VENTAVIS 10 MIKROGRAMOV/ML ROZTOK PRE ROZPRAŠOVAČ sol neb 300x2 ml/20 µg (amp.skl.)

•  Breelib

Breelib je malý vreckový, batériou napájaný, dychom aktivovaný systém s technológiou vibračnej sieťky.

Ventavis 10 mikrogramov/ml (1 ml ampulka) a Ventavis 20 mikrogramov/ml roztok pre
rozprašovač

Náustkom rozprašovača Breelib sa Ventavisom 10 mikrogramov/ml roztok pre rozprašovač (1 ml ampulka) podáva 2,5 mikrogramu iloprostu a Ventavisom 20 mikrogramov/ml roztok pre rozprašovač 5 mikrogramov iloprostu.

Na začiatku liečby Ventavisom alebo pri prechode pacienta z iného rozprašovača má byť prvá inhalácia uskutočnená podaním 1 ampulky Ventavisu 10 mikrogramov/ml (pozri časť 4.4). Ak je inhalácia Ventavisu 10 mikrogramov/ml dobre tolerovaná, dávka sa má zvýšiť použitím Ventavisu
20 mikrogramov/ml. Táto dávka sa má udržať. V prípade zlej tolerancie Ventavisu
20 mikrogramov/ml sa má dávka znížiť použitím 1 ml ampulky Ventavisu 10 mikrogramov/ml
(pozri časť 4.4).

Inhalácia rozprašovačom Breelib trvá približne 3 minúty, čo odzrkadľuje rýchlejšie vstrebávanie
pri rozprašovači Breelib v porovnaní s inými rozprašovačmi.

Pacienti, ktorí začínajú liečbu Ventavisom alebo prechádzajú z alternatívneho zariadenia na Breelib, majú byť pod starostlivo sledovaní ošetrujúcim lekárom aby sa zabezpečilo, že dávka a rýchlosť inhalácie sú dobre tolerované.

Pri používaní rozprašovača Breelib sa riaďte pokynmi pre použitie priloženými k prístroju.
Medikačnú komoru naplňte Ventavisom tesne pred použitím.

•  I-Neb AAD

I-Neb AAD systém je prenosný, ručný rozprašovací systém s technológiou vibračnej sieťky. Tento systém vytvára kvapôčky pôsobením ultrazvuku, ktorý pretláča roztok cez sieťku. Preukázalo sa,
že rozprašovač I-Neb AAD je vhodný na podanie Ventavisu 10 mikrogramov/ml (1 ml ampulka) a 20 mikrogramov/ml roztoku pre rozprašovač. Stredný hmotnostný aerodynamický priemer (MMAD) aerosólovej kvapôčky meraný za použitia rozprašovacích systémov I-Neb vybavených ovládacím diskom power level 10 bol podobný pre Ventavis 20 mikrogramov/ml (zlatý program) a Ventavis 10 mikrogramov/ml (fialový program) roztokov pre rozprašovač (t.j. približne
2 mikrometre) ale s rýchlejším podaním pri použití Ventavisu 20 mikrogramov/ml.

Dávka podávaná použitím I-Neb AAD systému sa ovláda pomocou medikačnej komory
v kombinácii s ovládacím diskom. Každá medikačná komora je farebne označená a má príslušný farebne označený ovládací disk.

Ventavis 10 mikrogramov/ml roztok pre rozprašovač (1 ml ampulka)

Na začiatku liečby Ventavisom pomocou I-Neb systému má byť prvá inhalačná dávka
2,5 mikrogramov iloprostu uvoľňovaného cez náustok rozprašovača použitím 1 ml ampulky
Ventavisu 10 mikrogramov/ml. Ak je táto dávka dobre tolerovaná, dávkovanie sa má zvýšiť na
5 mikrogramov iloprostu použitím 1 ml ampulky Ventavisu 10 mikrogramov/ml a má sa udržať na
tejto dávke. V prípade zlej tolerancie dávky 5 mikrogramov sa má dávka znížiť na
2,5 mikrogramov iloprostu.

Tento rozprašovač monitoruje priebeh dýchania a na základe neho určuje potrebnú dobu impulzu
aerosólu na podanie vopred určenej dávky 2,5 alebo 5 mikrogramov iloprostu.
Pre dávku 2,5 mikrogramov Ventavisu 10 mikrogramov/ml sa používa medikačná komora
s červenou poistkou spolu s červeným ovládacím diskom.
Pre dávku 5 mikrogramov Ventavisu 10 mikrogramov/ml sa používa medikačná komora s fialovou poistkou spolu s fialovým ovládacím diskom.

Liek

Pri každej inhalácii pomocou systému I-Neb AAD sa tesne pred použitím prenesie obsah jednej
1 ml ampulky Ventavisu 10 mikrogramov/ml označenej dvomi farebnými krúžkami (bielym a žltým) do medikačnej komory.

Ampulka
Farebné krúžky Dávka



Poistka

I-Neb AAD

Ovládací


Predpokladaná doba inhalácie

m edikačnej
komory

disk

Ventavis
10 µg/ml


1 ml ampulka
biely a žltý krúžok

2,5 µg červená červený 3,2 min.

5 µg fialová fialový 6,5 min.

Ventavis 20 mikrogramov/ml roztok pre rozprašovač

Prechod na Ventavis 20 mikrogramov/ml možno zvážiť iba u pacientov, ktorí sú udržiavaní na dávke 5 mikrogramov a u ktorých opakovane došlo k predĺženiu trvania inhalácie
Ventavisu 10 mikrogramov/ml, čo môže mať za následok neúplnú inhaláciu.

