YERVOY 5 MG/ML INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 1x40 ml/200 mg (liek.inj.skl.)

Porucha funkcie pečene
Bezpečnosť a účinnosť YERVOYa neboli sledované u pacientov s poruchou funkcie pečene. YERVOY sa musí podávať obozretne pacientom s východiskovými hladinami transamináz
≥ 5-násobok ULN alebo s východiskovými hladinami bilirubínu > 3-násobok ULN (pozri časť 5.1).

Spôsob podania

Odporúčaná doba podávania infúzie je 90 minút.

YERVOY sa môže použiť na intravenózne podanie buď bez nariedenia, alebo sa môže nariediť
0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy na koncentrácie medzi 1 až 4 mg/ml.

Infúzny roztok YERVOYa sa nesmie podať formou pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani intravenóznej bolusovej injekcie.

Pokyny na spôsob zaobchádzania s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

YERVOY je spájaný so zápalovými nežiaducimi reakciami, ktoré sú následkom zvýšenej alebo nadmernej aktivity imunitného systému (imunitne podmienené nežiaduce reakcie), čo pravdepodobne súvisí s jeho spôsobom účinku. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie, ktoré môžu byť závažné alebo život ohrozujúce, môžu zahŕňať gastrointestinálne nežiaduce reakcie, nežiaduce reakcie na pečeň, kožu, nervový systém, endokrinný systém alebo na iné orgánové systémy. I keď sa väčšina imunitne podmienených nežiaducich reakcií vyskytla počas indukčnej fázy, ich vznik bol hlásený aj niekoľko mesiacov po podaní poslednej dávky YERVOYa. Pokým sa nezistí alternatívna etiológia, hnačka, zvýšená frekvencia vylučovania stolice, krv v stolici, vzostupy hodnôt LFT, vyrážka
a endokrinopatia sa musia považovať za zápalové a súvisiace s liečbou YERVOYom.
Na minimalizáciu život ohrozujúcich komplikácií je nevyhnutná skorá diagnóza a náležitá liečba. Liečba závažných imunitne podmienených nežiaducich reakcií si môže vyžadovať vysoké dávky systémových kortikosteroidov s ďalšou liečbou imunosupresívami alebo bez nej. Odporúčania pre liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií vypracované špecificky pre liečbu YERVOYom sú uvedené ďalej.

Imunitne podmienené gastrointestinálne nežiaduce reakcie

YERVOY je spájaný so závažnými imunitne podmienenými gastrointestinálnymi nežiaducimi
reakciami. V klinických štúdiách boli hlásené smrteľné prípady následkom perforácie gastrointestinálneho traktu (pozri časť 4.8).

U pacientov, ktorým bol podávaný YERVOY 3 mg/kg v monoterapii v štúdii fázy 3 pokročilého (neresekovateľného alebo metastatického) melanómu (štúdia MDX010-20, pozri časť 5.1), bol medián doby do vzniku závažných alebo smrteľných (3. - 5. stupňa) imunitne podmienených gastrointestinálnych nežiaducich reakcií 8 týždňov (rozmedzie 5 až 13 týždňov) od začiatku liečby. Pri použití odporúčaní pre liečbu špecifikovaných protokolom došlo k úprave stavu (definovanom ako zlepšenie na mierny [1. stupeň] alebo ešte nižší stupeň závažnosti alebo na stupeň závažnosti pred liečbou) vo väčšine prípadov (90 %), pričom medián doby od vzniku nežiaducich účinkov po ich úpravu bol 4 týždne (rozmedzie 0,6 až 22 týždňov).

Pacienti musia byť sledovaní kvôli gastrointestinálnym prejavom a príznakom, ktoré môžu svedčiť o imunitne podmienenej kolitíde alebo perforácii gastrointestinálneho traktu. Klinický obraz môže zahŕňať hnačku, zvýšenú frekvenciu defekácie, bolesť brucha alebo hematochéziu, spolu s horúčkou alebo bez nej. Hnačka alebo kolitída, ktorá sa vyskytne po začatí liečby YERVOYom, sa musí urýchlene vyhodnotiť, aby sa vylúčila infekčná alebo iná alternatívna etiológia. V klinických štúdiách bola imunitne podmienená kolitída spojená s preukázaným zápalom slizníc, s vredmi alebo bez nich,
a s infiltráciou lymfocytmi a neutrofilmi.

Odporúčania pre liečbu hnačky alebo kolitídy sa zakladajú na závažnosti príznakov (na základe klasifikácie stupňov závažnosti podľa NCI-CTCAE v3). Pacienti s miernou až stredne závažnou (1. alebo 2. stupňa) hnačkou (zvýšenie počtu stolíc až na 6 denne) alebo suspektnou miernou až
stredne závažnou kolitídou (napr. bolesť brucha alebo krv v stolici) môžu ďalej pokračovať v liečbe YERVOYom. Odporúča sa symptomatická liečba (napr. loperamid, náhrada tekutín) a dôkladné sledovanie pacienta. Ak sa mierne až stredne závažné príznaky vyskytnú opakovane alebo pretrvávajú
5 - 7 dní, plánovaná dávka YERVOYa sa má vynechať a má sa začať liečba kortikosteroidmi (napr. prednizón 1 mg/kg perorálne jedenkrát denne alebo ekvivalent). Ak dôjde k zmierneniu príznakov na
0. - 1. stupeň alebo k návratu do stavu pred liečbou, liečba YERVOYom sa môže obnoviť pri ďalšej plánovanej dávke. Dávky vynechané kvôli nežiaducej reakcii sa nesmú nahrádzať (pozri časť 4.2).

Liečba YERVOYom sa musí natrvalo ukončiť u pacientov so závažnou (3. alebo 4. stupňa) hnačkou alebo kolitídou (pozri časť 4.2) a ihneď sa má začať liečba vysokými intravenóznymi dávkami kortikosteroidov. (V klinických štúdiách sa použil metylprednizolón 2 mg/kg/deň). Keď bude hnačka a iné príznaky pod kontrolou, s vysadzovaním kortikosteroidov sa má začať na základe klinického úsudku. V klinických štúdiách viedlo ich rýchle vysadenie (počas obdobia < 1 mesiac)
k opakovanému výskytu hnačky alebo kolitídy u niektorých pacientov. Pacienti musia byť vyšetrení na prítomnosť perforácie gastrointestinálneho traktu alebo peritonitídy.
Skúsenosti z klinických štúdií týkajúce sa liečby hnačky alebo kolitídy, ktoré nereagovali na liečbu kortikosteroidmi, sú obmedzené. Môže sa však zvážiť pridanie alternatívneho imunosupresíva
ku kortikosteroidovému režimu. V klinických štúdiách bola pridaná jednorazová dávka infliximabu 5 mg/kg, pokiaľ jeho podanie nebolo kontraindikované. Infliximab sa nesmie použiť
v prípade podozrenia na perforáciu gastrointestinálneho traktu alebo na sepsu (pozri Súhrn
charakteristických vlastností lieku s obsahom infliximabu).

Imunitne podmienená hepatotoxicita

YERVOY je spájaný so závažnou imunitne podmienenou hepatotoxicitou. V klinických štúdiách bolo
hlásené smrteľné zlyhanie pečene (pozri časť 4.8).

