VIAVARDIS 20 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 12x1x20 mg (blis.PVC/PVDC/Al-jednotliv.bal.)

-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou expozíciou inhibítoru fosfodiesterázy 5 (PDE5) (pozri časť 4.4).

Lieky na liečbu erektilnej dysfunkcie sa vo všeobecnosti nemajú používať u mužov, ktorým sa sexuálna aktivita neodporúča (napr. pacienti so závažnými kardiovaskulárnymi poruchami ako je nestabilná angína pectoris alebo ťažké srdcové zlyhanie [New York Heart Association III alebo IV]).

Bezpečnosť vardenafilu sa neskúmala v nasledujúcich podskupinách a preto je jeho použitie kontraindikované, kým nebudú dostupné ďalšie informácie:
- závažná porucha funkcie pečene (Child-Pugh C),
- ochorenie obličiek v konečnom štádiu vyžadujúce si dialýzu,
- hypotenzia (krvný tlak < 90/50 mmHg),
- mozgová príhoda alebo infarkt myokardu v nedávnej anamnéze (počas uplynulých 6 mesiacov),
- nestabilná angína pectoris a známe dedičné retinálne degeneratívne poruchy ako retinis pigmentosa.

Súbežné použitie vardenafilu so silnými inhibítormi CYP3A4 ketokonazolom a itrakonazolom
(perorálne forma) je kontraindikované u mužov starších ako 75 rokov.

Súbežné použitie vardenafilu s inhibítormi HIV proteáz ako ritonavir a indinavir je kontraindikované, pretože sú to veľmi silné inhibítory CYP3A4 (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie PDE5 inhibítorov vrátane vardenafilu so stimulátormi guanylátcyklázy, ako je riociguát, je kontraindikované, pretože môže potenciálne viesť k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri diagnostike erektilnej dysfunkcie je potrebné pred zvážením farmakologickej liečby zohľadniť anamnézu a výsledky lekárskeho vyšetrenia a určiť potenciálne skryté príčiny.

Pred začatím akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie má lekár zvážiť kardiovaskulárny stav pacienta, pretože v súvislosti so sexuálnou aktivitou existuje určitý stupeň kardiálneho rizika (pozri časť 4.3). Vardenafil má vazodilatačné vlastnosti, ktoré spôsobujú mierne a prechodné zníženie krvného tlaku (pozri časť 5.1). Pacienti s obštrukciou výtokového traktu ľavej komory, napr. aortálnou stenózou a idiopatickou hypertrofickou subaortálnou stenózou, môžu byť citliví na účinok vazodilatancií vrátane inhibítorov fosfodiesterázy typu 5.

Lieky na liečbu erektilnej dysfunkcie sa musia používať s opatrnosťou u pacientov s anatomickou deformáciou penisu (ako je zakrivenie, kavernózna fibróza alebo Pyeronieho ochorenie) alebo u pacientov so stavmi predisponujúcimi k priapizmu (ako je kosáčikovitá anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).

Bezpečnosť a účinnosť kombinácie Viavardis filmom obalených tabliet a inej liečby na erektilnú dysfunkciu sa neskúmala. Z toho dôvodu sa takéto kombinácie neodporúčajú.

Znášanlivosť maximálnej dávky 20 mg deň môže byť u starších pacientov (≥ 65 rokov) nižšia (pozri časti 4.2 a 4.8).

Súbežné používanie alfa-blokátorov
Súbežné použitie alfa-blokátorov a vardenafilu môže u niektorých pacientov viesť k symptomatickej hypotenzii, pretože oba sú vazodilatanciá. Súbežná liečba vardenafilom sa má začať iba ak bol pacient stabilizovaný na svojej liečbe alfa-blokátorom. U pacientov, ktorí sú stabilizovaní na liečbe alfa-blokátorom, sa má liečba vardenafilom začať najnižšou odporúčanou úvodnou dávkou 5 mg filmom obalených tabliet. Vardenafil sa môže kedykoľvek podávať s tamsulozínom alebo s alfuzosínom. Pri iných alfa-blokátoroch sa má zvážiť časový odstup od ich podania, keď je súbežne predpísaný vardenafil (pozri časť 4.5). U tých pacientov, ktorí už užívajú optimalizovanú dávku vardenafilu, sa má liečba alfa-blokátorom začať najnižšou dávkou. U pacientov užívajúcich vardenafil môže byť postupné zvyšovanie dávky alfa-blokátora spojené s ďalším znížením krvného tlaku.

Súbežné používanie inhibítorov CYP3A4
Má sa predísť súbežnému použitiu vardenafilu a silných inhibítorov CYP3A4 ako je itrakonazol a ketokonazol (perorálna forma), lebo po kombinácii týchto liekov sa dosahujú veľmi vysoké plazmatické koncentrácie vardenafilu (pozri časti 4.5 a 4.3).

