XADAGO 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x50 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy			znížená chuť do jedla, hypertriglyceridémia, zvýšená chuť do jedla, hypercholesterolémia, hyperglykémia,	kachexia, hyperkaliémia
Psychické poruchy		nespavosť	halucinácia, depresia, abnormálne sny, úzkosť, stavy zmätenosti, afektívna labilita, zvýšené libido, psychotické poruchy, nepokoj, poruchy spánku	kompulzie, delírium, dezorientácia, ilúzia, impulzívne správanie, strata libida, obsesívne myšlienky, paranoja, predčasná ejakulácia, nápory spánku, sociálna fóbia, samovražedné zmýšľanie
Poruchy nervového systému		dyskinéza, ospalosť, závraty, bolesť hlavy, Parkinsonov a choroba	parestézia, poruchy rovnováhy, hypoestézia, dystónia, nepríjemné pocity v hlave, dyzartria, synkopa, kognitívna porucha	abnormálna koordinácia, narušenie pozornosti, dysgeúzia, hyporeflexia, radikulárna bolesť, syndróm nepokojných nôh, sedácia
Poruchy oka		katarakta	rozmazané videnie, skotóm, diplopia, fotofóbia, poruchy retiny, konjuktivitída, glaukóm	amblyopia, chromatopsia, diabetická retinopatia, erytropsia, očné krvácanie, bolesť oka, edém očného viečka, hypermetropia, keratitída, zvýšená lakrimácia, nočná slepota, edém papily, presbyopia, strabizmus
Poruchy ucha a labyrintu			Vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			palpitácie, tachykardia, sínusová bradykardia, arytmia	infarkt myokardu
Poruchy ciev		Orthostatic hypotenzia	Hypertension, hypotenzia, kŕčové žily	Arterial spasm, arterioskleróza, hypertenzná kríza
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			kašeľ, dyspnoe, Rinorea	bronchospazmus, dysfónia, orofaryngeálna bolesť, orofaryngeálny spazmus
Poruchy gastrointestinálneh		nevoľnosť	zápcha, dyspepsia,	peptické vredy, nevoľnosti,

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé
o traktu			zvracanie, sucho v ústach, hnačka, abdominálna bolesť, gastritída, plynatosť, abdominálna distensia, zvýšená tvorba slín, ochorenie gastroezofagálneho reflexu, aftózna stomatitída	krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu
Poruchy pečene a žlčových ciest				Hyperbilirubinémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva			hyperhidróza, generalizovaný pruritus, reakcie z fotosenzitivity, erytém	alopécia, pľuzgier, kontaktná dermatitída, dermatóza, ekchymóza, lichenoidná keratóza, nočné potenie, bolesť kože, poruchy pigmentácie, psoriáza, seboroická dermatitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			bolesť chrbta, artralgia, svalové kŕče, svalová stuhnutosť, bolesť v končatinách, svalová slabosť, pocit ťažoby	ankylozujúca spondylitída, bolesť boku, opuch kĺbov, muskuloskeletálna bolesť, myalgia, bolesť krku, osteoartritída, synoviálna cysta
Poruchy obličiek a močových ciest			noktúria, dyzúria	nutkanie na močenie, polyúria, pyúria, oneskorené močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			erektilná dysfunkcia	benígna hyperplázia prostaty, porucha prsníkov, bolesť prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			únava, asténia, poruchy chôdze, periférny edém, bolesť, pocit tepla	znížený účinok lieku, lieková neznášanlivosť, pocit chladu, nevoľnosť, pyrexia, xerózy
Investigations			úbytok hmotnosti, prírastok hmotnosti, zvýšená kreatinín fosfokináza krvi, zvýšené triglyceridy v krvi,	znížený vápnik v krvi , znížený draslík v krvi, znížený cholesterol v krvi, zvýšená telesná teplota, srdcový šelest, abnormálna ergometria,

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé
			zvýšená glukóza v krvi, zvýšená močovina v krvi, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšený bikarbonát v krvi, zvýšený kreatinín v krvi, predĺžený interval QT na EKG, abnormálne testy funkcie pečene, abnormálny rozbor moču, zvýšený krvný tlak, znížený krvný tlak, abnormálne očné diagnostické postupy	znížené hematokrity, znížený hemoglobín, znížený medzinárodný normalizovaný pomer, znížený počet lymfocytov, znížený počet krvných doštičiek, zvýšený lipoproteín s veľmi nízkou hustotou
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postup		pád	zlomenina chodidla	pomliaždenina, tuková embolizácia, úraz hlavy, zranenie úst, zranenie skeletu
Sociálne podmienky				Hráčstvo

O pis zvolených nežiaducich reakcií na liek (Adverse Drug Reaction, ADR)
Dyskinéza bola u pacientov užívajúcich safinamid v kombinácii s L-dopa samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na PD najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou. Dyskinéza sa vyskytla na
začiatku liečby, bola hodnotená ako „závažná“, viedla k ukončeniu liečby len u málo pacientov
(približne 1,5 %) a nevyžadovala si u žiadneho pacienta zníženie dávky.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

U jedného pacienta, u ktorého je podozrenie, že užil viac ako dennú predpísanú dávku 100 mg počas jedného mesiaca boli hlásené príznaky zmätenosti, ospalosti, zábudlivosti a rozšírené zrenice. Tieto príznaky ustúpili po vysadení lieku, bez následkov.

Očakávaný model udalostí alebo príznakov po zámernom alebo náhodnom predávkovaní Xadagom bude spojený s farmakodynamickým profilom: inhibícia MAO-B s inhibíciou kanálov Na+ v závislosti od aktivity. K príznakom nadmernej inhibície MAO-B (zvýšenie hladiny dopamínu) môžu patriť hypertenzia, posturálna hypotenzia, halucinácie, podráždenosť, nevoľnosť, vracanie a dyskinéza.
Na predávkovanie safinamidom neexistuje žiadna známa protilátka alebo špecifická liečba. V prípade výskytu významného predávkovania má byť užívanie Xadaga ukončené a má byť podaná klinicky indikovaná podporná liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: {zatiaľ nepridelená}, ATC kód: {zatiaľ nepridelený}.

Mechanizmus účinku

Safinamid účinkuje prostredníctvom dopaminergického aj nedopaminergineckého mechanizmu
účinku. Safinamid je vysoko selektívny a reverzibilný inhibítor MAO-B, spôsobujúci zvýšenie extracelulárnych hladín dopamínu v striate. Safinamid je spojený s inhibíciou napäťovo riadených sodíkových (Na+) kanálov a moduláciou stimulovaného uvoľňovania glutamátu. Do akého rozsahu nedopaminergický účinok prispieva k celkovému účinku nebolo stanovené.

Farmakodynamické účinky

Populácia PK modelov, ktorá vznikla pri štúdiách pacientov s Parkinsonovou chorobu naznačuje, že
farmakokinetické a farmakodynamické účinky safinamidu neboli závislé na veku, pohlaví, hmotnosti, funkcii obličiek a expozícii na levodopu, čo znamená, že nebude potrebná úprava dávky na základe týchto premenných parametrov.
Spoločné analýzy údajov nežiaducich udalostí z placebom kontrolovaných štúdií pacientov s Parkinsonovou chorobou naznačujú, že súbežné podávanie safinamidu spolu so širokým spektrom kategórie bežne užívaných liekov u tejto populácie pacientov (antihypertenzíva, betablokátory
znižujúce cholesterol, nesteroidné protizápalové lieky, inhibítory protónovej pumpy, antidepresíva, atď.) nebolo spojené so zvýšeným rizikom výskytu nežiaducich udalostí. Štúdie neboli stratifikované na súbežné lieky a pre tieto lieky neboli vykonané žiadne randomizované interakčné štúdie.

Klinická účinnosť

Štúdie pacientov s PD v strednom až neskorom štádiu

Účinnosť Xanaga ako prídavnej liečby pacientov v strednom až neskorom štádiu PD (LSPD)
s motorickou fluktuáciou, ktorí v súčasnosti užívajú L-dopu samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na PD, bola vyhodnotená v dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách: v štúdii SETTLE (štúdia 27919; 50-100 mg/deň; 24 týždňov), a štúdii 016/018 (50 a 100 mg/deň; 2 roky dvojito zaslepená, placebo kontrolovaná štúdia).