U pacientov, ktorým bol podávaný YERVOY 3 mg/kg v monoterapii v štúdii MDX010-20, sa doba do vzniku stredne závažnej až závažnej alebo smrteľnej (2. - 5. stupňa) imunitne podmienenej hepatotoxicity pohybovala od 3 do 9 týždňov od začiatku liečby. Pri použití odporúčaní pre liečbu špecifikovaných protokolom sa doba do úpravy stavu pohybovala od 0,7 do 2 týždňov.

Hodnoty pečeňových transamináz a bilirubínu sa musia vyšetriť pred každou dávkou YERVOYa, keďže skoré zmeny laboratórnych parametrov môžu poukazovať na vznikajúcu imunitne podmienenú hepatitídu (pozri časť 4.2). K vzostupom hodnôt LFT môže dôjsť aj pri absencii klinických príznakov. Vzostupy hodnôt AST a ALT alebo celkového bilirubínu treba vyhodnotiť, aby sa vylúčili iné príčiny poškodenia pečene, vrátane infekcií, progresie ochorenia alebo liekov, a majú sa kontrolovať až do ich normalizácie. Biopsie pečene vykonané u pacientov, ktorí mali imunitne podmienenú hepatotoxicitu, preukázali prítomnosť akútneho zápalu (neutrofily, lymfocyty a makrofágy).

U pacientov so vzostupmi hodnôt AST alebo ALT v rozmedzí na > 5-násobok až £ 8-násobok ULN alebo celkového bilirubínu v rozmedzí na > 3-násobok až £ 5-násobok ULN, ktoré pravdepodobne súvisia s liečbou YERVOYom, sa má plánovaná dávka YERVOYa vynechať a hodnoty LFT sa musia kontrolovať až do ich normalizácie. Po znížení hodnôt LFT (hodnota AST a ALT £ 5-násobok ULN
a hodnota celkového bilirubínu £ 3-násobok ULN), sa môže liečba YERVOYom obnoviť pri ďalšej plánovanej dávke. Dávky vynechané kvôli nežiaducej reakcii sa nesmú nahrádzať (pozri časť 4.2).

U pacientov so vzostupmi hodnôt AST alebo ALT na > 8-násobok ULN, ktoré pravdepodobne súvisia s liečbou YERVOYom, sa musí liečba natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2) a ihneď sa má začať liečba vysokými intravenóznymi dávkami systémových kortikosteroidov (napr.
metylprednizolón 2 mg/kg/deň alebo ekvivalent). U týchto pacientov sa hodnoty LFT musia kontrolovať až do ich normalizácie. Keď príznaky ustúpia a zvýšené hodnoty LFT sa znormalizujú,
s vysadzovaním kortikosteroidov sa má začať na základe klinického úsudku. Kortikosteroidy sa majú vysadzovať počas obdobia minimálne 1 mesiaca. Ak počas obdobia vysadzovania kortikosteroidov dôjde k vzostupu hodnôt LFT, môže sa pristúpiť k zvýšeniu ich dávky a k pomalšiemu vysadzovaniu.

U pacientov s významnými vzostupmi hodnôt LFT, ktoré nereagujú na liečbu kortikosteroidmi, sa môže zvážiť pridanie alternatívneho imunosupresíva ku kortikosteroidovému režimu. V klinických štúdiách sa u pacientov, ktorí neodpovedali na liečbu kortikosteroidmi, alebo u ktorých počas vysadzovania kortikosteroidov došlo k vzostupu hodnôt LFT, ktorý nereagoval na zvýšenie dávky kortikosteroidov, použil mykofenolát mofetil (pozri Súhrn charakteristických vlastností lieku
s obsahom mykofenolát mofetilu).

Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie

YERVOY je spájaný so závažnými kožnými nežiaducimi reakciami, ktoré môžu byť imunitne
podmienené. V klinických štúdiách bola hlásená smrteľná toxická epidermálna nekrolýza (pozri
časť 4.8).

Vyrážka a pruritus vyvolané YERVOYom boli prevažne mierne alebo stredne závažné
(1. alebo 2. stupňa) a reagovali na symptomatickú liečbu. U pacientov, ktorým bol podávaný YERVOY 3 mg/kg v monoterapii v štúdii MDX010-20, bol medián doby do vzniku stredne závažných až závažných alebo smrteľných (2. - 5. stupňa) kožných nežiaducich reakcií 3 týždne (rozmedzie 0,9 - 16 týždňov) od začiatku liečby. Pri použití odporúčaní pre liečbu špecifikovaných protokolom došlo k úprave stavu vo väčšine prípadov (87 %), pričom medián doby od vzniku nežiaducich účinkov po ich úpravu bol 5 týždňov (rozmedzie 0,6 až 29 týždňov).

Vyrážka a pruritus vyvolané YERVOYom sa majú liečiť na základe ich závažnosti. Pacienti s miernou až stredne závažnou (1. alebo 2. stupňa) nežiaducou reakciou môžu ďalej pokračovať v liečbe YERVOYom a majú byť liečení symptomaticky (napr. antihistaminikami). Pri miernej až stredne závažnej vyrážke alebo prurite, ktoré pretrvávajú 1 až 2 týždne a nezlepšia sa po podaní topických kortikosteroidov, sa má začať liečba perorálnymi kortikosteroidmi (napr. prednizón 1 mg/kg jedenkrát denne alebo ekvivalent).

U pacientov so závažnou (3. stupňa) kožnou nežiaducou reakciou sa má plánovaná dávka YERVOYa vynechať. Ak sa počiatočné príznaky zlepšia na mierne (1. stupeň) alebo sa úplne upravia, liečba YERVOYom sa môže obnoviť pri ďalšej plánovanej dávke. Dávky vynechané kvôli nežiaducej reakcii sa nesmú nahrádzať (pozri časť 4.2).

U pacientov s veľmi závažnou (4. stupňa) vyrážkou alebo závažným (3. stupňa) pruritom sa musí liečba YERVOYom natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2) a ihneď sa má začať liečba vysokými intravenóznymi dávkami systémových kortikosteroidov (napr. metylprednizolón 2 mg/kg/deň), aby sa počiatočné príznaky dostali pod kontrolu. Keď bude vyrážka alebo pruritus pod kontrolou,
s vysadzovaním kortikosteroidov sa má začať na základe klinického úsudku. Kortikosteroidy sa majú vysadzovať počas obdobia minimálne 1 mesiaca.

Imunitne podmienené neurologické nežiaduce reakcie

YERVOY je spájaný so závažnými imunitne podmienenými neurologickými nežiaducimi reakciami.
V klinických štúdiách bol hlásený smrteľný Guillainov-Barrého syndróm (pozri časť 4.8). Hlásené boli aj príznaky podobné myasténii gravis. Pacienti môžu mať svalovú slabosť. Takisto sa môže vyskytnúť senzorická neuropatia.