Môže byť potrebná úprava dávky vardenafilu, ak sa súbežne podávajú stredne silné inhibítory CYP 3A4 , ako sú erytromycín a klaritromycín (pozri časti 4.5 a 4.2).

Pri súbežnom požití grapefruitu alebo grapefruitového džúsu sa očakáva zvýšenie plazmatických koncentrácií vardenafilu. Tejto kombinácii sa má vyhnúť (pozri časť 4.5).

Účinok na interval QTc
Dokázalo sa, že jednorazové perorálne dávky 10 mg vardenafilu predlžujú QTc interval priemerne o 8 ms a 80 mg vardenafilu priemerne o 10 ms. Dokázalo sa, že jednorazové dávky 10 mg vardenafilu podané súbežne so 400 mg gatifloxacínu, liečivom s porovnateľným účinkom na QT, spôsobujú dodatočné predĺženie QTc o ďalšie 4 ms v porovnaní so samostatným podaním oboch liečiv. Klinický vplyv týchto zmien QT nie je známy (pozri časť 5.1).

Klinický význam tohto zistenia nie je známy a nemôže sa zovšeobecniť pre všetkých pacientov pre všetky prípady, pretože bude závisieť od individuálnych rizikových faktorov a citlivostí, ktoré môžu byť u daného pacienta kedykoľvek prítomné. U pacientov s relevantnými rizikovými faktormi, napr. hypokaliémiou, kongenitálnym predĺžením QT, súbežným podávaním antiarytmických liekov skupiny IA (napr. chinidín, prokaínamid) alebo III. skupiny (napr. amiodarón, sotalol), je najlepšie vyhnúť sa liekom, ktoré môžu predĺžiť QTc interval, vrátane vardenafilu.

Účinok na zrak
V súvislosti s užitím vardenafilu a ostatných inhibítorov PDE5 boli hlásené poruchy zraku a prípady nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (NAION). Pacient má byť poučený, aby v prípade náhlej poruchy videnia prestal užívať vardenafil a ihneď sa poradil s lekárom (pozri časť 4.3).

Účinok na krvácanie
In vitro štúdie s ľudskými krvnými doštičkami ukazujú, že samotný vardenafil nemá žiadny antiagregačný účinok, ale pri vysokých (super-terapeutických) koncentráciách vardenafil potenciuje antiagregačný účinok donora oxidu dusnatého nitroprusidu sodného. Vardenafil podávaný samostatne alebo v kombinácii s kyselinou acetylsalicylovou nemal u človeka žiadny účinok na čas krvácania (pozri časť 4.5). Nie sú dostupné žiadne informácie o bezpečnosti podávania vardenafilu pacientom s poruchami krvácania alebo aktívnymi peptickými vredmi. Z tohto dôvodu sa má vardenafil podávať týmto pacientom po starostlivom vyhodnotení prínosu a rizika.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinky iných liekov na vardenafil

In vitro štúdie
Vardenafil je primárne metabolizovaný pečeňovými enzýmami cez izoformu 3A4 cytochrómu P450 (CYP) s čiastočným prispením izoforiem CYP3A5 a CYP2C. Z tohto dôvodu môžu inhibítory týchto izoenzýmov znížiť klírens vardenafilu.

In vivo štúdie
Súbežné podávanie inhibítora HIV-proteázy indinaviru (800 mg trikrát denne), silného inhibítora CYP3A4 s vardenafilom (10 mg filmom obalené tablety) malo zo následok 16-násobné zvýšenie AUC vardenafilu a 7-násobné zvýšenie C_max vardenafilu. Po 24 hodinách sa plazmatické hladiny vardenafilu znížili na približne 4 % maximálnej plazmatickej hladiny (C_max) vardenafilu.

Súbežné podávanie vardenafilu s ritonavirom (600 mg dvakrát denne) malo za následok 13-násobné zvýšenie C_max vardenafilu a 49-násobné zvýšenie AUC_0-24 vardenafilu, keď sa podával súbežne s vardenafilom 5 mg. Interakcia je dôsledkom blokovania hepatálneho metabolizmu vardenafilu ritonavirom, vysoko silným inhibítorom CYP3A4, ktorý inhibuje aj CYP2C9. Ritonavir významne predĺžil polčas vardenafilu na 25,7 hodín (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie ketokonazolu (200 mg), silného inhibítora CYP3A4 s vardenafilom (5 mg) malo za následok 10-násobné zvýšenie AUC vardenafilu a 4-násobné zvýšenie C_max vardenafilu (pozri časť 4.4).

