XAGRID 0,5 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 100x0,5 mg (fľ.HDPE)

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na anagrelid alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Pacienti so stredne ťažký alebo ťažkou poruchou funkcie pečene.
Pacienti so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 50 ml/min).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Poruchafunkciepečene
Pred začatím liečby sa má sa skôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene. Neodporúča sa u pacientov so zvýšenou hladinou transamináz
(viac ako 5-násobné množstvo hornej hranice normálnych hodnôt) (pozri časti 4.2 a 4.3).

Porucha funkcieobličiek
Pred začatím liečby sa majú najskôr stanoviť potenciálne riziká a prínosy liečby anagrelidom
u pacientov s porušenou funkciou obličiek (pozri časti 4.2 a 4.3).

Sledovanie
Liečba vyžaduje prísny klinický dozor nad pacientom, ktorý zahŕňa úplné vyšetrenie krvného obrazu (hemoglobín a počet leukocytov a krvných doštičiek), zhodnotenie výsledkov vyšetrení funkcie pečene (ALT a AST), funkcie obličiek (sérový kreatinín a močovina) a elektrolytov (draslík, horčík
a vápnik).

Krvnédoštičky
Počet krvných doštičiek sa do 4 dní po zastavení liečby anagrelidom zvýši a vráti na úroveň pred začatím liečby do 10 až 14 dní, možno nad hodnoty pred začatím liečby. Preto sa má počet krvných
doštičiek často monitorovať.

Kardiovaskulárne
Zaznamenali sa závažné kardiovaskulárne nežiaduce účinky vrátane prípadov torsade de pointes, ventrikulárnej tachykardie, kardiomyopatie, kardiomegálie a kongestívneho zlyhania srdca (pozri časť
4.8).

Anagrelid sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známymi rizikovými faktormi, ktoré môžu predlžovať QT interval, ako napríklad kongenitálny syndróm dlhého intervalu QT, pozitívna anamnéza získaného dlhého QTc intervalu, lieky, ktoré môžu predĺžiť QTc interval a hypokaliémia.

Anagrelid sa má používať s opatrnosťou tiež u pacientov, ktorí môžu mať vyššiu maximálnu plazmatickú koncentráciu (Cmax) anagrelidu alebo jeho aktívneho metabolitu, 3-hydroxyanagrelidu, napr. pri poruche funkcie pečene alebo pri použití s CYP1A2 inhibítormi (pozri časť 4.5).

Je vhodné dôkladné monitorovanie efektu na QTc interval.

Pred začiatkom liečby anagrelidom sa u všetkých pacientov odporúča vykonať predliečebné kardiovaskulárne vyšetrenie vrátane základného EKG a echokardiografie. Všetci pacienti sa majú počas liečby pravidelne monitorovať (napr. EKG alebo echokardiografia) kvôli možným účinkom na kardiovaskulárny systém, ktoré môžu vyžadovať ďalšie kardiovaskulárne vyšetrenie. Hypokaliémia alebo hypomagneziémia sa musia pred podaním anagrelidu korigovať a v priebehu terapie pravidelne monitorovať.

Anagrelid je inhibítorom cyklickej AMP-fosfodiesterázy III a pre jeho pozitívne inotropné a chronotropné účinky sa anagrelid má používať opatrne u pacientov v akomkoľvek veku
s diagnostikovaným ochorením srdca alebo s podozrením na toto ochorenie. Navyše sa vyskytli
závažné kardiovaskulárne nežiaduce účinky aj u pacientov bez podozrenia na ochorenie srdca a s normálnymi výsledkami kardiovaskulárneho vyšetrenia pred liečbou.

Anagrelid sa má používať len ak potenciálne prínosy liečby prevýšia potenciálne riziká.

Pulmonálna hypertenzia
U pacientov liečených anagrelidom boli hlásené prípady pulmonálnej hypertenzie. Pred začatím liečby a počas liečby anagrelidom majú byť pacienti sledovaní z hľadiska prejavov a príznakov základného kardiopulmonálneho ochorenia.