Primárnym parametrom účinnosti bola zmena od úvodnej hodnoty do koncového bodu v čase aktivity
„ON“ bez problematickej dyskinézy.

Sekundárnym parametrom účinnosti bol čas aktivity OFF, UPDRS II a III (Zjednotená hodnotiaca stupnica Parkinsonovej choroyb, Unified Parkinsons Disease Rating Scale – časti II a III) a CGI-C (Celkový klinický dojem zmeny, Clinical Global Impression of Change).

Obe štúdie, SETTLE aj 016/18, indikovali výraznú nadradenosť safinamidu v porovnaní s placebom, pri cieľových dávkach 50 a 100 mg/deň pre primárne a zvolené sekundárne premenné účinnosti, ako je zhrnuté v tabuľke nižšie. Účinok času „ON“ bol na konci 24-mesačného obdobia dvojito zaslepenej liečby zachovaný pre dávky safinamidu v porovnaní s placebom.

Štúdia	016 (24 týždňov)			016/018 (2 roky)			27919 (SETTLE) (24 týždňov)
Dávka (mg/day) (a)	Placebo	safinamid		Placebo	safinamid		Placebo	safinamid
		50	100		50	100		50-100 (d)
Randomizovaní	222	223	224	222	223	224	275	274
Vek (v rokoch) (b)	59,4 (9,5)	60,1 (9,7)	60,1 (9,2)	59,4 (9,5)	60,1 (9,7)	60,1 (9,2)	62,1 (9,0)	61,7 (9,0)
Trvanie PD (v rokoch) (b)	8,4 (3,8)	7,9 (3,9)	8,2 (3,8)	8,4 (3,8)	7,9 (3,9)	8,2 (3,8)	9,0 (4,9)	8,9 (4,4)
Čas ON bez problémovej dyskinézie (v hodinách) (c)
Úvodná hodnota (b)	9,3 (2,2)	9,4 (2,2)	9,6 (2,5)	9,3 (2,2)	9,4 (2,2)	9,6 (2,5)	9,1 (2,5)	9,3 (2,4)

Štúdia	016 (24 týždňov)			016/018 (2 roky)			27919 (SETTLE) (24 t ýždňov)
D ávka (mg/day) (a)	Placebo	safinamid		Placebo	safinamid		Placebo	safinamid
		50	100		50	100		50-100 (d)
Zmena LSM (SE)	0,5 (0,2)	1,0 (0,2)	1,2 (0,2)	0,8 (0,2)	1,4 (0,2)	1,5 (0,2)	0,6 (0,1)	1,4 (0,1)
LS rozdiel oproti placebu		0,5	0,7		0,6	0,7		0,9
95% CI		[0,1, 0,9]	[0,3, 1,0]		[0,1, 1,0]	[0,2, 1,1]		[0,6, 1,2]
p-hodnota		0,00 54	0,0002		0,01 10	0,0028		<0,0001
Č as OFF (v hodinách) (c)
Úvodná hodnota (b)	5,3 (2,1)	5,2 (2,0)	5,2 (2,2)	5,3 (2,1)	5,2 (2,2)	5,2 (2,1)	5,4 (2,0)	5,3 (2,0)
Zmena LSM (SE)	-0,8 (0,20)	-1,4 (0,2 0)	-1,5 (0,20)	-1,0 (0,20)	-1,5 (0,1 9)	-1,6 (0,19)	-0,5 (0,10)	-1,5 (0,10)
LS rozdiel oproti placebu		-0,6	-0,7		-0,5	-0,6		-1,0
95% CI		[- 0,9, -0,3]	[-1,0, -0,4]		[- 0,8, -0,2]	[-0,9, -0,3]		[-1,3, -0,7]
p-hodnota		0,00 02	<0,0001		0,00 28	0,0003		<0,0001
U P DR S III (c)
Úvodná hodnota (b)	28,6 (12,0)	27,3 (12, 8)	28,4 (13,5)	28,6 (12,0)	27,3 (12, 8)	28,4 (13,5)	23,0 (12,8)	22,3 (11,8)
Zmena LSM (SE)	-4,5 (0,83)	-6,1 (0,8 2)	-6,8 (0,82)	-4,4 (0,85)	-5,6 (0,8 4)	-6,5 (0,84)	-2,6 (0,34)	-3,5 (0,34)
LS rozdiel oproti placebu		-1,6	-2,3		-1,2	-2,1		-0,9
95% CI		[- 3,0, -0,2]	[-3,7, -0,9]		[- 2,6, 0,2]	[-3,5, -0,6]		[-1,8, 0,0]
p-hodnota		0,02 07	0,0010		0,09 39	0,0047		0,0514
U P DR S II (c)
Úvodná hodnota (b)	12,2 (5,9)	11,8 (5,7)	12,1 (5,9)	12,2 (5,9)	11,8 (5,7)	12,1 (5,9)	10,4 (6,3)	10,0 (5,6)
Zmena LSM (SE)	-1,2 (0,4)	-1,9 (0,4)	-2,3 (0,4)	-1,4 (0,3)	-2,0 (0,3 )	-2,5 (0,3)	-0,8 (0,2)	-1,2 (0,2)
LS rozdiel oproti placebu		-0,7	-1,1		-0,6	-1,1		-0,4
95% CI		[- 1,3, -0,0]	[-1,7, - 0,5]		[- 1,3, 0,0]	[-1,8, - 0,4]		[-0,9, 0,0]
p-hodnota		0,036 7	0,0007		0,06 76	0,0010		0,0564
A nalýza pacientov s odpoveďou (post-hoc) (e) n (%)
Predĺženie času ON o ≥ 60 minút p-hodnota	93 (43,9)	119 (54, 8) 0,02 33	121 (56,0) 0,0122	100 (47,2)	125 (57, 6) 0,03 08	117 (54,2) 0,1481	116 (42,5)	152 (56,3) 0,0013

Štúdia	016 (24 týždňov)			016/018 (2 roky)			27919 (SETTLE) (24 t ýždňov)
D ávka (mg/day) (a)	Placebo	safinamid		Placebo	safinamid		Placebo	safinamid
		50	100		50	100		50-100 (d)
Predĺženie času ON o ≥ 60 minúť a skrátenie času OFF a ≥ 30% zlepšenie v UPDRS III	32 (15,1)	52 (24, 0)	56 (25,9)	28 (13,2)	43 (19, 8)	42 (19,4)	24 (8,8)	49 (18,1)
p-hodnota		0,02 16	0,0061		0,06 71	0,0827		0,0017
CGI-C: pacienti, u ktorých došlo k veľkému/veľmi veľkému zlepšeniu	42 (19,8)	72 (33, 2)	78 (36,1)	46 (21,7)	62 (28, 6)	64 (29,6)	26 (9,5)	66 (24,4)
p-hodnota (f)		0,00 17	0,0002		0,09 62	0,0575		<0,0001
(a) denná cieľová dávka, (b) priemer (SD), (c) analyzovaná populácia (mITT); MMRM model pre zmenu od úvodného hodnotenia po koncový bod považuje liečbu, oblasť a návštevu za pevné hodnoty a úvodnú hodnotu za premennú; (d) cieľová dávka 100 mg/deň, (e) analyzovaná populácia (mITT), údaje sú uvádzané ako počet (podiel) pacientov v každej skupine, ktorí spĺňajú definíciu pacienta s odpoveďou, (f) chí-kvadrát test miery pravdepodobnosti liečebných skupín v porovnaní s placebom pomocou logistického modelu regresie s fixnými účinkami pre liečbu a krajinu. SE štandardná chyba, SD štandardná odchýlka, LSM priemer najmenšieho štvorca, LS Diff. Rozdiel najmenšieho štvorca oproti placebu Populácia mITT: štúdia 016/018 - placebo (n = 212), safinamid 50 mg/deň (n = 217) a 80 100 mg/deň (n = 216), a SETTLE - placebo (n = 270), safinamid 50-100 mg/deň (n = 273).

Pediatrická populácia

Farmakodynamické účinky safinamidu neboli u detí a dospievajúcich hodnotené.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Safinamid sa rýchlo vstrebáva po jednorazovej alebo viacnásobnej perorálnej dávke a dosahuje Tmax v
časovom rozmedzí 1,8 – 2,8 hodiny po podaní dávky v stave nalačno. Absolútna biodostupnosť je
vysoká (95 %), čo naznačuje, že safinamid sa takmer úplne vstrebáva po perorálnom podaní a presystémový metabolizmus (first pass) je zanedbateľný. Vysoká absorpcia klasifikuje safinamid do skupiny vysoko permabilných látok.