Aj napriek tomu, že sa neuskutočnili špecifické interakčné štúdie, očakáva sa, že súbežné použitie iných silných inhibítorov CYP3A4 (ako je itrakonazol) spôsobí plazmatické hladiny vardenafilu, ktoré sú porovnateľné s plazmatickými hladinami spôsobenými ketokonazolom. Súbežnému použitiu vardenafilu so silnými inhibítormi CYP 3A4 ako sú itrakonazol a ketokonazol (perorálne použitie) sa má zabrániť (pozri časti 4.3. a 4.4). U mužov starších ako 75 rokov je súbežné použitie vardenafilu s itrakonazolom alebo s ketokonazolom kontraindikované (pozri časť 4.3).

Súbežné podávanie erytromycínu (500 mg trikrát denne), inhibítora CYP3A4 a vardenafilu (5 mg) malo za následok 4-násobné zvýšenie AUC a 3-násobné zvýšenie C_max vardenafilu. Aj napriek tomu, že sa neuskutočnila špecifická interakčná štúdia, očakáva sa, že súbežné podanie klaritromycínu bude mať za následok podobný vplyv na AUC a C_max vardenafilu. Ak sa použije v kombinácii so stredne silným inhibítorom CYP3A4, ako je erytromycín alebo klaritromycín, môže byť potrebná úprava dávky vardenafilu (pozri časti 4.2 a 4.4). Cimetidín (400 mg dvakrát denne), nešpecifický inhibítor cytochrómu P450, nemal pri súbežnom podaní s vardenafilom (20 mg) zdravým dobrovoľníkom žiadny vplyv na AUC a C_max vardenafilu.

Grapefruitový džús ako slabý inhibítor CYP3A4 metabolizmu v črevnej stene môže viesť k miernym zvýšeniam plazmatických hladín vardenafilu (pozri časť 4.4).

Farmakokinetika vardenafilu (20 mg) nebola ovplyvnená súbežným podaním s H2-antagonistom ranitidínom (150 mg dvakrát denne), digoxínom, warfarínom, glibenklamidom, alkoholom (priemerné maximálne hladiny alkoholu v krvi 73 mg/dl) alebo jednotlivými dávkami antacida (hydroxid horečnatý/hydroxid hlinitý).

Aj napriek tomu, že sa neuskutočnili špecifické interakčné štúdie so všetkými liekmi, populačná farmakokinetická analýza neukázala žiadny účinok nasledujúcich súbežne podaných liekov na farmakokinetiku vardenafilu: kyselina acetylsalicylová, inhibítory ACE, betablokátory, slabé inhibítory CYP3A4, diuretiká a lieky na liečbu diabetes (sulfonylurea a metformín).

Účinky vardenafilu na iné lieky
Nie sú žiadne údaje o interakcii vardenafilu a nešpecifických inhibítorov fosfodiesterázy, ako sú teofylín alebo dipyridamol.

In vivo štúdie
V štúdii u 18 zdravých mužov nebolo pozorované žiadne zosilnenie účinku znižujúceho krvný tlak sublingválneho nitroglycerínu (0,4 mg), keď bol vardenafil (10 mg) podávaný v rôznych časových intervaloch (1 až 24 hodín) pred dávkou nitroglycerínu. Vardenafil 20 mg filmom obalené tablety potencioval účinok znižujúci krvný tlak sublingválneho nitroglycerínu (0,4 mg) užitého 1 a 4 hodiny po podaní vardenafilu u zdravých jedincov v strednom veku. Nebol pozorovaný žiadny účinok na krvný tlak, keď sa nitroglycerín užil 24 hodín po podaní jednorazovej dávky vardenafilu 20 mg filmom obalené tablety. U pacientov však nie sú žiadne informácie o možnom zvyšovaní hypotenzných
účinkov nitrátov vardenafilom, a preto je ich súbežné použitie kontraindikované (pozri časť 4.3).

Nikorandil je hybrid aktivátora draslíkových kanálov a nitrátu. Vzhľadom k nitrátovej zložke má potenciál pre závažnú interakciu s vardenafilom.

Pretože monoterapia alfa-blokátorom môže spôsobiť výrazné zníženie krvného tlaku, hlavne posturálnu hypotenziu a synkopu, vykonali sa interakčné štúdie s vardenafilom. V dvoch interakčných štúdiách u zdravých normotenzných dobrovoľníkov po rýchlej titrácii alfa-blokátorov, tamsulozínu alebo terazosínu, na vysoké dávky bola u významného počtu jedincov po súbežnom podaní vardenafilu hlásená hypotenzia (v niektorých prípadoch symptomatická). U jedincov liečených terazosínom bola hypotenzia pozorovaná častejšie, keď sa vardenafil a terazosín podali súbežne, ako keď bolo ich podanie oddelené časovým intervalom 6 hodín.

Na základe výsledkov interakčných štúdií vykonaných s vardenafilom u pacientov s benígnou hyperpláziou prostaty (BPH) na stabilnej liečbe tamsulozínom, terazosínom alebo alfuzosínom:

- Keď sa vardenafil (filmom obalené tablety) podával v dávkach 5, 10 alebo 20 mg pri základnej stabilnej liečbe tamsulozínom, nedošlo k žiadnemu symptomatickému zníženiu krvného tlaku, aj keď 3 z 21 jedincov liečených tamsulozínom zaznamenalo prechodné zníženie systolického krvného tlaku v stoji na menej ako 85 mmHg.