Pri prechode z Ventavisu 10 mikrogramov/ml na Ventavis 20 mikrogramov/ml je potrebný starostlivý dohľad ošetrujúceho lekára, aby sa mohla kontrolovať akútna tolerancia súvisiaca s rýchlejším vstrebávaním pri dvojnásobnej koncentrácii iloprostu.

Tento rozprašovač monitoruje priebeh dýchania a na základe neho určuje potrebnú dobu impulzu aerosólu na podanie vopred určenej dávky 5 mikrogramov iloprostu.
Pre dávku 5 mikrogramov Ventavisu 20 mikrogramov/ml sa používa medikačná komora so zlatou poistkou spolu so zlatým ovládacím diskom.

Pri každej inhalácii pomocou systému I-Neb AAD sa tesne pred použitím prenesie obsah jednej
1 ml ampulky Ventavisu 20 mikrogramov/ml označenej dvomi farebnými krúžkami (žltý a červený)
do medikačnej komory.

Liek

Ampulka
Farebné krúžky Dávka



Poistka

I-Neb AAD

Ventavis



1 ml ampulka

medikačnej
komory

Ovládací disk

20 µg/ml

žltý a červený
krúžok

5 µg zlatá zlatý

•  Venta-Neb

Ukázalo, že na podávanie Ventavisu 10 mikrogramov/ml roztoku pre rozprašovač (2 ml ampulka) je vhodný Venta-Neb, prenosný ultrazvukový rozprašovací systém napájaný z batérií. Nameraná hodnota MMAD kvapôčok aerosólu bola 2,6 mikrometra.

Na začiatku liečby Ventavisom pomocou systému Venta-Neb má byť prvá inhalačná dávka
2,5 mikrogramov iloprostu uvoľňovaného cez náustok rozprašovača použitím 2 ml ampulky

Ventavisu 10 mikrogramov/ml. Ak je táto dávka dobre tolerovaná, dávkovanie sa má zvýšiť na
5 mikrogramov iloprostu použitím 2 ml ampulky Ventavisu 10 mikrogramov/ml a má sa udržať na
tejto dávke. V prípade zlej tolerancie dávky 5 mikrogramov sa má dávka znížiť na
2,5 mikrogramov iloprostu.

Pri každej inhalácii pomocou systému Venta-Neb sa tesne pred použitím prenesie obsah jednej
2 ml ampulky Ventavisu 10 mikrogramov/ml označenej dvomi farebnými krúžkami (biely a ružový) do medikačnej komory rozprašovača.

Dajú sa použiť dva programy:
P1 program 1: 5 mikrogramov liečiva na náustok počas 25 inhalačných cyklov. P2 program 2: 2,5 mikrogramov liečiva na náustok počas 10 inhalačných cyklov. Výber predvoleného programu vykonáva lekár.

Systém Venta-Neb vyzve pacienta na inhaláciu prostredníctvom optického a akustického signálu. Vypne sa po podaní vopred nastavenej dávky.
Na získanie optimálnej veľkosti kvapôčok podávaného Ventavisu 10 mikrogramov/ml roztoku pre rozprašovač sa používa zelený deflektor. Bližšie informácie nájdete v návode na používanie rozprašovača Venta-Neb.

Liek Ampulka
Farebné krúžky

Dávka iloprostu na
náustok

Predpokladaná doba
inhalácie

Ventavis
10 μg/ml


2 ml ampulka
biely a ružový krúžok


2,5 µg
5 µg


4 min.
8 min.

Iné rozprašovacie systémy

Účinnosť a znášanlivosť inhalovaného iloprostu pri podávaní inými rozprašovacími systémami, ktoré
poskytujú odlišné rozprašovacie charakteristiky roztoku iloprostu, sa nestanovili.

4.3 Kontraindikácie

•  Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
•  Podmienky, v ktorých účinky Ventavisu na krvné doštičky môžu zvýšiť riziko krvácania (napr. aktívne peptické vredy, trauma, intrakraniálne krvácanie).
•  Ťažká koronárna srdcová choroba alebo nestabilná angína.
•  Infarkt myokardu v priebehu uplynulých šiestich mesiacov.
•  Dekompenzované srdcové zlyhanie, pokiaľ nie je pod prísnym lekárskym dohľadom.
•  Ťažké arytmie.
•  Cerebrovaskulárne príhody (napr. tranzitórny ischemický atak, mŕtvica) v priebehu uplynulých
3 mesiacov.
•  Pľúcna hypertenzia v dôsledku venookluzívnej choroby.
•  Vrodené alebo získané valvulárne chyby s klinicky relevantnými poruchami funkcie myokardu, ktoré nesúvisia s pľúcnou hypertenziou.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Požívanie Ventavisu sa neodporúča pacientom s nestabilnou pľúcnou hypertenziou, s pokročilým zlyhaním pravého srdca. V prípade deteriorizácie alebo zhoršovania zlyhania pravého srdca sa musí zvážiť prechod na iné lieky.

Hypotenzia

Pri nasadení Ventavisu sa má skontrolovať krvný tlak. Pacientom s nízkym systémovým krvným
tlakom a pacientom s posturálnou hypotenziou alebo pacientom užívajúcim lieky na zníženie krvného

tlaku sa musí venovať pozornosť, aby sa predišlo ďalšej hypotenzii. Ventavis sa nesmie nasadiť pacientom so systolickým krvným tlakom nižším než 85 mmHg.
Lekári si majú byť vedomí prítomnosti sprievodných stavov alebo liekov, ktoré môžu zvýšiť riziko hypotenzie a synkopy (pozri časť 4.5).

