é prejavy, ktoré limitujú dávkovanie lieku, patrí hnačka, bolesť brucha, nevoľnosť, stomatitída a syndróm „ruka-noha“ (kožná reakcia na ruke a nohe, palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Väčšina nežiaducich reakcií má reverzibilný charakter a nevyžaduje si trvalé ukončenie liečby, hoci môže byť potrebné vysadiť niektoré dávky alebo znížiť dávkovanie.
Hnačka. Xeloda môže vyvolať hnačku, ktorej výskyt sa pozoroval u 50 % pacientov. Pacienti so závažnou hnačkou sa majú starostlivo sledovať a v prípade rozvoja dehydratácie sa im majú doplniť tekutiny a ióny. Okrem toho sa môžu použiť bežné lieky proti hnačke (napr. loperamid). Hnačka 2. stupňa podľa NCIC CTC sa definuje ako 4 - 6 stolíc denne alebo v noci, hnačka 3. stupňa ako 7 – 9 stolíc denne alebo inkontinencia a malabsorpcia a hnačka 4. stupňa ako 10 stolíc denne a viac alebo hnačka s prímesou krvi, príp. nutnosť parenterálnej podpornej výživy. Ak dôjde k rozvoju hnačky 2.,
3. alebo 4. stupňa, podávanie Xelody sa musí okamžite ukončiť až do ústupu hnačky alebo zníženia jej
závažnosti na 1. stupeň. Po hnačke 3. alebo 4. stupňa sa musia znížiť nasledujúce dávky Xelody, prípadne liečbu definitívne ukončiť (4. stupeň).
Syndróm „ruka-noha“ (známy tiež ako kožná reakcia na ruke a nohe alebo palmárno-plantárna erytrodyzestézia alebo akrálny erytém navodený chemoterapiou). 1. stupeň syndrómu „ruka-noha“ sa definuje ako necitlivosť, dyzestézia/parestézia, mravenčenie, nebolestivý opuch alebo erytém
na rukách a/alebo nohách, prípadne nepríjemný pocit, ktorý nenarúša každodenné aktivity pacienta.
2. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je bolestivý erytém a opuch rúk a/alebo nôh, prípadne nepríjemný pocit, ktorý ovplyvňuje každodenné aktivity pacienta.
3. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je vlhké olupovanie, tvorba vriedkov a pľuzgierov a veľká bolesť rúk a/alebo nôh a veľmi nepríjemný pocit, ktorý znemožňuje pacientovi pracovať alebo vykonávať každodenné aktivity. Ak dôjde k rozvoju 2. alebo 3. stupňa syndrómu „ruka-noha“, podávanie Xelody sa musí okamžite prerušiť až do ústupu tohto nežiaduceho účinku alebo zníženia jeho závažnosti na 1. stupeň. Po 3. stupni syndrómu „ruka-noha“ sa majú znížiť nasledujúce dávky Xelody. Keď sa Xeloda
a cisplatina používajú v kombinácii, použitie vitamínu B6 (pyridoxín) na symptomatickú alebo
sekundárnu profylaktickú liečbu syndrómu „ruka-noha“ sa neodporúča, pretože boli publikované správy o tom, že môže znížiť účinnosť cisplatiny.
Kardiotoxicita. Liečbu fluoropyrimidínmi sprevádzali kardiotoxické prejavy vrátane infarktu myokardu, anginy pectoris, arytmií, kardiogénneho šoku, náhlej smrti a zmien na EKG. Tieto nežiaduce účinky sa môžu častejšie vyskytnúť u pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca. U pacientov, ktorí užívajú Xelodu, sa hlásili srdcové arytmie, angina pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a kardiomyopatia. U pacientov s anamnézou závažného ochorenia srdca, arytmií
a anginy pectoris sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).
Hypo- alebo hyperkalciémia. Počas liečby Xelodou sa vyskytli prípady hypokalciémie alebo hyperkalciémie. U pacientov s existujúcou hypokalciémiou alebo hyperkalciémiou sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).
Ochorenia centrálneho alebo periférneho nervového systému. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s ochoreniami periférneho alebo centrálneho nervového systému, napr. metastázami v mozgu alebo neuropatiou (pozri časť 4.8).
Diabetes mellitus alebo poruchy elektrolytov. U diabetikov alebo u pacientov s poruchami iónov sa vyžaduje zvýšená opatrnosť pre možné zhoršenie týchto stavov počas liečby Xelodou.
Antikoagulácia kumarínovými derivátmi. V interakčnej štúdii s jednorazovými dávkami warfarínu došlo k signifikantnému zvýšeniu (+ 57 %) priemerných hodnôt AUC S-warfarínu. Tieto výsledky naznačujú interakciu, pravdepodobne vďaka inhibícii izoenzymového systému cytochrómu
P450 2C9 kapecitabínom. Pacienti liečení súčasne Xelodou a perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pozorne sledovať (INR alebo protrombínový čas) a dávka antikoagulancia sa má podľa výsledkov adekvátne upraviť (pozri časť 4.5 ).
Poškodenie funkcie pečene. Vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti Xelody
u pacientov s poškodením funkcie pečene sa majú pacienti s miernou až stredne závažnou dysfunkciou pečene starostlivo sledovať, bez ohľadu na prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni. Podávanie Xelody sa má prerušiť, ak sa v dôsledku liečby zvýši hladina bilirubínu nad 3-násobok hornej hranice normy (ULN) alebo ak sa hodnoty transamináz (AST, ALT) zvýšia > 2,5 x ULN. Monoterapia Xelodou môže pokračovať, keď hodnoty bilirubínu klesnú na ≤ 3 x ULN alebo pečeňové aminotransferázy klesnú na ≤ 2,5 x ULN. Informácie o kombinovanej liečbe Xeloda s docetaxelom pozri tiež časť 4.2.
Poškodenie funkcie obličiek. Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4 stupňa u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii (pozri časť 4.2 a 4.3).
Keďže tento liek obsahuje bezvodú laktózu ako pomocnú látku, pacienti so zriedkavými problémami intolerancie galaktózy, Lapp laktózovou deficienciou alebo glukózo-laktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých
Interakcie s inými liekmi:
Kumarínové antikoagulanciá: u pacientov, ktorí užívajú Xelodu súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu, napr. warfarínom a fenprokumonom, sa opísali odchýlky koagulačných parametrov a/alebo krvácanie. K týmto nežiaducim reakciám došlo v období niekoľkých dní až mesiacov od začiatku liečby Xelodou, v niektorých prípadoch aj v priebehu jedného mesiaca od ukončenia liečby Xelodou. V klinickej farmakokinetickej interakčnej štúdii zvýšila liečba Xelodou AUC S-warfarínu o 57 % po jednotlivej dávke 20 mg warfarínu a hodnotu INR o 91 %. Keďže metabolizmus R-warfarínu nebol ovplyvnený, výsledky naznačujú, že kapecitabín negatívne ovplyvňuje izoenzým 2C9, ale nemá vplyv na izoenzýmy 1A2 a 3A4. Pacienti, ktorí užívajú Xelodu súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pravidelne vyšetrovať z hľadiska odchýlok koagulačných parametrov (PT alebo INR) a podľa toho upraviť dávky antikoagulancia.
Fenytoín: počas súbežnej liečby Xelodou a fenytoínom sa v jednotlivých prípadoch opísali zvýšené plazmatické koncentrácie fenytoínu aj s následnými príznakmi intoxikácie fenytoínom. Pacienti užívajúci Xelodu v kombinácii s fenytoínom sa musia pravidelne sledovať z hľadiska zvýšených hladín fenytoínu v plazme.
Kyselina listová: v štúdii kombinovanej liečby Xelodou a kyselinou listovou sa zistilo, že kyselina listová významnejšie neovplyvňuje farmakokinetiku Xelody a jej metabolitov. Na druhej strane má kyselina listová vplyv na farmakodynamiku Xelody: maximálna tolerovaná dávka (MTD) Xelody podávaná samostatne v rámci intermitentnej liečby je 3 000 mg/m2 denne, kým v kombinácii
s kyselinou listovou (2 x 30 mg p.o. denne) je táto hodnota iba 2 000 mg/m2 denne.
Sorivudín a analógy: pozorovala sa klinicky významná lieková interakcia medzi sorivudínom
a 5-FU vyplývajúca z inhibície dihydropyrimidíndehydrogenázy navodenej sorivudínom. Táto interakcia vedie k vyššej toxicite fluoropyrimidínov a môže byť fatálna. Z toho dôvodu sa Xeloda nesmie podávať súčasne so sorivudínom alebo s jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.3).
Antacidá: skúmal sa vplyv antacíd, ktoré obsahujú hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý na farmakokinetiku kapecitabínu. Plazmatické koncentrácie kapecitabínu a jedného metabolitu
(5'-DFCR) sa mierne zvýšili, avšak nezistil sa žiadny vplyv na 3 hlavné metabolity kapecitabínu
(5'-DFUR, 5-FU a FBAL).
Alopurinol: pozorovali sa interakcie 5-FU s alopurinolom, ktoré viedli k možnej nižšej účinnosti
5-FU. Alopurinol sa nemá podávať súčasne s Xelodou.
Interakcia s cytochrómom P-450: Potenciálne interakcie s izoenzýmami 1A2, 2C9 a 3A4 sú uvedené v
časti interakcie s antikoagulanciami kumarínového typu.
Interferón alfa: hodnota MTD Xelody podávanej v kombinácii s interferónom alfa-2a (3 MIU/m2
denne) bola 2 000 mg/m2, kým hodnota MTD Xelody v monoterapii bola 3 000 mg/m2 denne.
Rádioterapia: MTD Xelody v monoterapii pri prerušovanom režime je 3 000 mg/m2 denne, zatiaľ čo v kombinácii s rádioterapiou rektálneho karcinómu je MTD Xelody 2 000 mg/m2 denne pri kontinuálnom režime alebo pri dennom podávaní od pondelka do piatku počas 6-týždňovej liečby rádioterapiou.
Interakcie s jedlom: Vo všetkých klinických štúdiách dostávali pacienti Xelodu do 30 minút po jedle. Keďže súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní Xelody s jedlom, odporúča sa užívať tento liek spolu s jedlom. Podávanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu (pozri časť 5.2).
4.6 Gravidita a laktácia
U gravidných žien sa nevykonali žiadne štúdie so Xelodou; je však možné, že ak sa Xeloda podá gravidným ženám, môže zapríčiniť poškodenie plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa ukázalo, že Xeloda viedla k embryotoxicite a teratogenicite. Tieto poznatky patria medzi očakávané účinky derivátov fluoropyrimidínu. Xeloda je počas gravidity kontraindikovaná. Ženy vo fertilnom veku sa musia poučiť o nutnosti dodržiavania antikoncepcie počas liečby Xelodou. Ak počas užívania Xelody pacientka otehotnie, musí sa jej vysvetliť možné riziko pre plod.
Nie je známe, či sa Xeloda vylučuje do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich myší sa v mlieku zistili vysoké hladiny kapecitabínu a jeho metabolitov. Počas liečby Xelodou sa musí prerušiť dojčenie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Xeloda má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Xeloda môže vyvolať závrat, únavu a nevoľnosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky lieku, ktoré sa dávali do možnej, pravdepodobnej alebo nepriamej súvislosti s podávaním Xelody, sa získali z klinických štúdií u > 2000 pacientov, ktoré skúmali Xelodu
v monoterapii (pri adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva, pri metastatickom kolorektálnom
karcinóme a pri metastatickom karcinóme prsníka), Xelodu v kombinácii s docetaxelom pri metastatickom karcinóme prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie a Xelodu v kombinácii
s rôznymi látkami pri pokročilom karcinóme žalúdka. V tejto časti sú uvedené údaje o bezpečnosti monoterapie a kombinovanej terapie získané od populácie v klinických štúdiách. Postmarketingové skúsenosti - pozri nižšie. Podrobnosti o najdôležitejších štúdiách, vrátane dizajnu štúdií a hlavných výsledkov účinnosti - pozri časť 5.1. Farmakodynamické vlastnosti.
K najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám na liek v súvislosti s liečbou patrili gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nevoľnosť, vracanie, abdominálna bolesť, stomatitída), únava a syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia).
Na označenie výskytu nežiaducich reakcií na liek sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100). Výskyt nežiaducich reakcií na liek je v každej skupine usporiadaný v poradí klesajúcej závažnosti.
Monoterapia Xelodou:
Údaje o bezpečnosti Xelody v monoterapii sa získali od > 1900 pacientov. Tabuľka 4 uvádza
nežiaduce reakcie na liek súvisiace s použitím Xelody v monoterapii pri adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva a pri metastatickom kolorektálnom karcinóme v troch najdôležitejších klinických štúdiách. Pri kolorektálnom karcinóme sa každá nežiaduca reakcia na liek doplnila do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie zo súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z týchto troch klinických štúdií.
V súvislosti s liečbou boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek gastrointestinálne poruchy, najmä hnačka, nevoľnosť, vracanie, stomatitída a syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Bezpečnostné profily Xelody v monoterapii pri metastatickom karcinóme prsníka, metastatickom kolorektálnom karcinóme a adjuvantnom karcinóme hrubého čreva sú porovnateľné.
Tabuľka 4 Súhrn nežiaducich reakcií na liek, ktoré sa hlásili u pacientov liečených Xelodou v monoterapii pri adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva a pri metastatickom kolorektálnom karcinóme
Telový systém Veľmi časté
(≥ 1/10) VŠETKY STUPNE
Časté
(≥ 1/100 - < 1/10) VŠETKY STUPNE
Menej časté
(≥ 1/1 000 - < 1/100)
ZÁVAŽNÉ A/ALEBO ŽIVOT OHROZUJÚCE
(3.-4. STUPŇA) ALEBO POVAŽOVANÉ ZA DÔLEŽITÉ Z MEDICÍNSKEHO HĽADISKA
Infekcie a nákazy - Herpes simplex Nazofaryngitída Infekcia dolných dýchacích ciest
Sepsa
Infekcia močových ciest
Celulitída Tonzilitída Faryngitída Ústna kandidóza Chrípka Gastroenteritída
Plesňová infekcia Herpesová infekcia Infekcia
Absces zubov
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov
- - Lipóm
Ochorenia krvi a lymfatického systému
- Neutropénia
Anémia
Febrilná neutropénia Pancytopénia Granulocytopénia Trombocytopénia Leukopénia Hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému
- - Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Poruchy nervového systému
Anorexia Dehydratácia
Znížená chuť do jedla
- Nespavosť
Depresia
- Bolesť hlavy Letargia Závrat Parastézia Dysgeúzia
Diabetes mellitus
Hypokaliémia
Porucha chuti do jedla Malnutrícia Hypertriglyceridémia Stavy zmätenosti Záchvaty paniky Depresívna nálada Znížené libido
Afázia
Poruchy pamäte
Ataxia
Synkopa
Porucha rovnováhy Ochorenie zmyslových orgánov
Periférna neuropatia
Ochorenia oka - Zvýšené slzenie Konjunktivitída Podráždenie očí
Znížená zraková ostrosť
Diplopia
Ochorenia ucha a labyrintu Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
- - Vertigo
Bolesť uší
- - Nestabilná angína Angína pectoris Ischémia myokardu Fibrilácia predsiení Arytmia Tachykardia
Sínusová tachykardia
Palpitácie
Cievne poruchy - Tromboflebitída Trombóza hĺbkových žíl
Hypertenzia Petechia Hypotenzia Návaly horúčavy
Chlad v periférnych
častiach tela
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
- Dyspnoe Epistaxa Kašeľ Nádcha
Pľúcna embólia Pneumotorax Hemoptýza Astma
Dyspnoe pri námahe
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Hnačka Vracanie Nevoľnosť Stomatitída
Abdominálna bolesť
Gastrointestinálne krvácanie
Zápcha
Bolesť v hornej časti brucha
Dyspepsia
Flatulencia Sucho v ústach Riedka stolica
Črevná obštrukcia
Ascites Enteritída Gastritída Dysfágia
Bolesť v spodnej časti brucha
Ezofagitída
Zažívacie ťažkosti Gastroezofageálny reflux
Kolitída
Ochorenia pečene a žlčových ciest
- Hyperbilirubinémia
/krvný bilirubín/
zvýšený krvný bilirubín
Žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie
Vyrážka Alopécia Erytém Suchá koža Svrbenie
Hyperpigmentácia kože Erytematózna vyrážka Odlupovanie kože Dermatitída
Poruchy pigmentácie
Poruchy nechtov
Kožný vred Vyrážka Urtikária
Fotosenzitívna reakcia Palmárny erytém Opuch tváre
Purpura
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
- Bolesť končatín Bolesť chrbta Artralgia
Opuch kĺbov Bolesť kostí Bolesť tváre
Stuhnutosť kostrového
svalstva
Svalová slabosť
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
- - Hydronefróza Inkontinencia moču Hematúria
Noktúria
- - Vaginálne krvácanie
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Únava
Asténia
Horúčka Letargia Periférny edém Malátnosť Bolesť na hrudi
nekardiálneho pôvodu
Edém
Triaška
Ochorenie podobné chrípke
Stuhnutosť
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
- Úbytok hmotnosti
Abnormality v hodnotách pečeňových testov
Krv v stolici
Zvýšené hodnoty INR Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená telesná teplota
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
- - Pľuzgiere
Predávkovanie
Laboratórne odchýlky pozorované pri Xelode v monoterapii:
Tabuľka 5 uvádza laboratórne odchýlky všetkých stupňov pozorované pri Xelode v monoterapii pri
adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva a pri metastatickom kolorektálnom karcinóme v troch najdôležitejších štúdiách. Pri kolorektálnom karcinóme sa každá laboratórna odchýlka doplnila do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie zo súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti
z týchto troch klinických štúdií.