- Keď sa vardenafil 5 mg (filmom obalené tablety) podal súbežne s terazosínom 5 alebo 10 mg, jeden z 21 pacientov mal symptomatickú posturálnu hypotenziu. Hypotenzia nebola pozorovaná, keď bol medzi podaním vardenafilu 5 mg a terazosínu odstup 6 hodín.

- Keď sa vardenafil (filmom obalené tablety) podával v dávkach 5 alebo 10 mg pri základnej stabilnej liečbe alfuzosínom, v porovnaní s placebom nedošlo k žiadnemu symptomatickému zníženiu krvného tlaku.

Z tohto dôvodu, sa má súbežná liečba začať len ak bol pacient stabilizovaný na svojej liečbe alfa-blokátorom. U tých pacientov, ktorí sú stabilizovaní na liečbe alfa-blokátorom, sa má liečba vardenafilom začať najnižšou odporúčanou úvodnou dávkou 5 mg. Viavardis sa môže kedykoľvek podávať s tamsulozínom alebo alfuzosínom. Pri iných alfa-blokátoroch sa má zvážiť časový odstup od ich podania, keď je súbežne predpísaný vardenafil (pozri časť 4.4).

Pri súbežnom podaní warfarínu (25 mg), ktorý je metabolizovaný CYP2C9, alebo digoxínu (0,375 mg) s vardenafilom (20 mg filmom obalené tablety) sa neprejavili žiadne signifikantné interakcie. Relatívna biologická dostupnosť glibenklamidu (3,5 mg) nebola ovplyvnená súbežným podaním vardenafilu
(20 mg). V špecifickej štúdii, v ktorej bol vardenafil (20 mg) súbežne podávaný s pomaly uvoľňovaným nifedipínom (30 mg alebo 60 mg) u hypertenzných pacientov, bolo zaznamenané dodatočné zníženie systolického krvného tlaku v ľahu na chrbte v hodnote 6 mmHg a diastolického krvného tlaku v ľahu na chrbte v hodnote 5 mmHg, ktoré bolo spojené so zvýšenou srdcovou frekvenciou o 4 údery za minútu.

Keď bol vardenafil (20 mg filmom obalené tablety) užitý spolu s alkoholom (priemerná maximálna hladina alkoholu v krvi 73 mg/dl), vardenafil nezvyšoval účinky alkoholu na krvný tlak a srdcovú frekvenciu a farmakokinetika vardenafilu sa nezmenila.
Vardenafil (10 mg) nepotencioval zvýšenie času krvácania spôsobené kyselinou acetylsalicylovou
(2 x 81 mg).

Riociguát
Predklinické štúdie ukázali aditívny systémový účinok znižujúci krvný tlak, keď sa inhibítory PDE5 podávali súbežne s riociguátom. Klinické štúdie preukázali, že riociguát zosilňuje hypotenzné účinky inhibítorov PDE5. V skúšanej populácii nebol nájdený žiadny dôkaz o priaznivom klinickom účinku spomínanej kombinácie. Súbežné užívanie riociguátu s PDE5 inhibítormi, vrátane vardenafilu, je kontraindikované (pozri časť 4.3).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Viavardis nie je indikovaný na použitie u žien. Nie sú k dispozícii žiadne štúdie s vardenafilom u gravidných žien. Nie sú dostupné žiadne údaje o fertilite.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

V klinických skúšaniach s vardenafilom boli hlásené závraty a abnormálne videnie. Pred vedením motorových vozidiel a obsluhou strojov musia si pacienti byť vedomí toho, ako reagujú na Viavardis.

4.8 Nežiaduce účinky

Nežiaduce účinky, ktoré sa hlásili v klinických skúšaniach s vardenafilom filmom obalenými tabletami, boli vo všeobecnosti prechodné a mierne až stredne závažné. Najčastejšie hlásený nežiaduci účinok, ktorý sa vyskytol u ≥ 10 % pacientov bola bolesť hlavy.