Pediatrická populácia
Dostupné sú len veľmi limitované údaje o používaní anagrelidu u pediatrickej populácie a anagrelid by
sa mal používať u tejto skupiny pacientov s opatrnosťou (pozri časti 4.2, 4.8., 5.1 a 5.2).

Rovnako ako u dospelej populácie má byť pred liečbou a pravidelne počas liečby vykonané úplné vyšetrenie krvného obrazu a zhodnotenie výsledkov vyšetrení funkcie srdca, pečene a obličiek. Ochorenie môže progredovať do myelofibrózy alebo AML. Hoci miera takejto progresie nie je známa, u detí je priebeh ochorenia dlhší a preto je u nich zvýšené riziko malígnej transformácie v porovnaní
s dospelými. Deti majú byť pravidelne monitorované kvôli progresii ochorenia v súlade so štandardnými klinickými postupmi ako sú fyzikálne vyšetrenie, zhodnotenie relevantných markerov ochorenia a biopsia kostnej drene.

Akékoľvek abnormality majú byť okamžite vyhodnotené a je potrebné urobiť vhodné opatrenia, ktoré môžu zahŕňať zníženie dávky, prerušenie alebo ukončenie.

Klinicky relevantné interakcie
Anagrelid je inhibítorom cyklickej AMP-fosfodiesterázy III (PDE III). Súčasné používanie anagrelidu
s inými inhibítormi PDE III ako napríklad milrinon, amrinon, enoximon, olprinon a cilostazol sa
neodporúča.

Súčasné používanie anagrelidu a kyseliny acetylsalicylovej je spojené so závažnými hemoragickými
príhodami (pozri časť 4.5).

Pomocné látky
Xagrid obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie,
lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Uskutočnili sa limitované farmakokinetické a/alebo farmakodynamické štúdie, skúmajúce možné
interakcie medzi anagrelidom a inými liekmi.

Účinkyinýchliečivna anagrelid
• Štúdie interakcií in vivo u ľudí preukázali, že digoxín a warfarín neovplyvňujú farmakokinetické
vlastnosti anagrelidu.
Inhibítory CYP1A2
• Anagrelid je primárne metabolizovaný CYP1A2. Je známe, že CYP1A2 je inhibovaný niekoľkými liekmi, vrátane fluvoxamínu a enoxacínu, a tieto lieky by teoreticky mohli nepriaznivo ovplyvniť klírens anagrelidu.
Induktory CYP1A2
• Induktory CYP1A2 (ako napr. omeprazol) môžu znížiť expozíciu anagrelidu zvýšením hladiny jeho hlavného aktívneho metabolitu. Dopad na profily bezpečnosti a účinnosti anagrelidu nebol stanovený. Z tohto dôvodu sa pacientom užívajúcim súbežne induktory CYP1A2 odporúča klinické a biologické sledovanie. Pokiaľ je to potrebné, môže sa upraviť dávka anagrelidu.

Účinkyanagrelidunainéliečivá
• Anagrelid preukazuje limitovanú inhibičnú aktivitu voči CYP1A2, čo môže predstavovať teoretickú možnosť interakcie s inými súbežne podávanými liekmi, ktoré zdieľajú rovnaký mechanizmus klírensu, napríklad teofylín.
• Anagrelid je inhibítorom PDE III. Účinky liekov s podobnými vlastnosťami, ako sú inotropné látky milrinon, enoximon, amrinon, olprinon a cilostazol, môže anagrelid zhoršovať.