Distribúcia

Objem distribúcie (Vss) je približne 165 l, čo je 2,5-násobok telesného objemu, čo naznačuje rozsiahlu
extravaskulárnu distribúciu safinamidu. Celkový klírens bol stanovený na 4,6 l/hod., čo zaraďuje
safinamid medzi látky s nízkym klírensom.
Viazanie safinamidu na bielkoviny plazmy predstavuje 88-90 %. Biotransformácia

U ľudí je safinamid takmer výlučne vylučovaný metabolizmom (< 10 % safinamidu sa vylúčilo v moči
v nezmenenej forme), čo je umožnené hlavne cez vysoko kapacitné amidázy, ktoré ešte neboli
charakterizované. Pokusy in vitro naznačili, že inhibícia amidáz v ľudských hepatocytoch viedla k úplnej supresii formovania NW-1153. Amidázy prítomné v krvi, plazme, sére, v simulovaných žalúdočných tekutinách a simulovaných črevných tekutinách, ako aj v ľudskej karboxylesteráze hCE-1 a hCE-2 nie sú zodpovedné za biotransformáciu safinamidu na NW-1153. Amidáza FAAH bola

schopná kalalyzovať tvorbu NW-1153 iba pri nízkej rýchlosti. Preto iné amidázy sú tiež pravdepodobne zapojené do konverzie na NW-1153. Metabolizmus safinamidu nezávisí na enzýmoch cytochrómu P450 (CYP).

Objasnenie štruktúry metabolitov ukázalo tri metabolické dráhy safinamidu. Hlavná dráha zahŕňa hydrolýzu amido skupiny, čo vedie k primárnemu metabolitu „kyseline safinamidu“ (NW-1153). Iná dráha zahŕňa oxidačné štiepenie éterovej väzby, čím sa vytvára „O-debenzylovaný
safinamid“ (NW-1199). Nakoniec „N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) sa formuje oxidačným štiepením amínovej väzby buď safinamidu (menšie) alebo primárneho metabolitu kyseliny safinamidu (NW-1153) (väčšie). „N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) prechádza konjugáciou s kyselinou
glukurónovou k acylglukuronidu. Žiadny z týchto metabolitov nie je farmakologicky aktívny.

Safinamid výrazne neindukuje ani neinhibuje enzýmy v klinicky významných systémových koncentráciách. In vitro štúdie metabolizmu ukázali, že nedochádza k významnej indukcii alebo inhibícii cytochrómu P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A3/5 v koncentráciách, ktoré sú relevantné (Cmax voľného safinamidu 0,4 µmol/l pri 100 mg/deň) u ľudí. Príslušné liekové interakčné štúdie vykonané s ketokonazolom, L-dopou a substrátmi CYP1A2 a CYP3A4 (kofeín a midazolam) nepreukázali žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetický profil safinamidu, alebo na L-dopu, kofeín a midazolam.

Štúdia rovnováhy ukázala, že plazmatická hodnota AUC0-24h nezmeneného 14C-safinamidu
predstavovala približne 30 % celkovej rádioaktivity AUC0-24h, čo naznačuje výrazný metabolizmus.

Transportéry

Predbežné in vitro štúdie ukázali, že safinamid nie je substrát pre transportéry P-gp, BCRP, OAT1B1,
OAT1B3, OATP1A2 alebo OAT2P1. Metabolit NW-1153 nie je substrát pre OCT2, alebo OAT1, ale je substrátom pre OAT3. Táto interakcia má potenciál znížiť klírens NW-1153 a zvýšiť expozíciu,
avšak systémová expozícia NW-1153 je nízka (1/10 pôvodného safinamidu) a keďže je metabolizovaný na sekundárne a terciárne metabolity, nie je pravdepodobné, že to má klinický význam.

Safinamid prechodne inhibuje BCRP v tenkom čreve (pozri časť 4.5). To môže viesť ku klinicky významnej DDI s liekmi, ktoré sú substrátmi pre BCRP a majú Tmax ≤ 2 hodiny. Pri koncentráciách 50
µmol/l safinamid inhiboval OATP1A2 a OATP2P1. Relevantné koncentrácie safinamidu v plazme sú výrazne nižšie, preto klinicky významná interakcia so súbežne podávanými substrátmi týchto transportérov nie je pravdepodobná. NW-1153 nie je inhibítorom OCT2, MATE1, alebo MATE2-K až do koncentrácií 5 µmol/l.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika safinamidu je lineárna po jednorazovej alebo po opakovaných dávkach. Nebola
pozorovaná žiadna závislosť na čase.

Eliminácia

Safinamid prechádza takmer úplnou metabolickou transformáciou (< 10 % podanej dávky sa vylúčilo
v moči v nezmenenej forme). Rádioaktivity spojená s látkou bola vo veľkej miere vylučovaná v moči (76 %) a iba v malom rozsahu v stolici (1,5 %) po 192 hodinách. Koncový polčas eliminácie celkovej rádioaktivity bol približne 80 hodín.

Polčas eliminácie safinamidu je 20 - 30 hodín. Stabilný stav je dosiahnutý v priebehu jedného týždňa. . Pacientisporuchoupečene

Expozícia safinamidu u pacientov s miernou poruchou pečene sa zvýšila marginálne (30 % hodnoty
AUC), zatiaľ čo u pacientov so stredne závažnou poruchou pečene sa expozícia zvýšila o približne
80 % (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchou funkcie obličiek

Stredne závažné alebo závažné poškodenie funkcie obličiek nepozmenilo expozíciu safinamidu v
porovnaní so zdravými účastníkmi. (pozri časť 4.2)

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Degenerácia sietnice bola pozorovaná u hlodavcov po opakovanej dávke safinamidu, čo spôsobilo nižšiu očakávanú systémovú expozíciu u pacientov s maximálnou terapeutickou dávkou. U opíc nebola pozorovaná žiadna degenerácia sietnice aj napriek vyššej systémovej degenerácii ako u hlodavcov alebo u pacientov s maximálnou dávkou pre ľudí.

Dlhodobé štúdie na zvieratách ukázali kŕče (1,6 až 12,8-krát vyššia ako klinická expozícia u ľudí, na základe plazmatickej hodnoty AUC). Hypertrofia pečene a tukové zmeny boli pozorované iba v pečeni hlodavcov, pri expozíciách podobných ľudským. Fosfolipidóza bola pozorovaná najmä v pľúcach hlodavcov (pri expozíciách podobných ľudským) a opíc (v hodnotách expozície 12-krát vyšších ako
u ľudí).)

Safinamid nepredstavoval genotoxický potenciál v in vivo a v niektorých in vitro systémoch na bakteriálnych bunkách alebo bunkách cicavcov.

Výsledky získané zo štúdií karcinogenity na myšiach a potkanoch nedokázali tumorogénny potenciál spojený so safinamidom pri systémovej expozícii do 2,3 až 4,0-krát vyššej ako očakávaná systémová expozícia u pacientov užívajúcich maximálnu terapeutickú dávku.

Štúdie fertility na samičích potkanoch ukázali znížený počet implantácií a corpora lutea pri expozíciách 3-krát vyšších ako očakávaná expozícia u ľudí. Samčie potkany vykazovali mierne abnormálnu morfológiu a zníženie rýchlosti spermií pri expozíciách prevyšujúcich očakávanú expozíciu u ľudí 1,4-krát. Fertilita samčích potkanov nebola ovplyvnená.

V embryofetálnych vývinových štúdiách na potkanoch a zajacoch boli malformácie indukované pri expozícii safinamidu 2 a 3-násobne vyššej ako u klinickej expozície u ľudí. Kombinácia safinamidu s levodopou/karbidopou spôsobovala dodatočný účinok v emryofetálnych vývinových štúdiách s vyšším výskytom fetálnych kostných abnormalít ako pri jednej samostatnej liečbe.