Tabuľka 5 Laboratórne odchýlky, ktoré sa pozorovali u pacientov liečených Xelodou v monoterapii
Stupeň odchýlky Veľmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 - < 1/10)
Menej časté
(≥ 1/1 000 - < 1/100)
Pacienti s odchýlkou
1. až 4. stupňa
Znížená hladina hemoglobínu Znížený počet
neutrofilov/granulocytov Znížený počet trombocytov
Znížený počet lymfocytov
Znížená hladina sodíka
Znížená hladina draslíka Znížená hladina vápnika Zvýšená hladina bilirubínu
Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy Zvýšená hladina ALT (SGPT)
Zvýšená hladina AST (SGOT)
Zvýšená hladina vápnika -
Pacienti s odchýlkou
3./4. stupňa
Znížený počet lymfocytov Zvýšená hladina bilirubínu
Znížená hladina hemoglobínu Znížený počet
neutrofilov/granulocytov
Znížený počet trombocytov
Znížená hladina vápnika Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy Zvýšená hladina ALT (SGPT)
Znížená hladina sodíka
Znížená hladina draslíka
Zvýšená hladina vápnika
Zvýšená hladina AST (SGOT)
Pacienti s odchýlkou
4. stupňa
- Znížený počet neutrofilov/granulocytov Znížený počet lymfocytov
Znížená hladina vápnika
Zvýšená hladina bilirubínu
Znížená hladina hemoglobínu Znížený počet trombocytov Znížená hladina sodíka
Znížená hladina draslíka
Zvýšená hladina
vápnika
Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy Zvýšená hladina ALT (SGPT)
Zvýšená hladina AST (SGOT)
Xeloda v kombinácii s cisplatinou:
Údaje o bezpečnosti Xelody v kombinácii s cisplatinou sa získali od > 150 pacientov. Tabuľka 6
uvádza nežiaduce reakcie na liek súvisiace s použitím Xelody v kombinácii s cisplatinou pri karcinóme žalúdka v hlavnej klinickej štúdii. Uvedené nežiaduce reakcie na liek sú nežiaduce reakcie na liek, ktoré boli pozorované naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri Xelode
v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou v monoterapii. Každá nežiaduca reakcia na liek sa doplnila do príslušnej skupiny výskytu podľa incidencie pozorovanej v hlavnej klinickej štúdii.
Incidencia syndrómu „ruka-noha“ u Xelody v kombinácii s cisplatinou bola 22% (všetky stupne) a 4% (stupeň 3) v štúdii ML17032 (pozri časť 5.1).
Tabuľka 6 Súhrn nežiaducich reakcií na liek súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených Xelodou v kombinácii s cisplatinou naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri Xelode v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou
v monoterapii
Telový systém Veľmi časté
(≥ 1/10) VŠETKY STUPNE
Časté
(≥ 1/100 - < 1/10) VŠETKY STUPNE
Menej časté
(≥ 1/1 000 - < 1/100)
ZÁVAŽNÉ A/ALEBO ŽIVOT OHROZUJÚCE
(3.-4. STUPŇA)
ALEBO POVAŽOVANÉ ZA DÔLEŽITÉ Z MEDICÍNSKEHO HĽADISKA
Infekcie a nákazy - Herpes zoster - Infekcia močových ciest
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov
- - Aleukemická leukémia
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Neutropénia Leukopénia Anémia
Trombocytopénia - Útlm kostnej drene
Poruchy metabolizmu a výživy
- Hypokaliémia
Hyponatriémia
Hyponatriémia Dehydratácia Hyperglykémia Znížená chuť do jedla
Psychiatrické poruchy a ochorenia
- Porucha spánku -
Poruchy nervového systému
Ochorenia ucha a labyrintu
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Ochorenia pečene a žlčových ciest
- Neuropatia
Periférna senzorická neuropatia Hypoestézia
- Tinitus
Hypoakúzia
- Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu
Vriedky v ústnej dutine
Gastritída
- Abnormálna funkcia pečene
Závrat
-
Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu
Zápcha
Vriedky v ústnej dutine
Abdominálna bolesť
-
Poruchy kože a podkožného tkaniva
- Hyperhidróza -
Telový systém Veľmi časté
(≥ 1/10) VŠETKY STUPNE
Časté
(≥ 1/100 - < 1/10) VŠETKY STUPNE
Menej časté
(≥ 1/1 000 - < 1/100)
ZÁVAŽNÉ A/ALEBO ŽIVOT OHROZUJÚCE
(3.-4. STUPŇA) ALEBO POVAŽOVANÉ ZA DÔLEŽITÉ Z MEDICÍNSKEHO HĽADISKA
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Poruchy obličiek a močovej sústavy
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
- Myalgia -
- - Zlyhanie obličiek Akútne zlyhanie obličiek
- Zápal slizníc Únava
Malátnosť
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
- Znížený renálny klírens - kreatinínu
Xeloda v kombinácii s docetaxelom:
Údaje o bezpečnosti Xelody v kombinácii s docetaxelom sa získali od > 250 pacientov. Tabuľka 7
uvádza nežiaduce reakcie na liek súvisiace s použitím Xelody v kombinácii s docetaxelom pri metastatickom karcinóme prsníka v hlavnej klinickej štúdii. Uvedené nežiaduce reakcie na liek sú nežiaduce reakcie na liek, ktoré boli pozorované naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri Xelode v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou
v monoterapii. Každá nežiaduca reakcia na liek sa doplnila do príslušnej skupiny výskytu podľa incidencie pozorovanej v hlavnej klinickej štúdii.
Tabuľka 7 Súhrn nežiaducich reakcií na liek súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených Xelodou v kombinácii s docetaxelom naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri Xelode v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou
v monoterapii
Telový systém Veľmi časté
(≥ 1/10) VŠETKY STUPNE
Časté
(≥ 1/100 - < 1/10) VŠETKY STUPNE
Menej časté
(≥1/1 000 - < 1/100)
ZÁVAŽNÉ A/ALEBO ŽIVOT OHROZUJÚCE
(3.-4. STUPŇA) ALEBO POVAŽOVANÉ ZA DÔLEŽITÉ Z MEDICÍNSKEHO HĽADISKA
Infekcie a nákazy - Ústna kandidóza -
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Neutropenická - - horúčka (3.-4. stupňa)
Poruchy metabolizmu a výživy
Znížená chuť do jedla - -
Poruchy nervového systému
Porucha vnímania chuti
Parestézia
Periférna neuropatia Porucha vnímania chuti
Parestézia
Bolesť hlavy
Ochorenia oka Zvýšené slzenie - -
Cievne poruchy Opuch dolných končatín
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Bolesť v hrdle - Epistaxa
Kašeľ
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Zápcha - - Dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Alopécia
Poruchy nechtov
Erytematózna vyrážka Zmena farby nechtov Onycholýza
Erytematózna vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Myalgia - - Artralgia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Horúčka
Slabosť
Bolesť končatín
Bolesť
Bolesť končatín
Xeloda v kombinácii s oxaliplatinou:
Nežiaduce reakcie na liek, ktoré boli hlásené u pacientov liečených Xelodou v kombinácii s oxaliplatinou naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri Xelode v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou v monoterapii zahŕňajú: Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek: anémia, leukopénia, neutropénia, trombocytopénia, neuropatia; Časté nežiaduce reakcie na liek: krvácanie.
Xeloda v kombinácii s epirubicínom a oxaliplatinou:
Nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa a 4. stupňa, ktoré boli hlásené u pacientov liečených Xelodou
v kombinácii s epirubicínom a oxaliplatinou naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri
Xelode v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou
v monoterapii zahŕňajú: Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa a 4. stupňa: leukopénia,
neutropénia, letargia; Časté nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa a 4. stupňa: anémia, trombocytopénia, febrilná neutropénia, periférna neuropatia, infekcia, horúčka, tromboembólia.
Xeloda v kombinácii s epirubicínom a cisplatinou:
Nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa a 4. stupňa, ktoré boli hlásené u pacientov liečených Xelodou
v kombinácii s epirubicínom a cisplatinou naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri
Xelode v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou
v monoterapii zahŕňajú: Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa a 4. stupňa: leukopénia, neutropénia, anémia, letargia, tromboembólia; Časté nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa a 4. stupňa: trombocytopénia, febrilná neutropénia, periférna neuropatia, infekcia, horúčka.
Postmarketingové skúsenosti
Počas postmarketingovej expozície boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce reakcie:
- Veľmi zriedkavé: stenóza slzného kanálika.
- Veľmi zriedkavé: počas klinických štúdií a postmarketingovej expozície bolo hlásené zlyhanie pečene a cholestatická hepatitída.
4.9 Predávkovanie
Akútne predávkovanie sa prejavuje nevoľnosťou, vracaním, hnačkou, mukozitídou, podráždením gastrointestinálneho traktu, krvácaním do zažívacieho traktu a útlmom kostnej drene. Liečba predávkovania zahŕňa zvyčajné liečebné a podporné zákroky zamerané na úpravu klinických príznakov a prevenciu možných komplikácií.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum (antimetabolit), ATC kód: L01BC06
Kapecitabín je necytotoxický karbamát fluoropyrimidínu, ktorý účinkuje ako perorálne podávaný prekurzor cytotoxickej funkčnej skupiny 5-fluoruracilu (5-FU). K aktivácii kapecitabínu dochádza
v priebehu niekoľkých enzymatických krokov (pozri časť 5.2). Enzým, ktorý riadi záverečnú premenu
na 5-FU, tymidínfosforyláza (ThyPase) sa nachádza v nádorovom tkanive, ale taktiež v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. V štúdiách s ľudskými karcinómami vykázal kapecitabín synergický efekt v kombinácii s docetaxelom, čo môže byť následkom ovplyvnenia tymidínfosforylázy docetaxelom.
Zistilo sa, že metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe blokuje metylačnú premenu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú, čím dochádza k poruche syntézy kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Inkorporácia 5-FU taktiež vedie k inhibícii syntézy kyseliny ribonukleovej (RNA) a syntézy proteínov. Vzhľadom na zásadný význam DNA a RNA pre delenie a rast buniek, 5-FU môže spôsobiť deficit tymidínu, ktorý vedie k nevyváženému rastu buniek a ich následnému odumretiu. Nedostatok DNA a RNA najvýraznejšie postihuje bunky s rýchlou proliferáciou a rýchlym metabolizmom 5-FU.
Karcinóm hrubého čreva a kolorektálny karcinóm:
Adjuvantná liečba Xelodou pri karcinóme hrubého čreva
Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie v III. fáze, skúmajúcej pacientov s karcinómom hrubého čreva štádia III (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie lieku Xeloda pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia
XACT). V tejto štúdii bolo 1987 pacientov randomizovaných na liečbu Xelodou (1250 mg/m2 dvakrát
denne počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka; liek sa podával v trojtýždňových cykloch počas 24 týždňov) alebo 5-FU plus leukovorín (režim kliniky Mayo: 20 mg/m2 i.v.
leukovorín, potom 425 mg/m2 i.v. bolus 5-FU, od 1. do 5.dňa, každých 28 dní počas 24 týždňov). Liek
Xeloda bol prinajmenšom ekvivalentný i.v. 5-FU/LV, čo sa týka prežitia bez ochorenia u populácie podľa protokolu (miera rizika 0,89; 95 % IS 0,76-1,04). Testy rozdielnosti lieku Xeloda oproti 5- FU/LV vzhľadom na prežitie bez ochorenia a celkové prežitie v celej randomizovanej populácii dokázali mieru rizika 0,87 (95 % IS 0,75-1,00; p = 0,053), respektíve 0,84 (95 % IS 0,69 – 1,01;
p = 0,071). Prežitie bez relapsu pri posudzovaní pacientov v čase posledného zistenia nádoru v prípade úmrtia, ktoré nesúviselo s progresiou ochorenia ani s liečbou (pri prežití bez ochorenia sa tieto prípady úmrtia považovali za udalosti) bolo štatisticky odlišné v prospech lieku Xeloda v porovnaní s 5-
FU/LV [HR 0,86 (95 % IS 0,74 – 0,99; p = 0,041)]. Stredný čas sledovania v čase analýzy bol 3,8
roka.
Monoterapia Xelodou pri metastatickom kolorektálnom karcinóme
Údaje získané v dvoch multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách
III. fázy s rovnakým dizajnom podporujú podávanie Xelody v liečbe prvej línie u pacientov
s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. V rámci týchto štúdií sa 603 pacientom náhodne pridelila liečba Xelodou (1 250 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby; podávaný v 3-týždňových cykloch). A 604 pacientom sa náhodne pridelila liečba 5-FU
a leukovorínom (Mayo režim: leukovorín v dávke 20 mg/m2 i.v., po ktorom nasleduje i.v. bolus 5-FU v dávke 425 mg/m2 na 1. a 5. deň; každých 28 dní). V celej randomizovanej populácii sa celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) zaznamenala u 25,7 % (Xeloda)
v porovnaní s 16,7 % (Mayo režim); p < 0,0002. Stredná doba do progresie ochorenia bola 140 dní (Xeloda), v porovnaní so 144 dňami (Mayo režim). Stredná doba prežívania bola 392 dní (Xeloda), v porovnaní s 391 dňami (Mayo režim). V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje vyplývajúce z porovnania monoterapie Xelodou a kombinovaných režimov prvej línie pri liečbe kolorektálneho karcinómu.
Pokročilý karcinóm žalúdka:
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy skúmajúcej pacientov
s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie Xelody ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo 160 pacientov randomizovaných na liečbu Xelodou (1 000 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby) a cisplatinou (80 mg/m2 formou 2 hodiny trvajúcej infúzie, raz za 3 týždne). Celkom 156 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU (800 mg/m2 denne, kontinuálna infúzia v 1. až 5. deň, raz za 3 týždne) a cisplatinou (80 mg/m2 formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Xeloda v kombinácii s cisplatinou nebola menej účinná ako 5-FU v kombinácii s cisplatinou z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v analýze podľa protokolu (miera rizika 0,81; 95 % IS 0,63 – 1,04). Medián prežívania bez progresie bol 5,6 mesiacov (Xeloda + cisplatina) oproti 5,0 mesiacom (5-FU + cisplatina). Miera rizika dĺžky prežívania (celkové prežívanie) bola podobná miere rizika pre
prežívanie bez progresie ochorenia (miera rizika 0,85; 95 % IS 0,64 - 1,13). Medián dĺžky prežívania bol 10,5 mesiacov (Xeloda + cisplatina) oproti 9,3 mesiacom (5-FU + cisplatina).
Údaje z randomizovanej, multicentrickej štúdie III. fázy porovnávajúcej kapecitabín s 5-FU
a oxaliplatinu s cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie Xelody ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V tejto štúdii bolo v 2x2 faktorovom dizajne 1 002 pacientov randomizovaných do jedného z nasledujúcich 4 ramien:
- ECF: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m2 podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).
- ECX: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina
(60 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a Xeloda
(625 mg/m2 podávaných dvakrát denne kontinuálne).
- EOF: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m2 podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).
- EOX: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a Xeloda (625 mg/m2 podávaných dvakrát denne kontinuálne).
Analýzy primárnej účinnosti u populácie liečenej podľa protokolu preukázali nie nižšiu účinnosť
v celkovom prežívaní pre režim na báze kapecitabínu oproti režimu na báze 5-FU (miera rizika 0,86;
95 % IS 0,75 až 0,99) a pre režim na báze oxaliplatiny oproti režimu na báze cisplatiny (miera rizika
0,92; 95 % IS 0,80 až 1,05). Medián celkového prežívania bol 10,9 mesiacov pre režimy na
báze kapecitabínu a 9,6 mesiacov pre režimy na báze 5-FU. Medián celkového prežívania bol 10,1
mesiacov pre režimy na báze cisplatiny a 10,4 mesiacov pre režimy na báze oxaliplatiny.