Nežiaduce účinky sú uvedené podľa konvencie frekvencií MedDRA: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000) a neznáme (z dostupných údajov).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Boli hlásené nasledovné nežiaduce účinky:

	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy				konjunktivitída
Poruchy imunitného systému			alergický edém a angioedém	alergická reakcia
Psychické poruchy			poruchy spánku	úzkosť
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	závrat	somnolencia parestézia a dyzestézia	synkopa záchvaty amnézia
Poruchy oka			porucha videnia prekrvenie oka poruchy farebného videnia bolesť oka a očné ťažkosti fotofóbia	zvýšený vnútroočný tlak zvýšené slzenie	nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu zrakové poruchy
Poruchy ucha a labyrintu			tinnitus vertigo		náhla hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			palpitácie tachykardia	infarkt myokardu komorové tachyarytmie angína pectoris
Poruchy ciev		sčervenanie		hypertenzia hypotenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		nazálna kongescia	dyspnoe upchatie prinosových dutín	epistaxa
Poruchy gastrointestinál-neho traktu		dyspepsia	gastroezofageálny reflux gastritída gastrointestinálna bolesť a bolesť brucha hnačka vracanie nauzea sucho v ústach
Poruchy pečene a žlčových ciest			zvýšené transaminázy	zvýšená gamaglutamyl-transferáza
Poruchy kože a podkožného tkaniva			erytém vyrážka	fotosenzitívna reakcia
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			bolesť chrbta zvýšená kreatínfoskokináza myalgia zvýšené napätie svalov a kŕče
Poruchy obličiek a močových ciest					hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov			zvýšenie intenzity erekcie	priapizmus	krvácanie z penisu hematospermia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			celkový pocit choroby	bolesť hrudníka

Krvácanie z penisu, hematospermia a hematúria sa hlásili v klinických skúšaniach a spontánnych hláseniach po uvedení lieku na trh pri používaní všetkých inhibítorov PDE5 vrátane vardenafilu.

Pri dávke 20 mg vardenafilu filmom obalených tabliet sa u starších pacientov (vo veku ≥ 65 rokov) oproti mladším pacientom (vo veku < 65 rokov) zaznamenal vyšší výskyt bolesti hlavy (16,2 % voči 11,8 %) a závratov (3,7 % voči 0,7 %). Potvrdilo sa, že celkovo je výskyt nežiaducich účinkov (najmä „závratu“) mierne vyšší u pacientov s hypertenziou v anamnéze.

Hlásenia iného lieku v tejto skupine po uvedení na trh

Poruchy ciev

Po uvedení iného lieku v tejto skupine na trh sa v časovej súvislosti hlásili závažné kardiovaskulárne reakcie zahŕňajúce cerebrovaskulárne krvácanie, náhlu kardiálnu smrť, tranzitórny ischemický atak, nestabilnú angínu pectoris a ventrikulárnu arytmiu.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V štúdiách jednotlivej dávky u dobrovoľníkov boli dávky až do a vrátane 80 mg vardenafilu (filmom obalené tablety) denne tolerované bez prejavov závažných nežiaducich reakcií.

Prípady ťažkej bolesti chrbta sa hlásili, keď sa vardenafil podával vo vyšších dávkach a častejšie ako odporúčaný dávkovací režim (40 mg filmom obalených tabliet dvakrát denne). Toto nesúviselo so žiadnou svalovou alebo neurologickou toxicitou.

V prípadoch predávkovania sa podľa potreby majú prijať štandardné podporné opatrenia. Neočakáva sa, že renálna dialýza urýchli klírens, keďže vardenafil sa vysoko viaže na plazmatické proteíny a nie je významne vylučovaný močom.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, liečivá používané na erektilnú dysfunkciu, ATC kód:
G04BE09.

Vardenafil je perorálny liek na zlepšenie erektilnej funkcie u mužov s erektilnou dysfunkciou.
Za prirodzených podmienok, t.j. so sexuálnou stimuláciou, obnovuje narušenú erektilnú funkciu tým, že zvyšuje prítok krvi do penisu.

Erekcia penisu je hemodynamický proces. Počas sexuálnej stimulácie sa uvoľňuje oxid dusnatý. Aktivuje enzým guanylátcyklázu, čím dochádza k zvýšeniu hladiny cyklického guanozínmonofosfátu (cGMP) v corpus cavernosum. Toto následne spôsobí relaxáciu hladkých svalov, čo umožní zvýšený prítok krvi do penisu. Hladina cGMP je regulovaná rýchlosťou syntézy sprostredkovanou guanylátcyklázou a rýchlosťou degradácie sprostredkovanou cGMP-hydrolyzujúcou fosfodiesterázou (PDE).

Vardenafil je silný a selektívny inhibítor cGMP špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5), najvýznamnejšej PDE v ľudskom corpus cavernosum. Vardenafil účinne zvyšuje vplyv endogénneho oxidu dusnatého v corpus cavernosum tým, že inhibuje PDE5. Keď sa oxid dusnatý uvoľní v dôsledku odpovede na sexuálnu stimuláciu, inhibícia PDE5 vardenafilom spôsobí zvýšené hladiny cGMP
v corpus cavernosum. Sexuálna stimulácia je preto pre priaznivé terapeutické účinky vardenafilu nevyhnutná.