V prenatálnych a postnatálnych vývinových štúdiách na potkanoch bola pozorovaná mortalita mláďat, absencia mlieka v žalúdku a neonatálna hepatotoxicita pri dávkach podobných očakávanej klinickej expozícii. Toxické účinky na pečeň a sprevádzajúce príznaky ako žltá/oranžová koža a lebka u mláďat vystavených safinamidu počas laktácie boli sprostredkované hlavne expozíciou v maternici, zatiaľčo expozícia cez materské mlieko mala iba mierny vplyv.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón typu A Magnéziumstearát
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý

O balový film

Hypromelóza
Polyetylénglykol 6000
Oxid titaničitý (E171) Oxid železitý (E172)
Sľuda (E555)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenia z PVC/PVDC/hliníka po 14, 28, 30, 90 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zambon S.p.A.
Via Lillo del Duca 10
20091 Bresso (MI) - Taliansko
Tel: +39 02 665241
Fax: +39 02 66501492
e-mail: info.zambonspa@zambongroup.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/14/984/001
EU/1/14/984/002
EU/1/14/984/003
EU/1/14/984/004
EU/1/14/984/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií o
bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.



1. NÁZOV LIEKU

Xadago 100 mg filmom obalené tablety



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá filmom obalená tableta obsahuje safinamidiummetánsulfonát zodpovedajúci 100 mg safinamidu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Filmom obalená tableta (tableta)

Oranžová až medená, okrúhla, dvojdutá, filmom obalená tableta o priemere 9 mm s metalickým lesklým povrchom, s vyrazenou silou „100“ na jednej strane tablety.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikácie

Xadago je indikovaný na liečbu dospelých pacientov s idiopatickou Parkinsonovou chorobou (Parkinson‘s disease, PD) ako podporná liečba k stabilnej dávke levodopy (L-dopa), buď samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na PD v strednom až neskorom štádiu fluktuujúcich pacientov.

4.2. Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie

Liečba Xadagom sa má začať dávkou 50 mg na deň. Táto denná dávka môže byť zvýšená na
100 mg/deň na základe individuálnych klinických potrieb.
Ak sa dávka vynechá, ďalšiu dávku je potrebné užiť v bežnom čase na druhý deň.

Starší pacienti

U starších pacientov nie je potrebná zmena dávkovania.
Skúsenosti s používaním safinamidu u pacientov starších ako 75 rokov sú obmedzené.

Porucha funkcie pečene

Xadago je kontraindikovaný u pacientov so závažným poškodením pečene (pozri časť 4.3). U
pacientov s miernym poškodením funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nižšia dávka
50 mg/deň sa odporúča u pacientov s miernym poškodením pečene. Ak poškodenie pečene pokročí z
mierneho na závažné, podávanie Xadaga sa má zastaviť (pozri časť 4.4).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s poškodením obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť safinamidu u detí a dospievajúcich vo veku pod 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Na perorálne použitie.
Xadago sa má užívať s vodou.
Xadago je možné užívať s jedlom alebo bez neho.

4.3. Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. Súbežná liečba s inými inhibítormi monoamínoxidázy (MAO) (pozri časti 4.4 a 4.5). Súbežná liečba petidínom (pozri časti 4.4 a 4.5).
Použitie u pacientov so závažným poškodením pečene (pozri časť 4.2).
Použitie u pacientov s albinizmom, degeneráciou sietnice, uveitídou, dedičnou retinopatiou alebo závažnou progresívnou diabetickou retinopatiou (pozri časti 4.4 a 5.3).

4.4. Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Všeobecné upozornenia

Xadago sa vo všeobecnosti môže užívať so selektívnymi inhibítormi spätného vychytávania
serotonínu (selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI) v najnižšej účinnej dávke a s opatrnosťou
kvôli serotinovým príznakom. Súbežnému užívaniu Xadaga s fluoxetínom alebo fluvoxamínom sa však má predchádzať, avšak ak je táto súbežná liečba nevyhnutná, lieky sa majú podávať v nízkych dávkach (pozri časť 4.5). Pred začatím liečby Xadagom sa má zvážiť obdobie vyplavovania zodpovedajúce 5 polčasom SSRI, podávaného v predchádzajúcom období.

Medzi vysadením Xadaga a začatím liečby inhibítormi MAO alebo petidínom musí uplynúť aspoň 7
dní (pozri časť 4.3 a 4.5).

Porucha funkciepečene

Liečba Xadagom u pacientov s miernym poškodením pečene sa má začínať opatrne. Ak poškodenie
pečene u pacientov pokročí z mierneho na závažné, podávanie Xadaga sa má ukončiť (pozri časť 4.2,
4.3 a 5.2).

Možnosť degeneráciesietniceupacientovsaktuálnou/predchádzajúcouanamnézouochoreniasietnice

Xadago sa nemá podávať pacientom s oftalmologickou anamnézou, pretože by to zvýšilo riziko
potenciálnych účinkov na sietnicu (napr. albíni, pacienti s rodinnou anamnézou dedičného ochorenia
sietnice, retinitis pigmentosa, akoukoľvek aktívnou retinopatiou, alebo uveitídou). Pozri časť 4.3 a 5.3.

Poruchy ovládania impulzov (Impulse control disorders, ICDs)

K poruche ovládania impulzov môže dôjsť u pacientov liečených agonistami dopamínu a/alebo
dopaminergikami. Boli zaznamenané aj hlásenia ICDs pri užívaní inhibítorov MAO. Liečba
safinamidom nebola spojená so žiadnym nárastom v prejavoch ICDs.
Pacienti a opatrovatelia si majú byť vedomí príznakov správania, ako sú poruchy kontroly impulzov,
ktoré boli pozorované u pacientov liečených inhibítormi MAO, vrátane prípadov nutkavého správania, obsesívnych myšlienok, patologického hráčstva, zvýšeného libida, hypersexuality, impulzívneho
správania a nekontrolovaného míňania alebo nakupovania.

V edľajšie účinkydopaminergík

Safinamid používaný ako prídavok k liečbe levodopou môže vyvolať vedľajšie účinky levodopy
a môže tiež zhoršiť už prítomnú dyskinéziu, čo bude vyžadovať zníženie dávky levodopy. Tieto účinky neboli pozorované keď sa ako prídavná liečba k agonistom dopamínu u pacientov s PD v rannom štádiu použil safinamid.

4.5. Liekové a iné interakcie

Farmakodynamické interakcie lieku in vivo a in vitro

Inhibítory MAO a petidín

Xadago sa nesmie podávať spolu s inými inhibítormi MAO (vrátane moklobemidu), pretože nastáva riziko neselektívnej inhibície MAO, ktorá môže viesť k hypertenznej kríze (pozri časť 4.3).

Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené pri súbežnou užívaní petidínu a inhibítorov MAO. Keďže môže ísť o účinky triedy, súbežné podávanie Xadaga a petidínu je kontraindikované (pozri časť 4.3). Pri súbežnom užívaní inhibítorov MAO a sympatomimetických liekov boli hlásené liekové interakcie. Z pohľadu inhibičnej aktivity safinamidu voči MAO si súbežné podávanie Xadaga a sympatomimetík, ktoré sú prítomné v nosných alebo orálnych dekongestívach alebo liekoch na nádchu obsahujúcich efedrín alebo pseudoefedrín, vyžaduje opatrnosť (pozri časť 4.4).

Dextrometorfán

Pri súbežnom užívaní dextrometorfánu a neselektívnych inhibítorov MAO boli hlásené liekové interakcie. Z pohľadu inhibičnej aktivity safinamidu voči MAO sa súbežné užívanie Xadaga a dextrometorfánu neodporúča, ale ak je súbežná liečba nevyhnutná, vyžaduje si opatrnosť (pozri časť 4.4).

Antidepresíva

Je potrebné vyvarovať sa súbežnému užívaniu Xadaga s fluoxetínom alebo fluvoxamínom (pozri časť 4.4). Toto opatrenie je založené na výskyte závažných nežiaducich reakcií (napr. serotonínový syndróm), aj keď zriedkavých, ktoré sa vyskytli, keď boli SSRI a dextrometorfán užívané spolu s inhibítormi MAO. Ak je súbežné užívanie nevyhnutné, majú sa tieto lieky podávať v najnižšej účinnej dávke. Pred začatím liečby Xadagom by sa malo zvážiť obdobie vyplavovania zodpovedajúce 5 polčasom SSRI, podávaného v predchádzajúcom období.

Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené pri súbežnom užívaní selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu (SSRI), selektívnych inhibítorov spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu (serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI), tricyklických/tetracyklických antidepresív a inhibítorov MAO (pozri časť 4.4). Z pohľadu inhibičnej aktivity safinamidu voči selektívnym a reverzibilným MAO-B antidepresíva môžu byť podávané, ale len v najnižších potrebných dávkach.

Interakcia tyramínu a safinamidu

Výsledky jednej intravenóznej a dvoch krátkodobých štúdií na vyvolanie reakcie pri perorálnom podávaní tyramínu, ako aj výsledky sledovania krvného tlaku doma po jedle počas dlhotrvajúceho podávania v dvoch terapeutických skúšaniach na pacientoch s PD, nezaznamenali žiadne klinicky dôležité zvýšenie krvného tlaku. Tri terapeutické štúdie vykonané na pacientoch s PD bez obmedzenia tyramínu takisto nepriniesli žiadny dôkaz zosilnenia účinku tyramínu. Xadago preto môže byť bezpečne používaný bez akýchkoľvek dietetických obmedzení tyramínu.

Farmakodynamické interakcie lieku in vivo a in vitro

U pacientov s PD užívajúcich safinamid ako podpornú liečbu k chronickému podávaniu L-dopy a/alebo agonistov DA neboli pozorované žiadne účinky na klírens safinamidu a liečba safinamidom nezmenila farmakokinetický profil súbežne podávanej L-dopy.

V in vivo liekovej interakčnej štúdii vykonanej s ketokonazolom sa nepreukázali žiadne klinicky významné účinky na hladiny safinamidu. Štúdie na ľuďoch hodnotiace interakciu safinamidu so substrátmi CYP1A2 a CYP3A4 (kofeín a midazolam) nepreukázali žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetický profil safinamidu. To súhlasí s výsledkami in vitro testov, v ktorých nebola pozorovaná žiadna významná indukcia CYP alebo inhibícia safinamidom a ukázalo sa, že enzýmy CYP hrajú len malú úlohu v biotransformácii safinamidu (pozri časť 5.2).

Safinamid môže dočasne inhibovať BCRP a preto má byť pri dávkovaní safinamidu a liekov, ktoré sú substrátmi BCRP s Tmax ≤ 2 hodiny (napr. pitavastatín, pravastatín, ciprofloxacín, metotrexát, topotekan, diklofenak alebo glyburid) udržiavaný časový interval 5 hodín.

Safinamid sa takmer výlučne vylučuje metabolizmom, najmä amidázami s vysokou kapacitou, ktoré ešte neboli špecifikované. Safinamid sa vylučuje najmä močom. U ľudských mikrozómov pečene (human liver microsomes, HLM) sa javí, že N-dealkylácia je katalyzovaná enzýmom CYP3A4, keďže klírens safinamidu v HLM bol inhibovaný ketokonazolom o 90 %. V súčasnosti neexistujú žiadne registrované lieky, o ktorých je známe, že spôsobujú klinicky významné liekové interakcie prostredníctvom inhibície alebo indukcie enzýmov amidázy.

Metabolit NW-1153 je substrát OAT3 pri klinicky relevantných koncentráciách.
Lieky, ktoré sú inhibítormi OAT3 a sú podávané súbežne so safinamidom môžu znížiť klírens NW-
1153, čo znamená, že tak môžu zvýšiť jeho systémovú expozíciu. Systémová expozícia NW-1153 je nízka (1/10 safinamidu). Toto potenciálne zvýšenie nemá pravdepodobne žiadny klinický význam ako NW-1153, prvý produkt v metabolických dráhach, je ďalej transformovaný na sekundárne a terciárne metabolity.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6. Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku

Xadago sa nemá podávať ženám vo fertilnom veku, ak nepoužívajú adekvátnu formu antikoncepcie.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku safinamidu. Štúdie
na zvieratách preukázali nežiaduce reakcie pri expozícii na safinamid počas gravidity a laktácie (pozri časť 5.3). Plodné ženy majú byť poučené o tom, aby počas liečby safinamidom neotehotneli. Xadago sa nemá podávať počas tehotenstva.

Dojčenie

Predpokladá sa, že safinamid sa vylučuje do materského mlieka, keďže u potkaních mláďat, ktoré boli
vystavené mlieku sa vyskytli nežiaduce reakcie (pozri časť 5.3). Riziko u dojčených detí nemôže byť vylúčené. Xadago sa nemá podávať dojčiacim ženám.

Fertilita

Štúdie na zvieratách naznačujú, že liečba safinamidom je spojená s nežiaducimi reakciami na reprodukčný výkon u samičích potkanov a na kvalitu spermií. Fertilita samčích potkanov nie je ovplyvnená (pozri časť 5.3).

4.7. Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Xadago nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje, avšak pacienti majú byť obozretní pri používaní nebezpečných strojov, vrátane vedenia vozidiel, až kým si nebudú dostatočne istí, že Xadago ich už nežiaduco neovplyvňuje.

4.8. Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Celkový bezpečnostný profil Xadaga je založený na klinickom programe vývoja vykonanom na viac
ako 3 000 účastníkoch, z ktorých viac ako 500 bolo liečených po dobu dlhšiu ako 2 roky.

Je známe, že závažné nežiaduce reakcie, ako hypertenzná kríza (vysoký krvný tlak, kolaps), neuroleptický malígny syndróm (zmätenosť, potenie, svalová stuhnutosť, hypertermia, zvýšenie CPK), serotonínový syndróm (zmätenosť, hypertenzia, svalová stuhnutosť, halucinácie) a hypotenzia sa vyskytli pri súbežnom používaní SSRI, SNRI, tricyklických/tetracyklických antidepresív a inhibítorov MAO. S inhibítormi MAO sa vyskytli hlásenia o liekovej interakcii pri súbežnom používaní sympatomimetických liekov.

Porucha impulzívneho správania, patologické hráčstvo, zvýšené libido, hypersexualita, kompulzívne míňanie peňazí a nakupovanie, nekontrolované prejedanie sa a kompulzívne jedenie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených agonistami dopamínu a/alebo inou dopaminergickou liečbou.

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Nižšie uvedená tabuľka zobrazuje všetky nežiaduce reakcie v klinických skúšaniach, v ktorých sa
nežiaduce udalosti považovali za súvisiace.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná podľa nasledovnej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Infekcie a nákazy			Zápal močových ciest	Bronchopneumónia, akné, nazofaryngitída, pyodermia, rinitída, zápal zubov, vírusová infekcia
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)			karcinóm bazálnych buniek	akrochordón, melanocytický névus, seboroická keratóza, kožný papilóm
Poruchy krvi a lymfatického systému			anémia, leukopénia, abnormality v červených krvinkách	eozinofília, lymfopénia

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé
Poruchy metabolizmu a výživy			znížená chuť do jedla, hypertriglyceridémia, zvýšená chuť do jedla, hypercholesterolémia, hyperglykémia,	kachexia, hyperkaliémia
Psychické poruchy		nespavosť	halucinácia, depresia, abnormálne sny, úzkosť, stavy zmätenosti, afektívna labilita, zvýšené libido, psychotické poruchy, nepokoj, poruchy spánku	kompulzie, delírium, dezorientácia, ilúzia, impulzívne správanie, strata libida, obsesívne myšlienky, paranoja, predčasná ejakulácia, nápory spánku, sociálna fóbia, samovražedné zmýšľanie
Poruchy nervového systému		dyskinéza, ospalosť, závraty, bolesť hlavy, Parkinsonov a choroba	parestézia, poruchy rovnováhy, hypoestézia, dystónia, nepríjemné pocity v hlave, dyzartria, synkopa, kognitívna porucha	abnormálna koordinácia, narušenie pozornosti, dysgeúzia, hyporeflexia, radikulárna bolesť, syndróm nepokojných nôh, sedácia
Poruchy oka		katarakta	rozmazané videnie, skotóm, diplopia, fotofóbia, poruchy retiny, konjuktivitída, glaukóm	amblyopia, chromatopsia, diabetická retinopatia, erytropsia, očné krvácanie, bolesť oka, edém očného viečka, hypermetropia, keratitída, zvýšená lakrimácia, nočná slepota, edém papily, presbyopia, strabizmus
Poruchy ucha a labyrintu			vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			palpitácie, tachykardia, sínusová bradykardia, arytmia	infarkt myokardu
Poruchy ciev		Orthostatic hypotenzia	Hypertension, hypotenzia, kŕčové žily	Arterial spasm, arterioskleróza, hypertenzná kríza
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			kašeľ, dyspnoe, rinorea	bronchospazmus, dysfónia, orofaryngeálna bolesť, orofaryngeálny spazmus
Poruchy gastrointestinálneh		nevoľnosť	zápcha, dyspepsia,	peptické vredy, nevoľnosti,