• Štúdie interakcie in vivo u ľudí preukázali, že anagrelid neovplyvňuje farmakokinetické
vlastnosti digoxínu alebo warfarínu.
• Pri odporúčanom dávkovaní pri liečbe primárnej trombocytémie môže anagrelid umocniť účinky iných liekov, ktoré spomaľujú alebo pozmeňujú funkciu krvných doštičiek, napr. kyselina acetylsalicylová.
• V klinickej interakčnej štúdii so zdravými jedincami sa preukázalo, že súbežné podávanie opakovanej dávky anagrelidu 1 mg jedenkrát denne a kyseliny acetylsalicylovej 75 mg jedenkrát denne malo väčšie antiagregačné účinky každého liečiva na krvné doštičky ako podávanie samotnej kyseliny acetylsalicylovej. U niektorých pacientov s ET súbežne liečených kyselinou acetylsalicylovou a anagrelidom sa vyskytli závažné hemorágie. Preto sa majú pred začatím liečby zhodnotiť potenciálne riziká súbežného používania anagrelidu s kyselinou acetylsalicylovou, predovšetkým u pacientov s vysokým rizikovým profilom pre krvácanie.
• Anagrelid môže u niektorých pacientov spôsobovať črevné poruchy a zhoršiť vstrebávanie
hormonálnej perorálnej antikoncepcie.

Interakcie s jedlom
• Jedlo spomaľuje vstrebávanie anagrelidu, ale významne nemení systémovú expozíciu.
• Účinky jedla na biologickú dostupnosť sa nepovažujú za klinicky relevantné k užívaniu
anagrelidu.

Pediatrická populácia
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby anagrelidom používať primeranú metódu antikoncepcie.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne adekvátne údaje o použití anagrelidu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Preto sa Xagrid neodporúča užívať počas gravidity.

Ak sa anagrelid užíva počas gravidity alebo pacientka počas užívania lieku otehotnie, má byť
upozornená na potenciálne riziko pre plod.

Dojčenie
Nie je známe, či sa anagrelid/metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné údaje u zvierat
preukázali vylučovanie anagrelidu/metabolitov do mlieka. Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Dojčenie má byť počas liečby anagrelidom prerušené.

Fertilita
Nie  sú  k dispozícii  žiadne  údaje  u ľudí  o vplyve  anagrelidu  na  fertilitu.  U samcov  potkanov  sa
nepozoroval žiadny vplyv anagrelidu na fertilitu alebo reprodukčné schopnosti. U samíc potkanov pri použití dávok prevyšujúcich terapeutické rozmedzie narušil anagrelid implantáciu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Počas klinického vývoja boli bežne hlásené závraty. Ak pacienti majú závraty počas užívania
anagrelidu, neodporúča sa viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Bezpečnosť anagrelidu sa skúmala v 4 otvorených klinických štúdiách. V troch z týchto štúdií
u 942 pacientov, ktorí dostávali anagrelid v priemernej dávke približne 2 mg/deň, sa zhodnotila bezpečnosť. V týchto štúdiách užívalo 22 pacientov anagrelid až po dobu 4 rokov.

V neskoršej štúdii sa hodnotila bezpečnosť u 3660 pacientov, ktorí užívali anagrelid v priemernej dávke približne 2 mg/deň. V tejto štúdii dostávalo 34 pacientov anagrelid až po dobu 5 rokov.

Najčastejšie nežiaduce účinky hlásené v súvislosti s anagrelidom boli bolesti hlavy, ktoré sa objavili u približne 14%, búšenie srdca u približne 9%, retencia tekutín a nevoľnosť u približne 6% a hnačky objavujúce sa u 5% pacientov. Tieto nežiaduce účinky lieku sa predpokladajú na základe farmakológie anagrelidu (inhibícia PDE III). Pozvoľná titrácia dávkovania môže pomôcť zredukovať tieto účinky (pozri časť 4.2).

Tabuľkovýsúhrn nežiaducich účinkov
Nežiaduce účinky, ktoré sa objavili v klinických štúdiách, postregistračných bezpečnostných štúdiách
a zo spontánnych hlásení, sú uvedené v tabuľke nižšie. V rámci tried orgánových systémov sú uvedené pod nasledovnými názvami: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až
< 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných
údajov). V každej skupine frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí podľa klesajúcej
závažnosti.

