VINORELBINE MEDAC 30 MG MÄKKÉ KAPSULY cps mol 4x1x30 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

odpovede, hoci nemožno vylúčiť väčšiu citlivosť u niektorých z týchto pacientov. Vek nemení farmakokinetiku vinorelbínu (pozri časť 5.2).

Podávanie u detí
Bezpečnosť a účinnosť u detí neboli stanovené a podávanie sa preto neodporúča (pozri časť 5.1).

Podávanie u pacientov s nedostatočnosťou pečene
Vinorelbín sa môže podávať u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (hladina bilirubínu
< 1,5 x horná hranica normy (ULN, upper limit of normal) a ALT a/alebo AST 1,5 až 2,5 x ULN) v štandardnej dávke 60 mg/m²/týždeň. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (hladina bilirubínu 1,5 až 3 x ULN, nezávisle od ALT a AST) sa Vinorelbine medac musí podávať v dávke 50 mg/m²/týždeň. Podávanie vinorelbínu pacientom so závažnou poruchou funkcie pečene sa neodporúča, pretože nie sú k dispozícii dostatočné údaje o tejto populácii na určenie farmakokinetiky, účinnosti a bezpečnosti (pozri časti 4.4, 5.2).

Podávanie u pacientov s nedostatočnosťou obličiek
Vzhľadom na renálnu exkréciu v malej miere nie je farmakokineticky odôvodnené znížiť dávku lieku
Vinorelbine medac u pacientov so závažnou nedostatočnosťou obličiek (pozri časti 4.4, 5.2).

Musia sa dodržiavať špecifické pokyny na podávanie vinorelbínu (pozri časť 6.6).

4.3 Kontraindikácie

- Precitlivenosť na vinorelbín alebo iné alkaloidy z rodu Vinca alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
- Ochorenie výrazne ovplyvňujúce absorpciu.
- Rozsiahla chirurgická resekcia žalúdka alebo tenkého čreva v minulosti.
- Počet neutrofilov < 1 500/mm³, alebo závažná súčasná alebo nedávna (do 2 týždňov) infekcia.
- Počet krvných doštičiek < 100 000/mm³.
- Laktácia (pozri časť 4.6).
- Pacienti, ktorí potrebujú dlhodobú liečbu kyslíkom.
- V kombinácii s vakcínou proti žltej zimnici (pozri časť 4.5)

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Osobitné upozornenia
Vinorelbine medac má predpisovať lekár, ktorý má skúsenosti s používaním chemoterapie so
zariadeniami na monitorovanie cytotoxických liekov.

Ak pacient kapsulu omylom žuje alebo cmúľa, tekutina v kapsuli je dráždivá.
Je potrebné vypláchnuť ústa vodou alebo prednostne normálnym soľným roztokom.
V prípade otvorenia alebo poškodenia kapsuly je tekutý obsah dráždivý, a preto môže spôsobiť poškodenie, ak sa dostane do kontaktu s kožou, sliznicou alebo očami. Poškodené kapsuly sa nemajú
prehĺtať a je potrebné vrátiť ich do lekárne alebo lekárovi na náležitú likvidáciu. Ak dôjde k
akémukoľvek kontaktu, je potrebné okamžite dôkladne umyť zasiahnuté miesto vodou alebo prednostne normálnym soľným roztokom.

V prípade vracania do niekoľkých hodín po užití lieku nikdy neopakujte podanie tejto dávky. Výskyt vracania môže znížiť podporná liečba, napríklad antagonisty 5HT3 (napr. ondansetron, granisetron) (pozri časť 4.5).
Vinorelbine medac je spojený s vyšším výskytom nauzey/vracania ako i.v. forma lieku. Odporúča sa primárna profylaxia antiemetikami.

Vzhľadom na obsah sorbitolu nemajú pacienti so zriedkavými dedičnými problémami s intoleranciou fruktózy kapsuly užívať.

Tento liek obsahuje malé množstvo etanolu (alkohol), menej ako 100 mg v dávke.