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté	Menej časté	Z riedkavé
o traktu			zvracanie, sucho v ústach, hnačka, abdominálna bolesť, gastritída, plynatosť, abdominálna distensia, zvýšená tvorba slín, ochorenie gastroezofagálneho reflexu, aftózna stomatitída	krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu
Poruchy pečene a žlčových ciest				Hyperbilirubinémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva			hyperhidróza, generalizovaný pruritus, reakcie z fotosenzitivity, erytém	alopécia, pľuzgier, kontaktná dermatitída, dermatóza, ekchymóza, lichenoidná keratóza, nočné potenie, bolesť kože, poruchy pigmentácie, psoriáza, seboroická dermatitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			bolesť chrbta, artralgia, svalové kŕče, svalová stuhnutosť, bolesť v končatinách, svalová slabosť, pocit ťažoby	ankylozujúca spondylitída, bolesť boku, opuch kĺbov, muskuloskeletálna bolesť, myalgia, bolesť krku, osteoartritída, synoviálna cysta
Poruchy obličiek a močových ciest			noktúria, dyzúria	nutkanie na močenie, polyúria, pyúria, oneskorené močenie
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			erektilná dysfunkcia	benígna hyperplázia prostaty, porucha prsníkov, bolesť prsníkov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			únava, asténia, poruchy chôdze, periférny edém, bolesť, pocit tepla	znížený účinok lieku, lieková neznášanlivosť, pocit chladu, nevoľnosť, pyrexia, xerózy
Investigations			úbytok hmotnosti, prírastok hmotnosti, zvýšená kreatinín fosfokináza krvi, zvýšené triglyceridy v krvi,	znížený vápnik v krvi , znížený draslík v krvi, znížený cholesterol v krvi, zvýšená telesná teplota, srdcový šelest, abnormálna ergometria,

T rieda orgánových systémov	V eľmi časté	Č asté '	Menej časté	Z riedkavé
			zvýšená glukóza v krvi, zvýšená močovina v krvi, zvýšená alkalická fosfatáza v krvi, zvýšený bikarbonát v krvi, zvýšený kreatinín v krvi, predĺžený interval QT na EKG, abnormálne testy funkcie pečene, abnormálny rozbor moču, zvýšený krvný tlak, znížený krvný tlak, abnormálne očné diagnostické postupy	znížené hematokrity, znížený hemoglobín, znížený medzinárodný normalizovaný pomer, znížený počet lymfocytov, znížený počet krvných doštičiek, zvýšený lipoproteín s veľmi nízkou hustotou
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postup		pád	zlomenina chodidla	pomliaždenina, tuková embolizácia, úraz hlavy, zranenie úst, zranenie skeletu
Sociálne podmienky				Hráčstvo

O pis zvolených nežiaducich reakcií na liek (Adverse Drug Reaction, ADR)
Dyskinéza bola u pacientov užívajúcich safinamid v kombinácii s L-dopa samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na PD najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou. Dyskinéza sa vyskytla na
začiatku liečby, bola hodnotená ako „závažná“, viedla k ukončeniu liečby len u málo pacientov
(približne 1,5 %) a nevyžadovala si u žiadneho pacienta zníženie dávky.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9. Predávkovanie

U jedného pacienta, u ktorého je podozrenie, že užil viac ako dennú predpísanú dávku 100 mg počas jedného mesiaca boli hlásené príznaky zmätenosti, ospalosti, zábudlivosti a rozšírené zrenice. Tieto príznaky ustúpili po vysadení lieku, bez následkov.

Očakávaný model udalostí alebo príznakov po zámernom alebo náhodnom predávkovaní Xadagom bude spojený s farmakodynamickým profilom: inhibícia MAO-B s inhibíciou kanálov Na+ v závislosti od aktivity. K príznakom nadmernej inhibície MAO-B (zvýšenie hladiny dopamínu) môžu patriť hypertenzia, posturálna hypotenzia, halucinácie, podráždenosť, nevoľnosť, vracanie a dyskinéza.
Na predávkovanie safinamidom neexistuje žiadna známa protilátka alebo špecifická liečba. V prípade výskytu významného predávkovania má byť užívanie Xadaga ukončené a má byť podaná klinicky indikovaná podporná liečba.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: {zatiaľ nepridelená}, ATC kód: {zatiaľ nepridelený}.

Mechanizmus účinku

Safinamid účinkuje prostredníctvom dopaminergického aj nedopaminergineckého mechanizmu
účinku. Safinamid je vysoko selektívny a reverzibilný inhibítor MAO-B, spôsobujúci zvýšenie extracelulárnych hladín dopamínu v striate. Safinamid je spojený s inhibíciou napäťovo riadených sodíkových (Na+) kanálov a moduláciou stimulovaného uvoľňovania glutamátu. Do akého rozsahu nedopaminergický účinok prispieva k celkovému účinku nebolo stanovené.

Farmakodynamické účinky

Populácia PK modelov, ktorá vznikla pri štúdiách pacientov s Parkinsonovou chorobu naznačuje, že
farmakokinetické a farmakodynamické účinky safinamidu neboli závislé na veku, pohlaví, hmotnosti, funkcii obličiek a expozícii na levodopu, čo znamená, že nebude potrebná úprava dávky na základe týchto premenných parametrov.
Spoločné analýzy údajov nežiaducich udalostí z placebom kontrolovaných štúdií pacientov s Parkinsonovou chorobou naznačujú, že súbežné podávanie safinamidu spolu so širokým spektrom kategórie bežne užívaných liekov u tejto populácie pacientov (antihypertenzíva, betablokátory
znižujúce cholesterol, nesteroidné protizápalové lieky, inhibítory protónovej pumpy, antidepresíva, atď.) nebolo spojené so zvýšeným rizikom výskytu nežiaducich udalostí. Štúdie neboli stratifikované na súbežné lieky a pre tieto lieky neboli vykonané žiadne randomizované interakčné štúdie.

Klinická účinnosť

Štúdie pacientov s PD v strednom až neskorom štádiu

Účinnosť Xanaga ako prídavnej liečby pacientov v strednom až neskorom štádiu PD (LSPD)
s motorickou fluktuáciou, ktorí v súčasnosti užívajú L-dopu samostatne alebo v kombinácii s inými liekmi na PD, bola vyhodnotená v dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách: v štúdii SETTLE (štúdia 27919; 50-100 mg/deň; 24 týždňov), a štúdii 016/018 (50 a 100 mg/deň; 2 roky dvojito zaslepená, placebo kontrolovaná štúdia).

Primárnym parametrom účinnosti bola zmena od úvodnej hodnoty do koncového bodu v čase aktivity
„ON“ bez problematickej dyskinézy.

Sekundárnym parametrom účinnosti bol čas aktivity OFF, UPDRS II a III (Zjednotená hodnotiaca stupnica Parkinsonovej choroyb, Unified Parkinsons Disease Rating Scale – časti II a III) a CGI-C (Celkový klinický dojem zmeny, Clinical Global Impression of Change).

Obe štúdie, SETTLE aj 016/18, indikovali výraznú nadradenosť safinamidu v porovnaní s placebom, pri cieľových dávkach 50 a 100 mg/deň pre primárne a zvolené sekundárne premenné účinnosti, ako je zhrnuté v tabuľke nižšie. Účinok času „ON“ bol na konci 24-mesačného obdobia dvojito zaslepenej liečby zachovaný pre dávky safinamidu v porovnaní s placebom.