Trieda orgánových
systémov MedDRA

Poruchy krvi
a lymfatického systému


Veľmi časté

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov
Časté Menej časté Zriedkavé Neznáme

Anémia pancytopénia trombocytopénia krvácanie ekchymóza

P oruchy
m etabolizmu a výživy

retencia
tekutín

edém
strata hmotnosti

prírastok
hmotnosti

P oruchy nervového systému

bolesť
hlavy

Závraty depresia amnézia zmätenosť nespavosť parestézia znížená citlivosť nervozita
sucho v ústach

migréna dyzartria somnolencia abnormálna koordinácia

P oruchy oka diplopia
abnormálne videnie

P oruchy ucha a
l abyrintu
P oruchy srdca
a srdcovej činnosti



tachykardia palpitácie



komorová tachykardia kongestívne zlyhanie srdca fibrilácia predsiení supraventrikulárna tachykardia arytmia hypertenzia synkopa

tinnitus

infarkt myokardu kardiomyopatia kardiomegália perikardiálny výpotok
angina pectoris posturálna
hypotenzia
vazodilatácia



Torsade de pointes

Trieda orgánových systémov MedDRA



Veľmi časté

Frekvencia výskytu nežiaducich účinkov
Časté Menej časté Zriedkavé Neznáme

P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

pulmonálna hypertenzia pneumónia pleurálny výpotok dyspnoe
krvácanie z nosa

pľúcne infiltráty Intersticiálna pľúcna choroba vrátane pneumonitídy a alergického zápalu
alveolu

P oruchy gastrointestinálneho traktu






P oruchy pečene
a žlčových ciest

hnačka vracanie abdominálna bolesť nevoľnosť plynatosť

gastrointestinálne krvácanie pankreatitída anorexia
poruchy trávenia zápcha
gastrointestinálne
poruchy
zvýšená hladina pečeňových enzýmov

kolitída gastritída krvácanie z ďasien











hepatitída

P oruchy kože a podkožného tkaniva
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva

Vyrážka alopécia pruritus
sfarbenie pokožky
artralgia myalgia bolesť chrbta

suchá koža

P oruchy obličiek
a močových ciest

impotencia zlyhanie obličiek noktúria

tubulo- intersticiálna nefritída

C elkové poruchy a reakcie v mieste podania

Únava bolesť hrudníka horúčka
triaška
nevoľnosť slabosť

príznaky podobné chrípke bolesť
asténia

Laboratórne
a funkčné vyšetrenia

zvýšenie
krvného kreatinínu

Pediatrická populácia
48 pacientov vo veku 6-17 rokov (19 detí a 29 dospievajúcich) dostávalo anagrelid až 6,5 roka buď
v klinických štúdiách alebo ako súčasť registra ochorenia (pozri časť 5.1).
Väčšina pozorovaných nežiaducich účinkov je medzi tými, ktoré sú uvedené v SPC. Avšak údaje o bezpečnosti sú obmedzené a neumožňujú vykonať zmysluplné porovnanie medzi dospelými
a pediatrickými pacientmi (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie  podozrení  na  nežiaduce  reakcie  po  registrácii  lieku  je  dôležité.  Umožňuje  priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Po marketingu boli hlásené prípady úmyselného predávkovania anagrelidom. Medzi údajné príznaky patrili sínusová tachykardia a zvracanie. Príznaky boli zvládnuté konzervatívnym postupom.

Ukázalo sa, že anagrelid pri dávkach vyšších ako sa odporúča, spôsobuje zníženie krvného tlaku
s príležitostnými prípadmi hypotenzie. Jediná 5 mg dávka anagrelidu môže viesť k poklesu krvného
tlaku, ktorý vo väčšine prípadov sprevádzajú závraty.

