VIZIMPRO 45 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x45 mg (blis.Al/Al)

Nežiaduce reakcie súvisiace s kožou

· Pri vyrážke alebo erytematóznych kožných stavoch 1. stupňa sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania. Začnite s liečbou
(napr. antibiotikami, topickými steroidmi a emolienciami).

Nežiaduce reakcie Úprava dávkovania
· Pri exfoliatívnych kožných stavoch 1. stupňa sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania. Začnite s liečbou (napr. perorálnymi antibiotikami a topickými steroidmi).
· Pri vyrážke, erytematóznych alebo exfoliatívnych kožných stavoch
2. stupňa sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania. Začnite s liečbou alebo pridajte ďalšiu liečbu (napr. perorálnymi antibiotikami
a topickými steroidmi).
· Prerušte podávanie dakomitinibu, ak napriek liečbe pretrváva vyrážka, erytematózne alebo exfoliatívne kožné stavy 2. stupňa 72 hodín.
Po zotavení na ≤ 1. stupeň znovu začnite podávať dakomitinib na rovnakej úrovni dávkovania alebo zvážte zníženie dávky
o 1 úroveň.
· Pri vyrážke, erytematóznych alebo exfoliatívnych kožných stavoch
≥ 3. stupňa prerušte podávanie dakomitinibu. Začnite s liečbou alebo v nej pokračujte a/alebo pridajte ďalšiu liečbu (napr. širokospektrálnymi perorálnymi alebo intravenóznymi antibiotikami a topickými steroidmi). Po zotavení na ≤ 1. stupeň znovu začnite podávať dakomitinib s dávkou zníženou o 1 úroveň.
Iné · Pri toxicite 1. alebo 2. stupňa sa nevyžaduje žiadna úprava dávkovania.
· Pri toxicite ≥ 3. stupňa prerušte podávanie dakomitinibu kým príznaky neustúpia na ≤ 2. stupeň. Po zotavení znovu začnite podávať dakomitinib s dávkou zníženou o 1 úroveň.

Osobitnépopulácie

Porucha funkcie pečene
Nevyžadujú sa žiadne úpravy úvodnej dávky, keď sa Vizimpro podáva pacientom s miernou (trieda A
podľa Childa-Pugha) alebo stredne závažnou (trieda B podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie pečene. Dakomitinib sa neštudoval u pacientov so závažnou (trieda C podľa Childa-Pugha) poruchou funkcie
pečene. V tejto populácii sa liečba neodporúča (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek
Nevyžadujú sa žiadne úpravy úvodnej dávky, keď sa Vizimpro podáva pacientom s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu [CrCl] ≥ 30 ml/min). O pacientoch
so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) sú k dispozícii obmedzené údaje.
O pacientoch vyžadujúcich hemodialýzu nie sú k dispozícii žiadne údaje. Ani pre jednu z týchto populácií pacientov teda nie je možné poskytnúť žiadne odporúčania pre dávkovanie (pozri časť 5.2).

Staršia populácia
Nevyžaduje sa žiadna úprava úvodnej dávky Vizimpra u starších (≥ 65 rokov) pacientov (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Vizimpra v pediatrickej populácii (< 18 rokov) neboli stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania

Vizimpro je na perorálne použitie. Tablety sa majú prehĺtať s vodou a môžu sa užívať s jedlom alebo
bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

V y šetrenie stavumutácieEGFR

Pri vyšetrovaní stavu mutácie EGFR u pacienta je dôležité vybrať dobre overenú a robustnú
metodológiu, aby sa predišlo falošne negatívnym alebo falošne pozitívnym výsledkom.

Intersticiálna chorobapľúc(ILD)/pneumonitída

U pacientov, ktorí dostávali Vizimpro, bola hlásená ILD/pneumonitída, ktorá by mohla byť fatálna
(pozri časť 4.8). Neštudovali sa pacienti, ktorí mali vo svojej anamnéze ILD.

Všetci pacienti, u ktorých dôjde k akútnemu nástupu alebo nevysvetliteľnému zhoršeniu pľúcnych príznakov (napr. dyspnoe, kašeľ, horúčka), sa musia dôkladne vyšetriť, aby sa vylúčila ILD/pneumonitída. Počas vyšetrovania týchto príznakov sa musí prerušiť liečba dakomitinibom. Ak sa potvrdí ILD/pneumonitída, musí sa natrvalo ukončiť liečba dakomitinibom a podľa potreby zaviesť príslušná liečba (pozri časť 4.2).

Hnačka

Počas liečby Vizimprom bola veľmi často hlásená hnačka vrátane závažnej hnačky (pozri časť 4.8).
Hnačka môže spôsobiť dehydratáciu s poruchou funkcie obličiek alebo bez nej, ktorá by mohla byť fatálna, ak by sa adekvátne neliečila.

Pri prvom prejave sa hnačka musí začať proaktívne liečiť, najmä počas prvých 2 týždňov od začiatku podávania dakomitinibu, vrátane adekvátnej hydratácie v kombinácii s liekmi proti hnačke, a treba pokračovať, kým stolica už nebude riedka aspoň počas 12 hodín. Musia sa používať lieky proti hnačke (napr. loperamid) a v prípade nutnosti sa majú podávať v najvyššej schválenej odporúčanej dávke. Môže byť nutné, aby sa prerušilo podávanie dakomitinibu pacientom a/alebo aby sa jeho dávka
znížila. Pacienti si musia zaistiť adekvátnu perorálnu hydratáciu a ak dôjde k ich dehydratácii, môže byť nutné intravenózne podávanie tekutín a elektrolytov (pozri časť 4.2).

Nežiaduce reakciesúvisiaceskožou

U pacientov liečených Vizimprom boli hlásené vyrážka, erytematózne a exfoliatívne kožné stavy
(pozri časť 4.8).

