VAXNEUVANCE INJEKČNÁ SUSPENZIA V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sus inj 10x0,5 ml (striek.inj.napl.skl.)

Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame  škodlivé účinky z hľadiska  gravidity, embryonálneho/fetálneho vývinu, pôrodu alebo postnatálneho vývinu (pozri časť 5.3).

Podanie  Vaxneuvance  v tehotenstve  sa má zvážiť iba keď potenciálny prínos prevyšuje akékoľvek
potenciálne riziko pre matku a plod.

Dojčenie

Nie je známe, či sa Vaxneuvance vylučuje do ľudského  mlieka.


Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa účinku Vaxneuvance na fertilitu u ľudí. Štúdie na
zvieratách u samíc potkana nenaznačujú  škodlivé účinky (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie  schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Vaxneuvance nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Niektoré účinky uvedené v časti 4.8 „Nežiaduce  účinky“ však môžu dočasne ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať  stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn  bezpečnostného profilu


Pediatrickápopulácia

Dojčatáadetivoveku6týždňovažmenejako2roky

Bezpečnosť Vaxneuvance  u zdravých  dojčiat vrátane predčasne  narodených  detí (vo veku od 6
týždňov pri prvom očkovaní)  a detí (vo veku 11 až 15 mesiacov) sa hodnotila pri 3- alebo 4-dávkovom
režime v 5 klinických  štúdiách u celkovo 7 229 účastníkov.

Všetkých 5 štúdií hodnotilo bezpečnosť Vaxneuvance  pri súbežnom podaní s inými bežnými pediatrickými očkovacími  látkami. V týchto štúdiách dostalo 4 286 účastníkov kompletný režim s Vaxneuvance, 2 405 účastníkov dostalo kompletný režim s 13-valentnou pneumokokovou
konjugovanou očkovacou látkou (pneumococcal conjugate vaccine, PCV) a 538 účastníkov dostalo
Vaxneuvance na dokončenie režimu začatého s 13-valentnou PCV (režim zmiešaných  dávok).

Na základe výsledkov u 3 589 účastníkov (tabuľka 1), pri vynechaní  účastníkov, ktorí dostali režim zmiešaných  dávok, najčastejšími nežiaducimi  reakciami  boli pyrexia ≥ 38 °C (75,2 %), podráždenosť (74,5 %), somnolencia (55,0 %), bolesť v mieste vpichu (44,4 %), erytém v mieste vpichu (41,7 %), znížená chuť do jedla (38,2 %), stvrdnutie v mieste vpichu (28,3 %) a opuch v mieste vpichu (28,2 %). Väčšina sledovaných  nežiaducich  reakcií bola mierna až stredne závažná  (na základe intenzity alebo veľkosti) a mala krátke trvanie (≤ 3 dni). Závažné reakcie (definované ako stav extrémneho utrpenia alebo také, ktoré bránia vykonávaniu  každodenných  činností alebo veľkosť reakcie v mieste podania injekcie > 7,6 cm) sa vyskytli u ≤ 3,5 % dojčiat a detí po podaní ktorejkoľvek dávky, s výnimkou podráždenosti, ktorá sa vyskytla u 11,4 % účastníkov.

Deti a  dospievajúci  voveku2ažmenejako18rokov

Bezpečnosť Vaxneuvance  u zdravých detí a dospievajúcich sa hodnotila v štúdii, ktorá zahŕňala  352
účastníkov vo veku 2 až menej ako 18 rokov, z ktorých 177 dostalo jednorazovú dávku Vaxneuvance. V tejto vekovej skupine malo 42,9 % všetkých účastníkov v anamnéze  predchádzajúce  očkovanie pneumokokovou  konjugovanou  očkovacou látkou s nižšou valenciou.

Najčastejšími nežiaducimi  reakciami  boli bolesť v mieste vpichu (54,8 %), myalgia (23,7 %), opuch v mieste vpichu (20,9 %), erytém v mieste vpichu (19,2 %), únava (15,8 %), bolesť hlavy (11,9 %), stvrdnutie v mieste vpichu (6,8 %) a pyrexia ≥ 38 °C (5,6 %) (tabuľka 1). Väčšina sledovaných nežiaducich reakcií bola mierna až stredne závažná  (na základe  intenzity alebo veľkosti) a mala krátke trvanie (≤ 3 dni); závažné  reakcie (definované ako stav extrémneho utrpenia alebo také, ktoré bránia vykonávaniu  každodenných  činností alebo veľkosť reakcie v mieste podania injekcie > 7,6 cm) sa vyskytli u ≤ 4,5 % detí a dospievajúcich.