Xeloda sa tiež používala v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka. Štúdie s Xelodou v monoterapii svedčia o tom, že Xeloda vykazuje účinnosť pri pokročilom karcinóme žalúdka.
Karcinóm prsníka:
Kombinovaná liečba lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka Xelodou
a docetaxelom
Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie III. fázy podporujú použitie Xelody v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie zahrňujúcej antracyklín. V tejto štúdii sa randomizovalo 255 pacientov na liečbu Xelodou (1 250 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby a docetaxelom, ktorý sa podal i. v. infúziou, ktorá trvala
1 hodinu v dávke 75 mg/m2 raz za 3 týždne). 256 pacientov sa liečilo samotným docetaxelom
(100 mg/m2 v i. v. infúzii trvajúcej 1 hodinu raz za 3 týždne). Prežitie bolo vyššie v skupine Xeloda +
docetaxel (p = 0,0126). Stredná doba prežitia bola 442 dní (Xeloda + docetaxel), verzus 352 dní
(docetaxel samotný). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola
41,6 % (Xeloda + docetaxel), verzus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol dlhší v skupine Xeloda/docetaxel (p < 0,0001); 186 dní (Xeloda + docetaxel) verzus
128 dní (docetaxel samotný).
Monoterapia Xelodou po zlyhaní taxánov, chemoterapie antracyklínom a u pacientov, u ktorých nie je indikovaná liečba antracyklínom
Údaje z dvoch multicentrických klinických štúdií II. fázy podporujú použitie Xelody v monoterapii na
liečbu pacientov po zlyhaní taxánov a chemoterapeutických liečebných režimov, ktoré obsahujú antracyklíny, a u ktorých ďalšie použitie antracyklínov nie je indikované. V týchto štúdiách sa celkovo
236 pacientov liečilo Xelodou (1 250 mg/m2 denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň
bez liečby). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 20 % (prvá štúdia) a 25 % (druhá štúdia). Stredný čas do progresie bol 93 a 98 dní. Stredná doba prežitia bola
384 a 373 dní.
Všeobecné informácie:
Pri analýze údajov o bezpečnosti sa u pacientov liečených Xelodou v monoterapii (kolorektálny
karcinóm) s existujúcim poškodením funkcie obličiek vo východiskovom bode zistil vyšší výskyt nežiaducich reakcií III. a IV. stupňa v súvislosti s liečbou v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (36 % u 268 pacientov bez poškodenia obličiek, v porovnaní s 41 % u 257 pacientov s miernou renálnou dysfunkciou a 54 % u 59 pacientov so stredne závažnou dysfunkciou obličiek) (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne ťažkou renálnou dysfunkciou sa častejšie znižovalo
dávkovanie (44 %) ako u pacientov bez poškodenia obličiek (33 %) alebo u pacientov s miernou renálnou dysfunkciou (32 %). Okrem toho sa u pacientov so stredne ťažkou renálnou dysfunkciou zistil častejší výskyt predčasného ukončenia liečby (21 % počas prvých dvoch cyklov liečby)
v porovnaní s 5 % v skupine pacientov bez poškodenia obličiek a 8 % u pacientov s miernym stupňom
renálnej dysfunkcie.
Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov ≥ 60 rokov, liečených Xelodou v monoterapii a pacientov liečených kombináciou Xeloda a docetaxel, ukázala zvýšenie výskytu nežiaducich reakcií 3 a 4 stupňa
spojených s liečbou a závažných nežiaducich príhod spojených s liečbou v porovnaní s pacientmi
< 60 rokov. Pacienti ≥ 60 rokov liečení kombináciou Xeloda a docetaxel častejšie predčasne prerušovali liečbu kvôli nežiaducim reakciám než pacienti < 60 rokov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti kapecitabínu sa hodnotili v intervale dávok 502 - 3 514 mg/m2 denne. Parametre kapecitabínu, 5'-deoxy-5-fluorocytidínu (5'-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluorouridínu (5'-DFUR) boli podobné pri meraniach uskutočnených v 1. a 14. dni liečby. Na 14. deň bola hodnota AUC pre 5- FU o 30 – 35 % vyššia. Zníženie dávkovania kapecitabínu viedlo k viac ako proporčnému zníženiu systémovej expozície 5-FU v dôsledku nelineárnej farmakokinetiky aktívneho metabolitu.
Absorpcia: kapecitabín sa rýchlo a významne absorbuje po perorálnom podaní a ďalej sa výrazne mení na metabolity 5'-DFCR a 5'-DFUR. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu, avšak len minimálne ovplyvňuje hodnoty AUC pre 5'-DFUR a následného metabolitu
5-FU. Po 14 dňoch podávania kapecitabínu v dennej dávke 1 250 mg/m2 po jedle boli plazmatické
koncentrácie (Cmax v μg/ml) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL nasledovné: 4,67; 3,05;
12,1; 0,95 a 5,46 μg/ml. Časy potrebné na dosiahnutie maximálnych koncentrácií uvedených látok v plazme (Tmax v hodinách) boli nasledovné: 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 a 3,34 hod. Hodnoty AUCo-∞ pre uvedené látky boli nasledovné: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 μg.h/ml.
Väzba na bielkoviny: v štúdiách in vitro s ľudskou plazmou sa pri kapecitabíne, 5'-DFCR, 5'-DFUR a 5-FU zistili nasledovné hodnoty väzby na bielkoviny: 54 %, 10 %, 62 % a 10 %, prevažne na albumín.
Metabolizmus: kapecitabín sa najskôr mení účinkom pečeňovej karboxylesterázy na 5'-DFCR, ten sa ďalej účinkom cytidíndeaminázy mení na 5'-DFUR, ktorá sa nachádza hlavne v pečeni a nádorových tkanivách. K ďalšej katalytickej aktivácii 5'-DFUR dochádza tymidínfosforylázou (ThyPase). Enzýmy, ktoré sa zúčastňujú katalytickej aktivácie sa nachádzajú v nádorových tkanivách, ale aj
v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. Následná enzymatická
biotransformácia kapecitabínu na 5-FU vedie k vysokým koncentráciám v nádorových tkanivách. V prípade kolorektálneho karcinómu sa zdá, že k tvorbe 5-FU z veľkej časti dochádza v bunkách strómy nádorového tkaniva. Po perorálnom podaní kapecitabínu pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU v nádore a okolitých tkanivách 3,2 (interval: 0,9 - 8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore a plazme bol 21,4 (interval: 3,9 - 59,9; n = 8), kým pomer jeho koncentrácie v zdravých tkanivách a plazme bol 8,9 (interval: 3 - 25,8; n = 8). Aktivita tymidínfosforylázy bola 4x vyššia v primárnom kolorektálnom karcinóme ako v okolitom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že tymidínfosforyláza sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva.
5-FU sa ďalej katabolizuje enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) na omnoho menej toxický dihydro-5-fluorouracil(FUH2). Dihydropyrimidináza štiepi pyrimidínový kruh na kyselinu 5- fluoro-ureidopropiónovú. Konečná β-ureido-propionáza štiepi FUPA na α-fluoro-β-alanín (FBAL), ktorý sa vylučuje močom. Aktivita dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) je rýchlosť limitujúci krok degradácie. Nedostatok DPD môže viesť k zvýšeniu toxicity kapecitabínu (pozri časť 4.3 a 4.4).
Eliminácia: eliminačný polčas (t1/2) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL bol 0,85; 1,11;
0,66; 0,76 a 3,23 hodín. Kapecitabín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne do moču, pričom
95,5 % z podanej dávky kapecitabínu sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6 %). Hlavný metabolit vylučovaný močom je FBAL, jeho podiel predstavuje 57 % z podanej dávky. Približne 3 % z podanej dávky sa vylučujú močom v nezmenenej forme.
Kombinovaná liečba: štúdie I. fázy hodnotiace vplyv Xelody na farmakokinetiku docetaxelu
a paklitaxelu a opačne nepreukázali žiadny vplyv Xelody na farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu (Cmax a AUC) a žiadny efekt docetaxelu a paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.
Farmakokinetika v osobitných populáciách: v populácii 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom dostávajúcich Xelodu v dávke 1 250 mg/m2 dvakrát denne sa analyzovali farmakokinetické parametre. Pohlavie, prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni v čase zaradenia do štúdie, stav výkonnosti podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín, ani hodnoty AST a ALT nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.
Pacienti s poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v tomto orgáne sa ukázalo, že biologická dostupnosť kapecitabínu a expozícia 5-
FU sa môže zvýšiť v porovnaní s pacientmi bez poškodenia funkcie pečene. O pacientoch so závažnou
hepatálnou dysfunkciou nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až závažným poškodením funkcie obličiek sa nezistil žiadny vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku nezmeneného lieku a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje systémovú expozíciu 5'-DFUR (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 35 %)
a FBAL (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 114 %). FBAL je metabolit, ktorý nemá žiadnu antiproliferačnú aktivitu.
Starší ľudia: pri analýze farmakokinetických parametrov v populácii zahŕňajúcej pacientov
z rozličných vekových skupín (27 – 86 rokov), pričom počet pacientov s vekom ≥ 65 rokov bol
234 (46 %), sa ukázalo, že vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. Hodnota AUC pre FBAL sa zvyšovala s vekom (zvýšenie veku o 20 % viedlo k 15 % zvýšeniu hodnoty AUC pre FBAL). Toto zvýšenie je pravdepodobne dôsledkom zmeny funkcie obličiek.
Etnické faktory: Po orálnom podaní 825 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne počas 14 dní mali japonskí pacienti (n=18) o 36 % nižšiu Cmax a o 24 % nižšiu AUC kapecitabínu než kaukažskí pacienti (n=22). Japonskí pacienti mali tiež o 25 % nižšiu Cmax a o 34 % nižšiu AUC FBAL než kaukažskí pacienti. Klinická relevancia týchto rozdielov je neznáma. Rozdiely v ostatných metabolitoch (5´-DFCR, 5´- DFUR a 5-FU) sa nevyskytovali
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity opakovanej dávky sa po dennom perorálnom podávaní kapecitabínu opiciam cynomolgus a myšiam zistili toxické účinky na gastrointestinálny, lymfatický a hemopoetický systém, ktoré sú typické pre fluoropyrimidíny. Tieto toxické prejavy boli reverzibilné. Pri liečbe kapecitabínom sa pozorovali prejavy kožnej toxicity charakterizované degeneratívnymi/regresívnymi zmenami. Kapecitabín nemal v štúdiách žiadne toxické účinky na pečeň a centrálny nervový systém.
U opíc cynomolgus sa po intravenóznom podaní kapecitabínu (100 mg/kg) zistili známky kardiovaskulárnej toxicity (napr. predĺženie intervalov PR a QT), hoci pri opakovanom perorálnom podávaní kapecitabínu (1 379 mg/m2 denne) tieto známky neboli prítomné.
V 2-ročnej štúdii, ktorá na myšiach skúmala karcinogénne vlastnosti kapecitabínu, sa nepotvrdil karcinogénny účinok tejto látky.
Počas štandardných štúdií, ktoré skúmali vplyv kapecitabínu na fertilitu u samíc myší, sa pozorovala porucha plodnosti, avšak tento účinok bol reverzibilný po vysadení lieku po určitom období neužívania Xelody. Okrem toho sa v 13-týždňovej štúdii zistili atrofické a degeneratívne zmeny na reprodukčných orgánoch samcov myší, avšak aj tieto zmeny ustúpili po určitom období bez liečby.
V štúdiách, ktoré skúmali embryotoxické a teratogénne účinky na myšiach, sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie počtu rezorpcií plodov a teratogenity. Po podávaní lieku vo vysokých dávkach sa u opíc pozorovali potraty a úmrtia zárodkov, avšak žiadne známky teratogenity.
Kapecitabín nemal mutagénne účinky v in vitro štúdiách s baktériami (Amesov test) alebo cicavčími bunkami (test génovej mutácie na čínskych škrečkoch V79/HPRT). Avšak podobne ako pri iných
analógoch nukleozidov (t.j. 5-FU), kapecitabín mal klastogénne účinky v ľudských lymfocytoch (in vitro), pričom pozitívny trend sa taktiež zaznamenal v mikronukleus teste kostnej drene myší (in vivo).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
bezvodá laktóza,
sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát.
Obal tablety:
hypromelóza,
oxid titaničitý (E171),
žltý a červený oxid železitý (E172), mastenec.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Druh: PVC/PE/PVDC blistre
Veľkosť balenia: 60 filmom obalených tabliet (6 blistrov, z ktorých každý obsahuje 10 tabliet)
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/00/163/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 02.02.2001
Dátum prvého predĺženia: 02.02.2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
1. NÁZOV LIEKU
Xeloda 500 mg filmom obalené tablety.
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
500 mg kapecitabínu
Pomocná látka: 52 mg bezvodej laktózy
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Svetloranžová filmom obalená, bikonvexná tableta podlhovastého tvaru s označením „500“ na jednej strane a „Xeloda“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Xeloda sa indikuje na adjuvantnú liečbu pacientov po operácii karcinómu hrubého čreva III. štádia
(podľa Dukesa stupeň C) (pozri časť 5.1).
Xeloda je liek prvej línie na monoterapiu metastatického kolorektálneho karcinómu (pozri časť 5.1). Xeloda je liek prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka v kombinácii s režimom na báze
platiny (pozri časť 5.1).
V kombinácii s docetaxelom (pozri časť 5.1) sa Xeloda indikuje na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie, ktorá obsahovala antracyklín. Xeloda sa tiež indikuje ako monoterapia u pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní taxánov a antracyklínov alebo u pacientov, u ktorých nie je indikovaná ďalšia liečba antracyklínom.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Xelodu má predpisovať iba kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s používaním cytostatík. Tablety Xelody sa prehĺtajú s vodou do 30 minút po jedle. Ak dôjde k progresii ochorenia alebo k toxickým prejavom, ktoré pacient netoleruje, liečba sa má ukončiť. Výpočty štandardnej a zníženej dávky Xelody na základe plochy povrchu tela pre úvodnú dávku 1 250 mg/m2 sú uvedené v tabuľke 1 a pre úvodnú dávku 1 000 mg/m2 sú uvedené v tabuľke 2.
Odporúčané dávkovanie (pozri časť 5.1): Karcinóm hrubého čreva a kolorektálny karcinóm
Odporúčaná dávka Xelody v adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva alebo v liečbe
metastatického kolorektálneho karcinómu je 1 250 mg/m2, podávaná dvakrát denne (ráno a večer; t.j. celková denná dávka je 2 500 mg/m2) počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby.
Adjuvantná liečba pacientov s karcinómom hrubého čreva v štádiu III má trvať 6 mesiacov, to znamená, že Xeloda sa podáva v dávke 1 250 mg/m2 počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby, podáva sa v 3-týždňových cykloch, spolu 8 cyklov (24 týždňov).
Pokročilý karcinóm žalúdka
V kombinácii s liekmi na báze platiny sa v liečbe pokročilého karcinómu žalúdka odporúča dávka
Xelody 1 000 mg/m2, podávaná dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby. Prvá dávka Xelody sa podá v 1. deň večer a posledná dávka sa podá 15. deň ráno. Ak sa do režimu pridá epirubicín, je odporúčaná dávka Xelody 625 mg/m2, podávaná dvakrát denne kontinuálne. Epirubicín v dávke 50 mg/m2 sa podá formou bolusu v 1. deň, raz za tri týždne; oxaliplatina v dávke
130 mg/m2 sa podá v 1. deň formou 2 hodiny trvajúcej infúzie, raz za 3 týždne.
Lieky na báze platiny (cisplatina v dávke 60 mg/m2 (trojitý režim) - 80 mg/m2 (dvojitý režim) alebo oxaliplatina v dávke 130 mg/m2) sa má podať v 1. deň formou 2 hodiny trvajúcej intravenóznej
infúzie, raz za 3 týždne.
Podľa súhrnu charakteristických vlastností cisplatiny sa má pred liečbou cisplatinou, a teda aj pred liečbou kombináciou Xelody a cisplatiny, podať premedikácia na udržiavanie dostatočnej hydratácie a na prevenciu emézy.
Karcinóm prsníka
Keď sa Xeloda podáva v monoterapii, v liečbe lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka sa odporúča dávka 1 250 mg/m2, podávaná dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje
7 dní bez liečby.
