106 anti-CD19 CAR T-buniek/kg. ITT bola definovaná ako všetci pacienti, ktorí podstúpili leukaferézu, mITT bola definovaná ako všetci pacienti, ktorí dostali liek YESCARTA.

Primárnym koncovým ukazovateľom bola miera objektívnej odpovede (ORR). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali trvanie odpovede (DOR), celkové prežitie (OS) a závažnosť nežiaducich udalostí. Dopredu bolo stanovené, že ORR sa bude testovať u prvých 92 liečených pacientov, pričom bola výrazne vyššia ako dopredu stanovená miera 20 % (P < 0,0001).

Pri primárnej analýze založenej na populácii mITT (minimálne sledovanie 6 mesiacov) bola ORR
72 % a miera úplnej odpovede (CR) bola 51 %, stanovené nezávislou revíznou komisiou.
V aktualizovanej analýze (minimálne sledovanie 12 mesiacov, tabuľka 5) bola ORR 72 % a miera CR bola 51 %. Stredná hodnota času do odpovede bols 1,0 mesiaca (od 0,8 do 6,3 mesiaca). Trvanie odpovede bolo dlhšie u pacientov, ktorí dosiahli úplnú odpoveď, v porovnaní s pacientmi s najlepšou odpoveďou čiastočnou (PR). Z 52 pacientov, ktorí dosiahli CR, malo 7 pacientov stabilné ochorenie (SD) a 9 pacientov dosiahlo čiastočnú odpoveď pri prvom vyšetrení nádoru, pričom postúpili na CR najneskôr do 6,5 mesiaca. Výsledky ORR v rámci PMBCL a DLBCL pôvodom z folikulárneho lymfómu boli v oboch prípadoch 88 %. Miera CR bola 75 % a 56 % v uvedenom poradí. Zo 111 pacientov v populácii ITT bola ORR 66 % a CR bola 47 %. Ďalšie výsledky boli v súlade s populáciou mITT.

V 1. fáze ZUMA-1 sa liečilo 7 pacientov. Päť pacientov dosiahlo odpoveď vrátane 4 pacientov s CR. Traja pacienti ostali pri CR 24 mesiacov po infúzii lieku YESCARTA.

Tabuľka 5. Súhrn výsledkov účinnosti 2. fázy ZUMA-1 (12-mesačná analýza, nezávislá revízna komisia)

Kategória Všetci s leukaferézou
(ITT) Kohorta1 + 2 (N = 111)

Všetci liečení (mITT)
Kohorta 1 + 2 (N = 101)

ORR (%) [95 % IS] 66 (56, 75) 72 (62, 81)
CR (%) 47 51

Trvanie odpovedea, stredná hodnota (rozsah) v mesiacoch
Trvanie odpovedea, CR, stredná hodnota (rozsah) v mesiacoch

14,0 (0,0; 17,3)

NE (0.4, 17.3)


14,0 (0,0, 17,3)


NE (0,4, 17,3)

Celkové prežitie, stredná hodnota (mesiace) [95 % IS] 17,4 (11,6, NE) NE (12,8; NE)
6-mesačné OS (%) [95 % IS] 81,1 (72,5, 87,2) 79,2 (69,9; 85,9)
9-mesačné OS (%) [95 % IS] 69,4 (59,9, 77,0) 69,3 (59,3; 77,3)
12-mesačné OS (%) [95 % IS] 59,3 (49,6, 67,8) 60,4 (50,2; 69,2)
NE = nemožno odhadnúť (nemožno dosiahnuť)
a Trvanie odpovede bolo cenzurované v čase SCT v prípade pacientov, ktorí podstúpili SCT počas odpovede
Poznámka: stredná hodnota času sledovania 15,1 mesiaca.