Nevysvetliteľná motorická neuropatia, svalová slabosť alebo senzorická neuropatia trvajúca > 4 dni sa musia vyhodnotiť a majú sa vylúčiť nezápalové príčiny, ako napríklad progresia ochorenia, infekcie, metabolické syndrómy a lieky. U pacientov so stredne závažnou (2. stupňa) neuropatiou (motorickou v kombinácii so senzorickou alebo bez nej) pravdepodobne súvisiacou s liečbou YERVOYom sa má plánovaná dávka vynechať. Ak sa neurologické príznaky upravia do stavu
pred liečbou, pacientova liečba YERVOYom sa môže obnoviť pri ďalšej plánovanej dávke. Dávky vynechané kvôli nežiaducej reakcii sa nesmú nahrádzať (pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou (3. alebo 4. stupňa) senzorickou neuropatiou pravdepodobne súvisiacou
s liečbou YERVOYom sa musí liečba YERVOYom natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2). Pacienti musia byť liečení v súlade s platnými odporúčaniami pre liečbu senzorickej neuropatie a ihneď sa má začať liečba intravenóznymi kortikosteroidmi (napr. metylprednizolón 2 mg/kg/deň).

Progresívne prejavy motorickej neuropatie sa musia považovať za imunitne podmienené a náležite sa liečiť. U pacientov so závažnou (3. alebo 4. stupňa) motorickou neuropatiou sa bez ohľadu na príčinnú súvislosť musí liečba YERVOYom natrvalo ukončiť (pozri časť 4.2).

Imunitne podmienená endokrinopatia

YERVOY môže spôsobiť zápal orgánov endokrinného systému, konkrétne hypofyzitídu,
hypopituitarizmus, adrenálnu insuficienciu a hypotyreózu, a pacienti môžu mať nešpecifické príznaky, ktoré môžu byť podobné príznakom ako pri metastázach v mozgu alebo pri základnom ochorení. Najčastejší klinický obraz zahŕňa bolesť hlavy a únavu. Medzi príznaky môžu taktiež patriť poruchy zorného poľa, zmeny správania, poruchy elektrolytov a hypotenzia. Ako príčina príznakov pacienta sa musí vylúčiť adrenálna kríza. Klinické skúsenosti s endokrinopatiou súvisiacou s liečbou
YERVOYom sú obmedzené.

U pacientov, ktorým bol podávaný YERVOY 3 mg/kg v monoterapii v štúdii MDX010-20, sa doba do vzniku stredne závažnej až veľmi závažnej (2. - 4. stupňa) imunitne podmienenej endokrinopatie pohybovala od 7 do takmer 20 týždňov od začiatku liečby. Imunitne podmienená endokrinopatia pozorovaná v klinických štúdiách bola zvyčajne kontrolovaná imunosupresívnou liečbou
a hormonálnou substitučnou liečbou.

Ak sú prítomné akékoľvek prejavy adrenálnej krízy, akými sú závažná dehydratácia, hypotenzia alebo šok, odporúča sa okamžité podávanie intravenóznych kortikosteroidov s mineralokortikoidným účinkom a pacient musí byť vyšetrený na prítomnosť sepsy alebo infekcií. Ak sú prítomné prejavy adrenálnej insuficiencie, ale pacient nie je v adrenálnej kríze, majú sa zvážiť ďalšie vyšetrenia, vrátane laboratórnych vyšetrení a zobrazovacieho vyšetrenia. Vyhodnotenie výsledkov laboratórnych
vyšetrení funkcie endokrinných žliaz sa môže vykonať ešte pred začiatkom liečby kortikosteroidmi. V prípade abnormálnych výsledkov zobrazovacieho vyšetrenia hypofýzy alebo laboratórnych vyšetrení funkcie endokrinných žliaz sa odporúča krátkodobá liečba zápalu postihnutej žľazy vysokými dávkami kortikosteroidov (napr. dexametazón 4 mg každých 6 h alebo ekvivalent)
a plánovaná dávka YERVOYa sa má vynechať (pozri časť 4.2). V súčasnosti nie je známe, či liečba kortikosteroidmi zvráti dysfunkciu žľazy. Takisto sa má začať substitúcia chýbajúceho hormónu. Môže byť nutná dlhodobá hormonálna substitučná liečba.

Keď budú príznaky alebo abnormálne výsledky laboratórnych vyšetrení pod kontrolou a dôjde k zjavnému zlepšeniu celkového stavu pacienta, liečba YERVOYom sa môže obnoviť
a s vysadzovaním kortikosteroidov sa má začať na základe klinického úsudku. Kortikosteroidy sa majú vysadzovať počas obdobia minimálne 1 mesiaca.

Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie

U pacientov liečených YERVOYom 3 mg/kg v monoterapii v štúdii MDX010-20 boli hlásené
nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré boli pravdepodobne imunitne podmienené: uveitída, eozinofília, vzostupy hladiny lipázy a glomerulonefritída. U pacientov liečených
YERVOYom 3 mg/kg + gp100 peptidovou vakcínou v štúdii MDX010-20 boli okrem toho hlásené

iritída, hemolytická anémia, vzostupy hladiny amylázy, multiorgánové zlyhanie a pneumonitída
(pozri časť 4.8).
Ak sú tieto reakcie závažné (3. alebo 4. stupňa), môžu byť ihneď potrebné vysoké dávky kortikosteroidovej liečby a ukončenie liečby YERVOYom (pozri časť 4.2). Pri uveitíde, iritíde alebo episkleritíde, ktoré súvisia s liečbou YERVOYom, sa má zvážiť podávanie topických kortikosteroidov vo forme očnej instilácie, ak to bude medicínsky indikované.

Osobitné skupiny pacientov

Pacienti s očným melanómom, primárnym CNS melanómom a s aktívnymi metastázami v mozgu
neboli zahrnutí do pivotnej klinickej štúdie (pozri časť 5.1).

Reakcie súvisiace s infúziou

V klinických štúdiách boli ojedinele hlásené závažné reakcie súvisiace s infúziou. V prípade závažnej
reakcie súvisiacej s infúziou sa musí podávanie infúzie YERVOYa ukončiť a podať náležitá medikamentózna liečba. Pacientom s miernymi alebo stredne závažnými reakciami súvisiacimi s infúziou môže byť YERVOY podaný za dôkladného sledovania. Možno zvážiť premedikáciu antipyretikami a antihistaminikami.

Pacienti s autoimunitným ochorením

V klinických štúdiách neboli hodnotení pacienti s anamnézou autoimunitného ochorenia (iného ako
vitiligo a primerane kontrolovaných endokrinných nedostatkov, ako je hypotyreóza), vrátane tých, ktorí potrebujú systémovú imunosupresívnu liečbu kvôli už jestvujúcemu aktívnemu autoimunitnému ochoreniu alebo kvôli zachovaniu funkcie štepu po transplantácii orgánu. Ipilimumab je potenciátor
T-buniek, ktorý umožňuje imunitnú odpoveď (pozri časť 5.1) a môže ovplyvňovať imunosupresívnu liečbu, následkom čoho je exacerbácia základného ochorenia alebo zvýšené riziko rejekcie štepu. Podávaniu YERVOYa sa treba vyhnúť u pacientov so závažným aktívnym autoimunitným ochorením, pri ktorom je ďalšia aktivácia imunitného systému potenciálne bezprostredne život ohrozujúca a po dôkladnom zvážení individuálneho potenciálneho rizika-prínosu treba používať s opatrnosťou
u ďalších pacientov s anamnézou autoimunitného ochorenia.