Dospelí vo veku 18 rokov a  starší

Bezpečnosť Vaxneuvance u zdravých a imunokompetentných dospelých sa hodnotila v 6 klinických
štúdiách u 7 136 dospelých vo veku ≥ 18 rokov. Ďalšia klinická štúdia hodnotila 302 dospelých vo veku ≥ 18 rokov žijúcich s HIV. Vaxneuvance sa podal 5 630 dospelým; 1 241 bolo vo veku 18 až 49
rokov, 1 911 bolo vo veku 50 až 64 rokov a 2 478 bolo vo veku 65 rokov a starších. Z tých, ktorí dostali Vaxneuvance, bolo 1 134 imunokompetentných dospelých vo veku 18 až 49 rokov, ktorí
nemali žiadny (n = 285), mali 1 (n = 620) alebo ≥ 2 (n = 229) rizikové faktory pre pneumokokové ochorenie a 152 bolo dospelých vo veku ≥ 18 rokov žijúcich s HIV. Okrem toho, 5 253 dospelých nebolo predtým zaočkovaných  pneumokokovou  očkovacou látkou a 377 dospelých bolo
zaočkovaných  23-valentnou pneumokokovou  polysacharidovou  očkovacou látkou (PPV23) minimálne
1 rok pred zaradením.

Sledovali sa najčastejšie hlásené nežiaduce  reakcie po očkovaní s Vaxneuvance. V združenej  analýze
7 štúdií boli najčastejšími nežiaducimi  reakciami bolesť v mieste vpichu (64,6 %), únava (23,4 %), myalgia (20,7 %), bolesť hlavy (17,3 %), opuch v mieste vpichu (16,1 %), erytém v mieste vpichu
(11,3 %) a artralgia (7,9 %) (tabuľka 1). Väčšina sledovaných  nežiaducich  reakcií bola mierna (na
základe  intenzity alebo veľkosti) a mala krátke trvanie (≤ 3 dni); závažné reakcie (definované ako udalosť, ktorá bráni každodennej  činnosti alebo veľkosť reakcie v mieste podania injekcie > 10 cm) sa v klinickom programe vyskytli u ≤ 1,5 % dospelých.
U starších dospelých sa zaznamenalo  menej nežiaducich  reakcií  ako u mladších dospelých. Tabuľkový  zoznamnežiaducich  reakcií

V klinických  štúdiách u dospelých sa lokálne nežiaduce  reakcie sledovali  denne počas 5 dní po
očkovaní a systémové nežiaduce  reakcie počas 14 dní po očkovaní a u dojčiat, detí a dospievajúcich  až
do 14 dní po očkovaní. Vo všetkých populáciách  boli nesledované nežiaduce  reakcie hlásené
v priebehu 14 dní od očkovania.

Nežiaduce  reakcie hlásené pre všetky vekové skupiny sú uvedené v tejto časti podľa triedy orgánových systémov, v klesajúcom poradí podľa frekvencie a závažnosti. Frekvencie  sú definované ako:
- veľmi časté (≥ 1/10)
- časté (≥ 1/100 až < 1/10)
- menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)
- zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
- veľmi zriedkavé  (< 1/10 000)
- neznáme (z dostupných údajov).