SCHOLAR-1
Vykonala sa retrospektívna zlúčená analýza výsledkov u pacientov s refraktérnym agresívnym NHL
(N = 636) (Crump a kol., 2017) na potvrdenie vopred špecifikovanej 20 % miery odpovede
v kontrolnej skupine a historického kontextu na interpretovanie výsledkov zo ZUMA-1. Analýza zahŕňala pacientov, ktorí neodpovedali (stabilné ochorenie [SD] alebo PD) na poslednú líniu liečby, alebo došlo k relapsu počas 12 mesiacov po ASCT. Vyhodnotila sa odpoveď a prežitie po liečbe pri dostupnej štandardnej starostlivosti. ORR bola 26 % [95 % IS (21, 31)] a miera CR bola 7 % [95 % IS (3,15)], so strednou hodnotou OS 6,3 mesiaca.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Maximálne hladiny anti-CD19 CAR T-buniek sa objavili počas prvých 8-15 dní po infúzii lieku
YESCARTA. Stredná hodnota maximálnej hladiny anti-CD19 CAR T-buniek v krvi (Cmax) bola
38,3 bunky/μl (rozsah: 0,8 až 1 513,7 bunky/μl), pričom sa znížila na strednú hodnotu 2,1 bunky/μl do
1 mesiaca (rozsah: 0 až 167,4 bunky/μl) a na strednú hodnotu 0,4 bunky/μl do 3 mesiacov (rozsah: 0
až 28,4 bunky/μl) po infúzii lieku YESCARTA.
Vek (rozsah 23-76 rokov) ani pohlavie nemali významný vplyv na AUC a Cmax lieku YESCARTA.

Počet anti-CD19 CAR T-buniek v krvi koreloval s objektívnou odpoveďou (CR alebo PR). Stredné hodnoty hladín anti-CD19 CAR T-buniek Cmax u pacientov s odpoveďou (N = 73) boli vyššie o 205 % v porovnaní s príslušnou hladinou u pacientov bez odpovede (N = 23) (43,6 bunky/μl oproti
21,2 bunky/μl). Stredná hodnota AUCDeň 0 - 28 u pacientov s odpoveďou (N = 73) bola 251 % príslušnej hladiny u pacientov bez odpovede (N = 23) (557,1 dňa × počet buniek/μl oproti 222,0 dňa × počet
buniek/μl).

Neuskutočnili sa štúdie s liekom YESCARTA u pacientov s poruchou funkcie pečene a obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

YESCARTA obsahuje geneticky modifikované ľudské T-bunky, preto nie sú k dispozícii žiadne reprezentatívne in vitro analýzy, ex vivo modely alebo in vivo modely, ktoré by mohli presne určiť toxikologické charakteristiky humánneho lieku. Preto sa neuskutočnili tradičné toxikologické štúdie používané pri vývoji liekov.

S liekom YESCARTA sa neuskutočnili žiadne štúdie karcinogenity alebo genotoxicity.

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na vyhodnotenie účinkov lieku YESCARTA na fertilitu, reprodukciu a vývin.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

cryostor CS10 chlorid sodný ľudský albumín

6.2 Inkompatibility

Pre nedostatok štúdií kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Liek YESCARTA je stabilný 1 rok, ak sa uchováva zmrazený v plynnej fáze kvapalného dusíka (≤ -
150 °C).

Liek YESCARTA je po dokončení rozmrazovania stabilný až 3 hodiny pri izbovej teplote (20 °C až
25 °C). Infúziu lieku YESCARTA je však potrebné začať do 30 minút od ukončenia rozmrazovania a celkové trvanie infúzie lieku YESCARTA nemá prekročiť 30 minút. Rozmrazený liek sa nemá znova zmraziť.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Vaky s liekom YESCARTA sa musia uchovávať v plynnej fáze kvapalného dusíka (≤ -150 °C)
a musia zostať zmrazené, až kým nie je pacient pripravený na liečbu, aby sa zabezpečilo, že pacientovi sa podajú životaschopné autológne bunky.

Podmienky na uchovávanie po rozmrazení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Etylénvinylacetátový vak pre uchovávanie v zmrazenom stave s prídavnou zapečatenou hadičkou a dvomi dostupnými špicatými portmi obsahujúci približne 68 ml bunkovej disperzie.

Jeden vak pre uchovávanie v zmrazenom stave je jednotlivo balený v prepravnej kazete.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ožiarenie môže viesť k inaktivácii lieku.

Je potrebné prijať opatrenianalikvidáciulieku.

YESCARTA obsahuje geneticky modifikované ľudské krvné bunky. V prípade nepoužitých liekov
alebo odpadu vzniknutého z lieku je potrebné dodržiavať miestne usmernenia pre biologickú bezpečnosť. So všetkým materiálom, ktorý bol v kontakte s liekom YESCARTA (pevný a kvapalný
odpad), sa má zaobchádzať ako s potenciálne infekčným odpadom a ako taký sa má tiež zlikvidovať
v súlade s miestnymi usmerneniami pre biologickú bezpečnosť.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Kite Pharma EU B.V. Science Park 408
1098 XH Amsterdam
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/18/1299/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.