Počas liečby sa musí vykonávať dôkladné hematologické monitorovanie (určenie hladiny hemoglobínu a počtu leukocytov, neutrofilov a krvných doštičiek v deň každého nového podania).

Dávkovanie sa má určiť podľa hematologického stavu.
- Ak je počet neutrofilov nižší ako 1 500/mm³ a/alebo počet krvných doštičiek je nižší ako
100 000/mm³, liečba sa má oddialiť až do obnovy normálneho počtu.
- Zvýšenie dávky zo 60 na 80 mg/m² týždenne po treťom podaní, pozri časť 4.2.
- V prípade podania v dávke 80 mg/m², ak je počet neutrofilov nižší ako 500/mm³ alebo viac ako
jedenkrát 500 až 1 000/mm³, sa má podanie nielen oddialiť, ale má sa tiež znížiť dávka na
60 mg/m² týždenne. Je možné znova zvýšiť dávku zo 60 na 80 mg/m² týždenne; pozri časť 4.2.

Počas klinických skúšaní, keď sa liečba začala dávkou 80 mg/m², sa u niekoľkých pacientov vyvinuli nadmerné neutropenické komplikácie vrátane komplikácií u pacientov so zlým stavom výkonnosti. Preto sa odporúča, aby sa začiatočná dávka 60 mg/m² zvýšila na 80 mg/m², ak je dávka znášaná, ako je opísané v časti 4.2.

Ak sa u pacientov vyskytnú prejavy alebo príznaky naznačujúce infekciu, je potrebné urýchlene vykonať vyšetrenie.

Osobitné opatrenia pri používaní

Je potrebné venovať osobitnú pozornosť pri predpisovaní lieku pacientom
- s anamnézou ischemickej choroby srdca (pozri časť 4.8),
- so slabým stavom výkonnosti.

Vinorelbín sa nemá podávať súbežne s rádioterapiou, ak oblasť liečby zahŕňa pečeň.

Tento liek je špecificky kontraindikovaný s vakcínou proti žltej zimnici a jeho súbežné použitie
s inými živými atenuovanými vakcínami sa neodporúča. Pri kombinácii lieku Vinorelbine medac
a silných inhibítorov alebo induktorov CYP3A4 (pozri časť 4.5) je potrebná opatrnosť a kombinácia lieku s fenytoínom (ako v prípade všetkých cytotoxických liekov) a s itrakonazolom (ako v prípade všetkých alkaloidov z rodu Vinca) sa neodporúča.
Kapsuly Vinorelbine medac sa skúmali u pacientov s poruchou funkcie pečene v týchto dávkovaniach:
- 60 mg/m² u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (hladina bilirubínu < 1,5 x ULN a
ALT a/alebo AST 1,5 až 2,5 x ULN);
- 50 mg/m² u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (hladina bilirubínu 1,5 až
3 x ULN, nezávisle od hladiny ALT a AST).
Bezpečnosť a farmakokinetika vinorelbínu sa u týchto pacientov nezmenili pri testovaných dákovaniach. Kapsuly Vinorelbine medac sa neskúmali u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene, preto sa použitie u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.1, 5.2).

Vzhľadom na nízku úroveň renálnej exkrécie nie je farmakokineticky odôvodnené znížiť dávku lieku
Vinorelbine medac u pacientov s poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.1, 5.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakcie spoločné pre všetky cytotoxické lieky:
Vzhľadom na zvýšenie rizika trombózy v prípade nádorových ochorení sa často používa
antikoagulačná liečba. Keď sa rozhoduje o liečbe pacienta perorálnymi antikoagulanciami, frekvencia
monitorovania INR (International Normalised Ratio, medzinárodný normalizovaný pomer) má byť zvýšená vzhľadom na vysokú intraindividuálnu variabilitu koagulability počas ochorení a možnosť interakcie medzi perorálnymi antikoagulanciami a protirakovinovou chemoterapiou.

 K ont r ai ndi kované  súbe žné  použi t ie:

Vakcína proti žltej zimnici: riziko smrteľného systémového ochorenia súvisiaceho s vakcínou.

