>- ak sú známe prípady precitlivenosti na suchý extrakt semien pagaštanu konského alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- na poškodenú pokožku, napr. na popáleniny, ekzémy alebo otvorené rany.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
V prípade výskytu zápalu kože, tromboflebitídy alebo stvrdnutia podkožného tkaniva, silnej bolesti, vredov, náhleho opuchu jednej alebo oboch dolných končatín, srdcovej alebo obličkovej nedostatočnosti, sa treba ihneď poradiť s lekárom, nakoľko to môže byť príznakom závažného ochorenia.
Použitie Venitan krému nenahrádza iné preventívne alebo liečebné opatrenia, akými sú aplikácia studenej vody alebo používanie lekárom predpísaných podporných pančúch.
Nie sú k dispozícii adekvátne štúdie o použití tohto lieku u detí.
Venitan krém sa preto nemá používať u detí mladších ako 12 rokov.
Je potrebné sa vyhnúť kontaktu Venitan krému s očami a sliznicami. Po použití Venitan krému sa musia dôkladne umyť ruky.
Venitan krém obsahuje kyselinu sorbovú, ktorá môže vyvolať lokálne kožné reakcie (napr. kontaktnú dermatitídu).
Venitan krém obsahuje propylénglykol, ktorý môže vyvolať podráždenie pokožky.
4.5 Liekové a iné interakcie
Nie sú známe.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii dostatočné štúdie o použití tohto lieku počas gravidity alebo laktácie. Venitan krém sa preto nemá používať počas gravidity a laktácie.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Venitan krém nemá žiadny účinok na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Na zhodnotenie nežiaducich účinkov sú použité nasledovné frekvencie výskytu:
veľmi časté (≥1/10)
časté (≥1/100 až <1/10)
menej časté (≥1/1000 až <1/100)
zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1000)
veľmi zriedkavé (<1/10 000)
neznáme (z dostupných údajov)
Zriedkavé:
- Alergická dermatitída (pruritus, erytém, vyrážka), pocit pálenia pokožky.
4.9 Predávkovanie
Neboli hlásené žiadne prípady predávkovania.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: fytofarmakum – venotonikum, dermatologikum
ATC kód: V03AX
Extrakt získaný zo semien pagaštanu konského (Aesculus hippocastanum L.) je zmes triterpénových saponínov.
V experimentoch na rôznych modeloch sa zistili antiexsudatívne účinky escínu, pretože táto látka znižuje permeabilitu a fragilitu kapilárnych stien. Okrem toho ovplyvňuje tonus cievnych stien, predovšetkým stien žíl. Escín je účinný hlavne v počiatočnom štádiu zápalu, pre ktorý je charakteristická zvýšená permeabilita membrán a cievnych stien s následnou exsudáciou z kapilár a venul do okolitého tkaniva. U chronických cievnych ochorení escín znižuje zvýšenú aktivitu lipozomálnych enzýmov a preventívne tak bráni štiepeniu molekúl mukopolysacharidov v kapilárnej stene. Znížením permeability cievnych stien bráni prestupu malých molekúl proteínov, elektrolytov a vody do interstícia.
Venitan krém obsahuje špeciálnu termoreverzibilnú bázu, ktorá pri kontakte s teplou kožou umožňuje jednoduchú a jemnú aplikáciu, dobrý kontakt s kožou a rovnomerný prienik aktívnych látok. Nemastí kožu a je umývateľný vodou.
In vitro štúdie
Účinky escínu sa sledovali na modeloch ľudských endoteliálnych buniek v podmienkach hypoxie.
Tento stav je podobný podmienkam v žilách. Zistilo sa, že escín spomaľuje dva významné kroky v aktivácii rastu endoteliálnych buniek za podmienok hypoxie: znižuje množstvo ATP, čo je iniciačným krokom v kaskáde aktivácie a zvyšuje aktivitu fosfolypázy A2, enzýmu, ktorý je zodpovedný za uvoľnenie prekurzorov zápalových procesov. Endoteliálne bunky aktivované hypoxiou vykazovali vyššiu adhéziu k neutrofilným granulocytom. Escín v závislosti od dávky inhibuje tieto patologické reakcie. Všetky tri účinky boli pozorované pri veľmi nízkych koncentráciach escínu. Výskumníci sú presvedčení, že dokázali poskytnúť objektívne kritériá na objasnenie farmakodynamického účinku tejto „flebotonickej“ látky.
In vivo štúdie
Na začiatku sa farmakodynamický účinok escínu sledoval na potkanoch. Bol použitý model edematóznej laby po aplikácii rôznych látok do chodidla, čo bolo príčinou rôznych zápalových reakcií s rôznym prejavom od miernych exsudácií po masívnu nekrózu. Výsledky ukázali, že protizápalový účinok escínu sa v zápalovom procese najviac prejavil pri známkach exsudácií.
Escín ovplyvňuje iba prvú fázu zápalovej reakcie a to zlepšením permeability stien ciev.
Escín vykazuje účinnú protizápalovú aktivitu aj v experimentálne indukovaných zápaloch väčšej plochy pri peritonitíde a pleuritíde. Sériou laboratórnych experimentov sa potvrdila aj hypotéza, že escín „napína“ steny kapilár a/alebo žiliek.