T a buľka 1: Tabuľkový zoznam nežiaducich  reakcií

Trieda orgánových systémov	Nežiaduce reakcie	Frekvencia
		Dojčatá/Deti/Dospievajúci		Dospelí
		6 týždňov až < 2 roky	2 až < 18 rokov§
Poruchy metabolizmu a výživy	znížená chuť do jedla	veľmi časté	časté	-
Psychické poruchy	podráždenosť	veľmi časté	časté	-
Poruchy imunitného systému	reakcie z precitlivenosti zahŕňajúce  opuch jazyka, návaly horúčavy a zvieranie hrdla	-	-	zriedkavé
Poruchy nervového systému	somnolencia	veľmi časté	časté	-
	bolesť hlavy	-	veľmi časté	veľmi časté
	závrat	-	-	menej časté†
Poruchy kože a podkožného tkaniva	žihľavka	časté	časté	zriedkavé
	vyrážka	časté	neznáme‡	menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	nauzea	-	časté	menej časté†
	vracanie	časté	menej časté	menej časté
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	myalgia	-	veľmi časté	veľmi časté
	artralgia	-	-	časté*
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	pyrexia⸸	veľmi časté	časté	menej časté†
	≥39 °C	veľmi časté	-	-
	≥40 °C	časté	-	-
	bolesť v mieste vpichu	veľmi časté	veľmi časté	veľmi časté
	erytém v mieste vpichu	veľmi časté	veľmi časté	veľmi časté
	opuch v mieste vpichu	veľmi časté	veľmi časté	veľmi časté
	stvrdnutie v mieste vpichu	veľmi časté	časté	-
	žihľavka  v mieste vpichu	menej časté	-	-
	únava	-	veľmi časté	veľmi časté
	pruritus v mieste vpichu	-	-	časté
	teplo v mieste vpichu	-	-	menej časté
	podliatina/hematóm v mieste vpichu	časté	časté	menej časté
	zimnica	-	-	menej časté†

§U účastníkov  vo veku 2 až < 3 roky sa sledovali odlišné systémové  nežiaduce  udalosti ako u účastníkov  vo veku ≥ 3 až menej ako 18 rokov. U účastníkov  vo veku < 3 roky (Vaxneuvance N = 32, 13-valentná PCV N = 28) sa počas dňa 1 až 14 po očkovaní sledovala  znížená chuť do jedla, podráždenosť,  somnolencia a žihľavka.  U účastníkov vo veku ≥ 3 až menej ako 18 rokov sa počas dňa 1 až 14 po očkovaní sledovala únava, bolesť hlavy, myalgia a žihľavka.
†časté u dospelých vo veku 18 až 49 rokov
‡V klinických  skúšaniach  neboli pozorované žiadne udalosti po podaní Vaxneuvance  zdravým  deťom a dospievajúcim a dve udalosti boli pozorované u osobitných skupín pacientov (kosáčikovitá anémia a HIV).
*veľmi časté u dospelých vo veku 18 až 49 rokov
⸸definovaná ako teplota ≥38 °C

Ďalšieinformáciek  inýmdávkovacím  režimom,očkovacímschémam  aosobitnýmskupinámpacientov

Zmiešaný dávkovacírežim s rôznymi pneumokokovými konjugovanými očkovacími látkami
Bezpečnostné profily zmiešaných  4-dávkových režimov Vaxneuvance  a 13-valentnej PCV u zdravých dojčiat a detí boli vo všeobecnosti porovnateľné s kompletnými 4-dávkovými režimami  Vaxneuvance alebo 13-valentnej PCV (pozri časť 5.1).

Očkovanie mimo platnej očkovacej schémy
Bezpečnosť sa tiež hodnotila pri očkovaní mimo platnej očkovacej schémy u 126 zdravých  dojčiat
a detí vo veku 7 mesiacov až menej ako 2 roky, ktoré dostali 2 alebo 3 dávky Vaxneuvance na základe veku, v ktorom boli zaradené  do štúdie. Bezpečnostný profil očkovania  mimo platnej očkovacej
schémy bol vo všeobecnosti zhodný s bezpečnostným profilom bežnej očkovacej schémy zahájenej  vo
veku od 6 týždňov (pozri časť 5.1).

Deti a dospievajúci  s kosáčikovitou anémiou alebo žijúce s HIV
Bezpečnosť sa tiež hodnotila u 69 detí a dospievajúcich  vo veku 5 až menej ako 18 rokov
s kosáčikovitou anémiou a u 203 detí a dospievajúcich  vo veku 6 až menej ako 18 rokov žijúcich
s HIV,  z ktorých všetci dostali jednorazovú dávku Vaxneuvance.  Bezpečnostný profil Vaxneuvance
u detí s týmito ochoreniami bol vo všeobecnosti zhodný s bezpečnostným profilom u zdravých detí
(pozri časť 5.1).

Deti a dospelí podstupujúci transplantáciu krvotvornýchkmeňových buniek
Bezpečnosť sa tiež hodnotila u 131 dospelých a 8 detí vo veku ≥ 3 rokov, ktorí podstúpili alogénnu transplantáciu krvotvorných kmeňových  buniek (allo-HSCT) 3 až 6 mesiacov pred zaradením  do
štúdie, pričom všetci dostali 1 až 4 dávky Vaxneuvance. Bezpečnostný profil Vaxneuvance
u príjemcov allo-HSCT bol vo všeobecnosti zhodný s bezpečnostným profilom v zdravej populácii.