Pacienti na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka

Každý ml tohto lieku obsahuje 0,1 mmol (alebo 2,30 mg) sodíka. Treba to vziať do úvahy pri liečbe
pacientov na diéte s kontrolovaným príjmom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ipilimumab je ľudská monoklonálna protilátka, ktorá nie je metabolizovaná enzýmami (CYP) cytochrómu P450 ani inými enzýmami metabolizujúcimi liečivá a neočakáva sa, že bude mať vplyv na CYP alebo na enzýmy metabolizujúce liečivá z hľadiska inhibície alebo indukcie. Preto sa neočakáva, že ipilimumab bude spôsobovať farmakokinetické interakcie.

Iné formy interakcie

Kortikosteroidy
Treba sa vyhnúť používaniu systémových kortikosteroidov pred začiatkom liečby YERVOYom,
keďže môžu ovplyvniť farmakodynamickú aktivitu a účinnosť YERVOYa. Systémové kortikosteroidy alebo iné imunosupresíva sa však môžu použiť po začatí liečby YERVOYom na liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií. Použitie systémových kortikosteroidov po začatí liečby YERVOYom zrejme nezoslabuje účinnosť YERVOYa.

Antikoagulanciá

Je známe, že použitie antikoagulancií zvyšuje riziko gastrointestinálneho krvácania. Pretože gastrointestinálne krvácanie je nežiaduca reakcia pri YERVOYe (pozri časť 4.8), pacienti, ktorí potrebujú súbežnú antikoagulačnú liečbu, sa majú dôkladne sledovať.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití ipilimumabu u gravidných žien. Konečné výsledky reprodukčných
štúdií na zvieratách zatiaľ neboli hlásené. Ľudský IgG1 prechádza placentárnou bariérou. Potenciálne riziko liečby u vyvíjajúceho sa plodu nie je známe. YERVOY sa neodporúča užívať počas gravidity
a u žien vo fertilnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu, pokiaľ klinický prínos neprevažuje nad možným rizikom.

Laktácia

Nie je známe, či sa ipilimumab vylučuje do ľudského mlieka. Vylučovanie IgG do ľudského mlieka je
celkovo obmedzené a IgG majú nízku perorálnu biologickú dostupnosť. Neočakáva sa signifikantná systémová expozícia dojčaťa ani žiadne účinky na dojčeného novorodenca/dojča. Vzhľadom
k možným nežiaducim reakciám u dojčiat sa musí urobiť rozhodnutie, či sa má ukončiť laktácia alebo sa má ukončiť liečba YERVOYom so zreteľom na prínos laktácie pre dieťa a prínos liečby YERVOYom pre matku.

Fertilita

Neuskutočnili sa štúdie hodnotiace vplyv ipilimumabu na fertilitu. Preto je vplyv YERVOYa na
mužskú a ženskú fertilitu neznámy.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

YERVOY má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na možné nežiaduce reakcie ako únava (pozri časť 4.8) majú byť pacienti upozornení na to, aby boli obozretní pri vedení vozidla alebo obsluhe strojov, pokým si nie sú istí, že na nich YERVOY nepôsobí nepriaznivo.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

YERVOY bol podávaný > 3 000 pacientom v klinickom programe hodnotiacom jeho použitie
v rôznych dávkach a pri rôznych typoch nádorov. Pokiaľ to nie je inak špecifikované, údaje uvedené nižšie zobrazujú expozíciu YERVOYu v dávke 3 mg/kg v klinických štúdiách melanómu. V štúdii fázy 3, MDX010-20 (pozri časť 5.1) boli pacientom podané v priemere 4 dávky (rozmedzie 1 - 4).

YERVOY je najčastejšie spájaný s nežiaducimi reakciami, ktoré sú následkom zvýšenej alebo nadmernej aktivity imunitného systému. Väčšina z nich, vrátane závažných reakcií, sa upravila
po začatí náležitej medikamentóznej liečby alebo ukončení liečby YERVOYom (liečbu imunitne podmienených nežiaducich reakcií si pozrite v časti 4.4).

U pacientov, ktorým bola podávaná dávka 3 mg/kg YERVOYa v monoterapii v štúdii MDX010-20, boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie (≥ 10 % pacientov) hnačka, vyrážka, pruritus, únava, nauzea, vracanie, znížená chuť do jedla a bolesť brucha. Väčšina z nich bola mierna až stredne závažná (1. alebo 2. stupňa). Liečba YERVOYom bola kvôli nežiaducim reakciám ukončená
u 10 % pacientov.

Zoznam nežiaducich reakcií zostavený do tabuľky

V tabuľke 2 sú uvedené nežiaduce reakcie hlásené u pacientov s pokročilým melanómom, ktorí boli
liečení YERVOYom 3 mg/kg v klinických štúdiách (n = 767).

Tieto reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových systémov a podľa frekvencie. Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti. Výskyt imunitne podmienených nežiaducich reakcií u pacientov s pozitívnym nálezom antigénu HLA-A2*0201, ktorí boli liečení YERVOYom v štúdii MDX010-20, bol podobný ako výskyt pozorovaný v celkovom klinickom programe.

Tabuľka 2: Nežiaduce reakcie u pacientov s pokročilým melanómom liečených YERVOYom 3 mg/kg (n = 767)a
Infekcie a nákazy
Menej časté	sepsab, septický šokb, meningitída, gastroenteritída, divertikulitída, infekcia močových ciest, infekcia horných dýchacích ciest, infekcia dolných dýchacích ciest
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Časté	bolesť v mieste nádoru
Menej časté	paraneoplastický syndróm
Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté	anémia, lymfopénia
Menej časté	hemolytická anémiab, trombocytopénia, eozinofília, neutropénia
Poruchy imunitného systému
Menej časté	precitlivenosť
Poruchy endokrinného systému
Časté	hypopituarizumus (vrátane hypofyzitídy)c, hypotyreózac
Menej časté	adrenálna insuficienciac, hypertyreózac, hypogonádizmus
Poruchy metabolizmu a výživy
Veľmi časté	znížená chuť do jedla
Časté	dehydratácia, hypokaliémia
Menej časté	hyponatriémia, alkalóza, hypofosfatémia, syndróm z rozpadu nádoru
Psychické poruchy
Časté	stav zmätenosti
Menej časté	zmeny mentálneho stavu, depresia, znížené libido
Poruchy nervového systému
Časté	periférna senzorická neuropatia, závraty, bolesť hlavy, letargia
Menej časté	Guillainov-Barrého syndrómb,c, synkopa, kraniálna neuropatia, edém mozgu, periférna neuropatia, ataxia, tremor, myoklónia, dyzartria
Poruchy oka
Časté	rozmazané videnie, bolesť oka
Menej časté	uveitídac, krvácanie do sklovca, iritídac, znížená zraková ostrosť, pocit cudzieho telieska v oku, konjunktivitída
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Menej časté	arytmia, atriálna fibrilácia
Poruchy ciev
Časté	hypotenzia, sčervenanie tváre, návaly tepla
Menej časté	vaskulitída, angiopatiab, periférna ischémia, ortostatická hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Časté	dyspnoe, kašeľ
Menej časté	zlyhanie dýchania, syndróm akútnej dychovej tiesneb, infiltrácia pľúc, pľúcny edém, pneumonitída, alergická rinitída