Taktiež sa zistilo, že escín znižuje prietok tkanivového moku cez hrudníkový miazgovod u potkanov, čo je sprevádzané zvýšením hladiny proteínov v plazme. Po intraarteriálnej aplikácii rôznych účinných látok je možné podstatne zvýšiť permeabilitu plazmaticko-lymfatickej bariéry.
Farmakologické štúdie u ľudí
Účinok na hematóm
Účinnosť topicky aplikovaného krému s obsahom 2% escínu na zníženie citlivosti tlaku hematómu (experimentálne indukovaného injekciou) bola preukázaná v dvojitej slepej štúdii s náhodným výberom. V tejto štúdii s podaním jednej dávky sa zúčastnilo 70 dobrovoľníkov (34 verum, 36 placebo). Na základe merania tonometrickej citlivosti sa zistilo, že escín signifikantne znižuje citlivosť na tlak a tento efekt sa pozoroval hodinu po aplikácii do konca deviatej hodiny.
Klinické štúdie
Na farmakologickej klinickej štúdii participovalo viac ako 800 všeobecných lekárov a viac ako 5000 pacientov s chronickou venóznou nedostatočnosťou. Pacientom sa aplikoval štandardný extrakt pagaštanu konského. Rozvoj symptómov, primeranosť liečby a nežiaduce účinky boli sledované pravidelnými kontrolnými vyšetreniami. Klinické príznaky ako: bolesť, pocit ťažoby a napätia dolných končatín, edém ale aj svrbenie a sklon k edémom sa signifikantne znížili alebo úplne vymizli.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po perorálnej aplikácii sa escín rýchlo absorbuje. Ukázalo sa, že absolútna biodostupnosť je iba 1,5%, čo je spôsobené efektom prvého prechodu. Maximálne plazmatické koncentrácie sa dajú zistiť v rozmedzí 1,9 až 3,3 hodiny po podaní lieku. Polovica dávky sa vylúči v priebehu 18,5 až 24 hodín. Maximálny terapeutický účinok po perorálnom alebo intravenóznom podaní sa sledoval po 16 až 24 hodinách. Len veľmi malé množstvo nezmeneného escínu sa vylúči močom po perorálnom alebo intravenóznom podaní. Väzba na plazmatické proteíny predstavuje 84%. Escín je intenzívne metabolizovaný v pečeni. Biologický polčas eliminácie je desať hodín. Farmakokinetické údaje po topickej aplikácii nie sú známe. '
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Akútna toxicita
LD50 escínu po perorálnom podaní: u potkanov je 833 mg/kg telesnej hmotnosti.
u myší je 165 mg/kg telesnej hmotnosti.
LD50 escínu po subkutánnej aplikácii: u potkanov je 150 mg/kg telesnej hmotnosti.
u myší je 38 mg/kg telesnej hmotnosti.
Chronická toxicita
V štúdiách chronickej toxicity nebol zaznamenaný žiadny kumulatívny toxický účinok. Po perorálnom podávaní štandardného extraktu z pagaštana konského v priebehu 34 dní v dávkach 20, 40, alebo 80 mg/kg telesnej hmotnosti (5 dní v týždni) u psov a dávkach 100, 200 a 400 mg/kg telesnej hmotnosti u potkanov sa nezistil žiadny toxický účinok ani poškodenie vnútorných orgánov. Najvyššia použitá dávka u psov predstavuje 8-násobok a u potkanov 40-násobok zvyčajnej terapeutickej dávky pre ľudí.
Reprodukčná toxicita
V porovnaní s kontrolnou skupinou zvierat sa v štúdii nezaznamenal významnejší teratogénny účinok po dennej dávke štandardného extraktu pagaštanu konského 100 mg/kg telesnej hmotnosti u potkanov a králikov alebo 300 mg/kg telesnej hmotnosti u potkanov.
Zreteľný pokles telesnej hmotnosti plodu sa zaznamenal pri dennej dávke 300 mg/kg podávanej králikom, 25,2 g v porovnaní s 31,2 g u zvierat z kontrolnej skupiny. Táto dávka predstavuje približne 30-násobok odporúčanej terapeutickej dávky pre ľudí.
Karcinogenita, mutagenicita
V Amesovom teste mutagenicity použitím baktérii Salmonella typhimurium kmeň TA98, sa nezistil žiadny mutagénny účinok štandardného extraktu pagaštanu konského. Štúdie nepreukázali karcinogenitu pre α-escín.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Dihydrát dinátriumedetátu
Kyselina sorbová
Glycerol
Biela vazelína
Petrolej
Cetylstearylalkohol
Stredne nasýtené triacylglyceroly
Propylénglykol
Koloidný oxid kremičitý
Hyetelóza
Simetikon
Polysorbát 40
Čistená voda
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Uchovávajte mimo dohľadu a dosahu detí.
Tubu uzatvorte vždy bezprostredne po aplikácii.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hliníková tuba s obsahom 50 g krému, HDPE uzáver.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciua iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
94/0697/92-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
7.10.1992/ bez časového obmedzenia
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
02/2012