Štúdia	016 (24 týždňov)			016/018 (2 roky)			27919 (SETTLE) (24 týždňov)
Dávka (mg/day) (a)	Placebo	safinamid		Placebo	safinamid		Placebo	safinamid
		50	100		50	100		50-100 (d)
Randomizovaní	222	223	224	222	223	224	275	274
Vek (v rokoch) (b)	59,4 (9,5)	60,1 (9,7)	60,1 (9,2)	59,4 (9,5)	60,1 (9,7)	60,1 (9,2)	62,1 (9,0)	61,7 (9,0)
Trvanie PD (v rokoch) (b)	8,4 (3,8)	7,9 (3,9)	8,2 (3,8)	8,4 (3,8)	7,9 (3,9)	8,2 (3,8)	9,0 (4,9)	8,9 (4,4)
Čas ON bez problémovej dyskinézie (v hodinách) (c)
Úvodná hodnota (b)	9,3 (2,2)	9,4 (2,2)	9,6 (2,5)	9,3 (2,2)	9,4 (2,2)	9,6 (2,5)	9,1 (2,5)	9,3 (2,4)

Štúdia	016 (24 týždňov)			016/018 (2 roky)			27919 (SETTLE) (24 t ýždňov)
D ávka (mg/day) (a)	Placebo	safinamid		Placebo	safinamid		Placebo	safinamid
		50	100		50	100		50-100 (d)
Zmena LSM (SE)	0,5 (0,2)	1,0 (0,2)	1,2 (0,2)	0,8 (0,2)	1,4 (0,2)	1,5 (0,2)	0,6 (0,1)	1,4 (0,1)
LS rozdiel oproti placebu		0,5	0,7		0,6	0,7		0,9
95% CI		[0,1, 0,9]	[0,3, 1,0]		[0,1, 1,0]	[0,2, 1,1]		[0,6, 1,2]
p-hodnota		0,00 54	0,0002		0,01 10	0,0028		<0,0001
Č as OFF (v hodinách) (c)
Úvodná hodnota (b)	5,3 (2,1)	5,2 (2,0)	5,2 (2,2)	5,3 (2,1)	5,2 (2,2)	5,2 (2,1)	5,4 (2,0)	5,3 (2,0)
Zmena LSM (SE)	-0,8 (0,20)	-1,4 (0,2 0)	-1,5 (0,20)	-1,0 (0,20)	-1,5 (0,1 9)	-1,6 (0,19)	-0,5 (0,10)	-1,5 (0,10)
LS rozdiel oproti placebu		-0,6	-0,7		-0,5	-0,6		-1,0
95% CI		[- 0,9, -0,3]	[-1,0, -0,4]		[- 0,8, -0,2]	[-0,9, -0,3]		[-1,3, -0,7]
p-hodnota		0,00 02	<0,0001		0,00 28	0,0003		<0,0001
U P DR S III (c)
Úvodná hodnota (b)	28,6 (12,0)	27,3 (12, 8)	28,4 (13,5)	28,6 (12,0)	27,3 (12, 8)	28,4 (13,5)	23,0 (12,8)	22,3 (11,8)
Zmena LSM (SE)	-4,5 (0,83)	-6,1 (0,8 2)	-6,8 (0,82)	-4,4 (0,85)	-5,6 (0,8 4)	-6,5 (0,84)	-2,6 (0,34)	-3,5 (0,34)
LS rozdiel oproti placebu		-1,6	-2,3		-1,2	-2,1		-0,9
95% CI		[- 3,0, -0,2]	[-3,7, -0,9]		[- 2,6, 0,2]	[-3,5, -0,6]		[-1,8, 0,0]
p-hodnota		0,02 07	0,0010		0,09 39	0,0047		0,0514
U P DR S II (c)
Úvodná hodnota (b)	12,2 (5,9)	11,8 (5,7)	12,1 (5,9)	12,2 (5,9)	11,8 (5,7)	12,1 (5,9)	10,4 (6,3)	10,0 (5,6)
Zmena LSM (SE)	-1,2 (0,4)	-1,9 (0,4)	-2,3 (0,4)	-1,4 (0,3)	-2,0 (0,3 )	-2,5 (0,3)	-0,8 (0,2)	-1,2 (0,2)
LS rozdiel oproti placebu		-0,7	-1,1		-0,6	-1,1		-0,4
95% CI		[- 1,3, -0,0]	[-1,7, - 0,5]		[- 1,3, 0,0]	[-1,8, - 0,4]		[-0,9, 0,0]
p-hodnota		0,036 7	0,0007		0,06 76	0,0010		0,0564
A nalýza pacientov s odpoveďou (post-hoc) (e) n (%)
Predĺženie času ON o ≥ 60 minút p-hodnota	93 (43,9)	119 (54, 8) 0,02 33	121 (56,0) 0,0122	100 (47,2)	125 (57, 6) 0,03 08	117 (54,2) 0,1481	116 (42,5)	152 (56,3) 0,0013

Štúdia	016 (24 týždňov)			016/018 (2 roky)			27919 (SETTLE) (24 t ýždňov)
D ávka (mg/day) (a)	Placebo	safinamid		Placebo	safinamid		Placebo	safinamid
		50	100		50	100		50-100 (d)
Predĺženie času ON o ≥ 60 minúť a skrátenie času OFF a ≥ 30% zlepšenie v UPDRS III	32 (15,1)	52 (24, 0)	56 (25,9)	28 (13,2)	43 (19, 8)	42 (19,4)	24 (8,8)	49 (18,1)
p-hodnota		0,02 16	0,0061		0,06 71	0,0827		0,0017
CGI-C: pacienti, u ktorých došlo k veľkému/veľmi veľkému zlepšeniu	42 (19,8)	72 (33, 2)	78 (36,1)	46 (21,7)	62 (28, 6)	64 (29,6)	26 (9,5)	66 (24,4)
p-hodnota (f)		0,00 17	0,0002		0,09 62	0,0575		<0,0001
(a) denná cieľová dávka, (b) priemer (SD), (c) analyzovaná populácia (mITT); MMRM model pre zmenu od úvodného hodnotenia po koncový bod považuje liečbu, oblasť a návštevu za pevné hodnoty a úvodnú hodnotu za premennú; (d) cieľová dávka 100 mg/deň, (e) analyzovaná populácia (mITT), údaje sú uvádzané ako počet (podiel) pacientov v každej skupine, ktorí spĺňajú definíciu pacienta s odpoveďou, (f) chí-kvadrát test miery pravdepodobnosti liečebných skupín v porovnaní s placebom pomocou logistického modelu regresie s fixnými účinkami pre liečbu a krajinu. SE štandardná chyba, SD štandardná odchýlka, LSM priemer najmenšieho štvorca, LS Diff. Rozdiel najmenšieho štvorca oproti placebu Populácia mITT: štúdia 016/018 - placebo (n = 212), safinamid 50 mg/deň (n = 217) a 80 100 mg/deň (n = 216), a SETTLE - placebo (n = 270), safinamid 50-100 mg/deň (n = 273).

Pediatrická populácia

Farmakodynamické účinky safinamidu neboli u detí a dospievajúcich hodnotené.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Safinamid sa rýchlo vstrebáva po jednorazovej alebo viacnásobnej perorálnej dávke a dosahuje Tmax v
časovom rozmedzí 1,8 – 2,8 hodiny po podaní dávky v stave nalačno. Absolútna biodostupnosť je
vysoká (95 %), čo naznačuje, že safinamid sa takmer úplne vstrebáva po perorálnom podaní a presystémový metabolizmus (first pass) je zanedbateľný. Vysoká absorpcia klasifikuje safinamid do skupiny vysoko permabilných látok.

Distribúcia

Objem distribúcie (Vss) je približne 165 l, čo je 2,5-násobok telesného objemu, čo naznačuje rozsiahlu
extravaskulárnu distribúciu safinamidu. Celkový klírens bol stanovený na 4,6 l/hod., čo zaraďuje
safinamid medzi látky s nízkym klírensom.
Viazanie safinamidu na bielkoviny plazmy predstavuje 88-90 %. Biotransformácia

U ľudí je safinamid takmer výlučne vylučovaný metabolizmom (< 10 % safinamidu sa vylúčilo v moči
v nezmenenej forme), čo je umožnené hlavne cez vysoko kapacitné amidázy, ktoré ešte neboli
charakterizované. Pokusy in vitro naznačili, že inhibícia amidáz v ľudských hepatocytoch viedla k úplnej supresii formovania NW-1153. Amidázy prítomné v krvi, plazme, sére, v simulovaných žalúdočných tekutinách a simulovaných črevných tekutinách, ako aj v ľudskej karboxylesteráze hCE-1 a hCE-2 nie sú zodpovedné za biotransformáciu safinamidu na NW-1153. Amidáza FAAH bola

schopná kalalyzovať tvorbu NW-1153 iba pri nízkej rýchlosti. Preto iné amidázy sú tiež pravdepodobne zapojené do konverzie na NW-1153. Metabolizmus safinamidu nezávisí na enzýmoch cytochrómu P450 (CYP).
Objasnenie štruktúry metabolitov ukázalo tri metabolické dráhy safinamidu. Hlavná dráha zahŕňa hydrolýzu amido skupiny, čo vedie k primárnemu metabolitu „kyseline safinamidu“ (NW-1153). Iná
dráha zahŕňa oxidačné štiepenie éterovej väzby, čím sa vytvára „O-debenzylovaný
safinamid“ (NW-1199). Nakoniec „N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) sa formuje oxidačným štiepením amínovej väzby buď safinamidu (menšie) alebo primárneho metabolitu kyseliny safinamidu
(NW-1153) (väčšie). „N-dealkylovaná kyselina“ (NW-1689) prechádza konjugáciou s kyselinou
glukurónovou k acylglukuronidu. Žiadny z týchto metabolitov nie je farmakologicky aktívny.