Hláseniepodozrení  nanežiaduce  reakcie
Hlásenie podozrení  na nežiaduce  reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov  sa vyžaduje,  aby hlásili akékoľvek  podozrenia  na nežiaduce  reakcie na národné centrum uvedené v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

K dispozícii nie sú žiadne údaje o predávkovaní.



5. FARMAKOLOGICKÉ  VLASTNOSTI


5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: očkovacie látky, očkovacie látky proti pneumokokom, ATC kód: J07AL02

Mechanizmus  účinku


Vaxneuvance obsahuje 15 purifikovaných pneumokokových kapsulárnych polysacharidov zo
Streptococcus pneumoniae (1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F, s dodatočnými sérotypmi 22F a 33F), každý konjugovaný na nosičový proteín (CRM197). Vaxneuvance vyvoláva od T buniek závislú imunitnú odpoveď indukujúcu protilátky,  ktoré podporujú opsonizáciu,  fagocytózu
a zabíjanie pneumokokov s cieľom poskytnúť ochranu pred pneumokokovým  ochorením.

Imunitné odpovede po prirodzenej expozícii Streptococcus pneumoniae alebo po zaočkovaní  proti pneumokokom  možno stanoviť meraním opsonofagocytárnej aktivity (opsonophagocytic activity, OPA) a odpovedí imunoglobulínu  G (IgG). OPA predstavuje funkčné protilátky a považuje sa za dôležitý imunologický  náhradný  parameter ochrany pred pneumokokovým  ochorením u dospelých.
U detí sa ako prahová hodnota pre klinické  hodnotenie pneumokokových  konjugovaných  očkovacích látok používa hladina pre sérotyp špecifickej protilátky IgG zodpovedajúca hodnote ≥ 0,35 µg/ml pri
použití WHO enzymaticky viazaného imunosorbentového testu (ELISA, enzyme linked immunosorbent assay).

Klinická imunogenita u  zdravých  dojčiat,detíadospievajúcich

Imunogenita sa hodnotila pomocou miery odpovede pre sérotyp špecifického IgG (podiel účastníkov
dosahujúcich prahovú hodnotu pre sérotyp špecifickej protilátky IgG ≥ 0,35 µg/ml) a geometrických priemerov koncentrácií (GMCs, geometric mean concentrations) IgG 30 dní po základnej schéme
a/alebo po podaní dávky pre batoľatá (posilňovacia). V podskupine  účastníkov sa 30 dní po základnej
schéme a/alebo po podaní dávky pre batoľatá tiež merali geometrické priemery titrov (GMTs, geometric mean titres) OPA.

D o j č a t á a d et i   o č k o v a n é b e ž n ou o č k o v a c ou s chémou

3-dávkový režim (2-dávková základná schéma + 1 dávka pre batoľatá)
V dvojito zaslepenej, aktívnym komparátorom kontrolovanej štúdii (Protokol 025) bolo 1 184 účastníkov randomizovaných  na očkovanie  3-dávkovým  režimom Vaxneuvance alebo 13-valentnej PCV. Prvé dve dávky sa podali dojčatám vo veku 2 až 4 mesiace (základná schéma) a tretia dávka sa podala deťom vo veku 11 až 15 mesiacov (dávka pre batoľatá). Účastníci tiež súbežne dostali ďalšie pediatrické očkovacie látky, vrátane  rotavírusovej  očkovacej látky (živá) v rámci základnej dojčenskej schémy a očkovacej látky proti záškrtu, tetanu, čiernemu kašľu (acelulárna), hepatitíde B (rDNA), detskej obrne (inaktivovaná), konjugovanej  očkovacej látky proti Haemophilus influenzae typu b (adsorbovaná) so všetkými 3 dávkami  v kompletnom režime.

Vaxneuvance  vyvoláva  imunitné odpovede na všetkých 15 sérotypov obsiahnutých v očkovacej látke, čo sa hodnotilo pomocou miery odpovede IgG, GMCs IgG a GMTs OPA. 30 dní po dvojdávkovej základnej schéme boli miery odpovede pre sérotyp špecifického IgG a GMCs vo všeobecnosti porovnateľné pre 13 spoločných sérotypov a vyššie pre 2 dodatočné sérotypy (22F a 33F) u príjemcov Vaxneuvance v porovnaní s príjemcami 13-valentnej PCV. 30 dní po podaní dávky pre batoľatá je Vaxneuvance non-inferiórny k 13-valentnej PCV pre 13 spoločných sérotypov a je superiórny pre 2 dodatočné sérotypy, čo sa hodnotilo pomocou miery odpovede IgG a GMCs IgG (tabuľka 2).