Špecifická protilátka pre anagrelid nebola určená. V prípade predávkovania je potrebný prísny lekársky dohľad, ktorý zahŕňa monitorovanie počtu krvných doštičiek pre možnú trombocytopéniu. Dávkovanie by sa malo znížiť, alebo ak je potrebné aj prerušiť, až kým sa počet trombocytov nevráti do normálnych hodnôt.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Iné cytostatiká, ATC kód: L01XX35.

Mechanizmusúčinku
Presný mechanizmus účinku, ktorým anagrelid znižuje počet krvných doštičiek, nie je známy.
V štúdiách s bunkovými kultúrami anagrelid tlmil expresiu transkripčných faktorov, vrátane GATA-1 a FOG-1 potrebných pre megakaryocytopoézu, čo nakoniec viedlo k zníženiu produkcie krvných doštičiek.

Štúdie ľudskej megakaryocytopoézy in vitro potvrdili, že inhibičné pôsobenie anagrelidu na tvorbu krvných doštičiek u človeka je sprostredkované brzdením dozrievania megakaryocytov
a zmenšovaním ich veľkosti. Dôkaz podobného pôsobenia in vivo sa pozoroval pri bioptických'
vzorkách kostnej drene od liečených pacientov.

Anagrelid je inhibítorom cyklickej AMP-fosfodiesterázy III.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť
Bezpečnosť a účinnosť anagrelidu ako látky znižujúcej krvné doštičky sa hodnotili v štyroch otvorených, neriadených klinických štúdiách (čísla štúdií: 700-012, 700-014, 700-999 a 13970-301)
a zahŕňali viac ako 4000 pacientov s myeloproliferatívnymi neoplazmami (MPN – myeloproliferative neoplasms). U pacientov s esenciálna trombocytémiau bola úplná odpoveď definovaná ako zníženie počtu krvných doštičiek na hladinu pod 600 x 109/l alebo viac ako 50%-né zníženie počiatočného stavu a udržanie tohto zníženia po dobu najmenej 4 týždňov. V štúdiách 700-012, 700-014, 700-999 a
13970-301 sa doba úplnej odpovede pohybovala od 4 do12 týždňov. Klinický prospech z hľadiska
trombo-hemoragických príhod nebol presvedčivo dokázaný.

Efekt na srdcovú frekvenciu a QTc interval
Efekt dvoch dávok anagrelidu (0,5 mg a 2,5 mg jednorázová dávka) na srdcovú frekvenciu a QTc interval bol hodnotený v dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom a účinnou látkou kontrolovanej, skríženej štúdií u zdravých dospelých mužov a žien.

K vzostupu srdcovej frekvencie v závislosti na dávke došlo v priebehu prvých 12 hodín, pričom maximálny vzostup sa objavil v čase maximálnej koncentrácie. Maximálna zmena priemernej tepovej frekvencie nastala za 2 hodiny po podaní lieku a bola +7,8 tepov za minútu pre dávku 0,5 mg a
+29,1 tepov za minútu pre dávku 2,5 mg.

Prechodné predĺženie priemerného QTc bolo pozorované u oboch dávok v čase zrýchlenia tepovej frekvencie a maximálne zmeny priemerného QTcF (Fridericia correction) boli +5,0 ms po 2 hodinách pre dávku 0,5 mg a +10,0 ms po 1 hodine pre dávku 2,5 mg.

Pediatrická populácia
V otvorenej klinickej štúdii u 8 detí a 10 dospievajúcich (vrátane pacientov, ktorí nemali skúsenosti s liečbou anagrelidom alebo boli predtým liečení anagrelidom po dobu až 5 rokov) sa medián počtu
krvných doštičiek znížil na kontrolované hladiny po 12 týždňoch liečby. Priemerná denná dávka mala
tendenciu byť vyššia u dospievajúcich.

V štúdii pediatrického registra bol medián počtu krvných doštičiek od diagnózy znížený a bol udržiavaný až do 18 mesiacov u 14 pediatrických pacientov s ET liečených anagrelidom (4 deti,
10 dospievajúcich). V skorších otvorených štúdiách bolo pozorované zníženie mediánu počtu krvných
doštičiek u 7 detí a 9 dospievajúcich liečených od 3 mesiacov do 6,5 roka.