 Neodpor úča né  súbežné použi t i e:
Živé atenuované vakcíny (pokiaľ ide o vakcínu proti žltej zimnici, pozri „Kontraindikované súbežné použitie“): riziko systémového ochorenia súvisiaceho s vakcínou, potenciálne smrteľné. Toto riziko je
zvýšené u pacientov, ktorí už majú utlmený imunitný systém v dôsledku základného ochorenia.
Odporúča sa použiť inaktivovanú vakcínu, ak existuje (poliomyelitída).

Fenytoín: riziko exacerbácie záchvatov v dôsledku zníženia absorpcie fenytoínu v tráviacom trakte spôsobeného cytotoxickým liekom, alebo strata účinnosti cytotoxického lieku v dôsledku zvýšeného hepatálneho metabolizmu vyvolaného fenytoínom.

- Súbežné použi ti e, kt or é  t r eba vzi ať do úvahy:
Cyklosporín, takrolimus: nadmerný útlm imunitného systému s rizikom lymfoproliferácie.

Interakcie špecifické pre alkaloidy z rodu Vinca:

 Neodpor úča né  súbežné  použi t i e:
Itrakonazol: zvýšená neurotoxicita alkaloidov z rodu Vinca v dôsledku zníženia ich metabolizmu v pečeni.

 Súbežné použi ti e, kt or é  t r eba vzi ať do úvahy:
Mitomycín C: riziko bronchospazmov a dyspnoe je zvýšené, v zriedkavých prípadoch sa pozorovala intersticiálna pneumonitída.

- Keďže je známe, že alkaloidy z rodu Vinca sú substrátmi pre P-glykoproteín, a keďže sa nevykonala konkrétna štúdia, pri kombinovaní lieku Vinorelbine medac so silnými modulátormi tohto membránového transportéra je potrebná opatrnosť.

Interakcie špecifické pre vinorelbín:

Je pravdepodobné, že kombinácia lieku Vinorelbine medac s inými liekmi so známou toxicitou pre
kostnú dreň zhorší myelosupresívne nežiaduce účinky.

Nepozorovala sa vzájomná farmakokinetická interakcia pri kombinovaní vinorelbínu s cisplatinou počas niekoľkých cyklov liečby. Výskyt granulocytopénie spojený s vinorelbínom v kombinácii s cisplatinou bol však vyšší ako výskyt spojený s vinorelbínom podávaným v monoterapii.

Nepozorovala sa klinicky významná farmakokinetická interakcia pri kombinácii lieku Vinorelbine medac s niekoľkými inými chemoterapeutickými liekmi (paklitaxel, docetaxel, kapecitabín a perorálny cyklofosfamid).

Keďže CYP 3A4 sa podieľa najmä na metabolizme vinorelbínu, kombinácia so silnými inhibítormi tohto izoenzýmu (napr. ketokonazol, itrakonazol) by mohla zvýšiť koncentráciu vinorelbínu v krvi a kombinácia so silnými induktormi tohto izoenzýmu (napr. rifampicín, fenytoín) by mohla znížiť koncentráciu vinorelbínu v krvi.

Antiemetiká ako antagonisty 5HT3 (napr. ondansetron, granisetron) nemenia farmakokinetiku lieku
Vinorelbine medac mäkké kapsuly (pozri časť 4.4).

V jednej klinickej štúdii v 1. fáze sa pozoroval zvýšený výskyt neutropénie 3./4. stupňa pri intravenóznom podávaní vinorelbínu a lapatinibu. Odporúčaná dávka intravenóznej formy vinorelbínu v tejto štúdii v 3-týždňovej schéme na 1. deň a 8. deň bola 22,5 mg/m² v kombinácii s lapatinibom
v dávke 1 000 mg podávaným každý deň. Tento typ kombinácie sa má podávať opatrne.

Jedlo nemení farmakokinetiku vinorelbínu.