Poruchy gastrointestinálneho traktu Veľmi časté hnačkac, vracanie, nauzea Časté gastrointestinálne krvácanie, kolitídab,c, zápcha, gastroezofágová refluxná choroba, bolesť brucha Menej časté perforácia gastrointestinálneho traktub,c, perforácia hrubého črevab,c, perforácia črevab,c, peritonitídab, pankreatitída, enterokolitída, žalúdkový vred, vred v hrubom čreve, ezofagitída, ileusd Poruchy pečene a žlčových ciest Časté porucha funkcie pečene Menej časté zlyhanie pečeneb,c, hepatitída, hepatomegália, žltačka Poruchy kože a podkožného tkaniva Veľmi časté vyrážkac, pruritusc Časté dermatitída, erytém, vitiligo, urtikária, alopécia, nočné potenie, suchosť kože Menej časté toxická epidermálna nekrolýzab,c, leukocytoklastická vaskulitída, olupovanie kože Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Časté artralgia, myalgia, bolesť kostrového svalstva, svalové kŕče Menej časté polymyalgia rheumatica, artritída Poruchy obličiek a močových ciest Menej časté zlyhanie obličiekb, glomerulonefritídac, acidóza obličkových tubulov Poruchy reprodukčného systému a prsníkov Menej časté amenorea Celkové poruchy a reakcie v mieste podania Veľmi časté únava, reakcia v mieste vpichu, pyrexia Časté triaška, asténia, edém, bolesť Menej časté multiorgánové zlyhanieb,c, reakcia súvisiaca s infúziou Laboratórne a funkčné vyšetrenia Časté zvýšená hladina alanínaminotransferázyc, zvýšená hladina aspartátaminotransferázyc, zvýšená hladina bilirubínu v krvi, zníženie telesnej hmotnosti Menej časté abnormálne výsledky funkčného vyšetrenia pečene, zvýšená hladina kreatinínu v krvi, zvýšená hladina hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi, znížená hladina kortizolu v krvi, znížená hladina kortikotropínu v krvi, zvýšená hladina lipázyc, zvýšená hladina amylázy v krvic, znížená hladina testosterónu v krvi

a Frekvencie sú založené na zdieľaných údajoch z 9 klinických štúdií skúmajúcich dávku
YERVOYa 3 mg/kg  pri melanóme.
b Vrátane smrteľného konca
c Ďalšie informácie o týchto potenciálne zápalových nežiaducich reakciách sú uvedené v „Opise vybraných nežiaducich reakcií“ a v časti 4.4. Údaje uvedené v tých častiach zobrazujú predovšetkým skúsenosti
zo štúdie fázy 3, MDX010-20.
d Hlásené v nedávnych štúdiách vykonaných mimo rámca dokončených klinických štúdií melanómu.

U pacientov, ktorým boli podávané iné dávky (buď <, alebo > 3 mg/kg) YERVOYa v klinických štúdiách melanómu, boli hlásené ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré nie sú uvedené v tabuľke 2. Všetky tieto ďalšie reakcie sa vyskytovali s frekvenciou < 1 %: meningizmus, myokarditída, kardiomyopatia, autoimunitná hepatitída, multiformný erytém, autoimunitná nefritída, príznaky podobné myasténii gravis, autoimunitná tyreoiditída, hyperpituitarizmus, sekundárna adrenokortikálna insuficiencia, hypoparatyreóza, tyroiditída, episkleritída, blefaritída, edém oka, skleritída, prechodná arteritída, Raynaudov fenomén, proktitída, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie, psoriáza, hematúria, proteinúria, znížená hladina hormónu stimulujúceho štítnu žľazu v krvi, znížená hladina gonádotropínu v krvi, znížená hladina tyroxínu, leukopénia
a polycytémia.

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Okrem miest v texte, kde je to vyznačené, sa údaje o nasledujúcich vybraných nežiaducich reakciách
týkajú pacientov, ktorým bol podávaný buď YERVOY 3 mg/kg v monoterapii (n = 131), alebo YERVOY 3 mg/kg v kombinácii s gp100 (n = 380) v štúdii fázy 3 zaoberajúcej sa pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom (MDX010-20, pozri časť 5.1). Odporúčania pre liečbu týchto nežiaducich reakcií sú uvedené v časti 4.4.

Imunitne podmienené gastrointestinálne nežiaduce reakcie
YERVOY je spájaný so závažnými imunitne podmienenými gastrointestinálnymi nežiaducimi reakciami. Smrteľné prípady následkom perforácie gastrointestinálneho traktu boli hlásené u < 1 % pacientov, ktorým bol podávaný YERVOY 3 mg/kg v kombinácii s gp100.

V skupine s YERVOYom 3 mg/kg v monoterapii bola hnačka akejkoľvek závažnosti hlásená u 27 %
a kolitída akejkoľvek závažnosti u 8 %. Frekvencia výskytu závažnej (3. alebo 4. stupňa) hnačky
a závažnej (3. alebo 4. stupňa) kolitídy bola jednotlivo 5 %. Medián doby do vzniku závažných alebo smrteľných (3. až 5. stupňa) imunitne podmienených gastrointestinálnych nežiaducich reakcií bol
8 týždňov (rozmedzie 5 až 13 týždňov) od začiatku liečby. Pri použití odporúčaní pre liečbu špecifikovaných protokolom došlo k úprave stavu (definovanom ako zlepšenie stavu na mierny
[1. stupeň] alebo ešte nižší stupeň závažnosti alebo na stupeň závažnosti pred liečbou) vo väčšine prípadov (90 %), pričom medián doby od vzniku nežiaducich účinkov po ich úpravu bol 4 týždne (rozmedzie 0,6 až 22 týždňov). V klinických štúdiách bola imunitne podmienená kolitída spojená
s preukázaným zápalom slizníc, s vredmi alebo bez nich, a s infiltráciou lymfocytmi a neutrofilmi.

Imunitne podmienená hepatotoxicita
YERVOY je spájaný so závažnou imunitne podmienenou hepatotoxicitou. Smrteľné zlyhanie pečene bolo hlásené u < 1 % pacientov, ktorým bol podávaný YERVOY 3 mg/kg v monoterapii.

Vzostupy hodnôt AST akejkoľvek závažnosti boli hlásené u 1 % pacientov a vzostupy hodnôt ALT akejkoľvek závažnosti u 2 % pacientov. Hlásené neboli žiadne prípady závažného (3. alebo 4. stupňa) vzostupu hodnôt AST alebo ALT. Doba do vzniku stredne závažnej až závažnej alebo smrteľnej'
(2. - 5. stupňa) imunitne podmienenej hepatotoxicity sa pohybovala od 3 do 9 týždňov od začiatku liečby. Pri použití odporúčaní pre liečbu špecifikovaných protokolom sa doba do úpravy stavu pohybovala od 0,7 do 2 týždňov. V klinických štúdiách preukázali biopsie pečene vykonané
u pacientov, ktorí mali imunitne podmienenú hepatotoxicitu, prítomnosť akútneho zápalu (neutrofily, lymfocyty a makrofágy).

Imunitne podmienené kožné nežiaduce reakcie
YERVOY je spájaný so závažnými kožnými nežiaducimi reakciami, ktorá môže byť imunitne podmienená. Smrteľná toxická epidermálna nekrolýza bola hlásená u < 1 % pacientov, ktorým bol podávaný YERVOY 3 mg/kg v kombinácii s gp100 (pozri časť 5.1).