In vitro štúdie ukázali, že vardenafil má silnejší účinok na PDE5 než na iné známe fosfodiesterázy
(> 15-násobne v porovnaní s PDE6, > 130-násobne v porovnaní s PDE1, > 300-násobne v porovnaní s PDE11 a > 1000-násobne v porovnaní s PDE2, PDE3, PDE4, PDE7, PDE8, PDE9 a PDE10).

V štúdii penilnej plestyzmografie (RigiScan) spôsobil vardenafil v dávke 20 mg erekcie považované za dostatočné na penetráciu (60 % rigidita podľa RigiScan) u niektorých mužov už 15 minút po podaní dávky. Celková odpoveď týchto jedincov na vardenafil sa stala štatisticky signifikantná, v porovnaní s placebom, 25 minút po podaní dávky.

Vardenafil spôsobuje mierne a prechodné zníženia krvného tlaku, ktoré vo väčšine prípadov, nevyústili do klinických účinkov. Priemerné maximálne zníženia systolického krvného tlaku v ľahu na chrbte po 20 mg a 40 mg vardenafilu boli - 6,9 mmHg po 20 mg a - 4,3 mmHg po 40 mg vardenafilu v porovnaní s placebom. Tieto účinky sú v zhode s vazodilatačnými účinkami inhibítorov PDE5 a sú pravdepodobne spôsobené v dôsledku zvýšených hladín cGMP v bunkách hladkých svalov ciev. Jednorazové a viacnásobné perorálne dávky vardenafilu až do 40 mg nespôsobili žiadne klinicky významné zmeny v EKG u zdravých mužských dobrovoľníkov.'

Dvojito zaslepené, skrížené, randomizované klinické skúšanie s jednorazovou dávkou s 59 zdravými mužmi porovnávalo účinky vardenafilu (10 mg a 80 mg), sildenafilu (50 mg a 400 mg) a placeba na QT interval. Moxifloxacín (400 mg) bol zaradený ako aktívna interná kontrola. Účinky na QT interval sa merali jednu hodinu po dávke (priemerný t_max pre vardenafil). Primárnym koncovým ukazovateľom tejto štúdie bolo vylúčiť väčší ako 10 ms účinok (t.j. potvrdiť nedostatočný účinok) jednorazovej 80 mg perorálnej dávky vardenafilu na QTc interval v porovnaní s placebom, meraného pomocou zmeny vo vzorci korekcie podľa Fridericia (QTcF=QT/RR1/3) od východiskovej hodnoty v časovom bode 1 hodinu po dávke. Výsledky vardenafilu ukázali zvýšenie QTc (Fridericia) o 8 ms (90 % CI: 6-9) a 10 ms (90 % CI: 8-11) pri 10 a 80 mg dávkach v porovnaní s placebom a zvýšenie QTci o 4 ms (90 % CI: 3-6) a 6 ms (90 % CI: 4-7) pri 10 a 80 mg dávkach v porovnaní s placebom, jednu hodinu po dávke. Pri t_max bola mimo hranice stanovenej štúdiou (priemerných 10 ms, 90 % CI (8-11)) len priemerná zmena v QTcF pre vardenafil 80 mg. Pri použití individuálneho vzorca korekcie nebola žiadna z hodnôt mimo hranice.

V samostatnej štúdii po uvedení lieku na trh so 44 zdravými dobrovoľníkmi sa jednorazové dávky 10 mg vardenafilu alebo 50 mg sildenafilu podali súbežne so 400 mg gatifloxacínu, liečivom s porovnateľným účinkom na QT. Dokázalo sa, že vardenafil aj sildenafil spôsobujú zvýšenie QTc (podľa Fridericia), a to o 4 ms (vardenafil) a 5 ms (sildenafil), v porovnaní so samostatnými liečivami. Skutočný klinický vplyv týchto zmien QT nie je známy.

Ďalšie informácie o klinických skúšaniach
V klinických skúšaniach sa vardenafil podával viac ako 17 000 mužom s erektilnou dysfunkciou (ED) vo veku 18 - 89 rokov, z ktorých mali mnohí mnohopočetné komorbidné stavy. Viac ako 2 500 pacientov sa liečilo vardenafilom počas 6 mesiacov alebo dlhšie. Z nich bolo viac ako 900 pacientov liečených jeden rok alebo dlhšie.

Zastúpené boli nasledovné skupiny pacientov: staršie osoby (22 %), pacienti s hypertenziou (35 %), diabetes mellitus (29 %), s ischemickým ochorením srdca a inými kardiovaskulárnymi ochoreniami (7 %), s chronickým ochorením pľúc (5 %), s hyperlipidémiou (22 %), s depresiou (5 %) a s radikálnou prostatektómiou (9 %). V klinických skúšaniach neboli dobre zastúpené nasledovné skupiny: staršie osoby (> 75 rokov, 2,4 %) a pacienti s určitými kardiovaskulárnymi stavmi (pozri časť 4.3). Nevykonali sa žiadne klinické skúšania s ochoreniami CNS (okrem zranenia miechy), u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek alebo pečene, po operácii panvy (okrem nervy šetriacej prostatektómie) alebo po úraze alebo rádioterapii panvy a so zníženou sexuálnou túžbou alebo anatomickými deformáciami penisu.