Na prevenciu suchej kože začnite liečbu so zvlhčovacími prípravkami a pri objavení vyrážky začnite liečbu topickými antibiotikami, emolienciami a topickými steroidmi. U pacientov, u ktorých sa objavia exfoliatívne kožné stavy, začnite podávať perorálne antibiotiká a topické steroidy. Zvážte pridanie širokospektrálnych perorálnych alebo intravenóznych antibiotík, ak sa ktorýkoľvek z týchto stavov zhorší na závažnosť 2. alebo vyššieho stupňa. Vyrážka, erytematózne a exfoliatívne kožné stavy sa môžu vyskytnúť alebo zhoršiť v oblastiach vystavených slnku. Poraďte pacientom, aby používali ochranný odev a opaľovací krém pred tým ako vyjdú na slnko. Môže byť nutné, aby sa prerušilo podávanie dakomitinibu pacientom a/alebo aby sa jeho dávka znížila (pozri časť 4.2).

Hepatotoxicita azvýšenéhladinytransamináz

Počas liečby Vizimprom sa hlásili zvýšené hladiny transamináz (zvýšená alanínaminotransferáza,
zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšené transaminázy) (pozri časť 4.8). Hlásili sa izolované prípady hepatotoxicity u pacientov s NSCLC liečených dakomitinibom 45 mg raz denne, konkrétne
u 4 (1,6 %) pacientov. V rámci programu s dakomitinibom viedlo u 1 pacienta zlyhanie pečene
k úmrtiu. Preto sa odporúčajú pravidelné testy funkcie pečene. U pacientov, u ktorých sa závažne zvýšia hodnoty transamináz počas liečby dakomitinibom, sa má liečba prerušiť (pozri časť 4.2).

Lieky metabolizovanéprostredníctvomcytochrómuP450(CYP)2D6

Vizimpro môže zvyšovať expozíciu (alebo znižovať expozíciu aktívnym metabolitom) iným liekom
metabolizovaným prostredníctvom CYP2D6. Treba sa vyhnúť súčasnému používaniu liekov, ktoré sa prednostne metabolizujú prostredníctvom CYP2D6, pokiaľ tieto lieky nie sú považované
za nevyhnutné (pozri časť 4.5).

Iné formyinterakcií

Je potrebné vyhnúť sa súčasnému používaniu inhibítorov protónovej pumpy (PPI) s dakomitinibom
(pozri časť 4.5).

Laktóza

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje < 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súčasnépodávanie dakomitinibuslátkami,ktorézvyšujúpHžalúdka

Rozpustnosť dakomitinibu vo vode závisí od pH, pričom nízke (kyslé) pH vedie k vyššej rozpustnosti.
Z údajov zo štúdie u 24 zdravých subjektov vyplýva, že súbežné podávanie jednej dávky 45 mg dakomitinibu s PPI rabeprazolu 40 mg raz denne 7 dní znižovalo Cmax dakomitinibu o približne 51 %, AUC0 - 96 h (plocha pod krivkou závislosti koncentrácie od času 0 do 96 hodín) o približne 39 %
a AUCinf (AUC od času 0 do nekonečna) (n=14) o približne 29%, v porovnaní s jedinou 45 mg dávkou
dakomitinibu podávanou samostatne. Je nutné vyhnúť sa PPI počas liečby dakomitinibom
(pozri časť 4.4).

Na základe údajov z pozorovaní u 8 pacientov v štúdii A7471001 nedošlo k žiadnemu zjavnému účinku lokálne podávaného antacida na Cmax a AUCinf dakomitinibu. Na základe spojených údajov antagonisty receptora histamínu-2(H2) nemali u pacientov žiadny zjavný vplyv na najnižšiu koncentráciu dakomitinibu v ustálenom stave (pomer geometrických priemerov 86 % (90 % IS: 73;
101). V prípade potreby sa môžu používať lokálne antacidá a antagonisty receptora H2. Dakomitinib sa má podať 2 hodiny pred užitím antagonistu receptora H2 alebo najmenej 10 hodín po jeho užití.

Súčasné podávaniedakomitinibuasubstrátovCYP2D6

Súčasné podávanie jednorazovej 45 mg perorálnej dávky dakomitinibu zvýšilo priemernú expozíciu
(AUClast a Cmax) dextrometorfánu, skúšobného substrátu CYP2D6, o 855 %, respektíve o 874 %,
v porovnaní s podaním samotného dextrometorfánu. Tieto výsledky naznačujú, že dakomitinib môže
zvyšovať expozíciu iným liekom (alebo znižovať expozíciu aktívnym metabolitom), ktoré sú primárne metabolizované prostredníctvom CYP2D6. Treba sa vyhnúť súčasnému používaniu liekov, ktoré sa prednostne metabolizujú prostredníctvom CYP2D6 (pozri časť 4.4). Ak je súčasné používanie
s takýmito liekmi nevyhnutné, musí sa riadiť odporúčaniami pre dávkovanie týkajúcimi sa súčasného podávania so silnými inhibítormi CYP2D6 uvedenými v ich príslušnom Súhrne charakteristických
vlastností lieku.

Účinok dakomitinibunaliekovéprenášače

Na základe údajov in vitro môže mať dakomitinib potenciál inhibovať aktivitu P-glykoproteínu (P-gp)

(v gastrointestinálnom [GI] trakte), proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP) (systémovo a v GI trakte) a prenášača organických katiónov (OCT)1 v klinicky relevantných koncentráciách (pozri časť 5.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnom veku/antikoncepcia

Ženy vo fertilnom veku musia byť poučené, aby sa počas užívania Vizimpra vyhli otehotneniu. Ženy
vo fertilnom veku, ktoré dostávajú tento liek, musia používať adekvátne antikoncepčné metódy počas liečby a najmenej 17 dní (5 polčasov) po ukončení liečby.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití dakomitinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali limitované účinky na reprodukčnú toxicitu (nižší prírastok telesnej hmotnosti matky a nižšia konzumácia potravy u potkanov a králikov, nižšia telesná hmotnosť plodu a vyššia incidencia neosifikovaných metatarzálnych kostí len u potkanov) (pozri časť 5.3). Na základe svojho mechanizmu účinku môže dakomitinib spôsobiť poškodenie plodu, keď sa podáva gravidnej žene. Dakomitinib sa nesmie používať počas gravidity. Pacientky užívajúce dakomitinib počas gravidity alebo tie, ktoré otehotnejú počas užívania dakomitinibu, sa musia oboznámiť s potenciálnym rizikom pre plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa dakomitinib a jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Keďže sa mnohé
lieky vylučujú do ľudského mlieka a vzhľadom na to, že expozícia dakomitinibu môže u dojčených detí potenciálne spôsobiť závažné nežiaduce reakcie, matky treba poučiť, aby počas užívania tohto
lieku nedojčili.