Synkopa

Pľúcny vazodilatačný účinok inhalovaného iloprostu má krátke trvanie (jednu až dve hodiny).
Synkopa je tiež častým symptómom samotného ochorenia a môže sa tiež objaviť počas liečby. Pacienti, ktorí mávajú synkopu v súvislosti s pľúcnou hypertenziou, sa majú vyvarovať akejkoľvek výnimočnej námahy, napr. v priebehu fyzickej záťaže. Pred fyzickou záťažou môže byť užitočné inhalovať. Zvýšený výskyt synkopy môže odrážať terapeutické medzery, nedostatočnú účinnosť a/alebo zhoršenie ochorenia. Má sa zvážiť nutnosť prispôsobenia a/alebo zmeny terapie (pozri
časť 4.8).

Pacienti s ochoreniami dýchacích ciest

Inhalácia Ventavisu môže byť príčinou rizika vyvolávajúceho bronchospazmus, najmä u pacientov
s bronchiálnou hyperaktivitou (pozri časť 4.8). Okrem toho, prínos Ventavisu nebol stanovený u pacientov so súbežnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) a ťažkou astmou.
Pacienti so súbežnými akútnymi pľúcnymi infekciami, CHOCHP a ťažkou astmou sa musia starostlivo
sledovať.

Pľúcna venookluzívna choroba

Pľúcne vazodilatátory môžu výrazne zhoršiť kardiovaskulárny stav pacientov s pľúcnou
venooluzívnou chorobou. Ak sa vyskytnú príznaky pľúcneho edému, musí sa zvážiť možnosť pridruženej pľúcnej venookluzívnej choroby a liečba Ventavisom sa musí ukončiť.

Prerušenie liečby


V prípade prerušenia liečby Ventavisom sa formálne nevylučuje riziko rebound efektu. Po ukončení
terapie inhalovaným iloprostom sa musí pacient starostlivo sledovať a u kriticky chorých pacientov sa
musí zvážiť alternatívna liečba.

Poškodenie funkcie obličiek alebo pečene

Údaje získané pri intravenóznom podávaní iloprostu u pacientov s pečeňovou dysfunkciou
a u pacientov s obličkovým zlyhaním, ktoré si vyžaduje dialýzu indikujú, že eliminácia iloprostu je znížená (pozri časť 5.2). Odporúča sa opatrná titrácia počiatočnej dávky s použitím dávkovacích intervalov 3-4 hodín (pozri časť 4.2).

Sérové hladiny glukózy

Predĺžená perorálna liečba iloprostovým klatrátom u psov v dĺžke až jedného roka sa spájala s mierne
zvýšenými sérovými hladinami glukózy nalačno. Nedá sa vylúčiť, že to pri predĺženej terapii
Ventavisom platí aj u ľudí.

Nežiaduca expozícia Ventavisu

Na minimalizovanie náhodnej expozície sa odporúča používať Ventavis s rozprašovačmi so systémom
aktivujúcim inhaláciu (ako sú Breelib alebo I-Neb) a miestnosť dobre vetrať.
Novorodenci, dojčatá a gravidné ženy sa nesmú zdržiavať v miestnosti, kde sa vo vzduchu nachádza
Ventavis.

Kontakt s pokožkou a očami, perorálne požitie

Ventavis roztok pre rozprašovač nesmie prísť do styku s pokožkou a s očami; musí sa zabrániť
perorálnemu užitiu roztoku Ventavisu. V priebehu rozprašovania sa musí zabrániť použitiu tvárovej
masky a musí sa používať iba náustok.

Ventavis obsahuje etanol

Tento liek obsahuje malé množstvá etanolu (alkoholu), menej ako 100 mg v dávke.

Prechod na rozprašovač Breelib

O použití rozprašovača Breelib sú dostupné iba obmedzené údaje. Pre pacientov ktorí prechádzajú
z iného prístroja na rozprašovač Breelib má byť prvá inhalácia uskutočnená podaním Ventavisu
10 mikrogramov/ml (1 ml ampulka) v dávke 2,5 mikrogramov iloprostu na náustok a pod starostlivým dohľadom ošetrujúceho lekára, aby sa zaistila dobrá znášanlivosť rýchlejšej inhalácie pomocou rozprašovača Breelib. Prvá dávka 2,5 mikrogramu sa má vykonať až keď je pacient už stabilizovaný
na 5 mikrogramoch inhalovaných iným prístrojom (pozri časť 4.2).

4.5 Liekové a iné interakcie

Iloprost môže zvýšiť účinky vazodilatancií a antihypertenzív a tak zvýšiť riziko hypotenzie (pozri časť 4.4). Opatrnosť sa odporúča v prípade súbežného podávania Ventavisu s inými antihypertenzívami alebo vazodilatanciami, pretože sa môže požadovať úprava dávky.