V pivotných klinických skúšaniach mala liečba vardenafilom (filmom obalené tablety) v porovnaní s placebom za následok zlepšenie erektilnej funkcie. U malého počtu pacientov, ktorí sa pokúšali o pohlavný styk až do štyroch až piatich hodín po podaní dávky, bol pomer úspešnosti penetrácie a udržania erekcie trvalo vyšší než pri placebe.

V štúdiách s fixnou dávkou (filmom obalené tablety) u širokej populácii mužov s erektilnou dysfunkciou malo 68 % (5 mg), 76 % (10 mg) a 80 % (20 mg) pacientov úspešnú penetráciu (SEP 2) v porovnaní so 49 %, ktorí užívali placebo v štúdii trvajúcej dlhšie ako tri mesiace. Schopnosť udržať erekciu (SEP 3) v tejto širokej populácii s ED bola 53 % (5 mg), 63 % (10 mg) a 65 % (20 mg) v porovnaní s 29 % užívajúcimi placebo.

V zhromaždených údajoch z hlavných klinických skúšaní účinnosti bol pomer pacientov, ktorí mali
úspešnú penetráciu po podaní vardenafilu nasledovný: psychogénna erektilná dysfunkcia (77-87 %), zmiešaná erektilná dysfunkcia (69-83 %), organická erektilná dysfunkcia (64-75 %), staršie osoby (52-75 %), ischemická choroba srdca (70-73 %), hyperlipidémia (62-73 %), chronické ochorenie pľúc (74-78 %), depresia (59-69 %) a pacienti súbežne liečení antihypertenzívami (62-73 %).

V klinickom skúšaní s pacientmi s diabetom mellitus vardenafil signifikantne zlepšil dosiahnuté skóre erektilnej funkcie, schopnosť dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný pohlavný styk
a rigiditu penisu v porovnaní s placebom pri dávkach vardenafilu 10 mg a 20 mg. Pomer odpovedí schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu bol 61 % a 49 % po 10 mg a 64 % a 54 % po 20 mg vardenafilu v porovnaní s 36 % a 23 % po placebe u pacientov, ktorí dokončili trojmesačnú liečbu.

V klinickom skúšaní s pacientmi po prostatektómii vardenafil signifikantne zlepšil dosiahnuté skóre erektilnej funkcie, schopnosť dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný pohlavný styk
a rigiditu penisu v porovnaní s placebom pri dávkach vardenafilu 10 mg a 20 mg. Pomer odpovedí schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu bol 47 % a 37 % po 10 mg a 48 % a 34 % po 20 mg vardenafilu v porovnaní s 22 % a 10 % po placebe u pacientov, ktorí dokončili trojmesačnú liečbu.

V klinickom skúšaní s flexibilnou dávkou s pacientmi so zranením miechy vardenafil signifikantne zlepšil dosiahnuté skóre erektilnej funkcie, schopnosť dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný pohlavný styk a rigiditu penisu v porovnaní s placebom. Počet pacientov, ktorí sa vrátili na normálny výsledok v oblasti IIEF (≥ 26), bol 53 % po vardenafile v porovnaní s 9 % po placebe. Pomer odpovedí schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu bol 76 % a 59 % po vardenafile v porovnaní so 41 % a 22 % po placebe u pacientov, ktorí dokončili trojmesačnú liečbu, čo bolo klinicky a štatisticky signifikantné (p<0,001).

V dlhodobých štúdiách sa bezpečnosť a účinnosť vardenafilu zachovala.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe erektilnej dysfunkcie (pre informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2 ).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Bioekvivalenčné štúdie preukázali, že vardenafil 10 mg orodispergovateľná tableta nie je bioekvivalentná s vardenafilom 10 mg filmom obalenými tabletami. Z tohto dôvodu sa orodispergovateľná lieková forma nemôže použiť ako ekvivalent vardenafilu 10 mg filmom obalených tabliet.

Absorpcia
Z vardenafilu filmom obalených tabliet sa vardenafil rýchlo absorbuje s maximálnymi pozorovanými plazmatickými koncentráciami dosiahnutými u niektorých mužov už 15 minút po perorálnom podaní. V 90 % prípadoch sa však maximálne plazmatické koncentrácie dosiahnu medzi 30 až 120 minútami (medián 60 minút) po dávke podanej perorálne nalačno. Priemerná absolútna perorálna biologická dostupnosť je 15 %. Po perorálnej dávke vardenafilu sa AUC a C_max zvýši takmer proporcionálne k dávke v rozsahu odporúčanej dávky (5 - 20 mg).