Tabuľka2: Miera odpovede pre sérotyp špecifického IgG a GMCs IgG 30 dní po 2-dávkovej základnej schéme (3-dávkovýrežim, Protokol 025)

Pneumokokový sérotyp	Miera odpovede IgG ≥ 0,35 µg/ml			GMCs IgG
	Vaxneuvance (n = 497)	13-valentná PCV (n = 468-469)	Rozdiel v percentuálnych bodoch* (Vaxneuvance – 13-valentná PCV) (95 % IS)*	Vaxneuvance (n = 497)	13- valentná PCV (n = 468- 469)	Pomer GMC** (Vaxneuvance/ 13-valentná PCV) (95 % IS)**
	Pozorovaná odpoveď V percentách	Pozorovaná odpoveď V percentách		GMC	GMC
13 spoločných sérotypov†
1	95,6	97,4	-1,9 (-4,3; 0,5)	1,30	1,60	0,81 (0,74; 0,89)
3	93,2	66,1	27,1 (22,3; 31,9)	0,87	0,45	1,91 (1,75; 2,08)
4	93,8	96,8	-3,0 (-5,9; -0,4)	1,40	1,25	1,12 (1,01; 1,24)
5	84,1	88,1	-4,0 (-8,3; 0,4)	0,88	1,03	0,86 (0,76; 0,97)
6A	72,6	92,3	-19,7 (-24,3; - 15,1)	0,64	1,39	0,46 (0,40; 0,53)
6B	57,7	50,2	7,5 (1,2; 13,8)	0,43	0,33	1,31 (1,11; 1,56)
7F	97,8	98,9	-1,1 (-3,0; 0,5)	2,03	2,42	0,84 (0,76; 0,92)
9V	88,3	95,3	-7,0 (-10,5; -3,6)	1,23	1,39	0,88 (0,78; 0,99)
14	96,8	97,2	-0,4 (-2,7; 1,8)	3,81	4,88	0,78 (0,68; 0,90)
18C	92,2	92,5	-0,4 (-3,8; 3,0)	1,16	1,30	0,89 (0,80; 0,99)
19A	96,2	97,2	-1,1 (-3,4; 1,3)	1,68	2,09	0,81 (0,72; 0,90)
19F	98,8	99,4	-0,6 (-2,0; 0,8)	2,63	3,35	0,79 (0,71; 0,87)
23F	77,9	70,1	7,8 (2,3; 13,3)	0,75	0,58	1,30 (1,14; 1,50)
2 dodatočnésérotypy vo Vaxneuvance‡
22F	95,6	5,3	90,2 (87,1; 92,6)	2,74	0,05	57,67 (50,95; 65,28)
33F	48,1	3,0	45,1 (40,4; 49,7)	0,30	0,05	6,11 (5,32; 7,02)

* Odhadovaný rozdiel a IS pre rozdiel v percentuálnych bodoch sú založené na metóde podľa Miettinena & Nurminena.
** Pomer GMC a IS sú vypočítané použitím t-distribúcie s odhadom rozptylu zo sérotypovo špecifického lineárneho  modelu s použitím
prirodzených log-transformovaných koncentrácií protilátky ako odpovede a jedného termínu pre očkovanú skupinu.
† Záver o non-inferiorite pre 13 spoločných sérotypov vychádza z dolnej hranice 95 % IS s hodnotou > -10 percentuálnych bodov pre rozdiel v mierach odpovede IgG (Vaxneuvance – 13-valentná PCV) alebo > 0,5 pre pomer GMC IgG (Vaxneuvance/13-valentná PCV).
‡ Záver o superiorite pre 2 dodatočné sérotypy vychádza z dolnej hranice 95 % IS s hodnotou > 10 percentuálnych bodov pre rozdiel
v mierach odpovede IgG (Vaxneuvance – 13-valentná PCV) alebo > 2,0 pre pomer GMC IgG (Vaxneuvance/13-valentná  PCV). n = počet randomizovaných, zaočkovaných  a do analýzy zaradených účastníkov.
IS = interval spoľahlivosti; GMC = geometrický priemer koncentrácie (µg/ml); IgG = imunoglobulín G.