Keďže iloprost inhibuje funkciu krvných doštičiek, jeho použitie s nasledovnými látkami môže
zosilniť inhibíciu funkcie krvných doštičiek sprostredkovanú iloprostom a tým zvýšiť riziko krvácania.
• antikoagulanciami, ako sú
o heparín,
o perorálne antikoagulanciá (buď kumarínového typu alebo priame),
• alebo ďalšími inhibítormi agregácie krvných doštičiek, ako sú
o kyselina acetylsalicylová,
o nesteroidné protizápalové lieky,
o neselektívne inhibítory fosfodiesterázy, ako je pentoxifylín,
o selektívne inhibítory fosfodiesterázy 3 (PDE3), ako sú cilostazol alebo anagrelid,
o tiklopidín,
o klopidogrel,
o antagonisty glykoproteínu IIb/IIIa, ako sú
§ abciximab,
§ eftifibatid,
§ tirofiban,
o defibrotid.

Odporúča sa starostlivé sledovanie pacientov užívajúcich antikoagulanciá alebo iné inhibítory agregácie trombocytov podľa bežnej lekárskej praxe.
Intravenózna infúzia iloprostu nemá u pacientov žiadny účinok na farmakokinetiku viacnásobných perorálnych dávok digoxínu ani na farmakokinetiku súčasne podávaného tkanivového aktivátora plazminogénu (t-PA).
Hoci neboli urobené klinické skúšania, štúdie in vitro skúmajúce inhibičný potenciál iloprostu na aktivitu enzýmov cytochrómu P450 ukázali, že netreba očakávať žiadnu relevantnú iloprostom vyvolanú inhibíciu metabolizmu liekov prostredníctvom týchto enzýmov.

4 .6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Je iba obmedzené množstvo údajov o použití iloprostu u gravidných žien. Po zohľadnení potenciálneho prínosu pre matku, možno zvážiť použitie Ventavisu počas gravidity u tých žien, ktoré sa rozhodli graviditu neprerušiť, napriek známym rizikám pľúcnej hypertenzie počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa iloprost/jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Veľmi nízke
hladiny iloprostu v materskom mlieku sa pozorovali u potkanov (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u dojčeného dieťaťa nemožno vylúčiť, a preto je vhodnejšie sa laktácii počas liečby Ventavisom vyhnúť.

Fertilita

Štúdie na zvieratách nepreukázali škodlivý účinok iloprostu na fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Ventavis má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje u pacientov s príznakmi hypotenzie, ako je napríklad závrat.
Pri začatí terapie sa má postupovať opatrne, kým nebudú stanovené účinky na jednotlivca.

4.8 Nežiaduce účinky

Prehľad bezpečnostného profilu

Okrem lokálnych účinkov vyplývajúcich z podávania iloprostu inhaláciou, ako je kašeľ, nežiaduce
reakcie iloprostu súvisia s farmakologickými vlastnosťami prostacyklínov.

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami (≥ 20 %) v klinických skúšaniach bola vazodilatácia (vrátane hypotenzie), bolesť hlavy a kašeľ. Najzávažnejšími nežiaducimi reakciami bola hypotenzia, krvácavé príhody a bronchospazmus.

Súhrnný zoznam nežiaducich účinkov

Nižšie hlásené nežiaduce reakcie pochádzajú zo zhromaždených údajov fázy II a III klinických
skúšaní zahŕňajúcich 131 pacientov užívajúcich liek a z údajov sledovania po uvedení lieku na trh. Frekvencie nežiaducich reakcií sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10) a časté (≥ 1/100 až < 1/10). Nežiaduce reakcie identifikované iba v priebehu sledovania po uvedení lieku na trh a pre tie, ktorých frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov v klinických skúšaniach sú uvedené pod
„neznáme“.

V skupinách podľa frekvencie výskytu sa nežiaduce reakcie uvádzajú v poradí podľa klesajúcej
závažnosti.

Trieda orgánových systémov
(MedDRA)

Veľmi časté
(≥ 1/10)

Časté
(≥ 1/100 až < 1/10)

Neznáme
(z dostupných údajov)

Poruchy krvi a lymfatického systému

prípady krvácania*§ trombocytopénia

Poruchy imunitného systému precitlivenosť

Poruchy nervového systému bolesť hlavy závrat

Poruchy srdca a srdcovej činnosti
Poruchy ciev vazodilatácia
začervenanie


tachykardia palpitácie synkopa§ (pozri časť 4.4) hypotenzia*

Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína

ťažoba na hrudi/ bolesť na hrudi kašeľ

dyspnoe faryngolaryngeálna bolesť,
podráždenie hrdla

bronchospazmus* (pozri časť 4.4)/ sipot

Poruchy gastrointestinálneho traktu




Poruchy kože a podkožného tkaniva
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového
tkaniva
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania

nauzea hnačka vracanie podráždenie úst a jazyka vrátane bolesti
vyrážka

bolesť čeľuste/trizmus

periférny edém§

porucha chuti

* Hlásili sa život ohrozujúce a/alebo smrteľné prípady.
§ pozri časť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Krvácavé príhody (väčšinou krvácanie z nosa a hemoptýza) boli veľmi časté, ako sa aj očakávalo
v tejto pacientskej populácii s vysokým podielom pacientov, ktorí súbežne užívajú antikoagulanciá. Riziko krvácania sa môže u pacientov zvýšiť, ak sa súčasne podávajú potenciálne inhibítory agregácie krvných doštičiek alebo antikoagulanciá (pozri časť 4.5). Smrteľné prípady zahŕňali cerebrálne
a intrakraniálne krvácanie.

Synkopa je častým príznakom samotnej choroby, ale môže sa prejaviť i v priebehu liečby. Zvýšený výskyt synkopy môže súvisieť so zhoršovaním choroby alebo s nedostatočnou účinnosťou lieku (pozri časť 4.4).