Fertilita

S dakomitinibom sa neuskutočňovali štúdie fertility. Predklinické štúdie bezpečnosti preukázali
reverzibilnú epiteliálnu atrofiu v krčku maternice a vagíny potkanov (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vizimpro má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti, u ktorých dôjde k únave alebo očným nežiaducim reakciám počas užívania dakomitinibu, musia byť pri vedení vozidiel alebo obsluhovaní strojov opatrní.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Medián trvania liečby Vizimprom bol v rámci súboru spojených údajov 66,7 týždňa.

Najčastejšími (> 20 %) nežiaducimi reakciami u pacientov dostávajúcich dakomitinib boli hnačka (88,6 %), vyrážka (79,2 %), stomatitída (71,8 %), porucha nechtov (65,5 %), suchá
koža (33,3 %), zníženie chuti do jedla (31,8 %), konjunktivitída (24,7 %), znížená hmotnosť (24,3 %),
alopécia (23,1 %), pruritus (22,4 %), zvýšené hladiny transamináz (22,0 %) a nauzea (20,4 %).

Závažné nežiaduce reakcie sa hlásili u 6,7 % pacientov liečených dakomitinibom. Najčastejšími (≥ 1 %) hlásenými závažnými nežiaducimi reakciami u pacientov dostávajúcich dakomitinib boli hnačka (2,0 %), intersticiálna choroba pľúc (1,2 %), vyrážka (1,2 %) a znížená chuť do jedla (1,2 %).

Nežiaduce reakcie vedúce k zníženiam dávok sa hlásili u 52,2 % pacientov liečených dakomitinibom. Najčastejšie hlásenými (> 5 %) dôvodmi na zníženie dávok v dôsledku nežiaducich reakcií
u pacientov dostávajúcich dakomitinib boli vyrážka (32,2 %), porucha nechtov (16,5 %)
a hnačka (7,5 %).

Nežiaduce reakcie vedúce k trvalému ukončeniu liečby sa hlásili u 6,7 % pacientov liečených dakomitinibom. Najčastejšími (> 0,5 %) dôvodmi na trvalé ukončenie liečby v súvislosti
s nežiaducimi reakciami u pacientov dostávajúcich dakomitinib boli: vyrážka (2,4 %), intersticiálna
choroba pľúc (2,0 %) a hnačka (0,8 %).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Tabuľka 3 uvádza nežiaduce reakcie pre Vizimpro. Nežiaduce reakcie sú zoradené podľa triedy
orgánových systémov (TOS). V rámci každej TOS sú nežiaduce reakcie usporiadané podľa frekvencie, pričom najčastejšie reakcie sa uvádzajú ako prvé, s použitím nasledujúcej definície: veľmi časté
(≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) alebo zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V každej skupine frekvencie sú nežiaduce reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.
Tabuľka 3. Nežiaduce reakcie hlásené v klinických štúdiách s dakomitinibom (N = 255) Trieda orgánových systémov Veľmi časté Časté

Poruchy metabolizmu a výživy Znížená chuť do jedla
Hypokaliémiaa

Dehydratácia

Poruchy nervového systému Dysgeúzia
Poruchy oka Konjunktivitídab Keratitída

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Poruchy gastrointestinálneho traktu Hnačka* Stomatitídad Vracanie Nauzea
Poruchy kože a podkožného tkaniva Vyrážkae
Syndróm palmárno- plantárnej
erytrodyzestézie
Kožné fisúry Suchá kožaf Pruritusg
Ochorenie nechtovh
Alopécia

Intersticiálna choroba pľúc*c





Exfoliácia kožei
Hypertrichóza

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

Únava
Asténia

Laboratórne a funkčné vyšetrenia Zvýšené hodnoty transaminázj Zníženie telesnej hmotnosti
Tieto údaje sú založené na spojení údajov od 255 pacientov, ktorí dostávali Vizimpro 45 mg raz denne, ako úvodnú dávku v prvej línii liečby NSCLC s mutáciami aktivujúcimi EGFR vo všetkých klinických štúdiách.

*Hlásili sa fatálne prípady.
a Hypokaliémia zahŕňa nasledujúce preferované termíny: znížená hladina draslíka v krvi, hypokaliémia. b Konjunktivitída zahŕňa nasledujúce preferované termíny: blefaritída, konjunktivitída, suché oko, neinfekčná konjunktivitída.
c Intersticiálna choroba pľúc zahŕňa nasledujúce preferované termíny: intersticiálna choroba pľúc,
pneumonitída.
d Stomatitída zahŕňa nasledujúce preferované termíny: aftózny vred, cheilitída, sucho v ústach, zápal

sliznice, ulcerácia úst, bolesť v ústach, orofaryngeálna bolesť, stomatitída.
e Vyrážka (označovaná aj ako vyrážka a erytematózne kožné stavy) zahŕňa nasledujúce preferované termíny:
akné, akneiformná dermatitída, erytém, multiformný erytém, vyrážka, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, papulárna vyrážka.
f Suchá koža zahŕňa nasledujúce preferované termíny: suchá koža, xeróza.
g Pruritus zahŕňa nasledujúce preferované termíny: pruritus, pruritická vyrážka.
h Porucha nechtov zahŕňa nasledujúce preferované termíny: vrastajúci necht, krvácanie nechtového lôžka, zápal nechtového lôžka, zmena sfarbenia nechtu, porucha nechtov, infekcia nechtu, nechtová toxicita,
onychoklázia, onycholýza, onychomadéza, paronýchia.
i Exfoliácia kože (označovaná aj ako exfoliatívne kožné stavy) zahŕňa nasledujúce preferované termíny:
exfoliatívna vyrážka, kožná exfoliácia.
j Zvýšené hladiny transamináz zahŕňajú nasledujúce preferované termíny: zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšené hladiny transamináz.