4.6 Gravidita a laktácia

G r avidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití vinorelbínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali embryotoxicitu a teratogenicitu (pozri časť 5.3). Na základe výsledkov štúdií na zvieratách a farmakologického pôsobenia lieku existuje potenciálne riziko embryonálnych a fetálnych abnormalít.
Vinorelbín sa preto nemá používať počas gravidity, ak individuálny očakávaný prínos zjavne neprevyšuje potenciálne riziká. Ak počas liečby dôjde ku gravidite, pacientku je potrebné informovať
o rizikách pre nenarodené dieťa a musí byť pozorne monitorovaná. Je potrebné zvážiť možnosť
genetického poradenstva.

 Ženy vo f er t il nom  veku
Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a do 3 mesiacov po liečbe.

 Doj če ni e
Nie je známe, či sa vinorelbín vylučuje do ľudského mlieka.
V štúdiách na zvieratách sa neskúmalo vylučovanie vinorelbínu do mlieka.
Riziko u dojčiat nemôže byť vylúčené, preto sa dojčenie musí pred začatím liečby liekom Vinorelbine medac ukončiť (pozri časť 4.3).

Fertilita
Mužom liečeným liekom Vinorelbine medac sa neodporúča splodiť dieťa počas liečby a minimálne do
3 mesiacov po liečbe (pozri časť 4.3). Pred liečbou je potrebné poradiť sa o konzervovaní spermií vzhľadom na pravdepodobnosť nezvratnej infertility v dôsledku liečby vinorelbínom.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Nevykonali sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje, ale na základe farmakodynamického profilu vinorelbín nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje. U pacientov liečených vinorelbínom je však potrebná opatrnosť vzhľadom na určité nežiaduce účinky lieku (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Celková hlásená frekvencia nežiaducich účinkov sa určila na základe klinických štúdií zahŕňajúcich
316 pacientov (132 pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc a 184 pacientov s karcinómom prsníka), ktorí dostávali odporúčaný režim lieku Vinorelbine medac (prvé tri podania v dávke
60 mg/m²/týždeň a následne v dávke 80 mg/m²/týždeň).
Ďalej sú uvedené hlásené nežiaduce reakcie podľa triedy orgánových systémov a frekvencie.
Boli pridané ďalšie spoločné nežiaduce reakcie zo skúseností po uvedení lieku na trh a klinických skúšaní podľa klasifikácie MedDRA s frekvenciou „neznáme“.
Reakcie boli opísané pomocou kritérií bežnej toxicity Národného onkologického ústavu (National
Cancer Institute – NCI).

Veľmi časté	≥ 1/10
Časté	≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté	≥ 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé	≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Veľmi zriedkavé	< 1/10 000
Neznáme	Z dostupných údajov

 Neži aduce  úči nky hl áse né pri  použit í l ieku  Vinorelbine medac m äkké kapsul y:

Skúsenosti pred uvedením lieku na trh:
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek sú útlm kostnej drene s neutropéniou, anémiou a
trombocytopéniou, gastrointestinálna toxicita s nauzeou, vracaním, hnačkou, stomatitídou a zápchou. Veľmi často boli hlásené aj únava a horúčka.

Skúsenosti po uvedení lieku na trh:
Vinorelbine medac mäkká kapsula sa používa ako jeden liek alebo v kombinácii s inými liekmi
chemoterapeutickej alebo cielenej liečby, ako je cisplatina alebo kapecitabín.
Najčastejšie ovplyvnené triedy orgánových systémov počas skúseností po uvedení lieku na trh sú: Poruchy krvi a lymfatického systému, Poruchy gastrointestinálneho traktu a Celkové poruchy a
reakcie v mieste podania. Táto informácia je v súlade so skúsenosťami pred uvedením lieku na trh.