V klinických skúšaniach bol hlásený periférny edém u 12,2 % pacientov dostávajúcich iloprost
a u 16,2 % pacientov dostávajúcich placebo. Periférny edém je veľmi častým príznakom samotnej choroby, ale môže sa prejaviť i v priebehu liečby. Výskyt periférneho edému môže súvisieť so zhoršovaním choroby alebo s nedostatočnou účinnosťou lieku.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Boli hlásené prípady predávkovania. Príznaky predávkovania súvisia najmä s vazodilatačným
účinkom iloprostu. Často pozorované príznaky pri predávkovaní sú: závrat, bolesť hlavy, návaly horúčavy, nevoľnosť, bolesť čeľuste alebo bolesť chrbta. Taktiež sa môže vyskytnúť zníženie krvného tlaku, zvýšenie krvného tlaku, bradykardia alebo tachykardia, vracanie, hnačka a bolesť končatín.

Manažment

Špecifické antidotum nie je známe. Odporúča sa prerušenie inhalácie, sledovanie a symptomatické
opatrenia.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antitrombotiká, inhibítory agregácie krvných doštičiek, okrem heparínu,
ATC kód: B01A C11

Liečivo iloprost vo Ventavise je syntetický analóg prostacyklínu. Nasledujúce farmakologické účinky
boli pozorované in vitro:
• Inhibícia agregácie krvných doštičiek, adhézie krvných doštičiek a uvoľňovacej reakcie.
• Dilatácia arteriol a venúl.
• Nárast kapilárnej hustoty a zníženie zvýšenej vaskulárnej priepustnosti spôsobenej v mikrocirkulácii mediátormi, ako je sérotonín alebo histamín.
• Stimulácia endogénneho fibrinolytického potenciálu.

Farmakologické účinky po inhalácii Ventavisu sú:

Dochádza k priamej vazodilatácii pľúcneho arteriálneho lôžka spolu s následným významným zlepšením tlaku v pulmonálnej tepne, zlepšením pulmonálnej vaskulárnej odolnosti a výkonu srdca, ako aj zmiešanej venóznej saturácie kyslíkom.

V malom, randomizovanom, 12-týždňovom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom klinickom skúšaní (klinické skúšanie STEP) 34 pacientov, v stabilnej hemodynamickej kondícii pred vstupom do skúšania, liečených 125 mg bosentanu dvakrát denne počas minimálne 16 týždňov tolerovalo pridanie inhalovaného iloprostu v koncentrácii 10 mikrogramov/ml (až do 5 mikrogramov 6 až 9-krát denne počas hodín bdenia). Priemerná denná inhalovaná dávka bola 27 mikrogramov a priemerný počet inhalácií na deň bol 5,6. Akútne nežiaduce udalosti u pacientov, ktorí dostávali súbežne bosentan aj iloprost sa zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali vo väčšej miere vo fáze 3 klinického skúšania
s pacientmi, ktorí dostávali iba iloprost. Spoľahlivý záver sa nedal vyvodiť vo vzťahu k účinnosti, nakoľko veľkosť vzorky bola obmedzená a klinické skúšanie trvalo krátko.

Nie sú k dispozícii žiadne údaje z klinických skúšaní, ktoré by pri sledovaní hospitalizovaných pacientov priamo porovnávali akútnu hemodynamickú odpoveď po intravenóznom podaní iloprostu s odpoveďou po jeho inhalovaní. Pozorovaná hemodynamika naznačuje akútnu reakciu
s preferenčným účinkom inhalovanej liečby na pľúcne cievy. Pulmonálny vazodilatačný účinok každej
jednotlivej inhalácie pretrváva jednu až dve hodiny.

Predpovedná hodnota týchto akútnych hemodynamických údajov sa však považuje za obmedzenú, pretože akútna odpoveď nie vo všetkých prípadoch koreluje s dlhodobým prínosom liečby inhalovaným iloprostom.

Účinnosť u  dospelých pacientov s pľúcnou hypertenziou

Randomizované, dvojito zaslepené, multicentrické, placebom kontrolované klinické skúšanie v III.
fáze (klinické skúšanie RRA02997) sa vykonala u 203 dospelých pacientov (inhalovaný iloprost v koncentrácii 10 mikrogramov/ml: N=101; placebo n=102) so stabilnou pľúcnou hypertenziou. Inhalovaný iloprost (alebo placebo) bol pridaný k súčasnej terapii pacientov, ktorá mohla zahŕňať kombináciu antikoagulancií, vazodilatancií (napr. blokátorov vápnikových kanálov), diuretík, kyslíka a digitalisu, nie však PGI2 (prostacyklín alebo jeho analógy). 108 zo zaradených pacientov malo diagnózu primárnej pľúcnej hypertenzie, 95 malo diagnózu sekundárnej pľúcnej hypertenzie, ktorá sa u 56 z nich spájala s chronickou tromboembolickou chorobou, u 34 s chorobou spojivového tkaniva (vrátane CREST a sklerodermie) a u 4 sa zvažovala súvislosť s liekom potláčajúcim chuť do jedla. Hodnoty 6 minútového testu chôdze pred liečbou odrážali mierne limitovanie záťaže: v skupine
s iloprostom bol priemer 332 m (hodnota mediánu: 340 m) a v skupine s placebom bol priemer 315 m
(hodnota mediánu: 321 m). V skupine s iloprostom bol medián denne inhalovanej dávky
30 mikrogramov (rozsah 12,5 až 45 mikrogramov/deň). Koncovým ukazovateľom hodnotenia účinnosti, definovaným pre toto klinické skúšanie, bolo kombinované kritérium odpovede pozostávajúce zo zlepšenia záťažovej kapacity (6 minútový test chôdze) po 12 týždňoch najmenej o 10 % oproti hodnotám pred liečbou, a zlepšenie najmenej o jednu triedu NYHA po 12 týždňoch
oproti hodnotám pred liečbou, a žiadne zhoršenie pľúcnej hypertenzie alebo úmrtie kedykoľvek pred uplynutím 12 týždňov. Podiel osôb odpovedajúcich na liečbu iloprostom bol 16,8 % (17/101) a podiel osôb odpovedajúcich na liečbu v skupine s placebom bol 4,9 % (5/102) (p=0,007).