V skupine s YERVOYom 3 mg/kg v monoterapii boli vyrážka a pruritus akejkoľvek závažnosti hlásené jednotlivo u 27 % pacientov. Vyrážka a pruritus vyvolané YERVOYom boli prevažne mierne (1. stupňa) alebo stredne závažné (2. stupňa) a reagovali na symptomatickú liečbu. Medián doby
do vzniku stredne závažných až závažných alebo smrteľných (2. - 5. stupňa) kožných nežiaducich reakcií bol 3 týždne (rozmedzie 0,9 - 16 týždňov) od začiatku liečby. Pri použití odporúčaní pre liečbu špecifikovaných protokolom došlo k úprave stavu vo väčšine prípadov (87 %), pričom medián doby
od vzniku nežiaducich účinkov po ich úpravu bol 5 týždňov (rozmedzie 0,6 až 29 týždňov).

Imunitne podmienené neurologické nežiaduce reakcie
YERVOY je spájaný so závažnými imunitne podmienenými neurologickými nežiaducimi reakciami. Smrteľný Guillainov-Barrého syndróm bol hlásený u < 1 % pacientov, ktorým bol podávaný
YERVOY 3 mg/kg v kombinácii s gp100. Príznaky podobné myasténii gravis boli taktiež hlásené u < 1 % pacientov, ktorým boli podávané vyššie dávky YERVOYa v klinických štúdiách.

Imunitne podmienená endokrinopatia
V skupine s YERVOYom 3 mg/kg v monoterapii bol hypopituitarizmus akejkoľvek závažnosti hlásený u 4 % pacientov. Adrenálna insuficiencia, hypertyreóza a hypotyreóza akejkoľvek závažnosti
boli hlásené jednotlivo u 2 % pacientov. Frekvencia výskytu závažného (3. alebo 4. stupňa)
hypopituitarizmu bola hlásená u 3 % pacientov. Hlásené neboli žiadne prípady závažnej alebo veľmi závažnej (3. alebo 4. stupňa) adrenálnej insuficiencie, hypertyreózy alebo hypotyreózy. Doba
do vzniku stredne závažnej až veľmi závažnej (2. - 4. stupňa) imunitne podmienenej endokrinopatie sa pohybovala od 7 do takmer 20 týždňov od začiatku liečby. Imunitne podmienená endokrinopatia pozorovaná v klinických štúdiách bola zvyčajne kontrolovaná hormonálnou substitučnou liečbou.

Ďalšie imunitne podmienené nežiaduce reakcie
Nasledujúce ďalšie nežiaduce reakcie, ktoré pravdepodobne boli imunitne podmienené, boli hlásené u < 2% pacientov liečených YERVOYom 3 mg/kg v monoterapii: uveitída, eozinofília, vzostupy hladiny lipázy a glomerulonefritída. U pacientov liečených YERVOYom 3 mg/kg v kombinácii
s gp100 peptidovou vakcínou boli okrem toho hlásené iritída, hemolytická anémia, vzostupy hladiny
amylázy, multiorgánové zlyhanie a pneumonitída.

4.9 Predávkovanie

Maximálna tolerovaná dávka YERVOYa nebola stanovená. V klinických štúdiách bola pacientom podaná dávka do 20 mg/kg bez zjavných toxických účinkov.

V prípade predávkovania musia byť pacienti pozorne sledovaní kvôli prejavom alebo príznakom nežiaducich reakcií a má sa začať náležitá symptomatická liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, monoklonálne protilátky
ATC kód: L01XC11.

Spôsob účinku

Cytotoxický T-lymfocytárny antigén 4 (CTLA-4) je negatívny regulátor aktivácie T-buniek.
Ipilimumab je potenciátor T-buniek, ktorý špecificky blokuje inhibičný signál CTLA-4, následkom čoho je aktivácia a proliferácia T-buniek a infiltrácia lymfocytov do nádorov, čo vedie k smrti nádorových buniek. Spôsob účinku ipilimumabu je nepriamy, prostredníctvom zvyšovania imunitnej odpovede sprostredkovanej T-bunkami.

Farmakodynamický účinok

U pacientov s melanómom liečených YERVOYom sa priemerný absolútny počet lymfocytov
(absolute lymphocyte counts - ALC) v periférnej krvi zvyšoval počas celej doby podávania indukčných dávok. V štúdiách fázy 2 toto zvýšenie záviselo od dávky. V štúdii MDX010-20 (pozri časť 5.1) YERVOY podávaný v dávke 3 mg/kg s gp100 vakcínou alebo bez nej zvyšoval ALC počas celej doby podávania indukčných dávok, ale v kontrolnej skupine pacientov, ktorým bola podávaná samotná skúšaná gp100 peptidová vakcína, sa nepozorovala žiadna významná zmena ALC.
V periférnej krvi pacientov s melanómom sa po liečbe YERVOYom pozorovalo priemerné zvýšenie percenta aktivovaných HLA-DR+ CD4+ a CD8+ T buniek, čo je v zhode s jeho spôsobom účinku. Po liečbe YERVOYom sa tiež pozorovalo priemerné zvýšenie percenta centrálnych pamäťových (CCR7+ CD45RA-) CD4+ a CD8+ T buniek a menšie, ale významné, priemerné zvýšenie percenta efektorových pamäťových (CCR7- CD45RA-) CD8+ T buniek.

I m unogenita

U menej ako 2 % pacientov s pokročilým melanómom, ktorí boli liečení YERVOYom v klinických
štúdiách fázy 2 a 3, došlo k tvorbe protilátok proti ipilimumabu. Žiaden z nich nemal reakcie
z precitlivenosti či anafylaktické reakcie súvisiace s infúziou alebo vyskytujúce sa počas podávania infúzie a po nej. Neutralizujúce protilátky proti ipilimumabu neboli zistené. Celkovo sa nepozorovala žiadna zjavná súvislosť medzi tvorbou protilátok a nežiaducimi reakciami.

Klinické štúdie

Účinnosť YERVOYa v odporúčanej dávke 3 mg/kg u pacientov s predtým liečeným pokročilým
(neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom sa skúmala v štúdii fázy 3 (MDX010-20). Pacienti s očným melanómom, primárnym CNS melanómom, s aktívnymi metastázami v mozgu,
s vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), hepatitídou B a hepatitídou C neboli zaradení do pivotnej klinickej štúdie. Z klinických štúdií boli vylúčení pacienti s výkonnostným stavom podľa ECOG > 1 a slizničným melanómom. Pacienti bez metastáz v pečeni, ktorí mali východiskovú hodnotu AST > 2,5-násobok ULN, pacienti s metastázami v pečeni, ktorí mali východiskovú hodnotu AST > 5-násobok ULN a pacienti s východiskovou hodnotou celkového bilirubínu ≥ 3-násobok ULN, boli tiež vylúčení.

Pacienti s anamnézou autoimunitného ochorenia, pozri tiež časť 4.4.