Tabuľka3: Miera odpovede pre sérotyp špecifického IgG a GMCs IgG 30 dní po podaní dávky
pre batoľatá (3-dávkový režim, Protokol 025)

Pneumokokový sérotyp	Miera odpovede IgG ≥ 0,35 µg/ml			GMCs IgG
	Vaxneuvance (n = 510-511)	13-valentná PCV (n = 504-510)	Rozdiel v percentuálnych bodoch* (Vaxneuvance - 13-valentná PCV) (95 % IS)*	Vaxneuvance (n = 510-511)	13- valentná PCV (n = 504- 510)	Pomer GMC** (Vaxneuvance/ 13-valentná PCV) (95 % IS)**
	Pozorovaná odpoveď V percentách	Pozorovaná odpoveď V percentách		GMC	GMC
13 spoločných sérotypov†
1	96,5	99,4	-2,9 (-5,0; -1,3)	1,28	2,05	0,62 (0,57; 0,68)
3	91,8	83,7	8,1 (4,1; 12,1)	0,84	0,66	1,29 (1,18; 1,41)
4	95,7	97,8	-2,1 (-4,5; 0,0)	1,29	1,74	0,74 (0,67; 0,82)
5	99,0	100,0	-1,0 (-2,3; -0,2)	1,98	3,01	0,66 (0,60; 0,72)
6A	98,4	98,8	-0,4 (-2,0; 1,2)	3,09	4,53	0,68 (0,61; 0,76)
6B	97,3	99,0	-1,8 (-3,7; -0,1)	4,15	4,33	0,96 (0,85; 1,08)
7F	99,8	99,8	0,0 (-0,9; 0,9)	3,08	3,89	0,79 (0,73; 0,86)
9V	98,8	100,0	-1,2 (-2,5; -0,4)	2,14	2,97	0,72 (0,66; 0,78)
14	99,8	100,0	-0,2 (-1,1; 0,6)	5,22	6,90	0,76 (0,68; 0,84)
18C	98,8	99,2	-0,4 (-1,8; 1,0)	1,93	2,18	0,89 (0,81; 0,97)
19A	99,0	100,0	-1,0 (-2,3; -0,2)	4,65	5,61	0,83 (0,75; 0,92)
19F	99,6	100,0	-0,4 (-1,4; 0,4)	4,06	4,59	0,89 (0,81; 0,97)
23F	96,9	97,2	-0,4 (-2,6; 1,8)	1,52	1,69	0,90 (0,81; 1,00)
2 dodatočnésérotypy vo Vaxneuvance‡
22F	99,6	5,9	93,7 (91,2; 95,5)	5,97	0,08	71,76 (64,88; 79,38)
33F	99,0	4,4	94,7 (92,3; 96,3)	3,38	0,07	46,38 (41,85; 51,40)

* Odhadovaný rozdiel a IS pre rozdiel v percentuálnych bodoch sú založené na metóde podľa Miettinena & Nurminena.
** Pomer GMC a IS sú vypočítané použitím t-distribúcie s odhadom rozptylu zo sérotypovo špecifického lineárneho  modelu s použitím
prirodzených log-transformovaných koncentrácií protilátky ako odpovede a jedného termínu pre očkovanú skupinu.
† Záver o non-inferiorite pre 13 spoločných sérotypov vychádza z dolnej hranice 95 % IS s hodnotou > -10 percentuálnych bodov pre rozdiel v mierach odpovede IgG (Vaxneuvance – 13-valentná PCV) alebo > 0,5 pre pomer GMC IgG (Vaxneuvance/13-valentná PCV).
‡ Záver o superiorite pre 2 dodatočné sérotypy vychádza z dolnej hranice 95 % IS s hodnotou > 10 percentuálnych bodov pre rozdiel
v mierach odpovede IgG (Vaxneuvance – 13-valentná PCV) alebo > 2,0 pre pomer GMC IgG (Vaxneuvance/13-valentná  PCV). n = počet randomizovaných,  zaočkovaných  a do analýzy zaradených účastníkov.
IS = interval spoľahlivosti; GMC = geometrický priemer koncentrácie (µg/ml); IgG = imunoglobulín G.