V kombinácii s docetaxelom sa v liečbe metastatického karcinómu prsníka odporúča dávka Xelody
1 250 mg/m2 dvakrát denne počas 14 dní, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby, v kombinácii
s docetaxelom v dávke 75 mg/m2, ktorý sa podáva formou 1 hodinu trvajúcej i.v. infúzie, raz za
3 týždne. Podľa súhrnu charakteristických vlastností docetaxelu sa má pred liečbou docetaxelom, a teda aj pred liečbou kombináciou Xelody a docetaxelu, podať premedikácia perorálnymi kortikosteroidmi, napr. dexametazónom.
Výpočty dávky Xelody
Tabuľka 1 Výpočty štandardnej a zníženej dávky Xelody na základe plochy povrchu tela pre
úvodnú dávku 1 250 mg/m2
Dávka 1 250 mg/m2 (dvakrát denne)
Plocha povrchu tela (m2)
Plná dávka
1 250 mg/m2
Jednotlivá dávka (mg)
Počet 150 mg tabliet
a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)
150 mg 500 mg
Znížená dávka
(75%)
950 mg/m2
Jednotlivá dávka (mg)
Znížená dávka
(50%)
625 mg/m2
Jednotlivá dávka (mg)
≤1,26 1 500 - 3 1 150 800
1,27 - 1,38 1 650 1 3 1 300 800
1,39 - 1,52 1 800 2 3 1 450 950
1,53 - 1,66 2 000 - 4 1 500 1 000
1,67 - 1,78 2 150 1 4 1 650 1 000
1,79 - 1,92 2 300 2 4 1 800 1 150
1,93 - 2,06 2 500 - 5 1 950 1 300
2,07 - 2,18 2 650 1 5 2 000 1 300
≥2,19 2 800 2 5 2 150 1 450
Tabuľka 2 Výpočty štandardnej a zníženej dávky Xelody na základe plochy povrchu tela pre
úvodnú dávku 1 000 mg/m2
Dávka 1 000 mg/m2 (dvakrát denne)
Plocha povrchu tela (m2)
Plná dávka
1 000 mg/m2
Jednotlivá dávka (mg)
Počet 150 mg tabliet
a/alebo 500 mg tabliet pre jednotlivú dávku (každá jednotlivá dávka sa má podať ráno a večer)
150 mg 500 mg
Znížená dávka
(75%)
750 mg/m2
Jednotlivá dávka (mg)
Znížená dávka
(50%)
500 mg/m2
Jednotlivá dávka (mg)
≤1,26 1 150 1 2 800 600
1,27 - 1,38 1 300 2 2 1 000 600
1,39 - 1,52 1 450 3 2 1 100 750
1,53 - 1,66 1 600 4 2 1 200 800
1,67 - 1,78 1 750 5 2 1 300 800
1,79 - 1,92 1 800 2 3 1 400 900
1,93 - 2,06 2 000 - 4 1 500 1 000
2,07 - 2,18 2 150 1 4 1 600 1 050
≥2,19 2 300 2 4 1 750 1 100
Úprava dávkovania počas liečby:
Všeobecné informácie
Toxicita Xelody sa dá zvládnuť symptomatickou liečbou a/alebo úpravou dávky (zníženie dávok alebo prerušenie liečby). Ak sa raz dávka zníži, nemá sa neskôr opäť zvyšovať. Pacienti sa majú informovať, aby ihneď prerušili liečbu, ak sa u nich vyskytne mierna alebo závažnejšia toxicita. Dávky Xelody, ktoré sa vynechajú pre prejavy toxicity, sa nenahrádzajú ani neobnovujú, namiesto toho má pacient pokračovať v plánovanom liečebnom cykle. Pri známkach toxicity sa odporúčajú nasledovné úpravy dávkovania:
Tabuľka 3 Monoterapia Xelodou, schéma redukcie dávok (3-týždňový liečebný cyklus alebo kontinuálna liečba)
Stupne toxicity podľa
NCIC*
Zmena dávok počas liečebného cyklu Úprava dávkovania pre nasledujúci cyklus/dávka
(% úvodnej dávky)
• Stupeň 1 Udržiavať dávkovú hladinu Udržiavať dávkovú hladinu
• Stupeň 2
prvý výskyt druhý výskyt tretí výskyt
Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity na 0 alebo I. stupeň
100 %
75 %
50 %
štvrtý výskyt Liečbu ukončiť natrvalo Neaplikovateľné
• Stupeň 3
prvý výskyt
Prerušiť liečbu až do úpravy toxicity
75 %
druhý výskyt
na 0. alebo I. stupeň 50 %
tretí výskyt Liečbu ukončiť natrvalo Neaplikovateľné
• Stupeň 4
prvý výskyt Liečbu vysadiť natrvalo
alebo
prerušiť liečbu až do úpravy toxicity
50 %
na 0. alebo I. stupeň, ak si lekár myslí, že je to v najlepšom záujme pacienta
Druhý výskyt Liečbu vysadiť natrvalo Neaplikovateľné
* S výnimkou syndrómu „ruka – noha“ sa uplatnili všeobecne používané kritériá toxicity (verzia 1) Národného onkologického ústavu v Kanade (NCIC).
Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa Xeloda používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi:
Keď sa Xeloda používa v 3-týždňovom liečebnom cykle v kombinácii s inými liekmi, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre Xelodu a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností.
Ak sa v čase začatia ďalšieho liečebného cyklu musí odložiť podanie buď Xelody, alebo iného lieku, má sa prerušiť podávanie oboch liekov až do času, kedy sa môže obnoviť liečba obidva liekmi.
Pri prejavoch toxicity počas liečebného cyklu, ktoré podľa lekára pravdepodobne nesúvisia so Xelodou (napr. neurotoxicita alebo ototoxicita), má liečba Xelodou pokračovať a liečba druhým liekom sa má ukončiť podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností
Ak sa podávanie ďalšieho/ďalších liekov musí ukončiť natrvalo, liečba Xelodou môže pokračovať, ak sa dodržia požiadavky pre znovu začatie liečby.
Toto odporúčanie platí pre všetky indikácie a pre všetky osobitné skupiny pacientov.
Pri toxicitách, ktoré sa podľa názoru lekára pravdepodobne nestanú závažnými ani život ohrozujúcimi, napr. alopécia, porucha vnímania chuti, zmeny nechtov, môže liečba pokračovať v rovnakej dávke bez jej znižovania alebo bez prerušenia liečby.
Úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity, keď sa Xeloda používa kontinuálne v kombinácii s inými látkami:
Keď sa Xeloda používa kontinuálne v kombinácii s inými látkami, úpravy dávkovania kvôli prejavom toxicity sa majú robiť podľa vyššie uvedenej tabuľky 3 pre Xelodu a podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností inej látky (látok).
Hematológia: Liečba Xelodou môže pokračovať až do neutropénie 3. stupňa. Avšak pacient sa má pozorne sledovať a podávanie Xelody sa má prerušiť, ak sa vyskytne akákoľvek klinická udalosť 2. stupňa (napr. hnačka, stomatitída, horúčka) súčasne s neutropéniou 3. stupňa. Ak sa vyskytne neutropénia 4. stupňa, liečba Xelodou sa musí ihneď prerušiť až do dosiahnutia stupňa 0-1. Liečba sa môže začať znova, až vtedy, keď je počet neutrofilov ≥ 1,5 x 109/l (stupeň 0 - 1).
Pacienti s východiskovým počtom neutrofilov < 1,5 x 109/l a/alebo počtom trombocytov < 100 x 109/l pred liečbou sa nemajú liečiť Xelodou.
Ak počet neutrofilov klesne pod 1,0 x 109/l alebo ak počet trombocytov klesne pod 75 x 109/l, kapecitabín sa musí vysadiť. Po úprave parametrov začína liečba kapecitabínom opäť v plnej dávke.
Dehydratácia: Pred liečbou sa má predísť dehydratácii alebo ju korigovať. Pacienti s anorexiou, asténiou, nauzeou, vracaním alebo hnačkou sa môžu rýchlo dehydratovať. Ak dôjde k 2. (alebo vyššiemu) stupňu dehydratácie, musí sa ihneď prerušiť liečba Xelodou a upraviť dehydratácia.
V liečbe sa nesmie pokračovať, pokiaľ nie je pacient rehydratovaný a pokiaľ sa príčiny dehydratácie
neodstránia alebo nie sú pod kontrolou. Ak úprava dávky súvisí s príčinou dehydratácie, postupuje sa v súlade s vyššie uvedenými pokynmi.
Úprava dávkovania u osobitných skupín pacientov:
Poškodenie funkcie pečene: Vzhľadom na nedostatočné údaje o bezpečnosti a účinnosti lieku
u pacientov s poškodením funkcie pečene nie je možné odporučiť úpravu dávkovania v tejto populácii
pacientov. Podobne nie sú k dispozícii žiadne údaje u pacientov s ochorením pečene ako je cirhóza alebo hepatitída.
Poškodenie funkcie obličiek: Xeloda je kontraindikovaná u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu < 30 ml/min [Cockroft a Gault]). Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii.
U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby sa odporúča znížiť úvodnú dávku na 75 % úvodnej dávky 1250 mg/m2. U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek na začiatku liečby sa nevyžaduje zníženie dávky, ak úvodná dávka bola 1000 mg/m2. Začiatočná dávka sa nemá meniť u pacientov s miernym poškodením funkcie obličiek (východisková hodnota klírensu kreatinínu 51 – 80 ml/min). Ak sa u pacienta počas liečby vyskytne nežiaduci účinok
2., 3. alebo 4. stupňa, je potrebné ho starostlivo sledovať, odporúča sa urýchlene prerušiť liečbu a ďalšiu dávku upraviť podľa tabuľky uvedenej vyššie. Odporúčania k úprave dávkovania pri poškodení funkcie obličiek platia pre monoterapiu aj pre kombinovanú liečbu Xeloda/docetaxel (pozri tiež ďalej uvedenú časť „Starší pacienti“).
Nie sú žiadne skúsenosti s použitím u detí (do 18 rokov).
Starší pacienti: Pri monoterapii Xelodou nie je potrebná úprava úvodnej dávky. Na druhej strane výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa bol častejší v skupine pacientov ≥ 60 rokov v porovnaní s mladšími pacientmi. U pacientov ≥ 60 rokov sa odporúča starostlivé sledovanie. U pacientov
≥ 60 rokov sa pri kombinovanej liečbe s docetaxelom sa pozoroval vyšší výskyt nežiaducich reakcií a závažných nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa spojených s liečbou (pozri časť 5.1). Pri liečbe pacientov ≥ 60 rokov kombináciou Xeloda/docetaxel sa odporúča podať úvodnú dávku Xelody zníženú na 75 % (950 mg/m2 dvakrát denne). Ak sa u pacientov ≥ 60 rokov liečených zníženou dávkou Xelody v kombinácii s docetaxelom neprejaví toxicita, môže sa dávka Xelody opatrne zvýšiť na 1 250 mg/m2 dvakrát denne.
4.3 Kontraindikácie
Anamnéza ťažkých alebo neočakávané reakcie na liečbu fluoropyrimidínmi. Precitlivenosť na kapecitabín alebo na niektorú z pomocných látok alebo fluorouracil. Pacienti so známym deficitom dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD).
Počas gravidity a dojčenia.
Pacienti s ťažkou leukopéniou, neutropéniou alebo trombocytopéniou. Pacienti so závažným poškodením pečene.
Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu pod 30 ml/min).
Liečba sorivudínom alebo jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom.
Ak je kontraindikácia na niektorý iný liek používaný v kombinovanom režime, tento liek sa nemá používať..
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Medzi toxické prejavy, ktoré limitujú dávkovanie lieku patrí hnačka, bolesť brucha, nevoľnosť, stomatitída a syndróm „ruka-noha“ (kožná reakcia na ruke a nohe, palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Väčšina nežiaducich reakcií má reverzibilný charakter a nevyžaduje si trvalé ukončenie liečby, hoci môže byť potrebné vysadiť niektoré dávky alebo znížiť dávkovanie.
Hnačka. Xeloda môže vyvolať hnačku, ktorej výskyt sa pozoroval u 50 % pacientov. Pacienti so závažnou hnačkou sa majú starostlivo sledovať a v prípade rozvoja dehydratácie sa im majú doplniť tekutiny a ióny. Okrem toho sa môžu použiť bežné lieky proti hnačke (napr. loperamid). Hnačka 2. stupňa podľa NCIC CTC sa definuje ako 4 - 6 stolíc denne alebo v noci, hnačka 3. stupňa ako 7 - 9 stolíc denne alebo inkontinencia a malabsorpcia a hnačka 4. stupňa ako 10 stolíc denne a viac alebo hnačka s prímesou krvi, príp. nutnosť parenterálnej podpornej výživy. Ak dôjde k rozvoju hnačky 2.,
3. alebo 4. stupňa, podávanie Xelody sa musí okamžite ukončiť až do ústupu hnačky alebo zníženia jej
závažnosti na 1. stupeň. Po hnačke 3. alebo 4. stupňa sa musia znížiť nasledujúce dávky Xelody, prípadne liečbu definitívne ukončiť (4. stupeň).
Syndróm „ruka-noha“ (známy tiež ako kožná reakcia na ruke a nohe alebo palmárno-plantárna erytrodyzestézia alebo akrálny erytém navodený chemoterapiou). 1. stupeň syndrómu „ruka-noha“ sa definuje ako necitlivosť, dyzestézia/parestézia, mravenčenie, nebolestivý opuch alebo erytém
na rukách a/alebo nohách, prípadne nepríjemný pocit, ktorý nenarúša každodenné aktivity pacienta.
2. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je bolestivý erytém a opuch rúk a/alebo nôh, prípadne nepríjemný pocit, ktorý ovplyvňuje každodenné aktivity pacienta.
3. stupeň syndrómu „ruka-noha“ je vlhké olupovanie, tvorba vriedkov a pľuzgierov a veľká bolesť rúk a/alebo nôh a veľmi nepríjemný pocit, ktorý znemožňuje pacientovi pracovať alebo vykonávať každodenné aktivity. Ak dôjde k rozvoju 2. alebo 3. stupňa syndrómu „ruka-noha“, podávanie Xelody sa musí okamžite prerušiť až do ústupu tohto nežiaduceho účinku alebo zníženia jeho závažnosti na 1. stupeň. Po 3. stupni syndrómu „ruka-noha“ sa majú znížiť nasledujúce dávky Xelody. Keď sa Xeloda
a cisplatina používajú v kombinácii, použitie vitamínu B6 (pyridoxín) na symptomatickú alebo
sekundárnu profylaktickú liečbu syndrómu „ruka-noha“ sa neodporúča, pretože boli publikované správy o tom, že môže znížiť účinnosť cisplatiny.
Kardiotoxicita. Liečbu fluoropyrimidínmi sprevádzali kardiotoxické prejavy vrátane infarktu myokardu, anginy pectoris, arytmií, kardiogénneho šoku, náhlej smrti a zmien na EKG. Tieto nežiaduce účinky sa môžu častejšie vyskytnúť u pacientov s anamnézou ischemickej choroby srdca. U pacientov, ktorí užívajú Xelodu sa hlásili srdcové arytmie, angina pectoris, infarkt myokardu, srdcové zlyhanie a kardiomyopatia. U pacientov s anamnézou závažného ochorenia srdca, arytmií
a anginy pectoris sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).
Hypo- alebo hyperkalciémia. Počas liečby Xelodou sa vyskytli prípady hypokalciémie alebo hyperkalciémie. U pacientov s existujúcou hypokalciémiou alebo hyperkalciémiou sa vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.8).
Ochorenia centrálneho alebo periférneho nervového systému. Zvýšená opatrnosť je potrebná u pacientov s ochoreniami periférneho alebo centrálneho nervového systému, napr. metastázami v mozgu alebo neuropatiou (pozri časť 4.8).
Diabetes mellitus alebo poruchy elektrolytov. U diabetikov alebo u pacientov s poruchami iónov sa vyžaduje zvýšená opatrnosť pre možné zhoršenie týchto stavov počas liečby Xelodou.
Antikoagulácia kumarínovými derivátmi. V interakčnej štúdii s jednorazovými dávkami warfarínu došlo k signifikantnému zvýšeniu (+ 57 %) priemerných hodnôt AUC S-warfarínu. Tieto výsledky naznačujú interakciu, pravdepodobne vďaka inhibícii izoenzymového systému cytochrómu
P450 2C9 kapecitabínom. Pacienti liečení súčasne Xelodou a perorálnymi antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pozorne sledovať (INR alebo protrombínový čas), a dávka antikoagulancia sa má podľa výsledkov adekvátne upraviť (pozri časť 4.5).