MDX010-20
V dvojito zaslepenej štúdii fázy 3 boli zaradení pacienti s pokročilým (neresekovateľným alebo metastatickým) melanómom, ktorí boli po predchádzajúcej liečbe režimami obsahujúcimi jedno alebo
viaceré z nasledujúcich liečiv: IL-2, dakarbazín, temozolomid, fotemustín alebo karboplatina. Pacienti
boli randomizovaní v pomere 3:1:1 do skupiny s kombináciou YERVOY 3 mg/kg + skúšaná gp100 peptidová vakcína (gp100), do skupiny s YERVOYom 3 mg/kg v monoterapii, alebo do skupiny so samotnou gp100 vakcínou. Všetci pacienti mali pozitívny nález antigénu HLA-A2*0201; tento typ HLA podporuje imunitnú prezentáciu gp100. Pacientom bol podávaný YERVOY každé
3 týždne, podané boli celkovo 4 dávky v závislosti od znášanlivosti liečby (indukčná liečba). Pacienti so zjavným zvýšením nádorovej záťaže pred dokončením indukčnej fázy pokračovali v indukčnej liečbe v závislosti od jej znášanlivosti, ak mali adekvátny výkonnostný stav. Zhodnotenie odpovede nádoru na liečbu YERVOYom sa vykonalo po dokončení indukčnej liečby.
Ďalšia liečba YERVOYom (opakovaná indukčná liečba) bola ponúknutá tým pacientom, u ktorých došlo k rozvoju PD po úvodnej klinickej odpovedi na liečbu (PR alebo CR) alebo po SD (podľa
upravených kritérií WHO) trvajúcom > 3 mesiace od prvého zhodnotenia odpovede nádoru na liečbu.
Primárnym cieľovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie (overall survival - OS) v skupine
s YERVOYom + gp100 oproti skupine s gp100. Kľúčovým sekundárnym cieľovým ukazovateľom bolo OS v skupine s YERVOYom + gp100 oproti skupine s YERVOYom v monoterapii a v skupine
s YERVOYom v monoterapii oproti skupine s gp100. Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali mieru najlepšej celkovej odpovede na liečbu (best overall response rate - BORR) až do 24. týždňa liečby a trvanie odpovede na liečbu.

Randomizovaných bolo celkovo 676 pacientov: 137 do skupiny s YERVOYom v monoterapii,
403 do skupiny s YERVOYom + gp100 a 136 do skupiny so samotnou gp100 vakcínou. Väčšine pacientov boli podané všetky 4 dávky počas indukčnej liečby. Tridsiatim dvom pacientom bola podaná dávka v rámci opakovanej indukčnej liečby: 8 v skupine s YERVOYom
v monoterapii, 23 v skupine s YERVOYom + gp100 a 1 v skupine so samotnou gp100 vakcínou.
Dĺžka následného sledovania sa pohybovala do 55 mesiacov. Východiskové charakteristiky boli medzi skupinami dobre vyvážené. Priemerný vek bol 57 rokov. Väčšina (71 - 73 %) pacientov mala
ochorenie v štádiu M1c a 37 - 40 % pacientov malo zvýšenú východiskovú hodnotu laktátdehydrogenázy (LDH). Celkovo 77 pacientov podstúpilo predchádzajúcu liečbu metastáz v mozgu.

Pri režimoch obsahujúcich YERVOY sa preukázala štatisticky významná výhoda v OS oproti kontrolnej skupine s gp100. Hazard ratio (HR) pre porovnanie OS medzi skupinou s YERVOYom
v monoterapii a skupinou s gp100 bolo 0,66 (95 % Interval spoľahlivosti (IS): 0,51; 0,87; p = 0,0026).

Analýzou podskupiny sa ukázalo, že skúmaný prínos OS bol zhodný v rámci väčšiny podskupín pacientov (M [metastázy]-stupeň, predchádzajúci interleukín-2, východisková laktátdehydrogenáza, vek a pohlavie). U žien nad 50 rokov veku boli obmedzené údaje podporujúce prínos OS pri liečbe YERVOYom. Účinnosť YERVOYa u žien nad 50 rokov veku je preto neistá. Keďže analýza podskupín zahŕňa len malý počet pacientov, nemožno z týchto údajov urobiť definitívne závery.

V tabuľke 3 sú uvedené medián a odhadovaná miera OS po 1 roku a 2 rokoch.

Tabuľka 3: Celkové prežívanie v štúdii MDX010-20 YERVOY n = 137 gp100a n = 136 MediánMesiace (95 % IS) 10 mesiacov (8,0; 13,8) 6 mesiacov (5,5; 8,7) OS po 1 roku % (95 % IS) 46 % (37,0; 54,1) 25 % (18,1; 32,9) OS po 2 rokoch % (95 % IS) 24 % (16,0; 31,5) 14 % (8,0; 20,0)

a gp100 peptidová vakcína je skúšaná kontrolná látka.

V skupine s YERVOYom 3 mg/kg v monoterapii bol medián OS 22 mesiacov u pacientov so SD
a 8 mesiacov u pacientov s PD. V čase tejto analýzy sa nedosiahli mediány u pacientov s CR alebo
PR.

U pacientov, ktorí potrebovali opakovanú indukčnú liečbu, bola BORR 38 % (3/8 pacientov)
v skupine s YERVOYom v monoterapii a 0 % v skupine s gp100. Miera kontroly ochorenia (DCR) (definovaná ako CR+PR+SD) bola 75 % (6/8 pacientov) a 0 %, v uvedenom poradí. Kvôli obmedzenému počtu pacientov v týchto analýzach nemožno vyvodiť definitívne závery ohľadom účinnosti opakovanej indukčnej liečby YERVOYom.

Objavenie a udržanie sa klinického účinku po liečbe YERVOYom bolo podobné bez ohľadu použitie
či nepoužitie systémových kortikosteroidov.

Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií pre YERVOY
s ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich na liečbu melanómu (pozri časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika ipilimumabu bola sledovaná u 498 pacientov s pokročilým melanómom, ktorým boli podané indukčné dávky v rozmedzí od 0,3 do 10 mg/kg raz za 3 týždne, podané boli celkovo 4 dávky. Zistilo sa, že hodnoty Cmax, Cmin a AUC ipilimumabu boli úmerné dávke v rámci sledovaného rozmedzia dávok. Po opakovanom podávaní dávky YERVOYa každé 3 týždne bol klírens časovo invariantný a pozorovala sa minimálna systémová kumulácia, o ktorej svedčili 1,5-násobné alebo nižšie hodnoty indexu kumulácie vypočítané pre Cmax, Cmin a AUC. Rovnovážny stav ipilimumabu sa dosiahol do tretej dávky podanej raz za 3 týždne. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa získali nasledujúce farmakokinetické parametre ipilimumabu: priemerný (SD) konečný
polčas 15 (4,62) dní; geometrický priemer systémového klírensu 15,3 ml/h s percentuálnym koeficientom variácie (percent coefficient of variation - CV%) 38,5 %; a geometrický priemer distribučného objemu v rovnovážnom stave 7,22 l s CV% 10,5 %. Priemerná (±SD) minimálna koncentrácia ipilimumabu v sére dosiahnutá v rovnovážnom stave pri indukčnom režime s dávkou
3 mg/kg bola 21,8 μg/ml (± 11,2).