Okrem toho, Vaxneuvance vyvoláva funkčné protilátky, čo sa hodnotilo pomocou pre sérotyp špecifických GMTs OPA 30 dní po podaní dávky pre batoľatá, ktoré sú vo všeobecnosti porovnateľné, ale mierne nižšie pre 13 sérotypov spoločných s 13-valentnou PCV. Klinický význam tejto mierne nižšej odpovede je neznámy.  GMTs OPA pre oba 22F a 33F boli vyššie u príjemcov Vaxneuvance
v porovnaní s príjemcami 13-valentnej PCV.

V ďalšej dvojito zaslepenej, aktívnym komparátorom kontrolovanej štúdii (Protokol 026) bolo 1 191 účastníkov randomizovaných  na očkovanie 3-dávkovým režimom Vaxneuvance  alebo 13-valentnej PCV podaných súbežne s ďalšími pediatrickými očkovacími  látkami vrátane Vaxelis so všetkými
tromi dávkami a M-M-RvaxPro a Varivax s dávkou pre batoľatá. Základná schéma sa podala dojčatám
vo veku 3 a 5 mesiacov, po ktorej nasledovala dávka pre batoľatá vo veku 12 mesiacov.

Vaxneuvance  vyvoláva  imunitné odpovede na všetkých 15 sérotypov obsiahnutých v očkovacej látke, čo sa hodnotilo pomocou miery odpovede IgG, GMCs IgG a GMTs OPA. 30 dní po dávke pre
batoľatá je Vaxneuvance  non-inferiórny k 13-valentnej PCV pre 13 spoločných sérotypov a superiórny
pre 2 dodatočné sérotypy, 22F a 33F, čo sa hodnotilo pomocou miery odpovede IgG. Podobne je
Vaxneuvance non-inferiórny k 13-valentnej PCV pre 13 spoločných sérotypov a superiórny

k 13-valentnej PCV pre 2 dodatočné sérotypy, čo sa hodnotilo pomocou GMCs IgG. Po dávke pre batoľatá vyvoláva Vaxneuvance  tvorbu funkčných protilátok (GMTs OPA) pre všetkých 15 sérotypov, ktoré sú vo všeobecnosti porovnateľné s 13-valentnou PCV.

4-dávkový režim (3-dávková základná schéma + 1 dávka pre batoľatá)
4-dávkový režim sa hodnotil u zdravých  dojčiat v jednej štúdii fázy 2 a troch štúdiách fázy 3.
Základná schéma sa podala dojčatám vo veku 2, 4 a 6 mesiacov a dávka pre batoľatá sa podala deťom
vo veku 12 až 15 mesiacov.

V dvojito zaslepenej, aktívnym komparátorom kontrolovanej štúdii (Protokol 029) bolo 1 720
účastníkov randomizovaných  na podanie Vaxneuvance alebo 13-valentnej PCV. Účastníci tiež
súbežne dostali ďalšie pediatrické očkovacie látky v dojčenskej schéme vrátane HBVaxPro (očkovacia látka proti hepatitíde B [rekombinantná]), RotaTeq (očkovacia  látka proti rotavírusu, živá, perorálna, pentavalentná) a očkovacej látky proti záškrtu, tetanu (toxoid), acelulárnej adsorbovanej proti
čiernemu kašľu, proti detskej obrne (inaktivovaná), konjugovanej očkovacej látky proti
Haemophilus b (konjugovaná na tetanový toxoid). Konjugovaná očkovacia látka proti Haemophilus b
(konjugovaná na tetanový toxoid), M-M-RvaxPro (očkovacia látka proti osýpkam, mumpsu
a ružienke, živá), Varivax (očkovacia látka proti ovčím kiahňam, živá) a Vaqta (očkovacia látka proti
hepatitíde A, inaktivovaná) boli podané súbežne s dávkou Vaxneuvance pre batoľatá.

Vaxneuvance  vyvoláva  imunitné odpovede na všetkých 15 sérotypov obsiahnutých v očkovacej látke, čo sa hodnotilo pomocou miery IgG odpovede, GMCs IgG a GMTs OPA. 30 dní po základnej schéme je Vaxneuvance non-inferiórny k 13-valentnej PCV pre 13 spoločných sérotypov, čo sa hodnotilo pomocou miery odpovede IgG (tabuľka 4). Vaxneuvance  je non-inferiórny pre 2 dodatočné sérotypy, čo sa hodnotilo pomocou miery odpovede IgG pre sérotypy 22F a 33F u príjemcov Vaxneuvance
v porovnaní s mierou odpovede pre sérotyp 23F u príjemcov 13-valentnej PCV (najnižšia  miera odpovede pre ktorýkoľvek zo spoločných sérotypov okrem sérotypu 3) s rozdielmi v percentuálnych bodoch 6,7 % (95 % IS: 4,6; 9,2) a -4,5 % (95 % IS: -7,8; -1,3), v uvedenom poradí.