 Inf ekci e  a nákazy
Veľmi časté: Bakteriálne, vírusové alebo mykotické infekcie bez neutropénie na rôznych
miestach, 1. až 4. stupeň: 12,7 %; 3./4. stupeň: 4,4 %
Časté: Bakteriálne, vírusové alebo mykotické infekcie v dôsledku útlmu kostnej drene a/alebo poruchy imunitného systému (neutropenické infekcie) sú
zvyčajne reverzibilné po príslušnej liečbe
Neutropenická infekcia 3./4. stupňa: 3,5 %
Neznáme: Neutropenická sepsa
Komplikovaná septikémia, niekedy smrteľná
Závažná sepsa, niekedy so zlyhávaním iných orgánov
Septikémia

 P oruchy krvi  a  l ymf at ického syst ému
Veľmi časté: Útlm kostnej drene vedúci najmä k neutropénii 1. až 4. stupňa: 71,5 %;
3. stupeň: 21,8 %; 4. stupeň: 25,9 %, je to reverzibilné a je to dávka
obmedzujúca toxicitu.
Leukopénia 1. až 4. stupňa: 70,6 %; 3. stupeň: 24,7 %; 4. stupeň: 6 %
Anémia 1. až 4. stupňa: 67,4 %; 3./4. stupeň: 3,8 %
Trombocytopénia 1./2. stupňa: 10,8 %
Časté: Neutropénia 4. stupňa spojená s horúčkou nad 38 °C vrátane febrilnej
neutropénie: 2,8 %
Neznáme: Trombocytopénia 3./4. stupňa
Pancytopénia

 P oruchy endokri nného syst ém u
Neznáme: Neprimeraná sekrécia antidiuretického hormónu (SIADH)

 P oruchy  m etaboli zm u a výži vy
Veľmi časté: Anorexia 1./2. stupňa: 34,5 %; 3./4. stupeň: 4,1 %
Neznáme: Závažná hyponatriémia

 P sychické poruchy
Časté: Insomnia 1./2. stupňa: 2,8 %

 P oruchy nervového syst ém u
Veľmi časté: Neurosenzorické poruchy 1./2. stupňa: 11,1 %, boli zvyčajne obmedzené na
stratu šľachových reflexov, občas závažné
Časté: Neuromotorické poruchy 1. až 4. stupňa: 9,2 %; 3./4. stupeň: 1,3 %
Bolesť hlavy: 1. až 4. stupeň: 4,1 %, 3./4. stupeň: 0,6 %
Závrat: 1. až 4. stupeň: 6 %; 3./4. stupeň: 0,6 %
Poruchy chuti: 1./2. stupeň: 3,8 %
Menej časté: Ataxia 3. stupňa: 0,3 %

P oruchy oka
Časté: Porucha videnia 1./2. stupňa: 1,3 %

 P oruchy srdca a  sr dcovej  či nnost i
Menej časté: Zlyhávanie srdca, srdcová dysrytmia
Neznáme: Infarkt myokardu u pacientov s chorobou srdca v lekárskej anamnéze alebo so srdcovými rizikovými faktormi
Poruchy ciev
Časté: Artériová hypertenzia 1. až 4. stupňa: 2,5 %; 3./4. stupeň: 0,3 %
Artériová hypotenzia 1. až 4. stupňa: 2,2 %; 3./4. stupeň: 0,6 %

 P oruchy dýchacej  súst avy, hrudníka a  medi astí na
Časté: Dyspnoe 1. až 4. stupňa: 2,8 %; 3./4. stupeň: 0,3 %.
Kašeľ: 1./2. stupeň: 2,8 %

 P oruchy gast roi nt est i nál neho t raktu
Veľmi časté: Nauzea 1. až 4. stupňa: 74,7 %; 3./4. stupeň: 7,3 %;
Vracanie 1. až 4. stupňa: 54,7 %; 3./4. stupeň: 6,3 %; výskyt nauzey a vracania môže znížiť podporná liečba (napríklad perorálne setrony)
Hnačka 1. až 4. stupňa: 49,7 %; 3./4. stupeň: 5,7 %
Stomatitída 1. až 4. stupňa: 10,4 %; 3./4. stupeň: 0,9 %
Abdominálna bolesť: 1. až 4. stupeň: 14,2 %
Zápcha 1. až 4. stupňa: 19 %; 3./4. stupeň: 0,9 % U pacientov s
predchádzajúcou anamnézou zápchy a/alebo u pacientov, ktorí dostávali súbežnú liečbu morfínom alebo mimetikami morfínu, môže byť vhodné predpísanie laxatív.
Žalúdočné poruchy: 1. až 4. stupeň: 11,7 %
Časté: Ezofagitída 1. až 3. stupňa: 3,8 %; 3. stupeň: 0,3 %
Dysfágia: 1./2. stupeň: 2,3 %
Menej časté: Paralytický ileus 3./4. stupňa: 0,9 % [vo výnimočných prípadoch smrteľný], liečba sa môže znova začať po obnove normálnej pohyblivosti čriev
Neznáme: Gastrointestinálne krvácanie