Poškodenie funkcie pečene. Vzhľadom na chýbajúce údaje o bezpečnosti a účinnosti Xelody
u pacientov s poškodením funkcie pečene sa majú pacienti s miernou až stredne závažnou dysfunkciou pečene starostlivo sledovať, bez ohľadu na prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni. Podávanie Xelody sa má prerušiť, ak sa v dôsledku liečby zvýši hladina bilirubínu nad 3-násobok hornej hranice normy (ULN) alebo ak sa hodnoty transamináz (AST, ALT) zvýšia > 2,5 x ULN. Monoterapia Xelodou môže pokračovať, keď hodnoty bilirubínu klesnú na ≤ 3 x ULN alebo pečeňové aminotransferázy klesnú na ≤ 2,5 x ULN. Informácie o kombinovanej liečbe Xeloda s docetaxelom pozri tiež časť 4.2.
Poškodenie funkcie obličiek. Výskyt nežiaducich reakcií 3. alebo 4. stupňa u pacientov so stredne závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 – 50 ml/min) je vyšší ako v celkovej populácii (pozri časť 4.2 a 4.3).
Keďže tento liek obsahuje bezvodú laktózu ako pomocnú látku, pacienti so zriedkavými problémami intolerancie galaktózy, Lapp laktózovou deficienciou alebo glukózo-laktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých
Interakcie s inými liekmi:
Kumarínové antikoagulanciá: u pacientov, ktorí užívajú Xelodu súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu, napr. warfarínom a fenprokumonom, sa opísali odchýlky koagulačných parametrov a/alebo krvácanie. K týmto nežiaducim reakciám došlo v období niekoľkých dní až mesiacov od začiatku liečby Xelodou, v niektorých prípadoch aj v priebehu jedného mesiaca od ukončenia liečby Xelodou. V klinickej farmakokinetickej interakčnej štúdii zvýšila liečba Xelodou AUC S-warfarínu o 57 % po jednotlivej dávke 20 mg warfarínu a hodnotu INR o 91 %. Keďže metabolizmus R-warfarínu nebol ovplyvnený, výsledky naznačujú, že kapecitabín negatívne ovplyvňuje izoenzým 2C9, ale nemá vplyv na izoenzýmy 1A2 a 3A4. Pacienti, ktorí užívajú Xelodu súčasne s antikoagulanciami kumarínového typu sa musia pravidelne vyšetrovať z hľadiska odchýlok koagulačných parametrov (PT alebo INR), a podľa toho upraviť dávky antikoagulancia.
Fenytoín: počas súbežnej liečby Xelodou a fenytoínom sa v jednotlivých prípadoch opísali zvýšené plazmatické koncentrácie fenytoínu aj s následnými príznakmi intoxikácie fenytoínom. Pacienti užívajúci Xelodu v kombinácii s fenytoínom sa musia pravidelne sledovať z hľadiska zvýšených hladín fenytoínu v plazme.
Kyselina listová: v štúdii kombinovanej liečby Xelodou a kyselinou listovou sa zistilo, že kyselina listová významnejšie neovplyvňuje farmakokinetiku Xelody a jej metabolitov. Na druhej strane má kyselina listová vplyv na farmakodynamiku Xelody: maximálna tolerovaná dávka (MTD) Xelody podávaná samostatne v rámci intermitentnej liečby je 3 000 mg/m2 denne, kým v kombinácii
s kyselinou listovou (2 x 30 mg p.o. denne) je táto hodnota iba 2 000 mg/m2 denne.
Sorivudín a analógy: pozorovala sa klinicky významná lieková interakcia medzi sorivudínom
a 5-FU vyplývajúca z inhibície dihydropyrimidíndehydrogenázy navodenej sorivudínom. Táto interakcia vedie k vyššej toxicite fluoropyrimidínov a môže byť fatálna. Z toho dôvodu sa Xeloda nesmie podávať súčasne so sorivudínom alebo s jeho chemicky príbuznými analógmi, napr. brivudínom (pozri časť 4.3).
Antacidá: skúmal sa vplyv antacíd, ktoré obsahujú hydroxid hlinitý a hydroxid horečnatý na farmakokinetiku kapecitabínu. Plazmatické koncentrácie kapecitabínu a jedného metabolitu
(5'-DFCR) sa mierne zvýšili, avšak nezistil sa žiadny vplyv na 3 hlavné metabolity kapecitabínu
(5'-DFUR, 5-FU a FBAL).
Alopurinol: pozorovali sa interakcie 5-FU s alopurinolom, ktoré viedli k možnej nižšej účinnosti
5-FU. Alopurinol sa nemá podávať súčasne s Xelodou.
Interakcia s cytochrómom P-450: Potenciálne interakcie s izoenzýmami 1A2, 2C9 a 3A4 sú uvedené v
časti interakcie s antikoagulanciami kumarínového typu.
Interferón alfa: hodnota MTD Xelody podávanej v kombinácii s interferónom alfa-2a (3 MIU/m2
denne) bola 2 000 mg/m2, kým hodnota MTD Xelody v monoterapii bola 3 000 mg/m2 denne.
Rádioterapia: MTD Xelody v monoterapii pri prerušovanom režime je 3 000 mg/m2 denne, zatiaľ čo v kombinácii s rádioterapiou rektálneho karcinómu je MTD Xelody 2 000 mg/m2 denne pri kontinuálnom režime alebo pri dennom podávaní od pondelka do piatku počas 6-týždňovej liečby rádioterapiou.
Interakcie s jedlom: Vo všetkých klinických štúdiách dostávali pacienti Xelodu do 30 minút po jedle. Keďže súčasné údaje o bezpečnosti a účinnosti sú založené na podávaní Xelody s jedlom, odporúča sa užívať tento liek spolu s jedlom. Podávanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu (pozri časť 5.2).
4.6 Gravidita a laktácia
U gravidných žien sa nevykonali žiadne štúdie so Xelodou; je však možné, že ak sa Xeloda podá gravidným ženám, môže zapríčiniť poškodenie plodu. V štúdiách reprodukčnej toxicity na zvieratách sa ukázalo, že Xeloda viedla k embryotoxicite a teratogenicite. Tieto poznatky patria medzi očakávané účinky derivátov fluoropyrimidínu. Xeloda je počas gravidity kontraindikovaná. Ženy vo fertilnom veku sa musia poučiť o nutnosti dodržiavania antikoncepcie počas liečby Xelodou. Ak počas užívania Xelody pacientka otehotnie, musí sa jej vysvetliť možné riziko pre plod.
Nie je známe, či sa Xeloda vylučuje do materského mlieka u ľudí. U dojčiacich myší sa v mlieku zistili vysoké hladiny kapecitabínu a jeho metabolitov. Počas liečby Xelodou sa musí prerušiť dojčenie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Xeloda má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Xeloda môže vyvolať závrat, únavu a nevoľnosť.
4.8 Nežiaduce účinky
Nežiaduce účinky lieku, ktoré sa dávali do možnej, pravdepodobnej alebo nepriamej súvislosti s podávaním Xelody, sa získali z klinických štúdií u > 2000 pacientov, ktoré skúmali Xelodu
v monoterapii (pri adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva, pri metastatickom kolorektálnom
karcinóme a pri metastatickom karcinóme prsníka), Xelodu v kombinácii s docetaxelom pri metastatickom karcinóme prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie a Xelodu v kombinácii s rôznymi látkami pri pokročilom karcinóme žalúdka. V tejto časti sú uvedené údaje o bezpečnosti monoterapie a kombinovanej terapie získané od populácie v klinických štúdiách. Postmarketingové skúsenosti pozri nižšie. Podrobnosti o najdôležitejších štúdiách, vrátane dizajnu štúdií a hlavných výsledkov účinnosti, pozri časť 5.1. Farmakodynamické vlastnosti.
K najčastejšie hláseným nežiaducim reakciám na liek v súvislosti s liečbou patrili gastrointestinálne poruchy (najmä hnačka, nevoľnosť, vracanie, abdominálna bolesť, stomatitída), únava a syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia).
Na označenie výskytu nežiaducich reakcií na liek sa používajú nasledovné kategórie: veľmi časté
(≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10) a menej časté (≥ 1/1 000, < 1/100). Výskyt nežiaducich reakcií na liek je v každej skupine usporiadaný v poradí klesajúcej závažnosti.
Monoterapia Xelodou:
Údaje o bezpečnosti Xelody v monoterapii sa získali od > 1900 pacientov. Tabuľka 4 uvádza
nežiaduce reakcie na liek súvisiace s použitím Xelody v monoterapii pri adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva a pri metastatickom kolorektálnom karcinóme v troch najdôležitejších klinických štúdiách. Pri kolorektálnom karcinóme sa každá nežiaduca reakcia na liek doplnila do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie zo súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti z týchto troch klinických štúdií.
V súvislosti s liečbou boli najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek gastrointestinálne poruchy, najmä hnačka, nevoľnosť, vracanie, stomatitída a syndróm ruka-noha (palmárno-plantárna erytrodyzestézia). Bezpečnostné profily Xelody v monoterapii pri metastatickom karcinóme prsníka, metastatickom kolorektálnom karcinóme a adjuvantnom karcinóme hrubého čreva sú porovnateľné.
Tabuľka 4 Súhrn nežiaducich reakcií na liek, ktoré sa hlásili u pacientov liečených Xelodou v monoterapii pri adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva a pri metastatickom kolorektálnom karcinóme
Telový systém Veľmi časté
(≥ 1/10) VŠETKY STUPNE
Časté
(≥ 1/100 - < 1/10) VŠETKY STUPNE
Menej časté
(≥ 1/1 000 - < 1/100)
ZÁVAŽNÉ A/ALEBO ŽIVOT OHROZUJÚCE
(3.-4. STUPŇA) ALEBO POVAŽOVANÉ ZA DÔLEŽITÉ Z MEDICÍNSKEHO HĽADISKA
Infekcie a nákazy - Herpes simplex Nazofaryngitída Infekcia dolných dýchacích ciest
Sepsa
Infekcia močových ciest
Celulitída Tonzilitída Faryngitída Ústna kandidóza Chrípka Gastroenteritída
Plesňová infekcia Herpesová infekcia Infekcia
Absces zubov
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov
- - Lipóm
Ochorenia krvi a lymfatického systému
- Neutropénia
Anémia
Febrilná neutropénia Pancytopénia Granulocytopénia Trombocytopénia Leukopénia Hemolytická anémia
Poruchy imunitného systému
- - Precitlivenosť
Poruchy metabolizmu a výživy
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Poruchy nervového systému
Anorexia Dehydratácia
Znížená chuť do jedla
- Nespavosť
Depresia
- Bolesť hlavy Letargia Závrat Parastézia Dysgeúzia
Diabetes mellitus
Hypokaliémia
Porucha chuti do jedla Malnutrícia Hypertriglyceridémia Stavy zmätenosti Záchvaty paniky Depresívna nálada Znížené libido
Afázia
Poruchy pamäte
Ataxia
Synkopa
Porucha rovnováhy Ochorenie zmyslových orgánov
Periférna neuropatia
Ochorenia oka - Zvýšené slzenie Konjunktivitída Podráždenie očí
Znížená zraková ostrosť
Diplopia
Ochorenia ucha a labyrintu Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
- - Vertigo
Bolesť uší
- - Nestabilná angína Angína pectoris Ischémia myokardu Fibrilácia predsiení Arytmia Tachykardia
Sínusová tachykardia
Palpitácie
Cievne poruchy - Tromboflebitída Trombóza hĺbkových žíl
Hypertenzia Petechia Hypotenzia Návaly horúčavy
Chlad v periférnych
častiach tela
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
- Dyspnoe Epistaxa Kašeľ Nádcha
Pľúcna embólia Pneumotorax Hemoptýza Astma
Dyspnoe pri námahe
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Hnačka Vracanie Nevoľnosť Stomatitída
Abdominálna bolesť
Gastrointestinálne krvácanie
Zápcha
Bolesť v hornej časti brucha
Dyspepsia
Flatulencia Sucho v ústach Riedka stolica
Črevná obštrukcia
Ascites Enteritída Gastritída Dysfágia
Bolesť v spodnej časti brucha
Ezofagitída
Zažívacie ťažkosti Gastroezofageálny reflux
Kolitída
Ochorenia pečene a žlčových ciest
- Hyperbilirubinémia
/krvný bilirubín/
zvýšený krvný bilirubín
Žltačka
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie
Vyrážka Alopécia Erytém Suchá koža Svrbenie
Hyperpigmentácia kože Erytematózna vyrážka Odlupovanie kože Dermatitída
Poruchy pigmentácie
Poruchy nechtov
Kožný vred Vyrážka Urtikária
Fotosenzitívna reakcia Palmárny erytém Opuch tváre
Purpura
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
- Bolesť končatín Bolesť chrbta Artralgia
Opuch kĺbov Bolesť kostí Bolesť tváre
Stuhnutosť kostrového
svalstva
Svalová slabosť
Poruchy obličiek a močovej sústavy
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
- - Hydronefróza Inkontinencia moču Hematúria
Noktúria
- - Vaginálne krvácanie
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Únava
Asténia
Horúčka Letargia Periférny edém Malátnosť Bolesť na hrudi
nekardiálneho pôvodu
Edém
Triaška
Ochorenie podobné chrípke
Stuhnutosť
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
- Úbytok hmotnosti
Abnormality v hodnotách pečeňových testov
Krv v stolici
Zvýšené hodnoty INR Zvýšená hladina kreatinínu v krvi Zvýšená telesná teplota
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu
- - Pľuzgiere
Predávkovanie
Laboratórne odchýlky pozorované pri Xelode v monoterapii:
Tabuľka 5 uvádza laboratórne odchýlky všetkých stupňov pozorované pri Xelode v monoterapii pri
adjuvantnej liečbe karcinómu hrubého čreva a pri metastatickom kolorektálnom karcinóme v troch najdôležitejších štúdiách. Pri kolorektálnom karcinóme sa každá laboratórna odchýlka doplnila do príslušnej skupiny výskytu podľa celkovej incidencie zo súhrnnej analýzy údajov o bezpečnosti
z týchto troch klinických štúdií.
Tabuľka 5 Laboratórne odchýlky, ktoré sa pozorovali u pacientov liečených Xelodou v monoterapii
Stupeň odchýlky Veľmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 - < 1/10)
Menej časté
(≥ 1/1 000 - < 1/100)
Pacienti s odchýlkou
1. až 4. stupňa
Znížená hladina hemoglobínu Znížený počet
neutrofilov/granulocytov Znížený počet trombocytov
Znížený počet lymfocytov
Znížená hladina sodíka
Znížená hladina draslíka Znížená hladina vápnika Zvýšená hladina bilirubínu
Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy Zvýšená hladina ALT (SGPT)
Zvýšená hladina AST (SGOT)
Zvýšená hladina vápnika -
Pacienti s odchýlkou
3./4. stupňa
Znížený počet lymfocytov Zvýšená hladina bilirubínu
Znížená hladina hemoglobínu Znížený počet
neutrofilov/granulocytov
Znížený počet trombocytov
Znížená hladina vápnika Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy Zvýšená hladina ALT (SGPT)
Znížená hladina sodíka
Znížená hladina draslíka
Zvýšená hladina vápnika
Zvýšená hladina AST (SGOT)
Pacienti s odchýlkou
4. stupňa
- Znížený počet neutrofilov/granulocytov Znížený počet lymfocytov
Znížená hladina vápnika
Zvýšená hladina bilirubínu
Znížená hladina hemoglobínu Znížený počet trombocytov Znížená hladina sodíka
Znížená hladina draslíka
Zvýšená hladina
vápnika
Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy Zvýšená hladina ALT (SGPT)
Zvýšená hladina AST (SGOT)
Xeloda v kombinácii s cisplatinou:
Údaje o bezpečnosti Xelody v kombinácii s cisplatinou sa získali od > 150 pacientov. Tabuľka 6
uvádza nežiaduce reakcie na liek súvisiace s použitím Xelody v kombinácii s cisplatinou pri karcinóme žalúdka v hlavnej klinickej štúdii. Uvedené nežiaduce reakcie na liek sú nežiaduce reakcie na liek, ktoré boli pozorované naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri Xelode
v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou v monoterapii. Každá nežiaduca reakcia na liek sa doplnila do príslušnej skupiny výskytu podľa incidencie pozorovanej v hlavnej klinickej štúdii.
Incidencia syndrómu „ruka-noha“ u Xelody v kombinácii s cisplatinou bola 22% (všetky stupne) a 4% (stupeň 3) v štúdii ML17032 (pozri časť 5.1).