V skupine s iloprostom znamenala priemerná zmena hodnôt pred liečbou a po 12 týždňoch liečby
u 6 minútovej chôdze zvýšenie o 22 m (–3,3 m v skupine s placebom, bez pričítania údajov o úmrtiach alebo chýbajúcich hodnotách).

V skupine s iloprostom sa trieda NYHA zlepšila u 26 % pacientov (placebo: 15 %) (p=0,032), nezmenila sa u 67,7 % pacientov (placebo: 76 %) a zhoršila sa u 6,3 % pacientov (placebo: 9 %). Invazívne hemodynamické parametre boli posudzované pred liečbou a po 12 týždňoch liečby.'

Analýza podskupiny ukázala, že v podskupine pacientov so sekundárnou pľúcnou hypertenziou neboli
u 6-minútového testu chôdze pozorované žiadne účinky liečby v porovnaní s placebom.
V podskupine 49 pacientov s primárnou pľúcnou hypertenziou, ktorí boli liečení inhalovaným iloprostom v priebehu 12 týždňov (46 pacientov v skupine s placebom) sa pozorovalo priemerné zvýšenie u 6 minútového testu chôdze o 44,7 m oproti priemernej hodnote pred liečbou 329 m
v porovnaní so zmenou o –7,4 m oproti priemernej hodnote pred liečbou 324 m v skupine s placebom
(bez pričítania údajov o úmrtiach alebo chýbajúcich hodnotách).

Pediatrická populácia

U detí s pľúcnou hypertenziou sa s Ventavisom nevykonalo žiadne klinické skúšanie.

5 .2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Keď sa iloprost v koncentrácii 10 mikrogramov/ml podával inhaláciou pacientom s pľúcnou
hypertenziou alebo zdravým dobrovoľníkom (dávka iloprostu na náustok: 5 mikrogramov: inhalačný čas v rozmedzí 4,6 – 10,6 min), na konci inhalácie sa pozorovali priemerné vrcholové sérové koncentrácie približne 100 – 200 pikogramov/ml. Tieto koncentrácie klesajú s polčasom medzi približne 5 a 25 minútami. Po 30 minútach až 2 hodinách po ukončení inhalácie, iloprost už nie je dokázateľný v centrálnom kompartmente (limit kvantifikácie 25 pikogramov/ml).

Distribúcia

Pre inhaláciu neboli robené žiadne klinické skúšania.

Po intravenóznej infúzii bol zdanlivý rovnovážny distribučný objem u zdravých jedincov 0,6 –
0,8 l/kg. Celková väzba iloprostu na plazmatický proteín je nezávislá od koncentrácie v rozmedzí
30 až 3 000 pikogramov/ml a dosahuje približne 60 %, z čoho 75 % je dôsledkom viazania na albumín.

Biotransformácia

Po inhalácii Ventavisu sa nerobili žiadne klinické skúšania na preskúmanie metabolizmu iloprostu.

Po intravenóznom podaní sa iloprost prevažne metabolizuje prostredníctvom β-oxidácie karboxylového vedľajšieho reťazca. Nezmenené liečivo sa nevylučuje. Hlavným metabolitom je tetranor-iloprost, ktorý sa nachádza v moči vo voľnej a konjugovanej forme. Tetranor-iloprost je farmakologicky neaktívny, ako sa preukázalo v pokusoch na zvieratách. Výsledky štúdií in vitro ukazujú, že metabolizmus závislý od CYP 450 zohráva pri biotransformácii iloprostu iba vedľajšiu úlohu. Skúšania in vitro ďalej naznačujú, že metabolizmus iloprostu v pľúcach je podobný po intravenóznom podaní i po inhalácii.

Eliminácia

Pre inhaláciu neboli robené žiadne klinické skúšania.

U jedincov s normálnou obličkovou a pečeňovou funkciou je odstránenie iloprostu po intravenóznej infúzii charakterizované vo väčšine prípadov dvojfázovým profilom s priemerným polčasom 3 až
5 minút a 15 až 30 minút. Celkový klírens iloprostu je približne 20 ml/kg/min, čo indikuje
extrahepatický podiel v metabolizme iloprostu.

Urobilo sa skúšanie zamerané na hmotnostnú rovnováhu s použitím 3H-iloprostu u zdravých jedincov. Po intravenóznej infúzii je záchyt celkovej rádioaktivity 81 %, a v moči a stolici je tento záchyt 68 %, a 12 %. Metabolity sa eliminujú z plazmy a moču v 2 fázach, pre ktoré boli vypočítané polčasy asi
2 a 5 hodín (plazma) a 2 a 18 hodín (moč).