Safinamid výrazne neindukuje ani neinhibuje enzýmy v klinicky významných systémových koncentráciách. In vitro štúdie metabolizmu ukázali, že nedochádza k významnej indukcii alebo inhibícii cytochrómu P450, CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 3A3/5 v koncentráciách, ktoré sú relevantné (Cmax voľného safinamidu 0,4 µmol/l pri 100 mg/deň) u ľudí. Príslušné liekové interakčné štúdie vykonané s ketokonazolom, L-dopou a substrátmi CYP1A2 a CYP3A4 (kofeín a midazolam) nepreukázali žiadne klinicky významné účinky na farmakokinetický profil safinamidu, alebo na L-dopu, kofeín a midazolam.

Štúdia rovnováhy ukázala, že plazmatická hodnota AUC0-24h nezmeneného 14C-safinamidu
predstavovala približne 30 % celkovej rádioaktivity AUC0-24h, čo naznačuje výrazný metabolizmus.

Transportéry

Predbežné in vitro štúdie ukázali, že safinamid nie je substrát pre transportéry P-gp, BCRP, OAT1B1,
OAT1B3, OATP1A2 alebo OAT2P1. Metabolit NW-1153 nie je substrát pre OCT2, alebo OAT1, ale je substrátom pre OAT3. Táto interakcia má potenciál znížiť klírens NW-1153 a zvýšiť expozíciu, avšak systémová expozícia NW-1153 je nízka (1/10 pôvodného safinamidu) a keďže je metabolizovaný na sekundárne a terciárne metabolity, nie je pravdepodobné, že to má klinický význam.

Safinamid prechodne inhibuje BCRP v tenkom čreve (pozri časť 4.5). To môže viesť ku klinicky
významnej DDI s liekmi, ktoré sú substrátmi pre BCRP a majú Tmax ≤ 2 hodiny. Pri koncentráciách 50
µmol/l safinamid inhiboval OATP1A2 a OATP2P1. Relevantné koncentrácie safinamidu v plazme sú
výrazne nižšie, preto klinicky významná interakcia so súbežne podávanými substrátmi týchto transportérov nie je pravdepodobná. NW-1153 nie je inhibítorom OCT2, MATE1, alebo MATE2-K až do koncentrácií 5 µmol/l.

Linearita/nelinearita

Farmakokinetika safinamidu je lineárna po jednorazovej alebo po opakovaných dávkach. Nebola
pozorovaná žiadna závislosť na čase.

Eliminácia

Safinamid prechádza takmer úplnou metabolickou transformáciou (< 10 % podanej dávky sa vylúčilo
v moči v nezmenenej forme). Rádioaktivity spojená s látkou bola vo veľkej miere vylučovaná v moči
(76 %) a iba v malom rozsahu v stolici (1,5 %) po 192 hodinách. Koncový polčas eliminácie celkovej rádioaktivity bol približne 80 hodín.
Polčas eliminácie safinamidu je 20 - 30 hodín. Stabilný stav je dosiahnutý v priebehu jedného týždňa. . Pacientisporuchoupečene

Expozícia safinamidu u pacientov s miernou poruchou pečene sa zvýšila marginálne (30 % hodnoty
AUC), zatiaľ čo u pacientov so stredne závažnou poruchou pečene sa expozícia zvýšila o približne
80 % (pozri časť 4.2).

Pacienti s poruchoufunkcieobličiek

Stredne závažné alebo závažné poškodenie funkcie obličiek nepozmenilo expozíciu safinamidu v
porovnaní so zdravými účastníkmi. (pozri časť 4.2)

5.3. Predklinické údaje o bezpečnosti

Degenerácia sietnice bola pozorovaná u hlodavcov po opakovanej dávke safinamidu, čo spôsobilo nižšiu očakávanú systémovú expozíciu u pacientov s maximálnou terapeutickou dávkou. U opíc nebola pozorovaná žiadna degenerácia sietnice aj napriek vyššej systémovej degenerácii ako u hlodavcov alebo u pacientov s maximálnou dávkou pre ľudí.

Dlhodobé štúdie na zvieratách ukázali kŕče (1,6 až 12,8-krát vyššia ako klinická expozícia u ľudí, na základe plazmatickej hodnoty AUC). Hypertrofia pečene a tukové zmeny boli pozorované iba v pečeni hlodavcov, pri expozíciách podobných ľudským. Fosfolipidóza bola pozorovaná najmä v pľúcach hlodavcov (pri expozíciách podobných ľudským) a opíc (v hodnotách expozície 12-krát vyšších ako
u ľudí).)

Safinamid nepredstavoval genotoxický potenciál v in vivo a v niektorých in vitro systémoch na bakteriálnych bunkách alebo bunkách cicavcov.

Výsledky získané zo štúdií karcinogenity na myšiach a potkanoch nedokázali tumorogénny potenciál spojený so safinamidom pri systémovej expozícii do 2,3 až 4,0-krát vyššej ako očakávaná systémová expozícia u pacientov užívajúcich maximálnu terapeutickú dávku.

Štúdie fertility na samičích potkanoch ukázali znížený počet implantácií a corpora lutea pri expozíciách 3-krát vyšších ako očakávaná expozícia u ľudí. Samčie potkany vykazovali mierne abnormálnu morfológiu a zníženie rýchlosti spermií pri expozíciách prevyšujúcich očakávanú expozíciu u ľudí 1,4-krát. Fertilita samčích potkanov nebola ovplyvnená.

V embryofetálnych vývinových štúdiách na potkanoch a zajacoch boli malformácie indukované pri expozícii safinamidu 2 a 3-násobne vyššej ako u klinickej expozície u ľudí. Kombinácia safinamidu s levodopou/karbidopou spôsobovala dodatočný účinok v emryofetálnych vývinových štúdiách s vyšším výskytom fetálnych kostných abnormalít ako pri jednej samostatnej liečbe.

V prenatálnych a postnatálnych vývinových štúdiách na potkanoch bola pozorovaná mortalita mláďat, absencia mlieka v žalúdku a neonatálna hepatotoxicita pri dávkach podobných očakávanej klinickej expozícii. Toxické účinky na pečeň a sprevádzajúce príznaky ako žltá/oranžová koža a lebka u mláďat vystavených safinamidu počas laktácie boli sprostredkované hlavne expozíciou v maternici, zatiaľčo expozícia cez materské mlieko mala iba mierny vplyv.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1. Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Mikrokryštalická celulóza
Krospovidón typu A Magnéziumstearát
Koloidný oxid kremičitý, bezvodý

Obalový film

Hypromelóza

Polyetylénglykol 6000
Oxid titaničitý (E171) Oxid železitý (E172) Sľuda (E555)

6.2. Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3. Čas použiteľnosti

2 roky

6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5. Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenia z PVC/PVDC/hliníka po 14, 28, 30, 90 a 100 tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6. Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Žiadne zvláštne požiadavky na likvidáciu.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Zambon S.p.A.
Via Lillo del Duca 10
20091 Bresso (MI) - Taliansko
Tel: +39 02 665241
Fax: +39 02 66501492
e-mail: info.zambonspa@zambongroup.com



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO(ČÍSLA)

EU/1/14/984/006
EU/1/14/984/007
EU/1/14/984/008
EU/1/14/984/009
EU/1/14/984/010



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.