Priemerná celková denná dávka anagrelidu zo všetkých štúdií u pediatrických pacientov s ET bola
značne variabilná, ale celkovo údaje naznačujú, že dospievajúci by mohli sledovať podobné úvodné
a udržiavacie dávky ako dospelí a nižšie úvodné dávky 0,5 mg/deň by boli vhodnejšie pre deti vo veku viac ako 6 rokov (pozri časti 4.2., 4.4., 4.8 a 5.2). U všetkých pediatrických pacientov je potrebná
opatrná titrácia dennej špecifickej dávky pacienta.

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností.
To znamená, že pre zriedkavosť výskytu ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku.

Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní anagrelidu u človeka sa minimálne 70 % vstrebáva z gastrointestinálneho traktu. U jedincov držiacich pôst sa vyskytnú vrcholové hladiny plazmy o 1 hodinu po podaní. Farmakokinetické údaje od zdravých jedincov ukazujú, že jedlo znižuje Cmax anagrelidu o 14 %, ale zvyšuje hodnoty AUC o 20 %. Jedlo tiež znížilo Cmax aktívneho metabolitu
3-hydroxyanagrelidu o 29 %, hoci nemalo žiadny účinok na hodnoty AUC.

Biotransformácia
Anagrelid je primárne metabolizovaný CYP1A2 za tvorby 3-hydroxyanagrelidu, ktorý je ďalej
metabolizovaný CYP1A2 na neaktívny metabolit 2-amino-5, 6-dichloro-3, 4-dihydrochinazolín.

Eliminácia
Plazmatický polčas anagrelidu je krátky, približne 1,3 hodiny a ako sa predpokladá z tohto polčasu,
neobjavili sa žiadne príznaky akumulácie anagrelidu v plazme. Menej ako 1 % sa vyskytuje v moči
ako anagrelid. V priemere sa v moči nachádza približne 18-35 % 2-amino-5, 6-dichloro-3,
4-dihydrochinazolínu z podanej dávky.
Navyše tieto výsledky nevykazujú známky samoindukcie klírensu anagrelidu.

Linearita
Proporcionalita dávky sa našla v rozmedzí dávok 0,5 mg až 2 mg.

Pediatrická populácia
Farmakokinetické údaje u detí a dospievajúcich exponovaných nalačno (vekový rozsah 7 - 16 rokov) s esenciálnou trombocytémiou ukazujú, že normalizovaná expozícia vzhľadom k dávke, Cmax a AUC anagrelidu mala tendenciu byť vyššia u detí/dospievajúcich v porovnaní s dospelými. Taktiež tu bola tendencia k zvýšenej expozícii normalizovanej dávky aktívnym metabolitom.

Starší
Farmakokinetické údaje u starších pacientov nalačno s ET (vekový rozsah 65 - 75 rokov) v porovnaní s dospelými pacientami nalačno (vekový rozsah 22 - 50 rokov) ukazujú, že Cmax a AUC anagrelidu

boli o 36% a 61% vyššie u starších pacientov v uvedenom poradí, ale Cmax a AUC aktívneho metabolitu 3-hydoxyanagrelidu boli o 42% a 37% nižšie u starších pacientov v uvedenom poradí. Tieto rozdiely pravdepodobne spôsobil nižší presystémový metabolizmus anagrelidu na
3-hydroxyanagrelid u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanom podaní
Po opakovanom perorálnom podaní anagrelidu psom, sa pri dávke 1 mg/kg/deň alebo vyššej pozorovali subendokardiálne krvácanie a fokálna nekróza myokardu u samcov a samíc, pričom samce boli senzitívnejšie. Dávka nevyvolávajúca žiadny efekt (NOEL - no observed effect level) u samcov psov (0,3 mg/kg/deň) zodpovedá 0,1; 0,1 a 1,6-násobku AUC u ľudí pre dávku anagrelidu 2 mg/deň,
a metabolity BCH24426 a RL603, v uvedenom poradí.