Farmakokinetika po použití s rôznymi rozprašovačmi

Rozprašovač Breelib:
Farmakokinetické vlastnosti iloprostu sa skúmali v randomizovanom skríženom klinickom skúšaní
s 27 pacientmi stabilnými na Ventavise 10 mikrogramov/ml inhalovanom pomocou systému I–Neb, po inhalácii jednej dávky 2,5 alebo 5 mikrogramov iloprostu pomocou rozprašovačov Breelib alebo
I-Neb AAD. Po inhalácii týchto dávok so systémom Breelib sa maximálne plazmatické koncentrácie
(Cmax) a systémové expozície (AUC (0-tlast)) zvyšovali úmerne s dávkou.
Hodnoty Cmax a AUC (0-tlast) po inhalácii 5 mikrogramov iloprostu podaného ako Ventavis
20 mikrogramov/ml pomocou systému Breelib boli o 77 % a 42 % vyššie, v uvedenom poradí,
v porovnaní s inhaláciou rovnakej dávky použitím Ventavisu 10 mikrogramov/ml a systému I-Neb
AAD. Hodnoty Cmax a AUC (0-tlast) iloprostu po inhalácii pomocou systému Breelib však boli ešte

stále v rozsahu hodnôt pozorovaných s Ventavisom 10 mikrogramov/ml a s použitím iných inhalátorov v rámci rôznych skúšaní.

Rozprašovač I–Neb AAD:
Farmakokinetické vlastnosti v rámci špecifických podmienok klinického skúšania s predĺženou dobou inhalácie sa skúmali v randomizovanom, skríženom klinickom skúšaní u 19 zdravých dospelých mužov po inhalácii jednej dávky Ventavisu 10 mikrogramov/ml a Ventavisu 20 mikrogramov/ml (dávka 5 mikrogramov iloprostu na náustok) pomocou systému I-Neb. Po inhalácii Ventavisu
20 mikrogramov/ml sa zistili porovnateľné systémové expozície (AUC (0-tlast)) a o približne 30 % vyššie maximálne sérové koncentrácie (Cmax) v porovnaní s Ventavisom 10 mikrogramov/ml, čo bolo v súlade s pozorovanou kratšou dobou inhalácie pri používaní Ventavisu 20 mikrogramov/ml.

Charakteristiky u pacientov

Poškodenie funkcie obličiek
V klinickom skúšaní s intravenóznou infúziou iloprostu sa ukázalo, že pacienti s obličkovým zlyhaním v konečnej fáze, ktorí sa podrobujú intermitentnej dialytickej liečbe, majú významne nižší klírens (priemerný CL=5 ± 2 ml/minúta/kg) ako je klírens pozorovaný u pacientov s obličkovým zlyhaním, ktorí sa nepodrobujú intermitentnej dialytickej liečbe (priemerný CL=18 ± 2 ml/minúta/kg).

Poškodenie funkcie pečene
Keďže iloprost je rozsiahle metabolizovaný v pečeni, sú plazmové hladiny liečiva ovplyvnené zmenami funkcie pečene. V klinickom skúšaní s intravenóznym podávaním sa získali výsledky týkajúce sa 8 pacientov, ktorí mali cirhózu pečene. Priemerný klírens iloprostu je odhadovaný na
10 ml/minúta/kg.

Pohlavie
Pohlavie nemá pre farmakokinetiku iloprostu žiadnu klinickú relevanciu.

Starší pacienti
Farmakokinetické vlastnosti sa neskúmali u starších pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Systémová toxicita

V štúdiách akútnej toxicity vyvolali jednorazové intravenózne a perorálne dávky iloprostu ťažké
príznaky intoxikácie alebo úmrtie (intravenózne) v dávkach dvakrát rádovo vyšších ako je intravenózna terapeutická dávka. Ak uvážime vysokú farmakologickú účinnosť iloprostu a absolútne dávky požadované na terapeutické účely, výsledky získané v štúdiách akútnej toxicity neindikujú riziko akútnych nežiaducich účinkov u ľudí. Ako sa dá u prostacyklínu očakávať, iloprost vyvolal hemodynamické účinky (vazodilatáciu, sčervenenie pokožky, hypotenziu, inhibíciu funkcie krvných doštičiek, ťažkosti s dýchaním) a všeobecné znaky intoxikácie, ako je apatia, poruchy chôdze a zmeny v držaní tela.

Pokračujúca intravenózna/subkutánna infúzia iloprostu v dĺžke až 26 týždňov u hlodavcov
i nehlodavcov nevyvolala žiadnu orgánovú toxicitu pri hladinách dávky, ktoré prekročili terapeutickú systémovú expozíciu u človeka 14 až 47-krát (na základe hladín v plazme). Pozorovali sa iba očakávané farmakologické účinky, ako hypotenzia, sčervenenie pokožky, dýchavičnosť a zvýšená črevná motilita.

V tejto chronickej inhalačnej štúdii na potkanoch počas obdobia 26 týždňov bola najvyššia dosiahnuteľná dávka 48,7 mikrogramov/kg/deň identifikovaná ako „hladina, pri ktorej sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky” (NOAEL). Systémové expozície prekračovali terapeutické expozície u ľudí faktormi vyššími než 10 (Cmax, súhrnná hodnota AUC).