Pri užití vardenafilu filmom obalených tabliet s jedlom s vysokým obsahom tuku (obsahujúcim 57 % tuku) je rýchlosť absorpcie znížená, s mediánom zvýšenia t_max o 1 hodinu a priemernou redukciou C_max o 20 %. AUC vardenafilu nie je ovplyvnená. Po jedle obsahujúcom 30 % tuku sú rýchlosť a rozsah absorpcie vardenafilu (t_max, C_max a AUC) v porovnaní s podaním nalačno nezmenené.

Distribúcia
Priemerný distribučný objem vardenafilu v rovnovážnom stave je 208 l, čo indikuje distribúciu do tkanív.

Vardenafil a jeho hlavný cirkulujúci metabolit (M1) sa pevne viažu na plazmatické proteíny (približne 95 % vardenafilu alebo M1). Pri vardenafile ako aj pri M1 väzba na proteíny nezávisí od celkovej koncentrácie liečiva.

Na základe meraní vardenafilu v spermiách zdravých jedincov 90 minút po podaní dávky sa v semene pacientov môže objaviť nie viac ako 0,00012 % podanej dávky.

Biotransformácia
Vardenafil vo filmom obalených tabletách sa metabolizuje prevažne hepatálnym metabolizmom prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP) s čiastočným prispením izoforiem CYP3A5 a CYP2C.

U ľudí je jeden hlavný cirkulujúci metabolit (M1) dôsledkom deetylovania vardenafilu a podlieha
ďalšiemu metabolizmu s plazmatickým polčasom eliminácie približne 4 hodiny. Časti M1 sú vo forme glukuronidu v systémovom obehu. Metabolit M1 vykazuje podobný profil selektivity voči
fosfodiesteráze ako vardenafil a in vitro účinnosť na fosfodiesterázu typu 5 približne 28 % v porovnaní s vardenafilom, čo má za následok podiel na účinnosti približne 7 %.

Eliminácia
Celkový telesný klírens vardenafilu je 56 l/h s výsledným terminálnym polčasom približne 4 - 5 hodín.
Po perorálnom podaní sa vardenafil vylučuje vo forme metabolitov hlavne v stolici (približne 91 - 95 % podanej dávky) a v menšom rozsahu v moči (približne 2 - 6 % podanej dávky).

Farmakokinetika v osobitných skupinách pacientov

Staršie osoby
Hepatálny klírens vardenafilu u zdravých starších dobrovoľníkov (65 rokov a starší) bol znížený
v porovnaní so zdravými mladšími dobrovoľníkmi (18 - 45 rokov). Starší muži mali po užití vardenafilu filmom obalených tabliet v priemere o 52 % vyššiu AUC a o 34 % vyšší C_max ako mladší muži (pozri
časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek
U dobrovoľníkov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu 30 - 80 ml/min) bola farmakokinetika vardenafilu podobná ako v kontrolnej skupine s normálnou renálnou funkciou. U dobrovoľníkov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min) bola priemerná AUC zvýšená o 21 % a priemerný C_max sa znížil o 23 % v porovnaní s dobrovoľníkmi bez poruchy funkcie obličiek. Medzi klírensom kreatinínu a expozíciou vardenafilu (AUC a C_max) sa nepozorovala žiadna štatisticky signifikantná korelácia (pozri časť 4.2). Farmakokinetika vardenafilu sa neskúmala u pacientov vyžadujúcich dialýzu (pozri časť 4.3).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou až stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A a B) bol klírens vardenafilu znížený proporcionálne ku stupňu poruchy funkcie pečene. U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A) sa priemerná AUC zvýšila o 17 % a priemerná C_max o 22 % v porovnaní so zdravými kontrolnými jedincami. U pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B) sa priemerná AUC zvýšila o 160 % a priemerná C_max o 133 % v porovnaní so zdravými kontrolnými jedincami (pozri časť 4.2). Farmakokinetika vardenafilu u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C) sa neskúmala (pozri časť 4.3).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií farmakologickej bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
mikrokryštalická celulóza
krospovidón typ A
koloidný oxid kremičitý bezvodý
stearan horečnatý (E470b)

Filmová obaľovacia vrstva:
hypromelóza
makrogol 4000
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Blister (PVC/PVDC//Alu fólia): 2, 4, 8, 12 a 20 filmom obalených tabliet v škatuľke.
Blister s jednotlivými dávkami (PVC/PVDC//Alu fólia): 2 x 1, 4 x 1, 8 x 1, 12 x 1 a 20 x 1 filmom obalená tableta v škatuľke.

 Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto
Šmarješka cesta 6
8501 Novo mesto
Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Viavardis 5 mg filmom obalené tablety: 83/0066/17-S
Viavardis 10 mg filmom obalené tablety: 83/0067/17-S
Viavardis 20 mg filmom obalené tablety: 83/0068/17-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2017