Opisvybranýchnežiaducichreakcií

Veľmi časté nežiaduce reakcie u pacientov, ku ktorým došlo najmenej u 10 % pacientov v štúdii
ARCHER 1050, sú sumarizované v tabuľke 4 podľa všeobecne používaných kritérií pre toxicitu
Národného inštitútu pre rakovinu (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC)).

Tabuľka 4. Veľmi časté nežiaduce reakcie v štúdii fázy 3 ARCHER 1050 (N = 451)

Nežiaduce reakcie a Všetky stupne
%

Dakomitinib
( N = 227)
3. stupeň
%



4. stupeň
%



Všetky stupne
%

Gefitinib
(N = 224)
3. stupeň
%



4. stupeň
%

Poruchy metabolizmu a výživy
Znížená chuť do jedla 30,8 3,1 0,0 25,0 0,4 0,0
Hypokaliémiab 10,1 4,0 0,9 5,8 1,8 0,0
Poruchy oka
Konjunktivitídac 23,3 0,0 0,0 8,9 0,0 0,0
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Hnačkad 87,2 8,4 0,0 55,8 0,9 0,0
Stomatitídae 69,6 4,4 0,4 33,5 0,4 0,0
Nauzea 18,9 1,3 0,0 21,9 0,4 0,0
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážkaf 77,1 24,2 0,0 57,6 0,9 0,0

Syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie

14,5 0,9 0,0 3,1 0,0 0,0

Suchá kožag 29,5 1,8 0,0 18,8 0,4 0,0
Pruritush 20,3 0,9 0,0 14,3 1,3 0,0
Porucha nechtovi 65,6 7,9 0,0 21,4 1,3 0,0
Alopécia 23,3 0,4 0,0 12,5 0,0 0,0
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Asténia 12,8 2,2 0,0 12,5 1,3 0,0
Laboratórne a funkčné vyšetrenia

Zvýšené hladiny transaminázj Zníženie telesnej hmotnosti

23,8 0,9 0,0 40,2 9,8 0,0

25,6 2,2 0,0 16,5 0,4 0,0

a  Zahrnuté sú len nežiaduce reakcie s ≥ 10 % incidenciou v dakomitinibovej skupine.
b  Hypokaliémia zahŕňa nasledujúce preferované termíny: znížená hladina draslíka v krvi, hypokaliémia.
c  Konjunktivitída zahŕňa nasledujúce preferované termíny: blefaritída, konjunktivitída, suché oko, neinfekčná konjunktivitída.
d  V dakomitinibovej skupine sa hlásil 1 fatálny prípad
e  Stomatitída zahŕňa nasledujúce preferované termíny: aftózny vred, cheilitída, sucho v ústach, zápal sliznice,

ulcerácia úst, bolesť v ústach, orofaryngeálna bolesť, stomatitída.
f  Vyrážka zahŕňa nasledujúce preferované termíny: akné, akneiformná dermatitída, erytém, vyrážka, erytematózna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, papulárna vyrážka.
g  Suchá koža zahŕňa nasledujúce preferované termíny: suchá koža, xeróza.
h  Pruritus zahŕňa nasledujúce preferované termíny: pruritus, pruritická vyrážka.
i  Porucha nechtov zahŕňa nasledujúce preferované termíny: vrastajúci necht, zmena sfarbenia nechtu, porucha nechtov, infekcia nechtu, nechtová toxicita, onychoklázia, onycholýza, onychomadéza, paronýchia.
j  Zvýšené hladiny transamináz zahŕňajú nasledujúce preferované termíny: zvýšená hladina alanínaminotransferázy,
zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšené hladiny transamináz.

Intersticiálna choroba pľúc (ILD)/pneumonitída
Nežiaduce reakcie v podobe ILD/pneumonitídy sa hlásili u 2,7 % pacientov dostávajúcich Vizimpro a nežiaduce reakcie v podobe ILD/pneumonitídy ≥ 3. stupňa sa hlásili u 0,8 % vrátane fatálneho
prípadu (0,4 %) (pozri časť 4.4).

U pacientov dostávajúcich dakomitinib bol medián času do prvej epizódy akéhokoľvek stupňa ILD/pneumonitídy 16 týždňov a medián času do najhoršej epizódy ILD/pneumonitídy bol 16 týždňov. Medián trvania ILD/pneumonitídy akéhokoľvek stupňa bol 13 týždňov a medián trvania ILD/pneumonitídy ≥ 3. stupňa bol 1,5 týždňa (pozri časť 4.4).

Hnačka
Hnačka bola najčastejšie hlásenou nežiaducou reakciou u pacientov dostávajúcich Vizimpro (88,6 %)
a nežiaduce reakcie v podobe hnačky ≥ 3. stupňa sa hlásili u 9,4 % pacientov. V klinickej štúdii došlo u jedného pacienta (0,4 %) k úmrtiu (pozri časť 4.4).

U pacientov dostávajúcich dakomitinib bol medián času do prvej epizódy akéhokoľvek stupňa hnačky
1 týždeň a medián času do najhoršej epizódy hnačky bol 2 týždne. Medián trvania hnačky akéhokoľvek stupňa bol 20 týždňov a medián trvania hnačky ≥ 3. stupňa bol 1 týždeň (pozri časť 4.4).

Nežiaduce reakcie súvisiace s kožou
Nežiaduca reakcia v podobe vyrážky sa hlásila u 79,2 % pacientov dostávajúcich Vizimpro a nežiaduca reakcia v podobe erytematózneho a exfoliatívneho kožného stavu sa hlásila
u 5,5 % pacientov dostávajúcich Vizimpro. Nežiaduce reakcie súvisiace s kožou boli 1. až 3. stupňa.
Nežiaduce reakcie v podobe vyrážky a erytematózneho kožného stavu 3. stupňa boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami 3. stupňa (25,5 %). Exfoliatívne kožné stavy 3. stupňa sa hlásili u 0,8 % pacientov (pozri časť 4.4).