 P oruchy peče ne  a žl čových ci est
Časté: Poruchy pečene: 1./2. stupeň: 1,3 %
Neznáme: Prechodne zvýšené testy na funkciu pečene

 P oruchy kože a podkožného tkaniva
Veľmi časté: Môže sa vyskytnúť alopécia, zvyčajne mierna, 1./2. stupeň: 29,4 %
Časté: Kožné reakcie 1./2. stupňa: 5,7 %

 P oruchy kost rovej  a sval ovej  súst avy a spoj ivového  t kani va
Časté: Artralgia vrátane bolesti čeľuste
Myalgia 1. až 4. stupňa: 7 %, 3./4. stupeň: 0,3 %

 P oruchy obl iči ek  a močových ciest
Časté: Dyzúria 1./2. stupňa: 1,6 %
Iný urogenitálny symptóm 1./2. stupňa: 1,9 %'

 Cel kové poruchy  a re akcie v mi est e podania
Veľmi časté: Únava/nevoľnosť 1. až 4. stupňa: 36,7 %; 3./4. stupeň: 8,5 %
Horúčka 1. až 4. stupňa: 13,0 %, 3./4. stupeň: 12,1 %
Časté: Bolesť vrátane bolesti na mieste nádoru 1. až 4. stupňa: 3,8 %, 3./4. stupeň:
0,6 %
Zimnica: 1./2. stupeň: 3,8 %

 Laborat órne a  f unkčné  vyše t reni a
Veľmi časté: Úbytok hmotnosti 1. až 4. stupňa: 25 %, 3./4. stupeň: 0,3 %
Časté: Prírastok hmotnosti 1./2. stupňa: 1,3 %

Pre intravenóznu formu vinorelbínu boli hlásené tieto ďalšie nežiaduce reakcie na liek: systémové alergické reakcie, závažné parestézie, slabosť dolných končatín, poruchy srdcového rytmu, sčervenanie, chlad v periférnych častiach tela, kolaps, angína pektoris, bronchospazmus, intersticiálna pneumopatia, pankreatitída, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie.  Syndróm  a kút nej
 r es pi rač nej  t i esne .

 Hl ás eni e  podozr ení  na  nežiaduc e  r ea kcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.



4.9 Predávkovanie

 Sympt óm y
Predávkovanie liekom Vinorelbine medac mäkké kapsuly by mohlo viesť k hypoplázii kostnej drene,
ktorá je niekedy spojená s infekciou a horúčkou, k paralytickému ileu a poruchám pečene.

 Núdzový post up
Je potrebné zaviesť všeobecné podporné opatrenia spolu s transfúziou krvi, rastovými faktormi a
liečbou širokospektrálnymi antibiotikami, ak to lekár považuje za potrebné. Odporúča sa pozorne sledovať funkciu pečene.

Antidotum
Na predávkovanie liekom Vinorelbine medac nie je k dispozícii žiadne známe antidotum.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: alkaloidy z rodu Vinca (zimozeleň) a ich analógy
ATC kód: L01CA04

 Me chani zmus úč i nku
Vinorelbine medac je antineoplastický liek zo skupiny alkaloidov z rodu Vinca, ale na rozdiel od
všetkých iných alkaloidov z rodu Vinca je katarantínová časť vinorelbínu štrukturálne modifikovaná. Na molekulárnej úrovni pôsobí na dynamickú rovnováhu tubulínu v mikrotubulárnom aparáte bunky. Inhibuje polymerizáciu tubulínu a prednostne sa viaže na mitotické mikrotubuly, čo ovplyvňuje axonálne mikrotubuly len vo vysokých koncentráciách. Indukcia špiralizácie tubulínu je nižšia ako v prípade vinkristínu.
Vinorelbín blokuje mitózu vo fáze G2-M, čo spôsobuje bunkovú smrť v interfáze alebo pri nasledujúcej mitóze.