Genotoxický potenciál, karcinogenita

Štúdie in vitro (bakteriálne bunky, bunky cicavcov, ľudské lymfocyty) a in vivo (mikronukleárny test)
na genotoxické účinky nepriniesli žiadny dôkaz mutagénneho potenciálu.
V štúdiách karcinogenity u potkanov a myší sa nepozoroval žiadny karcinogénny potenciál iloprostu.

Reprodukčná toxikológia

V štúdiách embryo- a fetotoxicity u potkanov viedlo pokračujúce intravenózne podávanie iloprostu
k anomáliám u jednotlivých článkov predných labiek u niekoľkých zárodkov/mláďat bez závislosti od
dávky.

Tieto alterácie sa nepovažujú za teratogénne účinky, ale najpravdepodobnejšie sa vzťahujú na retardáciu rastu vyvolanú iloprostom v neskoršej organogenéze z dôvodu hemodynamických alterácií vo fetoplacentovej jednotke. U potomstva sa v dospelosti nepozorovali žiadne poruchy postnatálneho vývoja a reprodukčnej výkonnosti, čo poukazuje na to, že pozorovaná retardácia u potkanov bola
v priebehu postnatálneho vývoja kompenzovaná. V komparatívnych štúdiách embryotoxicity
u králikov a opíc sa žiadne podobné anomálie prstov alebo iné štrukturálne abnormality nepozorovali,
aj po výrazne vyšších dávkach, ktoré viacnásobne prevyšovali dávky pre človeka.
U potkanov bol pozorovaný prestup nízkych hladín iloprostu a/alebo metabolitov do mlieka (menej ako 1 % dávky iloprostu podanej intravenózne). U zvierat vystavených účinku liečiva počas laktácie sa nepozorovali žiadne poruchy postnatálneho vývoja a reprodukčnej výkonnosti.

Lokálna znášanlivosť, kontaktná senzibilizácia a antigénový potenciál

V štúdiách inhalácie u potkanov nevyvolalo podávanie liekovej formy iloprostu s koncentráciou
20 mikrogramov/ml v dĺžke až 26 týždňov žiadne lokálne podráždenie horného a dolného
respiračného traktu.

Štúdia senzibilizácie pokožky (maximalizačný test) a štúdia antigénnosti u morčiat nepreukázali žiadny senzibilizačný potenciál.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Trometamol
Etanol
Chlorid sodný
Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Ventavis 10 mikrogramov/mlroztokprerozprašovač
2 roky.

Ventavis 20 mikrogramov/mlroztokprerozprašovač
5 rokov.

6 .4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek si nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Ventavis 10 mikrogramov/ml roztok pre rozprašovač

•  1 ml ampulky, bezfarebné sklo typu I, obsahujúce 1 ml roztoku pre rozprašovač, označené dvomi
farebnými krúžkami (biely a žltý).
•  3 ml ampulky, bezfarebné sklo typu I, obsahujúce 2 ml roztoku pre rozprašovač, označené dvomi
farebnými krúžkami (biely a ružový).

Ampulky s 1 ml roztoku pre rozprašovač (na použitie so systémom Breelib alebo I-Neb AAD):

Balenia obsahujúce:
•  30 ampuliek
•  42 ampuliek.

Multipaky obsahujúce:
•  168 (4 x 42) ampuliek
•  168 (4 x 42) ampuliek zabalených spolu so spotrebnou súpravou Breelib (obsahujúcou 1 náustok a 1 medikačnú komoru).

Ampulky s 2 ml roztoku pre rozprašovač (na použitie so systémom Venta-Neb):

Balenia obsahujúce:
•  30 ampuliek
•  90 ampuliek
•  100 ampuliek
•  300 ampuliek.

Multipaky obsahujúce:
•  90 (3 x 30) ampuliek
•  300 (10 x 30) ampuliek.

Ventavis 20 mikrogramov/ml roztok pre rozprašovač

• 1 ml ampulky, bezfarebné sklo typu I, obsahujúce 1 ml roztoku pre rozprašovač, označené
dvomi farebnými krúžkami (žltý a červený).

Ampulky s 1 ml roztoku pre rozprašovač (na použitie so systémom Breelib alebo I-Neb AAD):

Balenia obsahujúce:
•  30 ampuliek
•  42 ampuliek.

Multipaky obsahujúce:
•  168 (4 x 42) ampuliek
•  168 (4 x 42) ampuliek zabalených spolu so spotrebnou súpravou Breelib (obsahujúcou 1 náustok a 1 medikačnú komoru).

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6 .6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pre každú inhaláciu treba preniesť celý obsah jednej otvorenej ampulky Ventavisu do medikačnej
komory tesne pred použitím.

Po každej inhalácii sa musí akýkoľvek roztok, ktorý zostal v rozprašovači, vyhodiť. Okrem toho sa majú dôsledne dodržiavať pokyny týkajúce sa hygieny a čistenia rozprašovačov, ktoré
poskytli výrobcovia zdravotníckych pomôcok.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Bayer Pharma AG D-13342 Berlin Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Ventavis 10 mikrogramov/ml roztok pre rozprašovač

EU/1/03/255/001
EU/1/03/255/002
EU/1/03/255/003
EU/1/03/255/004
EU/1/03/255/005
EU/1/03/255/006
EU/1/03/255/007
EU/1/03/255/008
EU/1/03/255/011
EU/1/03/255/013

Ventavis 20 mikrogramov/ml roztok pre rozprašovač

EU/1/03/255/009
EU/1/03/255/010
EU/1/03/255/012
EU/1/03/255/014



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 16. september 2003
Dátum posledného predĺženia registrácie: 26. august 2013



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.