U pacientov dostávajúcich dakomitinib bol medián času do prvej epizódy akéhokoľvek stupňa vyrážky a erytematóznych kožných stavov približne 2 týždne a medián času do najhoršej epizódy vyrážky
a erytematóznych kožných stavov bol 7 týždňov. Medián trvania vyrážky a erytematóznych kožných
stavov akéhokoľvek stupňa bol 53 týždňov a medián trvania vyrážky a erytematóznych kožných stavov ≥ 3. stupňa bol 2 týždne. Medián času do prvej epizódy akéhokoľvek stupňa exfoliatívnych kožných stavov bol 6 týždňov a medián času do najhoršej epizódy exfoliatívnych kožných stavov bol 6 týždňov. Medián trvania exfoliatívnych kožných stavov akéhokoľvek stupňa bol 10 týždňov a medián trvania exfoliatívnych kožných stavov ≥ 3. stupňa bol približne 2 týždne.

Zvýšené hladiny transamináz
Zvýšené hladiny transamináz (zvýšená hladina alanínaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, zvýšené hladiny transamináz) sa hlásili u 22,0 % pacientov dostávajúcich Vizimpro a boli 1. až 3. stupňa, pričom väčšina bola 1. stupňa (18,4 %) (pozri časť 4.4).

U pacientov dostávajúcich dakomitinib bol medián času do prvej epizódy akéhokoľvek stupňa zvýšených hladín transamináz približne 12 týždňov a medián času do najhoršej epizódy zvýšených hladín transamináz bol 12 týždňov. Medián trvania zvýšených hodnôt transamináz akéhokoľvek stupňa bol 11 týždňov a ≥ 3. stupňa bol 1 týždeň.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné

monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nežiaduce reakcie pozorované pri dávkach vyšších ako 45 mg raz denne boli primárne gastrointestinálne, dermatologické a konštitučné (napr. únava, nevoľnosť a zníženie hmotnosti).

Pre dakomitinib nie je známe žiadne antidotum. Liečba predávkovania dakomitinibom má pozostávať zo symptomatickej liečby a všeobecných podporných opatrení.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01XE47

Mechanizmus účinku

Dakomitinib je inhibítor všetkých ľudských receptorov epidermálneho rastového faktora (HER)
(EGFR/HER1, HER2 a HER4), ktorý pôsobí proti mutovanému EGFR s deléciou v 19. exóne alebo so substitúciou L858R v 21. exóne. Dakomitinib sa selektívne a ireverzibilne viaže na svoje ciele z HER rodiny, čím zabezpečuje predĺženú inhibíciu.

Klinická účinnosť

Vizimpro ako liečba prvej línie pre pacientov s NSCLC s mutáciami aktivujúcimi EGFR
(ARCHER 1050)
Účinnosť a bezpečnosť Vizimpra sa študovali v štúdii fázy 3 (ARCHER 1050), ktoré sa uskutočňovalo u pacientov s lokálne pokročilým NSCLC nevhodným na liečbu chirurgickým zákrokom alebo
rádioterapiou alebo metastatickým NSCLC, pričom pacienti mali mutácie aktivujúce EGFR, s cieľom preukázať, že dakomitinib je lepší ako gefitinib. Celkovo sa 452 pacientov randomizovalo
v pomere 1 : 1 do dakomitinibovej skupiny alebo do gefitinibovej skupiny v multicentrickej, multinárodnej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy 3.

Liečba sa podávala perorálne na kontinuálnej dennej báze, pokiaľ nedošlo k progresii ochorenia, zavedeniu novej protinádorovej liečby, netolerovateľnej toxicite, stiahnutiu súhlasu, úmrtiu alebo kým sa skúšajúci lekár nerozhodol na základe protokolu liečbu ukončiť, podľa toho, čo z uvedeného nastalo najskôr. Stratifikačnými faktormi pri randomizácii boli rasa (Japonci verzus kontinentálni Číňania verzus iní východoaziati verzus iní ako východoaziati, podľa toho, čo uviedol pacient) a stav
mutácie EGFR (delécia v 19. exóne verzus mutácia L858R v 21. exóne). Stav mutácie EGFR sa stanovoval štandardizovanou a komerčne dostupnou testovacou súpravou.

Primárnym cieľovým ukazovateľom štúdie bolo prežívanie bez progresie (PFS), ktoré sa stanovovalo prostredníctvom zaslepeného hodnotenia v nezávislom rádiologickom centre (Independent Radiology Central, IRC). Kľúčové sekundárne cieľové ukazovatele zahŕňali mieru objektívnej odpovede (ORR), trvanie odpovede (DoR) a celkové prežívanie (OS).

Demografické charakteristiky celkovej populácie štúdie boli nasledovné: 60 % žien, medián veku pri zaradení bol 62 rokov, pričom 10,8 % malo ≥ 75 rokov. Tridsať percent malo východiskový výkonnostný stav (PS) 0 podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) a 70 % malo výkonnostný stav podľa ECOG 1, 59 % malo deléciu v 19. exóne a 41 % malo mutáciu L858R
v 21. exóne. Podľa rasy bolo 23 % pacientov belochov, 77 % bolo ázijskej rasy a < 1 % bolo černochov. Zo skúšania boli vylúčení pacienti s mozgovými metastázami alebo leptomeningeálnym ochorením alebo výkonnostným stavom podľa ECOG ≥ 2.