Klírens ipilimumabu sa zvyšoval so zvyšujúcou sa telesnou hmotnosťou a so zvyšujúcou sa východiskovou hodnotou laktátdehydrogenázy (LDH); nie je však potrebná žiadna úprava dávky vzhľadom na zvýšenú hodnotu LDH alebo na telesnú hmotnosť po podávaní založenom na mg/kg. Klírens nebol ovplyvnený vekom (rozmedzie 26 - 86 rokov), pohlavím, funkciou pečene (meranou podľa hodnoty albumínu a alkalickej fosfatázy), súbežným použitím budezonidu, funkciou obličiek (odhadovaná GFR 22 ml/min alebo vyššia), výkonnostným stavom, stavom HLA-A2*0201
a predchádzajúcim použitím systémovej protinádorovej liečby. Vplyv rasy sa neskúmal, keďže
k dispozícii neboli dostatočné údaje týkajúce sa etnických skupín iného ako belošského pôvodu. Neuskutočnili sa žiadne kontrolované štúdie hodnotiace farmakokinetiku ipilimumabu u detí
a dospievajúcich ani u pacientov s poruchou funkcie pečene alebo obličiek.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní intravenóznych dávok vykonaných na opiciach bol ipilimumab celkovo dobre znášaný. Imunitne podmienené nežiaduce reakcie boli pozorované vzácne (~3 %) a zahŕňali kolitídu (ktorá bola v jednom prípade smrteľná), dermatitídu a reakciu súvisiacu
s infúziou (pravdepodobne z dôvodu akútneho uvoľnenia cytokínov, ktoré bolo následkom rýchleho injekčného podania). V jednej štúdii sa pozorovalo zníženie hmotnosti štítnej žľazy a semenníkov bez sprievodných histopatologických nálezov; klinický význam tohto zistenia nie je známy.

Neuskutočnili sa štúdie hodnotiace mutagénny a karcinogénny potenciál ipilimumabu. Neuskutočnili sa štúdie fertility.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Tris-hydrochlorid (2-amino-2-hydroxymetyl-1,3-propanediolhydrochlorid) Chlorid sodný
Manitol (E421)
Kyselina pentetová (kyselina dietylentriaminpentaoctová) Polysorbát 80
Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená injekčná liekovka: 3 roky

Po otvorení:
Infúzny roztok: Z mikrobiologického hľadiska sa má liek po otvorení ihneď podať infúziou alebo nariediť a podať infúziou. Chemická a fyzikálna stabilita otvoreného, nenariedeného alebo nariedeného koncentrátu (medzi 1 až 4 mg/ml) bola preukázaná na 24 hodín pri teplote 25 °C
a pri teplote 2 až 8 °C. Ak sa infúzny roztok (nenariedený alebo nariedený) nepoužije ihneď, môže sa uchovávať 24 hodín v chladničke (2 °C až 8 °C), alebo pri izbovej teplote (20 °C až 25 °C).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C - 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

Podmienky na uchovávanie otvoreného alebo nariedeného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml sterilného koncentrátu v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutý butylkaučuk)
a vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia po 1.
40 ml sterilného koncentrátu v injekčnej liekovke (sklo typu I) so zátkou (potiahnutý butylkaučuk)
a vyklápacím viečkom (hliník). Veľkosť balenia po 1. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Prípravu lieku má vykonať školený personál v súlade s pravidlami správnej praxe, zvlášť s ohľadom na asepsu.

Vypočítanie dávky:
Predpísaná dávka pre pacientov sa udáva v mg/kg. Na základe tejto predpísanej dávky vypočítajte celkovú dávku, ktorá sa má podať. Na získanie celkovej dávky pre pacienta môže byť potrebná viac než jedna injekčná liekovka s koncentrátom YERVOYa.

§ Každá 10 ml injekčná liekovka s koncentrátom YERVOYa poskytuje 50 mg ipilimumabu;
každá 40 ml injekčná liekovka poskytuje 200 mg ipilimumabu.
§ Celková dávka ipilimumabu v mg = telesná hmotnosť pacienta v kg × predpísaná dávka v mg/kg.
§ Objem koncentrátu YERVOYa na prípravu dávky (ml) = celková dávka v mg vydelená 5 (sila sterilného koncentrátu YERVOYa je 5 mg/ml).

Príprava infúzneho roztoku:
Pri príprave infúzneho roztoku dbajte na zabezpečenie aseptického zaobchádzania s liekom. Infúzny roztok sa má pripraviť v boxe alebo bezpečnostnej kabíne s laminárnym prúdením vzduchu s použitím štandardných opatrení na bezpečné zaobchádzanie s intravenóznymi látkami.

YERVOY sa môže použiť na intravenózne podanie buď:
§ bez nariedenia, po prenesení do infúznej nádoby pomocou vhodnej sterilnej injekčnej striekačky;
alebo
§ po nariedení na až 5-násobok pôvodného objemu koncentrátu (až 4 časti riediaceho roztoku na
1 časť koncentrátu). Konečná koncentrácia sa má pohybovať v rozmedzí od 1 do 4 mg/ml. Na nariedenie koncentrátu YERVOYa sa môže použiť buď:
§ 0,9 % (9 mg/ml) injekčný roztok chloridu sodného; alebo
§ 5 % (50 mg/ml) injekčný roztok glukózy

KROK 1
§ Náležitý počet injekčných liekoviek s YERVOYom nechajte postáť pri izbovej teplote približne
5 minút.
§ Skontrolujte koncentrát YERVOYa na prítomnosť cudzorodých častíc alebo zmenu farby.
Koncentrát YERVOYa je číra až mierne opalescenčná, bezfarebná až svetložltá tekutina, ktorá môže obsahovať (niekoľko) ľahkých častíc. Nepoužívajte, ak je v koncentráte prítomné nezvyčajné množstvo častíc a ak došlo k zmene jeho farby.
§ Odoberte potrebný objem koncentrátu YERVOYa pomocou vhodnej sterilnej injekčnej striekačky.

KROK 2
§ Koncentrát preneste do sterilnej, prázdnej sklenenej fľaše alebo i.v. vaku (s obsahom PVC alebo bez obsahu PVC).

§ Ak je to aplikovateľné, narieďte potrebným objemom 0,9 % (9 mg/ml) injekčného roztoku chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčného roztoku glukózy. Infúzny roztok jemne premiešajte krúživým pohybom ruky.

Podanie:
Infúzny roztok YERVOYa sa nesmie podať formou pretlakovej infúzie (tzv. i.v. push) ani intravenóznej bolusovej injekcie.
Infúzny roztok YERVOYa podajte intravenózne počas doby 90 minút.

Infúzny roztok YERVOYa sa nemá podávať súčasne s ďalšími látkami rovnakou intravenóznou hadičkou. Na podanie infúzneho roztoku použite samostatnú infúznu hadičku.

Použite infúznu súpravu a in-line, sterilný, nepyrogénny filter s nízkou afinitou k bielkovinám
(veľkosť pórov 0,2 μm až 1,2 μm).

Infúzny roztok YERVOYa je kompatibilný s:
§ infúznymi súpravami s obsahom PVC
§ polyetersulfónovými (0,2 μm až 1,2 μm) a nylónovými (0,2 μm) in-line filtrami

Na konci podávania infúzie prepláchnite infúznu hadičku 0,9 % (9 mg/ml) injekčným roztokom chloridu sodného alebo 5 % (50 mg/ml) injekčným roztokom glukózy.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park
Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Spojené kráľovstvo



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO




9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúryhttp://www.ema.europa.eu/.