Pedi at ri cká popul áci a
Bezpečnosť a účinnosť lieku Vinorelbine medac u pediatrických pacientov neboli stanovené. Klinické údaje z dvoch štúdií v 2. fáze s jednou skupinou s použitím intravenózneho vinorelbínu u 33 a
46 pediatrických pacientov s rekurentnými solídnymi nádormi vrátane rabdomyosarkómu, iného
sarkómu mäkkého tkaniva, Ewingovho sarkómu, liposarkómu, synoviálneho sarkómu, fibrosarkómu, rakoviny centrálneho nervového systému, osteosarkómu a neuroblastómu v dávkach 30 až
33,75 mg/m² v 1. deň a 8. deň každé 3 týždne alebo raz týždenne počas 6 týždňov každých 8 týždňov

pacientov (pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Boli vyhodnotené farmakokinetické parametre vinorelbínu v krvi.

Absorpcia

Po perorálnom podaní sa vinorelbín rýchlo absorbuje a Tmax sa dosiahne do 1,5 až 3 hodín s
maximálnou koncentráciou (Cmax) v krvi približne 130 ng/ml po dávke 80 mg/m².
Absolútna biologická dostupnosť je približne 40 % a súbežný príjem jedla nemení expozíciu vinorelbínu.

Perorálny vinorelbín v dávke 60 a 80 mg/m² vedie k porovnateľnej expozícii v krvi, ako sa dosahuje pri podávaní intravenózneho vinorelbínu v dávke 25 a 30 mg/m² i.v. formy.

Expozícia vinorelbínu v krvi sa zvyšuje úmerne s dávkou do 100 mg/m². Interindividuálna variabilita expozície je po podaní i.v. a perorálnou cestou podobná.

 Di str i búcia
Distribučný objem v rovnovážnom stave je veľký, priemerne 21,2 l.kg-1 (rozsah: 7,5 – 39,7 l.kg-1), čo naznačuje rozsiahlu distribúciu v tkanivách.

Väzba na plazmatické proteíny je slabá (13,5 %). Vinorelbín sa silno viaže na krvné bunky, najmä na krvné doštičky (78 %).
Významné vychytávanie vinorelbínu sa pozoruje v pľúcach na základe chirurgických biopsií pľúc, ktoré vykazovali až 300-násobne vyššiu koncentráciu ako v sére. Vinorelbín sa nezistil v centrálnom
nervovom systéme.

 Bi otr ansf or mác ia
Všetky metabolity vinorelbínu sú tvorené izoformou CYP 3A4 cytochrómov P450 okrem
4-O-deacetylvinorelbínu, ktorý je pravdepodobne tvorený karboxylesterázami. 4-O-deacetylvinorelbín je jediným aktívnym metabolitom a hlavným metabolitom pozorovaným v krvi.


Nezistili sa sulfátové ani glukuronidové konjugáty.


 Eli mi náci a
Priemerný terminálny polčas vinorelbínu je okolo 40 hodín. Klírens z krvi je vysoký, blíži sa prietoku krvi v pečeni a je 0,72 l/h/kg (rozsah: 0,32 – 1,26 l/h/kg).

Renálna eliminácia je nízka (< 5 % podanej dávky) a pozostáva väčšinou z materskej zlúčeniny. Prevažujúcou cestou eliminácie nezmeneného vinorelbínu, ktorý je hlavnou obnovenou zlúčeninou, aj jeho metabolitov, je biliárna exkrécia.