Štatisticky signifikantné zlepšenie PFS, stanovované prostredníctvom IRC, bolo zistené u pacientov, ktorí boli randomizovaní do dakomitinibovej skupiny, v porovnaní s pacientmi, ktorí boli randomizovaní do gefitinibovej skupiny, pozri tabuľku 5 a obrázok 1.
Podskupinové analýzy PFS podľa hodnotenia IRC založené na východiskových charakteristikách boli konzistentné s tými z primárnej analýzy PFS. Konkrétne, miera rizika (HR) pre PFS podľa hodnotenia IRC bola u aziatov 0,509 (95 % IS: 0,391; 0,662) a u neaziatov 0,889 (95 % IS: 0,568; 1,391).
U ázijských pacientov bol medián PFS 16,5 mesiaca pre dakomitinibovú skupinu a 9,3 mesiaca pre gefitinibovú skupinu. U pacientov inej rasy ako ázijskej bol medián PFS 9,3 mesiaca
pre dakomitinibovú skupinu a 9,2 mesiaca pre gefitinibovú skupinu.

Výsledky OS z finálnej analýzy (dátum ukončenia zberu dát bol 17. február 2017), kedy došlo k 48,7 % udalostí, vykazovali HR 0,760 (95 % IS: 0,582; 0,993) a predĺženie mediánu OS
o 7,3 mesiaca (medián OS: 34,1 mesiaca [95 % IS: 29,5; 37,7] v dakomitinibovej skupine
a 26,8 mesiaca [95 % IS: 23,7; 32,1] v gefitinibovej skupine). V súlade s hierarchickým testovacím prístupom sa však analýza zastavila pri testovaní ORR, keďže sa nedosiahla štatistická významnosť. Štatistická významnosť zlepšenia OS sa preto nedala formálne vyhodnotiť.



Tabuľka 5. Výsledky účinnosti zo štúdie ARCHER 1050 u pacientov s predtým neliečeným NSCLC s mutáciami aktivujúcimi EGFR – ITT populácia

Prežívanie bez progresie (podľa IRC)

Dakomitinib
N = 227

Gefitinib
N = 225

Počet pacientov s príhodou, n (%) 136 (59,9 %) 179 (79,6 %) Medián PFS v mesiacoch (95 % IS) 14,7 (11,1; 16,6) 9,2 (9,1; 11,0) HR (95 % IS)a 0,589 (0,469; 0,739)
2-stranná p-hodnotab < 0,0001
Miera objektívnej odpovede (podľa IRC)

Miera objektívnej odpovede % (95 % IS)

74,9 % (68,7; 80,4) 71,6 % (65,2; 77,4)

2-stranná p-hodnotac 0,3883
Trvanie odpovede u respondérov (podľa IRC)'

Počet respondérov podľa hodnotenia
IRC, n (%)

170 (74,9) 161 (71,6)

Medián DoR v mesiacoch (95 % IS) 14,8 (12,0; 17,4) 8,3 (7,4; 9,2) HR (95 % IS)a 0,403 (0,307; 0,529)
2-stranná p-hodnotab < 0,0001
⃰Údaje sú založené na dátume ukončenia zberu údajov 29. júla 2016.
Skratky: IS=interval spoľahlivosti; EGFR=receptor epidermálneho rastového faktora; HR=miera rizika; IRC=nezávislé rádiologické centrum; ITT=Intent-to-treat; IWRS=interaktívny webový systém pre odpovede; N/n=celkový počet; NSCLC=nemalobunkový karcinóm pľúc; PFS=prežívanie bez progresie; DoR=trvanie odpovede.
a. Zo stratifikovanej Coxovej regresie. Stratifikačnými faktormi boli rasa (Japonci verzus kontinentálni Číňania a iní východoaziati verzus iní ako východoaziati) a stav mutácie EGFR (delécia v 19. exóne verzus mutácia L858R v 21. exóne) pri randomizácii podľa IWRS.
b. Na základe stratifikovaného log-rank testu. Stratifikačnými faktormi boli rasa (Japonci verzus kontinentálni Číňania a iní východoaziati verzus iní ako východoaziati) a stav mutácie EGFR (delécia v 19. exóne verzus mutácia L858R v 21. exóne) pri randomizácii podľa IWRS.
c. Na základe stratifikovaného Cochranovho-Mantelovho-Haenszelovho testu. Stratifikačnými faktormi boli rasa (Japonci verzus kontinentálni Číňania a iní východoaziati verzus iní ako východoaziati) a stav mutácie EGFR (delécia v 19. exóne verzus mutácia L858R v 21. exóne) pri randomizácii podľa IWRS.

Obrázok 1. ARCHER 1050 – Kaplanova-Meierova krivka pre PFS podľa hodnotenia IRC – ITT populácia



Cenzurované
Dakomitinib: (N = 227, udalosti = 136) Medián 14,7, 95 % IS (11,1; 16,6) Gefitinib: (N = 225, udalosti = 179)
Medián 9,2, 95 % IS (9,1; 11,0)

HR referenčná skupina: Gefitinib

Stratifikované HR-0,589 (95 % IS: 0,469;
0,739)
Stratifikovaná log-rank p-hodnota (2- stranná) < 0,0001
Stratifikovaná log-rank p-hodnota (1- stranná) < 0,0001









Počet rizikových pacientov
Dakomitinib  227 154 106 73 20 6 0 0 0
Gefitinib  225 155 69 34 7 1 0 0 0


Skratky: IS = interval spoľahlivosti; HR = miera rizika; IRC = nezávislé rádiologické centrum;
ITT = Intent-To-Treat; N = celkový počet; PFS = prežívanie bez progresie.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s dakomitinibom
vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pri indikácii NSCLC (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po podaní jednorazovej 45 mg dávky tabliet s obsahom dakomitinibu bola priemerná perorálna
biologická dostupnosť dakomitinibu 80 % (rozsah: 65% až 100%) v porovnaní s intravenóznym podávaním, s Cmax dosiahnutou 5 až 6 hodín po perorálnom podaní. Po podávaní dakomitinibu 45 mg raz za deň sa ustálený stav dosiahol do 14 dní. Strava nemení biologickú dostupnosť v klinicky významnom rozsahu. Dakomitinib je substrátom pre membránové transportné proteíny P-gp a BCRP. Vzhľadom na perorálnu biologickú dostupnosť 80 % však nie je pravdepodobné, že by tieto membránové transportné proteíny mali akýkoľvek vplyv na absorpciu dakomitinibu.