Tabuľka 6 Súhrn nežiaducich reakcií na liek súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených Xelodou v kombinácii s cisplatinou naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri Xelode v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou
v monoterapii
Telový systém Veľmi časté
(≥ 1/10) VŠETKY STUPNE
Časté
(≥ 1/100 - < 1/10) VŠETKY STUPNE
Menej časté
(≥ 1/1 000 - < 1/100)
ZÁVAŽNÉ A/ALEBO ŽIVOT OHROZUJÚCE
(3.-4. STUPŇA)
ALEBO POVAŽOVANÉ ZA DÔLEŽITÉ Z MEDICÍNSKEHO HĽADISKA
Infekcie a nákazy - Herpes zoster - Infekcia močových ciest
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov
- - Aleukemická leukémia
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Neutropénia Leukopénia Anémia
Trombocytopénia - Útlm kostnej drene
Poruchy metabolizmu a výživy
- Hypokaliémia
Hyponatriémia
Hyponatriémia Dehydratácia Hyperglykémia Znížená chuť do jedla
Psychiatrické poruchy a ochorenia
- Porucha spánku -
Poruchy nervového systému
Ochorenia ucha a labyrintu
- Neuropatia
Periférna senzorická neuropatia Hypoestézia
- Tinitus
Hypoakúzia
Závrat
-
Telový systém Veľmi časté
(≥ 1/10) VŠETKY STUPNE
Časté
(≥ 1/100 - < 1/10) VŠETKY STUPNE
Menej časté
(≥ 1/1 000 - < 1/100)
ZÁVAŽNÉ A/ALEBO ŽIVOT OHROZUJÚCE
(3.-4. STUPŇA) ALEBO POVAŽOVANÉ ZA DÔLEŽITÉ Z MEDICÍNSKEHO HĽADISKA
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Ochorenia pečene a žlčových ciest
- Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu
Vriedky v ústnej dutine
Gastritída
- Abnormálna funkcia pečene
Krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu
Zápcha
Vriedky v ústnej dutine
Abdominálna bolesť
-
Poruchy kože a podkožného tkaniva Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Poruchy obličiek a močovej sústavy
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
- Hyperhidróza -
- Myalgia -
- - Zlyhanie obličiek Akútne zlyhanie obličiek
- Zápal slizníc Únava
Malátnosť
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
- Znížený renálny klírens - kreatinínu
Xeloda v kombinácii s docetaxelom:
Údaje o bezpečnosti Xelody v kombinácii s docetaxelom sa získali od > 250 pacientov. Tabuľka 7 uvádza nežiaduce reakcie na liek súvisiace s použitím Xelody v kombinácii s docetaxelom pri metastatickom karcinóme prsníka v hlavnej klinickej štúdii. Uvedené nežiaduce reakcie na liek sú nežiaduce reakcie na liek, ktoré boli pozorované naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri Xelode v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou
v monoterapii. Každá nežiaduca reakcia na liek sa doplnila do príslušnej skupiny výskytu podľa incidencie pozorovanej v hlavnej klinickej štúdii.
Tabuľka 7 Súhrn nežiaducich reakcií na liek súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené u pacientov liečených Xelodou v kombinácii s docetaxelom naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri Xelode v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou
v monoterapii
Telový systém Veľmi časté
(≥ 1/10) VŠETKY STUPNE
Časté
(≥ 1/100 - < 1/10) VŠETKY STUPNE
Menej časté
(≥1/1 000 - < 1/100)
ZÁVAŽNÉ A/ALEBO ŽIVOT OHROZUJÚCE
(3.-4. STUPŇA) ALEBO POVAŽOVANÉ ZA DÔLEŽITÉ Z MEDICÍNSKEHO HĽADISKA
Infekcie a nákazy - Ústna kandidóza -
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Neutropenická - - horúčka (3.-4. stupňa)
Poruchy metabolizmu a výživy
Znížená chuť do jedla - -
Poruchy nervového systému
Porucha vnímania chuti
Parestézia
Periférna neuropatia Porucha vnímania chuti
Parestézia
Bolesť hlavy
Ochorenia oka Zvýšené slzenie - -
Cievne poruchy Opuch dolných končatín
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Bolesť v hrdle - Epistaxa
Kašeľ
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Zápcha - - Dyspepsia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Alopécia
Poruchy nechtov
Erytematózna vyrážka Zmena farby nechtov Onycholýza
Erytematózna vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Myalgia - - Artralgia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Horúčka
Slabosť
Bolesť končatín
Bolesť
Bolesť končatín
Xeloda v kombinácii s oxaliplatinou:
Nežiaduce reakcie na liek, ktoré boli hlásené u pacientov liečených Xelodou v kombinácii s oxaliplatinou naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri Xelode v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou v monoterapii zahŕňajú: Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek: anémia, leukopénia, neutropénia, trombocytopénia, neuropatia; Časté nežiaduce reakcie na liek: krvácanie.
Xeloda v kombinácii s epirubicínom a oxaliplatinou:
Nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa a 4. stupňa, ktoré boli hlásené u pacientov liečených Xelodou
v kombinácii s epirubicínom a oxaliplatinou naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri
Xelode v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou
v monoterapii zahŕňajú: Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa a 4. stupňa: leukopénia,
neutropénia, letargia; Časté nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa a 4. stupňa: anémia, trombocytopénia, febrilná neutropénia, periférna neuropatia, infekcia, horúčka, tromboembólia.
Xeloda v kombinácii s epirubicínom a cisplatinou:
Nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa a 4. stupňa, ktoré boli hlásené u pacientov liečených Xelodou
v kombinácii s epirubicínom a cisplatinou naviac k nežiaducim reakciám na liek pozorovaným pri
Xelode v monoterapii, alebo ktoré boli pozorované s vyšším výskytom v porovnaní s Xelodou
v monoterapii zahŕňajú: Veľmi časté nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa a 4. stupňa: leukopénia, neutropénia, anémia, letargia, tromboembólia; Časté nežiaduce reakcie na liek 3. stupňa a 4. stupňa: trombocytopénia, febrilná neutropénia, periférna neuropatia, infekcia, horúčka.
Postmarketingové skúsenosti
Počas postmarketingovej expozície boli zistené nasledujúce ďalšie závažné nežiaduce udalosti:
- Veľmi zriedkavé: stenóza slzného kanálika.
- Veľmi zriedkavé: počas klinických štúdií a postmarketingovej expozície bolo hlásené zlyhanie pečene a cholestatická hepatitída.
4.9 Predávkovanie
Akútne predávkovanie sa prejavuje nevoľnosťou, vracaním, hnačkou, mukozitídou, podráždením gastrointestinálneho traktu, krvácaním do zažívacieho traktu a útlmom kostnej drene. Liečba predávkovania zahŕňa zvyčajné liečebné a podporné zákroky zamerané na úpravu klinických príznakov a prevenciu možných komplikácií.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: cytostatikum (antimetabolit), ATC kód: L01BC06
Kapecitabín je necytotoxický karbamát fluoropyrimidínu, ktorý účinkuje ako perorálne podávaný prekurzor cytotoxickej funkčnej skupiny 5-fluoruracilu (5-FU). K aktivácii kapecitabínu dochádza
v priebehu niekoľkých enzymatických krokov (pozri časť 5.2). Enzým, ktorý riadi záverečnú premenu na 5-FU, tymidínfosforyláza (ThyPase) sa nachádza v nádorovom tkanive, ale taktiež v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. V štúdiách s ľudskými karcinómami vykázal kapecitabín synergický efekt v kombinácii s docetaxelom, čo môže byť následkom ovplyvnenia tymidínfosforylázy docetaxelom.
Zistilo sa, že metabolizmus 5-FU v anabolickej dráhe blokuje metylačnú premenu kyseliny deoxyuridylovej na kyselinu tymidylovú, čím dochádza k poruche syntézy kyseliny deoxyribonukleovej (DNA). Inkorporácia 5-FU taktiež vedie k inhibícii syntézy kyseliny ribonukleovej (RNA) a syntézy proteínov. Vzhľadom na zásadný význam DNA a RNA pre delenie a rast buniek, 5-FU môže spôsobiť deficit tymidínu, ktorý vedie k nevyváženému rastu buniek a ich následnému odumretiu. Nedostatok DNA a RNA najvýraznejšie postihuje bunky s rýchlou proliferáciou a rýchlym metabolizmom 5-FU.
Karcinóm hrubého čreva a kolorektálny karcinóm:
Adjuvantná liečba Xelodou pri karcinóme hrubého čreva
Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie v III. fáze, skúmajúcej pacientov s karcinómom hrubého čreva štádia III (podľa Dukesa stupeň C), podporujú používanie Xelody pri adjuvantnej liečbe pacientov s karcinómom hrubého čreva (štúdia XACT).
V tejto štúdii bolo 1987 pacientov randomizovaných na liečbu Xelodou (1250 mg/m2 dvakrát denne
počas 2 týždňov, potom nasledovala týždňová prestávka; liek sa podával v trojtýždňových cykloch počas 24 týždňov) alebo 5-FU plus leukovorín (režim kliniky Mayo: 20 mg/m2 i.v. leukovorín, potom
425 mg/m2 i.v. bolus 5-FU, od 1. do 5.dňa, každých 28 dní počas 24 týždňov). Liek Xeloda bol
prinajmenšom ekvivalentný i.v. 5-FU/LV, čo sa týka prežitia bez ochorenia u populácie podľa
protokolu (miera rizika 0,89; 95 % IS 0,76-1,04). Testy rozdielnosti lieku Xeloda oproti 5-FU/LV vzhľadom na prežitie bez ochorenia a celkové prežitie v celej randomizovanej populácii dokázali mieru rizika 0,87 (95 % IS 0,75-1,00; p = 0,053), respektíve 0,84 (95 % IS 0,69 – 1,01; p = 0,071). Prežitie bez relapsu pri posudzovaní pacientov v čase posledného zistenia nádoru v prípade úmrtia, ktoré nesúviselo s progresiou ochorenia ani s liečbou (pri prežití bez ochorenia sa tieto prípady úmrtia považovali za udalosti) bolo štatisticky odlišné v prospech lieku Xeloda v porovnaní s 5-FU/LV [HR
0,86 (95 % IS 0,74 – 0,99; p = 0,041)]. Stredný čas sledovania v čase analýzy bol 3,8 roka.
Monoterapia Xelodou pri metastatickom kolorektálnom karcinóme
Údaje získané v dvoch multicentrických, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách'
III. fázy s rovnakým dizajnom podporujú podávanie Xelody v liečbe prvej línie u pacientov
s metastázujúcim kolorektálnym karcinómom. V rámci týchto štúdií sa 603 pacientom náhodne pridelila liečba Xelodou (1 250 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby; podávaný v 3-týždňových cykloch) a 604 pacientom sa náhodne pridelila liečba 5-FU
a leukovorínom (Mayo režim: leukovorín v dávke 20 mg/m2 i.v., po ktorom nasleduje i.v. bolus 5-FU
v dávke 425 mg/m2 na 1. a 5. deň; každých 28 dní). V celej randomizovanej populácii sa celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) zaznamenala u 25,7 % (Xeloda)
v porovnaní s 16,7 % (Mayo režim); p < 0,0002. Stredná doba do progresie ochorenia bola 140 dní (Xeloda), v porovnaní s 144 dňami (Mayo režim). Stredná doba prežívania bola 392 dní (Xeloda), v porovnaní s 391 dňami (Mayo režim). V súčasnosti nie sú dostupné žiadne údaje vyplývajúce z porovnania monoterapie Xelodou a kombinovaných režimov prvej línie pri liečbe kolorektálneho karcinómu.
Pokročilý karcinóm žalúdka:
Údaje z multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej klinickej štúdie III. fázy skúmajúcej pacientov
s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie Xelody ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (ML17032). V tejto štúdii bolo 160 pacientov randomizovaných na liečbu Xelodou (1 000 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasleduje 7 dní bez liečby) a cisplatinou (80 mg/m2 formou 2 hodiny trvajúcej infúzie, raz za 3 týždne). Celkom 156 pacientov bolo randomizovaných na liečbu 5-FU (800 mg/m2 denne, kontinuálna infúzia v 1. až 5. deň, raz za 3 týždne) a cisplatinou (80 mg/m2 formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne). Xeloda v kombinácii s cisplatinou nebola menej účinná ako 5-FU v kombinácii s cisplatinou z hľadiska prežívania bez progresie ochorenia v analýze podľa protokolu (miera rizika 0,81; 95 % IS 0,63 – 1,04). Medián prežívania bez progresie bol 5,6 mesiacov (Xeloda + cisplatina) oproti 5,0 mesiacom (5-FU + cisplatina). Miera rizika dĺžky prežívania (celkové prežívanie) bola podobná miere rizika pre
prežívanie bez progresie ochorenia (miera rizika 0,85; 95 % IS 0,64 - 1,13). Medián dĺžky prežívania bol 10,5 mesiacov (Xeloda + cisplatina) oproti 9,3 mesiacom (5-FU + cisplatina).
Údaje z randomizovanej, multicentrickej štúdie III. fázy porovnávajúcej kapecitabín s 5-FU
a oxaliplatinu s cisplatinou u pacientov s pokročilým karcinómom žalúdka podporujú použitie Xelody ako lieku prvej línie na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka (REAL-2). V tejto štúdii bolo v 2x2 faktorovom dizajne 1002 pacientov randomizovaných do jedného z nasledujúcich 4 ramien:
- ECF: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina (60 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m2 podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).
- ECX: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), cisplatina
(60 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a Xeloda
(625 mg/m2 podávaných dvakrát denne kontinuálne).
- EOF: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a 5-FU (200 mg/m2 podávaných denne formou kontinuálnej infúzie cez centrálny venózny katéter).
- EOX: epirubicín (50 mg/m2 podávaných formou bolusu v 1. deň, raz za 3 týždne), oxaliplatina (130 mg/m2 podávaných formou 2 hodiny trvajúcej infúzie v 1. deň, raz za 3 týždne) a Xeloda (625 mg/m2 podávaných dvakrát denne kontinuálne).
Analýzy primárnej účinnosti u populácie liečenej podľa protokolu preukázali nie nižšiu účinnosť
v celkovom prežívaní pre režim na báze kapecitabínu oproti režimu na báze 5-FU (miera rizika 0,86;
95 % IS 0,75 až 0,99) a pre režim na báze oxaliplatiny oproti režimu na báze cisplatiny (miera rizika
0,92; 95 % IS 0,80 až 1,05). Medián celkového prežívania bol 10,9 mesiacov pre režimy na
báze kapecitabínu a 9,6 mesiacov pre režimy na báze 5-FU. Medián celkového prežívania bol 10,1
mesiacov pre režimy na báze cisplatiny a 10,4 mesiacov pre režimy na báze oxaliplatiny.
Xeloda sa tiež používala v kombinácii s oxaliplatinou na liečbu pokročilého karcinómu žalúdka. Štúdie s Xelodou v monoterapii svedčia o tom, že Xeloda vykazuje účinnosť pri pokročilom karcinóme žalúdka.
Karcinóm prsníka:
Kombinovaná liečba lokálne pokročilého alebo metastatického karcinómu prsníka Xelodou
a docetaxelom
Údaje z jednej multicentrickej, randomizovanej, kontrolovanej štúdie III. fázy podporujú použitie Xelody v kombinácii s docetaxelom na liečbu pacientov s lokálne rozvinutým alebo metastatickým karcinómom prsníka po zlyhaní cytotoxickej chemoterapie zahrňujúcej antracyklín. V tejto štúdii sa randomizovalo 255 pacientov na liečbu Xelodou (1 250 mg/m2 dvakrát denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň bez liečby a docetaxelom, ktorý sa podal i. v. infúziou, ktorá trvala
1 hodinu v dávke 75 mg/m2 raz za 3 týždne). 256 pacientov sa liečilo samotným docetaxelom
(100 mg/m2 v i. v. infúzii trvajúcej 1 hodinu raz za 3 týždne). Prežitie bolo vyššie v skupine Xeloda +
docetaxel (p = 0,0126). Stredná doba prežitia bola 442 dní (Xeloda + docetaxel), verzus 352 dní
(docetaxel samotný). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola
41,6 % (Xeloda + docetaxel), verzus 29,7 % (docetaxel samotný); p = 0,0058. Čas do progresie ochorenia bol dlhší v skupine Xeloda/docetaxel (p < 0,0001); 186 dní (Xeloda + docetaxel) verzus
128 dní (docetaxel samotný).
Monoterapia Xelodou po zlyhaní taxánov, chemoterapie antracyklínom a u pacientov, u ktorých nie je indikovaná liečba antracyklínom
Údaje z dvoch multicentrických klinických štúdií II. fázy podporujú použitie Xelody v monoterapii na liečbu pacientov po zlyhaní taxánov a chemoterapeutických liečebných režimov, ktoré obsahujú antracyklíny, a u ktorých ďalšie použitie antracyklínov nie je indikované. V týchto štúdiách sa celkovo
236 pacientov liečilo Xelodou (1 250 mg/m2 denne počas 2 týždňov, po ktorých nasledoval 1 týždeň
bez liečby). Celková objektívna odpoveď na liečbu (podľa hodnotenia skúšajúceho) bola 20 % (prvá štúdia) a 25 % (druhá štúdia). Stredný čas do progresie bol 93 a 98 dní. Stredná doba prežitia bola
384 a 373 dní.