 Osobit né s kupiny  pac i ent ov


Porucha funkcie obličiek a pečene:
Účinky renálnej dysfunkcie na farmakokinetiku vinorelbínu sa neskúmali. Zníženie dávky vinorelbínu
v prípade zníženej renálnej funkcie však nie je indikované vzhľadom na nízku úroveň renálnej eliminácie.
Farmakokinetika perorálne podávaného vinorelbínu nebola zmenená po podaní dávky 60 mg/m²
u pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (hladina bilirubínu < 1,5 x ULN a ALAT a/alebo ASAT od 1,5 do 2,5 x ULN) a dávky 50 mg/m² u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (hladina bilirubínu od 1,5 do 3 x ULN, bez ohľadu na hladinu ALAT a ASAT). K dispozícii

pacientov kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Starší pacienti
V štúdii s perorálnym vinorelbínom u starších pacientov (³ 70 rokov) s nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC, Non-small cell lung cancer) sa preukázalo, že farmakokinetika vinorelbínu nie je ovplyvnená vekom. Keďže sú však starší pacienti krehkí, pri zvýšení dávky lieku
Vinorelbine medac mäkké kapsuly je potrebná opatrnosť (pozri časť 4.2).

 Far mako ki net ický/ f ar mako dyna mi cký vzťah
Preukázal sa silný vzťah medzi expozíciou v krvi a depléciou leukocytov alebo polymorfonukleárnych
leukocytov (PMN).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Vinorelbín indukoval poškodenia chromozómov, ale v Amesovom teste nebol mutagénny. Predpokladá sa, že vinorelbín môže u človeka spôsobiť mutagénne účinky (indukcia aneuploidie a
polyploidie).

V reprodukčných štúdiách na zvieratách bol vinorelbín embryoletálny, fetoletálny a teratogénny.

Nezistili sa hemodynamické účinky u psov užívajúcich vinorelbín v maximálnej tolerovanej dávke;
zistili sa len určité mierne, nevýznamné poruchy repolarizácie , ako v prípade iných skúmaných
alkaloidov z rodu Vinca.
Nepozoroval sa žiadny účinok na kardiovaskulárny systém u primátov užívajúcich opakované dávky vinorelbínu počas 39 týždňov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Náplň kapsuly obsahuje:
etanol, bezvodý
voda, čistená glycerol makrogol 400

Obal kapsuly: želatína glycerol
sorbitol, čiastočne dehydrovaný roztok
oxid titaničitý (E171)
voda, čistená
Vinorelbine medac 20 mg a 80 mg mäkké kapsuly – žltý oxid železitý (E172)
Vinorelbine medac 30 mg mäkké kapsuly – červený oxid železitý (E172)

Ďalšie zložky:
potlačový atrament (neprchavá zložka – šelaková glazúra, čierny oxid železitý (E172), propylénglykol),
triacylglyceroly so stredne dlhým reťazcom.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné

6.3 Čas použiteľnosti

Vinorelbine medac 20 mg, 30 mg a 80 mg
24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C) v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blistrové balenie z PVC/PVDC/hliníka.
Mäkké kapsuly sú zabalené v blistrovom balení zabezpečeným pred otvorením deťmi.

Veľkosť balenia:
Vinorelbine medac 20 mg mäkké kapsuly: Balenie s 1 blistrom s 1 mäkkou kapsulou.
Balenie so 4 blistrami s 1 mäkkou kapsulou v každom
blistri
Vinorelbine medac 30 mg mäkké kapsuly: Balenie s 1 blistrom s 1 mäkkou kapsulou.
Balenie so 4 blistrami s 1 mäkkou kapsulou v každom
blistri
Vinorelbine medac 80 mg mäkké kapsuly: Balenie s 1 blistrom s 1 mäkkou kapsulou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pokyny na použitie/zaobchádzanie:
Otvorenie balenia:
1. Blister odstrihnite nožnicami pozdĺž čiernej bodkovanej čiary
2. Stiahnite mäkkú plastovú fóliu
3. Pretlačte kapsulu cez hliníkovú fóliu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH
Theaterstr. 6
22880 Wedel
Nemecko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Vinorelbine medac 20 mg mäkké kapsuly: 44/0157/22-S Vinorelbine medac 30 mg mäkké kapsuly: 44/0158/22-S Vinorelbine medac 80 mg mäkké kapsuly: 44/0159/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 17. júna 2022

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

01/2023