Distribúcia

Dakomitinib je extenzívne distribuovaný v tele s priemerným distribučným objemom v ustálenom
stave 27 l/kg (pacient s hmotnosťou 70 kg) [variačný koeficient (CV% - coefficient of variation):
18%] po intravenóznom podaní. V plazme sa dakomitinib viaže na albumín a kyslý a1-glykoproteín a nenaviazaná frakcia je približne 2 % in vitro a ex vivo u zdravých dobrovoľníkov.

Biotransformácia

U ľudí v rámci hlavných metabolických dráh podlieha dakomitinib oxidácii a konjugácii
s glutatiónom. Po perorálnom podaní jednorazovej 45-mg dávky [14C] dakomitinibu bol najviac zastúpeným cirkulujúcim metabolitom O-demetyl dakomitinib. Tento metabolit vykazoval in vitro
farmakologickú aktivitu, ktorá bola podobná ako aktivita dakomitinibu v in vitro biochemických
testoch. V stolici boli dakomitinib, O-demetyl dakomitinib, cysteínový konjugát dakomitinibu

a mono-oxygenovaný metabolit dakomitinibu hlavnými komponentmi súvisiacimi s liekom.
Z in vitro štúdií vyplynulo, že CYP2D6 je hlavným CYP izoenzýmom, ktorý sa podieľa na vytváraní O-demetyl dakomitinibu, zatiaľ čo CYP3A4 sa podieľa na vytváraní iných málo zastúpených oxidačných metabolitov. O-demetyl dakomitinib sa podieľal na 16 % rádioaktivity v ľudskej plazme a vytvára sa najmä prostredníctvom CYP2D6 a v menšom rozsahu prostredníctvom CYP2C9. Inhibícia CYP2D6 sa prejavila približne 90 % redukciou expozície metabolitu a približne
37 % zvýšením expozície dakomitinibu.

Ďalšie informácieoliekovýchinterakciách

Účinok dakomitinibu a O-demetyl dakomitinibu na enzýmy CYP
In vitro majú dakomitinib a jeho metabolit, O-demetyl dakomitinib, nízky potenciál inhibovať aktivity
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 alebo CYP3A4/5 pri klinicky relevantných koncentráciách. In vitro mal dakomitinib nízky potenciál indukovať CYP1A2, CYP2B6 alebo
CYP3A4 pri klinicky relevantných koncentráciách.

Účinok dakomitinibu na liekové prenášače
In vitro má dakomitinib nízky potenciál inhibovať aktivity liekových prenášačov P-gp (systémovo), prenášačov organických aniónov (OAT)1 a OAT3, OCT2, polypeptidu prenášajúceho organické
anióny (OATP)1B1 a OATP1B3, ale môže inhibovať aktivitu P-gp (v GI trakte), BCRP (systémovo
a v GI trakte) a OCT1 pri klinicky relevantných koncentráciách.

Účinok dakomitinibu na enzýmy UGT
In vitro má dakomitinib nízky potenciál inhibovať uridín-difosfát glukuronozyltransferázu (UGT)1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 a UGT2B15.

Eliminácia

Plazmatický polčas dakomitinibu je v rozsahu od 54 do 80 hodín. Dakomitinib vykazoval klírens
20,0 l/h s inter-individuálnou variabilitou 32% (CV%). U 6 zdravých mužských jedincov,
ktorým bola podaná jednorazová perorálna dávka [14C] rádioaktívne značeného dakomitinibu, sa získal medián 82 % z celkovej podanej rádioaktívnej dávky po 552 hodinách. Hlavnou vylučovacou
cestou bola stolica (79 % dávky), pričom sa 3 % dávky sa získali z moču, z čoho < 1 % podanej dávky predstavoval nezmenený dakomitinib.

Osobitnépopulácie

Vek, rasa, pohlavie, telesná hmotnosť
Na základe populačných farmakokinetických analýz nemajú vek, rasa (aziati a neaziati), pohlavie a telesná hmotnosť pacienta klinicky relevantný vplyv na predpovedanú expozíciu dakomitinibu
v ustálenom stave. Približne 90% pacientov zahrnutých do tejto analýzy bolo aziatov alebo belochov.

Porucha funkcie pečene
V skúšaní zameranom na poruchu funkcie pečene sa po jednorazovej perorálnej dávke 30 mg Vizimpra nezmenila expozícia dakomitinibu (AUCinf a Cmax) u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A; N = 8) a znížila sa o 15 %, respektíve o 20 % u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B; N = 9), pri porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene (N = 8). Farmakokinetika dakomitinibu sa neštudovala u jedincov so závažnou poruchou funkcie pečene (trieda C podľa Childa-Pugha). Navyše, na základe populačnej farmakokinetickej analýzy s využitím údajov od 1 381 pacientov, ktorí zahŕňali 158 pacientov s miernou poruchou funkcie pečene definovanou na základe kritérií podľa National Cancer Institute (NCI) [celkový bilirubín ≤ horná hranica normálu (ULN) a aspartátaminotransferáza (AST) > ULN, alebo celkový bilirubín > 1,0 až 1.5 × ULN a akákoľvek AST; N = 158], nemala mierna porucha funkcie pečene žiadny vplyv na farmakokinetiku dakomitinibu. V rámci malého počtu pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene [celkový bilirubín > 1,5 až 3 × ULN a akákoľvek AST; N = 5] sa nezistili žiadne dôkazy pre zmenu farmakokinetiky dakomitinibu.

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočňovali sa žiadne klinické štúdie u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Na základe populačných farmakokinetických analýz nemenili mierne (60 ml/min ≤ CrCl < 90 ml/min; N = 590)
a stredne závažné (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min; N = 218) poruchy funkcie obličiek farmakokinetiku dakomitinibu v porovnaní s jedincami s normálnou (CrCl ≥ 90 ml/min; N = 567) funkciou obličiek.
U pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (CrCl < 30 ml/min) (N = 4) sú k dispozícii len obmedzené farmakokinetické údaje. Neštudovala sa farmakokinetika u pacientov vyžadujúcich hemodialýzu.