Všeobecné informácie:
Pri analýze údajov o bezpečnosti sa u pacientov liečených Xelodou v monoterapii (kolorektálny
karcinóm) s existujúcim poškodením funkcie obličiek vo východiskovom bode zistil vyšší výskyt nežiaducich reakcií III. a IV. stupňa v súvislosti s liečbou v porovnaní s pacientami s normálnou funkciou obličiek (36 % u 268 pacientov bez poškodenia obličiek, v porovnaní s 41 % u 257 pacientov s miernou renálnou dysfunkciou a 54 % u 59 pacientov so stredne závažnou dysfunkciou obličiek) (pozri časť 5.2). U pacientov so stredne ťažkou renálnou dysfunkciou sa častejšie znižovalo
dávkovanie (44 %) ako u pacientov bez poškodenia obličiek (33 %) alebo u pacientov s miernou
renálnou dysfunkciou (32 %). Okrem toho sa u pacientov so stredne ťažkou renálnou dysfunkciou zistil častejší výskyt predčasného ukončenia liečby (21 % počas prvých dvoch cyklov liečby)
v porovnaní s 5 % v skupine pacientov bez poškodenia obličiek a 8 % u pacientov s miernym stupňom renálnej dysfunkcie.
Analýza údajov o bezpečnosti u pacientov ≥ 60 rokov, liečených Xelodou v monoterapii a pacientov liečených kombináciou Xeloda a docetaxel, ukázala zvýšenie výskytu nežiaducich reakcií 3 a 4 stupňa spojených s liečbou a závažných nežiaducich príhod spojených s liečbou v porovnaní s pacientami <
60 rokov. Pacienti ≥ 60 rokov liečení kombináciou Xeloda a docetaxel častejšie predčasne prerušovali liečbu kvôli nežiaducim reakciám než pacienti < 60 rokov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické vlastnosti kapecitabínu sa hodnotili v intervale dávok 502 - 3 514 mg/m2 denne. Parametre kapecitabínu, 5'-deoxy-5-fluorocytidínu (5'-DFCR) a 5'-deoxy-5-fluorouridínu (5'-DFUR) boli podobné pri meraniach uskutočnených v 1. a 14. deň liečby. Na 14. deň bola hodnota AUC pre 5- FU o 30 – 35 % vyššia. Zníženie dávkovania kapecitabínu viedlo k viac ako proporčnému zníženiu systémovej expozície 5-FU v dôsledku nelineárnej farmakokinetiky aktívneho metabolitu.
Absorpcia: kapecitabín sa rýchlo a významne absorbuje po perorálnom podaní a ďalej sa výrazne mení na metabolity 5'-DFCR a 5'-DFUR. Podanie lieku s jedlom znižuje rýchlosť vstrebávania kapecitabínu, avšak len minimálne ovplyvňuje hodnoty AUC pre 5'-DFUR a následného metabolitu
5-FU. Po 14 dňoch podávania kapecitabínu v dennej dávke 1 250 mg/m2 po jedle boli plazmatické
koncentrácie (Cmax v μg/ml) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL nasledovné: 4,67; 3,05;
12,1; 0,95 a 5,46 μg/ml. Časy potrebné na dosiahnutie maximálnych koncentrácií uvedených látok v plazme (Tmax v hodinách) boli nasledovné: 1,5; 2,0; 2,0; 2,0 a 3,34 hod. Hodnoty AUCo-∞ pre uvedené látky boli nasledovné: 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 a 36,3 μg.h/ml.
Väzba na bielkoviny: v štúdiách in vitro s ľudskou plazmou sa pri kapecitabíne, 5'-DFCR, 5'-DFUR a 5-FU zistili nasledovné hodnoty väzby na bielkoviny: 54 %, 10 %, 62 % a 10 %, prevažne na albumín.
Metabolizmus: kapecitabín sa najskôr mení účinkom pečeňovej karboxylesterázy na 5'-DFCR, ten sa ďalej účinkom cytidíndeaminázy mení na 5'-DFUR, ktorá sa nachádza hlavne v pečeni a nádorových tkanivách. K ďalšej katalytickej aktivácii 5'-DFUR dochádza tymidínfosforylázou (ThyPase). Enzýmy, ktoré sa zúčastňujú katalytickej aktivácie sa nachádzajú v nádorových tkanivách, ale aj
v normálnych tkanivách, hoci obyčajne v nízkych koncentráciách. Následná enzymatická
biotransformácia kapecitabínu na 5-FU vedie k vysokým koncentráciám v nádorových tkanivách. V prípade kolorektálneho karcinómu sa zdá, že k tvorbe 5-FU z veľkej časti dochádza v bunkách strómy nádorového tkaniva. Po perorálnom podaní kapecitabínu pacientom s kolorektálnym karcinómom bol pomer koncentrácie 5-FU v nádore a okolitých tkanivách 3,2 (interval: 0,9 - 8,0). Pomer koncentrácie 5-FU v nádore a plazme bol 21,4 (interval: 3,9 - 59,9; n = 8), kým pomer jeho koncentrácie v zdravých tkanivách a plazme bol 8,9 (interval: 3 - 25,8; n = 8). Aktivita tymidínfosforylázy bola 4x vyššia v primárnom kolorektálnom karcinóme ako v okolitom normálnom tkanive. Na základe imunohistochemických štúdií sa zdá, že tymidínfosforyláza sa z veľkej časti nachádza v bunkách strómy nádorového tkaniva.
5-FU sa ďalej katabolizuje enzýmom dihydropyrimidíndehydrogenáza (DPD) na omnoho menej toxický dihydro-5-fluorouracil (FUH2). Dihydropyrimidináza štiepi pyrimidínový kruh na kyselinu 5- fluoro-ureidopropiónovú. Konečná β-ureido-propionáza štiepi FUPA na α-fluoro-β-alanín (FBAL), ktorý sa vylučuje močom. Aktivita dihydropyrimidíndehydrogenázy (DPD) je rýchlosť limitujúci krok degradácie. Nedostatok DPD môže viesť k zvýšeniu toxicity kapecitabínu (pozri časť 4.3 a 4.4).
Eliminácia: eliminačný polčas (t1/2) kapecitabínu, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU a FBAL bol 0,85; 1,11;
0,66; 0,76 a 3,23 hodín. Kapecitabín a jeho metabolity sa vylučujú prevažne do moču, pričom
95,5 % z podanej dávky kapecitabínu sa zachytilo v moči. Vylučovanie stolicou je minimálne (2,6 %). Hlavný metabolit vylučovaný močom je FBAL, jeho podiel predstavuje 57 % z podanej dávky. Približne 3 % z podanej dávky sa vylučujú močom v nezmenenej forme.
Kombinovaná liečba: štúdie I. fázy hodnotiace vplyv Xelody na farmakokinetiku docetaxelu
a paklitaxelu a opačne nepreukázali žiadny vplyv Xelody na farmakokinetiku docetaxelu alebo paklitaxelu (Cmax a AUC) a žiadny efekt docetaxelu a paklitaxelu na farmakokinetiku 5´-DFUR.
Farmakokinetika v osobitných populáciách: v populácii 505 pacientov s kolorektálnym karcinómom dostávajúcich Xelodu v dávke 1 250 mg/m2 dvakrát denne sa analyzovali farmakokinetické parametre. Pohlavie, prítomnosť alebo chýbanie metastáz v pečeni v čase zaradenia do štúdie, stav výkonnosti
podľa Karnofského, celkový bilirubín, sérový albumín, ani hodnoty AST a ALT nemali štatisticky významný vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU a FBAL.
Pacienti s poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v pečeni: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až stredne závažným poškodením funkcie pečene v dôsledku metastáz v tomto orgáne sa ukázalo, že biologická dostupnosť kapecitabínu a expozícia 5-
FU sa môže zvýšiť v porovnaní s pacientmi bez poškodenia funkcie pečene. O pacientoch so závažnou
hepatálnou dysfunkciou nie sú k dispozícii žiadne farmakokinetické údaje.
Pacienti s poškodením funkcie obličiek: Vo farmakokinetickej štúdii, ktorá zahŕňala onkologických pacientov s miernym až závažným poškodením funkcie obličiek sa nezistil žiadny vplyv klírensu kreatinínu na farmakokinetiku nezmeneného lieku a 5-FU. Zistilo sa, že klírens kreatinínu ovplyvňuje systémovú expozíciu 5'-DFUR (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 35 %)
a FBAL (zníženie klírensu kreatinínu o 50 % viedlo k zvýšeniu AUC o 114 %). FBAL je metabolit, ktorý nemá žiadnu antiproliferačnú aktivitu.
Starší ľudia: pri analýze farmakokinetických parametrov v populácii zahŕňajúcej pacientov
z rozličných vekových skupín (27 – 86 rokov), pričom počet pacientov s vekom ≥ 65 rokov bol
234 (46 %), sa ukázalo, že vek nemal žiadny vplyv na farmakokinetiku 5'-DFUR a 5-FU. Hodnota AUC pre FBAL sa zvyšovala s vekom (zvýšenie veku o 20 % viedlo k 15 % zvýšeniu hodnoty AUC pre FBAL). Toto zvýšenie je pravdepodobne dôsledkom zmeny funkcie obličiek.
Etnické faktory: Po orálnom podaní 825 mg/m2 kapecitabínu dvakrát denne počas 14 dní mali japonskí pacienti (n=18) o 36 % nižšiu Cmax a o 24 % nižšiu AUC kapecitabínu než kaukažskí pacienti (n=22). Japonskí pacienti mali tiež o 25 % nižšiu Cmax a o 34 % nižšiu AUC FBAL než kaukažskí pacienti. Klinická relevancia týchto rozdielov je neznáma. Rozdiely v ostatných metabolitoch (5´-DFCR, 5´- DFUR a 5-FU) sa nevyskytovali
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity opakovanej dávky sa po dennom perorálnom podávaní kapecitabínu opiciam cynomolgus a myšiam zistili toxické účinky na gastrointestinálny, lymfatický a hemopoetický systém, ktoré sú typické pre fluoropyrimidíny. Tieto toxické prejavy boli reverzibilné. Pri liečbe kapecitabínom sa pozorovali prejavy kožnej toxicity charakterizované degeneratívnymi/regresívnymi zmenami. Kapecitabín nemal v štúdiách žiadne toxické účinky na pečeň a centrálny nervový systém.
U opíc cynomolgus sa po intravenóznom podaní kapecitabínu (100 mg/kg) zistili známky
kardiovaskulárnej toxicity (napr. predĺženie intervalov PR a QT), hoci pri opakovanom perorálnom podávaní kapecitabínu (1 379 mg/m2 denne) tieto známky neboli prítomné.
V 2-ročnej štúdii, ktorá na myšiach skúmala karcinogénne vlastnosti kapecitabínu, sa nepotvrdil karcinogénny účinok tejto látky.
Počas štandardných štúdií, ktoré skúmali vplyv kapecitabínu na fertilitu u samíc myší, sa pozorovala porucha plodnosti, avšak tento účinok bol reverzibilný po vysadení lieku po určitom období neužívania Xelody. Okrem toho sa v 13-týždňovej štúdii zistili atrofické a degeneratívne zmeny na reprodukčných orgánoch samcov myší, avšak aj tieto zmeny ustúpili po určitom období bez liečby.
V štúdiách, ktoré skúmali embryotoxické a teratogénne účinky na myšiach, sa pozorovalo na dávke závislé zvýšenie počtu rezorpcií plodov a teratogenity. Po podávaní lieku vo vysokých dávkach sa u opíc pozorovali potraty a úmrtia zárodkov, avšak žiadne známky teratogenity.
Kapecitabín nemal mutagénne účinky v in vitro štúdiách s baktériami (Amesov test) alebo cicavčími bunkami (test génovej mutácie na čínskych škrečkoch V79/HPRT). Avšak podobne ako pri iných analógoch nukleozidov (t.j. 5-FU), kapecitabín mal klastogénne účinky v ľudských lymfocytoch (in vitro), pričom pozitívny trend sa taktiež zaznamenal v mikronukleus teste kostnej drene myší (in vivo).
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety:
bezvodá laktóza,
sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát.
Obal tablety:
hypromelóza,
oxid titaničitý (E171),
žltý a červený oxid železitý (E172), mastenec.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Druh: PVC/PE/PVDC blistre
Veľkosť balenia: 120 filmom obalených tabliet (12 blistrov, z ktorých každý obsahuje 10 tabliet)
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/00/163/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 02.02.2001
Dátum prvého predĺženia: 02.02.2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Roche Pharma AG Emil-Barell-Str. 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
PAPIEROVÁ SKLADAČKA
1. NÁZOV LIEKU
Xeloda 150 mg filmom obalené tablety
Kapecitabín
2. LIEČIVO
Každá filmom obalená tableta obsahuje 150 mg kapecitabínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Tiež obsahuje bezvodú laktózu, farbivá oxid titaničitý (E171), žltý a červený oxid železitý (E172)
a ďalšie zložky.
Pre ďalšie informácie pozri písomnú informáciu pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
60 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Perorálne použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW,
Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/00/163/001
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
xeloda 150 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
BLISTER
1. NÁZOV LIEKU
Xeloda 150 mg filmom obalené tablety
Kapecitabín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Ltd.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
PAPIEROVÁ SKLADAČKA
1. NÁZOV LIEKU
Xeloda 500 mg filmom obalené tablety
Kapecitabín
2. LIEČIVO
Každá filmom obalená tableta obsahuje 500 mg kapecitabínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Tiež obsahuje bezvodú laktózu, farbivá oxid titaničitý (E171), žltý a červený oxid železitý (E172)
a ďalšie zložky.
Pre ďalšie informácie pozri písomnú informáciu pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
120 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Perorálne použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7 1TW,
Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/00/163/002
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
xeloda 500 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
BLISTER
1. NÁZOV LIEKU
Xeloda 500 mg filmom obalené tablety
Kapecitabín
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Ltd.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Xeloda 150 mg filmom obalené tablety
Kapecitabín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uchovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie
- účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím,
- svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Xeloda a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Xelodu
3. Ako užívať Xelodu
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Xelodu
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE XELODA A NA ČO SA POUŽÍVA
Xeloda patrí do skupiny liekov nazývaných „cytostatiká“, ktoré zastavujú rast nádorových buniek. Xeloda obsahuje 150 mg kapecitabínu, ktorý sám o sebe nie je cytostatikum. Až po jeho vstrebaní sa mení v organizme na aktívnu protinádorovú látku (viac v nádorovom ako v normálnom tkanive).
Xelodu predpisujú lekári na liečbu rakoviny hrubého čreva, konečníka, žalúdka alebo prsníka. Lekári okrem toho predpisujú Xelodu na prevenciu nového výskytu rakoviny hrubého čreva po úplnom operačnom odstránení nádoru.
Xeloda sa môže používať buď samotná alebo v kombinácii s inými látkami.
2. SKÔR AKO UŽIJETE XELODU
Neužívajte Xelodu: keď ste alergický (precitlivený) na kapecitabín alebo na niektorú z ďalších
zložiek Xelody. Svojho lekára musíte informovať, ak máte alergiu alebo nadmernú reakciu na Xelodu. Xelodu neužívajte počas gravidity alebo dojčenia, alebo ak trpíte na ochorenia krvi, pečene alebo obličiek.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Xelody:
Pred začiatkom liečby Xelodou sa presvedčte o tom, že Váš lekár vie, že:
- máte ochorenie obličiek alebo pečene,
- trpíte alebo ste trpeli na iné ochorenia, napr. choroby srdca alebo že mávate bolesť na hrudníku,
- máte mozgové ochorenia,
- máte poruchu rovnováhy vápnika,
- máte cukrovku.
Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to veľmi dôležité, pretože súčasné užívanie viacerých liekov môže zosilňovať alebo zoslabovať ich účinok. Musíte byť opatrný najmä vtedy, ak užívate lieky proti dne (alopurinol), proti zrážaniu krvi (kumarín,
warfarín), niektoré lieky proti vírusom (sorivudín a brivudín) alebo lieky proti kŕčom a trasu
(fenytoín).
Užívanie Xelody s jedlom a nápojmi:
Xelodu musíte užiť do 30 minút po jedle.
Tehotenstvo a dojčenie
Pred začiatkom liečby musíte svojmu lekárovi oznámiť, že ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná alebo že plánujete otehotnieť. Xelodu nesmiete užívať, ak ste tehotná alebo ak si myslíte, že ste tehotná. Počas užívania Xelody nesmiete dojčiť. Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Xeloda môže u Vás vyvolať závraty, nevoľnosť alebo únavu. Z toho dôvodu môže ovplyvniť Vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Xelody:
Tento liek obsahuje bezvodú laktózu ako pomocnú látku. Ak Vám lekár povedal, že máte intoleranciu na niektoré cukry, oznámte to lekárovi predtým, ako začnete užívať Xelodu.