Reprodukčná toxikológia

Fertilita
U samcov potkanov bolo zistené, že anagrelid pri perorálnych dávkach až do 240 mg/kg/deň (˃1000- násobok dávky 2 mg/deň, na základe plochy povrchu tela), nemá žiadny vplyv na fertilitu
a reprodukčné schopnosti. U samíc potkanov bolo pri dávke 30 mg/kg/deň pozorované zvýšenie pred
a poimplantačných strát a pokles priemerného počtu živých embryí. NOEL (10 mg/kg/deň) pre tento
účinok bola 143, 12 a 11-násobne vyššia ako AUC u ľudí podávanej dávky anagrelidu 2 mg/deň,
a metabolitov BCH24426 a RL603, v uvedenom poradí.

Štúdie embryofetálneho vývoja
Materské toxické dávky anagrelidu u potkanov a králikov boli spojené so zvýšenou resorpciou embrya a úmrtnosťou plodu.

V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývoja u samíc potkanov vyvolával anagrelid pri perorálnych dávkach ≥10 mg/kg iný ako nežiaduci účinok v podobe nárastu trvania gravidity. Pri dávke NOEL
(3 mg/kg/deň), AUC pre anagrelid a metabolity BCH24426 a RL603 bola 14-, 2- a 2-násobne vyššia ako AUC u ľudí podávanej perorálnej dávky anagrelidu 2 mg/deň.

Anagrelid pri dávke ≥ 60 mg/kg zvýšil dobu trvania pôrodov u chovných samíc a mortalitu plodov. Pri dávke NOEL (30 mg/kg/deň), AUC pre anagrelid a metabolity BCH24426 a RL603 bola 425-, 31- a
13-násobne vyššia ako AUC u ľudí podávanej perorálnej dávky anagrelidu 2 mg/deň, v uvedenom poradí.

Mutagénny a karcinogénny potenciál
Štúdie genotoxického potenciálu anagrelidu nezistili žiadne mutagénne alebo klastogénne účinky.

Počas dvojročnej štúdie karcinogenity na potkanoch boli pozorované neneoplastické a neoplastické výsledky skúmania, ktoré súviseli alebo sa pripisovali prehnanému zvýšenému farmakologickému účinku. V rámci nich sa výskyt adrenálneho (nadobličkového) feochromocytómu zvýšil podľa regulácie u samčekov pri všetkých úrovniach dávok (≥ 3 mg/kg/deň) a u samičiek pri dávke
10 mg/kg/deň a vyššej. Najnižšia dávka u samčekov (3 mg/kg/deň) zodpovedá 37 násobku účinku AUC u človeka po 1 mg dvakrát dennej dávky. Adenokarcinómy maternice epigenetického pôvodu mohli súvisieť s enzýmovou indukciou rodiny enzýmov CYP1. Boli pozorované u samičiek prijímajúcich 30 mg/kg/deň, čo zodpovedá 572-násobku účinku AUC u človeka po 1 mg dávke dvakrát denne.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

O bsah kapsuly Povidón (E1201) Bezvodá laktóza Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza (E460) Krospovidón
Magnéziumstearát

Obal kapsuly
Želatína
Oxid titaničitý (E171)

Atramentnapotlač
Šelak
Silný roztok amoniaku Hydroxid draselný (E525) Čierny oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

4 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Polyetylénové fľaše s vysokou hustotou (HDPE) s detským bezpečnostným uzáverom a s vysúšadlom obsahujúce 100 kapsúl.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Shire Pharmaceutical Contracts Ltd
1 Kingdom Street London, W2 6BD Veľká Británia



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/04/295/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. november 2004
Dátum posledného predĺženia registrácie: 16. november 2014

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.