Vzťahy medzi expozíciou a odpoveďou
V rámci študovaného rozsahu expozícií sa nedal charakterizovať žiadny jasný vzťah medzi expozíciou dakomitinibu a účinnosťou. Signifikantný vzťah medzi expozíciou a bezpečnosťou sa definoval pre
≥ 3. stupeň vyrážky/akneiformnej dermatitídy, iných kožných toxicít, hnačky a pre ≥ 1. stupeň
stomatitídy.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita poopakovanompodaní


V štúdiách toxicity po opakovanom perorálnom podávaní až počas 6 mesiacov u potkanov
a 9 mesiacov u psov sa identifikovali primárne toxicity na koži/srsti (dermálne zmeny u potkanov
a psov, atrofia/dysplázia folikulov srsti u potkanov), v obličkách (papilárna nekróza často sprevádzaná tubulárnou degeneráciou, regeneráciou, dilatáciou a/alebo atrofiou a zmeny v močových markeroch indikujúce poškodenie obličiek u potkanov, erózia alebo ulcerácia epitelu panvičky asociovaná so zápalom bez zmien indikujúcich dysfunkciu obličiek u psov), v oku (atrofia epitelu rohovky
u potkanov a psov, vredy/erózie rohovky so začervenanou/opuchnutou spojivkou (spojivkami),
konjunktivitída, zvýšené tretie očné viečko, zvýraznené škúlenie, privreté oči, slzenie a/alebo výtoky z oka u psov) a v tráviacom systéme (enteropatia u potkanov a psov, erózie/vredy v ústach so začervenaním sliznicových membrán u psov) a atrofia epiteliálnych buniek iných orgánov
u potkanov. Okrem toho sa len u potkanov pozorovala hepatocelulárna nekróza so zvýšenou hladinou
transaminázy a s hepatocelulárnou vakuolarizáciou. Tieto účinky boli reverzibilné s výnimkou zmien folikulov srsti a zmien na obličkách. Všetky účinky nastali pri systémovej expozícii nižšej ako je
u ľudí pri odporúčanej dávke 45 mg raz denne.

Genotoxicita

Dakomitinib sa testoval s použitím série genetických toxikologických testov. Dakomitinib nebol
mutagénny v bakteriálnom teste reverzných mutácií (Amesovom teste) a nebol klastogénny ani aneugénny v in vivo teste mikrojadier kostnej drene na samčekoch a samičkách potkanov. Dakomitinib
bol klastogénny v in vitro teste chromozómových aberácií ľudských lymfocytov pri cytotoxických
koncentráciách. Dakomitinib nie je priamo reaktívny voči DNA, čoho dôkazom je negatívna reakcia
v bakteriálnom teste reverzných mutácií, a neindukoval poškodenie chromozómov v teste mikrojadier kostnej drene pri koncentráciách, ktoré boli až približne 60 – 70-krát vyššie ako AUC alebo Cmax neviazaného dakomitinibu pri odporúčanej dávke u ľudí. Preto sa neočakáva, že by bol dakomitinib genotoxický v klinicky relevantných expozičných koncentráciách.

Karcinogenita

S dakomitinibom sa neuskutočňovali štúdie karcinogenity.

Porucha fertility

S dakomitinibom sa neuskutočňovali štúdie fertility. V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní
dakomitinibu sa pozorovali účinky na reprodukčné orgány samičiek potkanov, u ktorých bol prítomný približne 0,3-násobok AUC neviazaného dakomitinibu pri odporúčanej dávke u ľudí (počas
6 mesiacov), a boli obmedzené na reverzibilnú epiteliálnu atrofiu v krčku maternice a vo vagíne. Keď sa samčekom potkanov podávali ≤ 2 mg/kg/deň počas 6 mesiacov (približne 1,1-násobok AUC

neviazaného dakomitinibu pri odporúčanej dávke u ľudí) alebo keď sa psom podával ≤ 1 mg/kg/deň počas 9 mesiacov (približne 0,3-násobok AUC neviazaného dakomitinibu pri odporúčanej dávke u ľudí), nepozoroval sa žiadny účinok na reprodukčné orgány.

Vývinová toxicita


V štúdiách embryo-fetálneho vývoja u potkanov a králikov dostávali gravidné zvieratá perorálne
dávky až do približne 2,4-násobku, respektíve 0,3-násobku AUC neviazaného dakomitinibu pri odporúčanej dávke u ľudí počas obdobia organogenézy. Prírastok telesnej hmotnosti matky a príjem potravy boli u gravidných potkanov a králikov nižšie. Dávka toxická pre matku bola u potkanov fetotoxická, čo viedlo k zníženej telesnej hmotnosti plodu a vyššej incidencii neosifikovaných metatarzálnych kostí.

Fototoxicita


Štúdia fototoxicity s dakomitinibom u pigmentovaných potkanov nepreukázala žiadny fototoxický
potenciál.

Hodnotenie environmentálnehorizika


Štúdie na hodnotenie environmentálneho rizika preukázali, že dakomitinib má potenciál byť veľmi
perzistentným, bioakumulatívnym a toxickým pre životné prostredie (pozri časť 6.6).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Monohydrát laktózy
Mikrokryštalická celulóza Karboxymetylškrob Stearan horečnatý

Filmový obal

Opadry II modrá 85F30716 obsahujúca nasledujúce:
Polyvinylalkohol – čiastočne hydrolyzovaný (E1203) Mastenec (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol (E1521)
Indigokarmínový hliníkový lak (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Hliník/hliníkový blister obsahujúci 10 filmom obalených tabliet. Každé balenie obsahuje 30 filmom obalených tabliet.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Dakomitinib má potenciál byť veľmi perzistentnou, bioakumulatívnou a toxickou látkou (pozri časť
5.3). Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17
1050 Bruxelles
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/19/1354/001
EU/1/19/1354/002
EU/1/19/1354/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.