3. AKO UŽÍVAŤ XELODU
Tablety Xelody sa prehĺtajú spolu s vodou.
Váš lekár Vám predpíše dávku a liečebný režim, ktoré sú pre Vás vhodné. Dávka Xelody závisí od povrchu Vášho tela. Ten sa vypočíta na základe Vašej výšky a hmotnosti. Zvyčajná dávka pre dospelých je 1 250 mg/m2 telesného povrchu a užíva sa dvakrát denne (ráno a večer). Ďalej sú uvedené dva príklady: Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 64 kg a výška 1,64 m, má povrch tela 1,7 m2 a má užívať štyri 500 mg tablety a jednu 150 mg tabletu dvakrát denne. Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 80 kg a výška 1,80 m, má povrch tela 2,00 m2 a má užívať päť 500 mg tabliet dvakrát denne.
Tablety Xelody sa zvyčajne užívajú počas 14 dní, potom nasleduje 7-dňová prestávka (počas ktorej sa neužívajú žiadne tablety). Toto 21-dňové obdobie tvorí jeden liečebný cyklus.
V kombinácii s inými látkami môže byť zvyčajná dávka pre dospelých nižšia ako 1 250 mg/m2 telesného povrchu a možno budete musieť užívať tablety počas odlišného časového obdobia (napr. každý deň, bez prestávky).
Váš lekár Vám povie, akú dávku máte užívať, kedy ju máte užívať a ako dlho ju máte užívať.
Váš lekár od Vás môže požadovať, aby ste užívali kombináciu tabliet 150 mg a 500 mg pri každom podaní.
• Tablety v kombinácii predpísané Vaším lekárom užívajte ráno a večer.
• Tablety užívajte do 30 minút po jedle (raňajky a večera).
• Je dôležité, aby ste užili celú dávku lieku, ktorú Vám predpísal Váš lekár.
Ak užijete viac Xelody ako máte, obráťte sa na svojho lekára pred užitím nasledujúcej dávky.
Ak zabudnete užiť Xelodu: neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Namiesto toho pokračujte v pravidelnom režime dávkovania a obráťte sa na svojho lekára.
Ak prestanete užívať Xelodu:
Po ukončení liečby Xelodou nedochádza k žiadnym nežiaducim účinkom. Ak užívate kumarínové antikoagulanciá (napríklad Marcumar), ukončenie liečby Xelodou môže vyžadovať, aby Vám lekár upravil dávkovanie antikoagulancia.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Xeloda môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najčastejšími vedľajšími účinkami Xelody, ktoré postihnú viac ako 1 osobu z 10, sú:
• hnačka, nevoľnosť, vracanie, stomatitída (vriedky v ústach a hrdle) a bolesti brucha
• kožná reakcia na rukách a nohách (mravenčenie, necitlivosť, bolesť, opuch alebo sčervenanie dlaní alebo chodidiel), vyrážka, suchá alebo svrbivá pokožka
• únava
• strata chuti do jedla (anorexia)
Tieto vedľajšie účinky sa môžu zhoršiť, preto je dôležité, aby ste vždy ihneď vyhľadali svojho lekára, ak spozorujete vedľajší účinok. Váš lekár Vás poučí ako znížiť dávku a/alebo dočasne preruší liečbu Xelodou. Týmto sa môže znížiť pravdepodobnosť pokračovania alebo zhoršenia vedľajšieho účinku.
PRESTAŇTE ihneď užívať Xelodu a vyhľadajte svojho lekára, ak u seba spozorujete ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov:
• Hnačka: ak máte 4 alebo viac stolíc za deň oproti Vášmu normálnemu počtu alebo ak máte ešte hnačku v noci.
• Vracanie: ak vraciate viac ako raz za 24 hodín.
• Nevoľnosť: ak stratíte chuť do jedla, pričom Váš denný príjem stravy je oveľa nižší ako zvyčajne.
• Stomatitída: ak máte bolesti, sčervenanie alebo vriedky v ústnej dutine.
• Kožná reakcia na nohách a rukách: ak máte bolesti, opuch alebo začervenanie dlaní alebo nôh
• Horúčka alebo infekcia: ak máte horúčku 38ºC alebo vyššiu, alebo iné príznaky infekcie.
• Bolesť v hrudníku: ak sa u Vás vyskytne bolesť v strede hrudníka, zvlášť pri námahe.
Ak sa tieto vedľajšie účinky včas rozpoznajú, zvyčajne sa zmiernia v priebehu 2 - 3 dní od prerušenia liečby. Ak však budú naďalej pretrvávať, musíte okamžite vyhľadať svojho lekára. Váš lekár Vám môže opäť predpísať liečbu nižšou dávkou lieku.
Medzi menej časté a zvyčajne miernejšie nežiaduce účinky, ktoré postihnú 1 až 10 ľudí zo 100 patrí zníženie počtu bielych alebo červených krviniek, kožné vyrážky, mierne vypadávanie vlasov, únava, horúčka, slabosť, ospalosť, bolesť hlavy, necitlivosť alebo pocit mravenčenia, zmeny chuti, závraty, nespavosť, opuch dolných končatín, zápcha, dehydratácia, opar na perách, zápal nosa a hrdla, infekcia hrudníka, depresia, problémy s očami, zápal žíl (tromboflebitída), dýchavičnosť, krvácanie z nosa, kašeľ, nádcha, krvácanie z čreva, pálenie záhy, vetry, sucho v ústach, zmena sfarbenia kože, poruchy nechtov, bolesť kĺbov, hrudníka alebo chrbta, zníženie telesnej hmotnosti.
Ak ste znepokojený uvedenými alebo inými neočakávanými účinkami, porozprávajte sa so svojím lekárom. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím,
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ XELODU Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Nepoužívajte Xelodu po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšom obale a štítku.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Xeloda obsahuje
- Liečivo je kapecitabín (150 mg v jednej filmom obalenej tablete).
- Ďalšie zložky sú:
- Jadro tablety: bezvodá laktóza, sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát.
- Obal tablety: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), žltý a červený oxid železitý (E172), mastenec.
Ako vyzerá Xeloda a obsah balenia
Svetloranžová filmom obalená, bikonvexná, podlhovastá tableta s označením „150“ na jednej strane a
„Xeloda“ na druhej strane.
Balenie Xeloda 150 mg filmom obalené tablety obsahuje 60 tabliet (6 blistrov po 10 tabliet).
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn
Garden City, AL7 1TW, Veľká Británia
Výrobca: Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Nemecko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
България
Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Malta
(See United Kingdom)
Nederland
Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland
Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 112 401
Österreich
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska
Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România
Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Simi: +354 540 8000
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva
UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v {MM/RRRR}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Xeloda 500 mg filmom obalené tablety
Kapecitabín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uchovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Xeloda a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Xelodu
3. Ako užívať Xelodu
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Xelodu
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE XELODA A NA ČO SA POUŽÍVA
Xeloda patrí do skupiny liekov nazývaných „cytostatiká“, ktoré zastavujú rast nádorových buniek. Xeloda obsahuje 500 mg kapecitabínu, ktorý sám o sebe nie je cytostatikum. Až po jeho vstrebaní sa mení v organizme na aktívnu protinádorovú látku (viac v nádorovom ako v normálnom tkanive).
Xelodu predpisujú lekári na liečbu rakoviny hrubého čreva, konečníka, žalúdka alebo prsníka. Lekári okrem toho predpisujú Xelodu na prevenciu nového výskytu rakoviny hrubého čreva po úplnom operačnom odstránení nádoru.
Xeloda sa môže používať buď samotná alebo v kombinácii s inými látkami.
2. SKÔR AKO UŽIJETE XELODU
Neužívajte Xelodu: keď ste alergický (precitlivený): na kapecitabín alebo na niektorú z ďalších zložiek Xelody. Svojho lekára musíte informovať, ak máte alergiu alebo nadmernú reakciu na Xelodu. Xelodu neužívajte počas gravidity alebo dojčenia, alebo ak trpíte na ochorenia krvi, pečene alebo obličiek.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Xelody:
Pred začiatkom liečby Xelodou sa presvedčte o tom, že Váš lekár vie, že:
- máte ochorenie obličiek alebo pečene,
- trpíte alebo ste trpeli na iné ochorenia, napr. choroby srdca alebo že mávate bolesť na hrudníku,
- máte mozgové ochorenie,
- máte poruchu rovnováhy vápnika,
- máte cukrovku.
Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi. Je to veľmi dôležité, pretože súčasné užívanie viacerých liekov môže zosilňovať alebo zoslabovať ich účinok. Musíte byť opatrný najmä vtedy, ak užívate lieky proti dne (alopurinol), proti zrážaniu krvi (kumarín,
warfarín), niektoré lieky proti vírusom (sorivudín a brivudín) alebo lieky proti kŕčom a trasu
(fenytoín).
Užívanie Xelody s jedlom a nápojmi:
Xelodu musíte užiť do 30 minút po jedle.
Tehotenstvo a dojčenie
Pred začiatkom liečby musíte svojmu lekárovi oznámiť, že ste tehotná, ak si myslíte, že ste tehotná alebo že plánujete otehotnieť. Xelodu nesmiete užívať, ak ste tehotná alebo ak si myslíte, že ste tehotná. Počas užívania Xelody nesmiete dojčiť. Skôr ako začnete užívať akýkoľvek liek, poraďte sa so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
Xeloda môže u Vás vyvolať závraty, nevoľnosť alebo únavu. Z toho dôvodu môže ovplyvniť Vašu schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Xelody:
Tento liek obsahuje bezvodú laktózu ako pomocnú látku. Ak Vám lekár povedal, že máte intoleranciu na niektoré cukry, oznámte to lekárovi predtým ako začnete užívať Xelodu.
3. AKO UŽÍVAŤ XELODU
Tablety Xelody sa prehĺtajú spolu s vodou.
Váš lekár Vám predpíše dávku lieku a liečebný režim, ktoré sú pre Vás vhodné. Dávka Xelody závisí od povrchu Vášho tela. Ten sa vypočíta na základe Vašej výšky a hmotnosti. Zvyčajná dávka pre dospelých je 1 250 mg/m2 telesného povrchu a užíva sa dvakrát denne (ráno a večer). Ďalej sú uvedené dva príklady: Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 64 kg a výška 1,64 m, má povrch tela 1,7 m2 a má užívať štyri 500 mg tablety a jednu 150 mg tabletu dvakrát denne. Osoba, ktorej telesná hmotnosť je 80 kg a výška 1,80 m, má povrch tela 2,00 m2 a má užívať päť 500 mg tabliet dvakrát denne.
Tablety Xelody sa zvyčajne užívajú počas 14 dní, potom nasleduje 7-dňová prestávka (počas ktorej sa neužívajú žiadne tablety). Toto 21-dňové obdobie tvorí jeden liečebný cyklus.
V kombinácii s inými látkami môže byť zvyčajná dávka pre dospelých nižšia ako 1 250 mg/m2 telesného povrchu a možno budete musieť užívať tablety počas odlišného časového obdobia (napr. každý deň, bez prestávky).
Váš lekár Vám povie, akú dávku máte užívať, kedy ju máte užívať a ako dlho ju máte užívať.
Váš lekár od Vás môže požadovať, aby ste užívali kombináciu tabliet 150 mg a 500 mg pri každom podaní.
• Tablety v kombinácii predpísané Vaším lekárom užívajte ráno a večer.
• Tablety užívajte do 30 minút po jedle (raňajky a večera).
• Je dôležité, aby ste užili celú dávku lieku, ktorú Vám predpísal Váš lekár.
Ak užijete viac Xelody ako máte, obráťte sa na svojho lekára pred užitím nasledujúcej dávky.
Ak zabudnete užiť Xelodu: neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Namiesto toho pokračujte v pravidelnom režime dávkovania a obráťte sa na svojho lekára.
Ak prestanete užívať Xelodu:
Po ukončení liečby Xelodou nedochádza k žiadnym nežiaducim účinkom. Ak užívate kumarínové antikoagulanciá (napríklad Marcumar), ukončenie liečby Xelodou môže vyžadovať, aby Vám lekár upravil dávkovanie antikoagulancia.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Xeloda môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najčastejšími vedľajšími účinkami Xelody, ktoré postihnú viac ako 1 osobu z 10, sú:
• hnačka, nevoľnosť, vracanie, stomatitída (vriedky v ústach a hrdle) a bolesti brucha
• kožná reakcia na rukách a nohách (mravenčenie, necitlivosť, bolesti, opuch alebo sčervenanie dlaní alebo chodidiel), vyrážka, suchá alebo svrbivá pokožka
• únava
• strata chuti do jedla (anorexia)
Tieto vedľajšie účinky sa môžu zhoršiť, preto je dôležité, aby ste vždy ihneď vyhľadali svojho lekára, ak spozorujete vedľajší účinok. Váš lekár Vás poučí ako znížiť dávku a/alebo dočasne preruší liečbu Xelodou. Týmto sa môže znížiť pravdepodobnosť pokračovania alebo zhoršenia vedľajšieho účinku.
PRESTAŇTE ihneď užívať Xelodu a vyhľadajte svojho lekára, ak u seba spozorujete ktorýkoľvek z nasledujúcich príznakov:
• Hnačka: ak máte 4 alebo viac stolíc za deň oproti Vášmu normálnemu počtu alebo ak máte ešte hnačku v noci.
• Vracanie: ak vraciate viac ako raz za 24 hodín.
• Nevoľnosť: ak stratíte chuť do jedla, pričom Váš denný príjem stravy je oveľa nižší ako zvyčajne.
• Stomatitída: ak máte bolesti, sčervenanie alebo vriedky v ústnej dutine.
• Kožná reakcia na nohách a rukách: ak máte bolesti, opuch alebo začervenanie dlaní alebo nôh.
• Horúčka alebo infekcia: ak máte horúčku 38ºC alebo vyššiu, alebo iné príznaky infekcie.
• Bolesť v hrudníku: ak sa u Vás vyskytne bolesť v strede hrudníka, zvlášť pri námahe.
Ak sa tieto vedľajšie účinky včas rozpoznajú, zvyčajne sa zmiernia v priebehu 2 - 3 dní od prerušenia liečby. Ak však budú naďalej pretrvávať, musíte okamžite vyhľadať svojho lekára. Váš lekár Vám môže opäť predpísať liečbu nižšou dávkou lieku.
Medzi menej časté a zvyčajne miernejšie nežiaduce účinky, ktoré postihnú 1 až 10 ľudí zo 100, patrí zníženie počtu bielych alebo červených krviniek, kožné vyrážky, mierne vypadávanie vlasov, únava, horúčka, slabosť, ospalosť, bolesť hlavy, necitlivosť alebo pocit mravenčenia, zmeny chuti, závraty, nespavosť, opuch dolných končatín, zápcha, dehydratácia, opar na perách, zápal nosa a hrdla, infekcia hrudníka, depresia, problémy s očami, zápal žíl (tromboflebitída), dýchavičnosť, krvácanie z nosa, kašeľ, nádcha, krvácanie z čreva, pálenie záhy, vetry, sucho v ústach, zmena sfarbenia kože, poruchy nechtov, bolesť kĺbov, hrudníka alebo chrbta, zníženie telesnej hmotnosti.
Ak ste znepokojený uvedenými alebo inými neočakávanými účinkami, porozprávajte sa so svojím lekárom. Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím,
svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ XELODU Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí. Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C.
Nepoužívajte Xelodu po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na vonkajšom obale a štítku.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Xeloda obsahuje
- Liečivo je kapecitabín (150 mg v jednej filmom obalenej tablete).
- Ďalšie zložky sú:
- Jadro tablety: bezvodá laktóza, sodná soľ kroskarmelózy, hypromelóza, mikrokryštalická celulóza, magnéziumstearát.
- Obal tablety: hypromelóza, oxid titaničitý (E171), žltý a červený oxid železitý (E172), mastenec.
Ako vyzerá Xeloda a obsah balenia
Svetloranžová filmom obalená, bikonvexná, podlhovastá tableta s označením „500“ na jednej strane a
„Xeloda“ na druhej strane.
Balenie Xeloda 500 mg filmom obalené tablety obsahuje 120 tabliet (12 blistrov po 10 tabliet).
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Roche Registration Limited, 6 Falcon Way, Shire Park, Welwyn
Garden City, AL7 1TW, Veľká Británia
Výrobca: Roche Pharma AG, Emil-Barell-Str. 1, D-79639 Grenzach-Wyhlen, Nemecko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
България
Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Malta
(See United Kingdom)
Nederland
Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland
Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 112 401
Österreich
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska
Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România
Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Simi: +354 540 8000
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος
Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva
UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v {MM/RRRR}
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.