30 dní po základnej schéme sú pre sérotyp špecifické GMCs IgG non-inferiórne k 13-valentnej PCV pre 12 z 13 spoločných sérotypov. IgG odpoveď na sérotyp 6A tesne minula vopred špecifikované kritériá non-inferiority s malým rozdielom (0,48 oproti > 0,5) (tabuľka 4). Vaxneuvance  je non- inferiórny k 13-valentnej PCV pre 2 dodatočné sérotypy, čo sa hodnotilo pomocou GMCs pre sérotyp špecifických IgG pre sérotypy 22F a 33F u príjemcov Vaxneuvance v porovnaní s GMCs IgG pre sérotyp 4 u príjemcov 13-valentnej PCV (najnižšie  GMC IgG pre ktorýkoľvek zo spoločných
sérotypov okrem sérotypu 3) s pomerom GMC 3,64 a 1,24, v uvedenom poradí.

Okrem toho, Vaxneuvance vyvoláva imunitné odpovede na spoločný sérotyp 3 a 2 dodatočné
sérotypy, ktoré boli podstatne vyššie v porovnaní s imunitnými odpoveďami  vyvolanými  13-valentnou
PCV, čo sa hodnotilo pomocou miery odpovede IgG a GMCs IgG 30 dní po základnej schéme
(tabuľka 4).

Tabuľka4: Miera odpovede pre sérotyp špecifického IgG a GMCs IgG 30 dní po podaní
3-dávkovej základnej schémy (4-dávkový režim, Protokol 029)

Pneumokokový sérotyp	Miera odpovede IgG ≥ 0,35 µg/ml			GMCs IgG
	Vaxneuvance (n = 698-702)	13-valentná PCV (n = 660-665)	Rozdiel v percentuálnych bodoch* (Vaxneuvance - 13-valentná PCV) (95 % IS)*	Vaxneuvance (n = 698-702)	13- valentná PCV (n = 660- 665)	Pomer GMC** (Vaxneuvance/ 13-valentná PCV) (95 % IS)**
	Pozorovaná odpoveď V percentách	Pozorovaná odpoveď V percentách		GMC	GMC
13 spoločných sérotypov†
1	95,7	99,1	-3,4 (-5,2; -1,8)	1,21	1,89	0,64 (0,59; 0,69)
3	94,7	79,2	15,6 (12,1; 19,2)	1,08	0,62	1,73 (1,61; 1,87)
4	96,4	98,6	-2,2 (-4,0; -0,6)	1,29	1,35	0,95 (0,88; 1,03)
5	95,3	97,4	-2,1 (-4,2; -0,2)	1,63	2,25	0,72 (0,66; 0,80)
6A	93,7	98,6	-4,9 (-7,1; -3,0)	1,55	2,95	0,52 (0,48; 0,58)
6B	88,6	92,0	-3,4 (-6,6; -0,3)	1,60	1,97	0,81 (0,71; 0,93)
7F	99,0	99,8	-0,8 (-1,9; -0,1)	2,48	3,23	0,77 (0,71; 0,83)
9V	97,1	98,2	-1,0 (-2,8; 0,6)	1,73	1,89	0,91 (0,84; 1,00)
14	97,9	97,9	-0,0 (-1,6; 1,6)	4,78	6,80	0,70 (0,63; 0,78)
18C	97,4	98,3	-0,9 (-2,6; 0,7)	1,53	2,00	0,76 (0,70; 0,83)
19A	97,9	99,7	-1,8 (-3,2; -0,8)	1,63	2,29	0,71 (0,65; 0,77)
19F	99,0	100,0	-1,0 (-2,1; -0,4)	2,01	2,72	0,74 (0,69; 0,79)
23F	91,5	91,8	-0,3 (-3,2; 2,7)	1,31	1,47	0,89 (0,80; 0,99)
2 dodatočnésérotypy vo Vaxneuvance
22F	98,6	3,5	95,1 (93,1; 96,5)	4,91	0,05	92,03 (83,47; 101,47)
33F	87,3	2,1	85,2 (82,3; 87,7)	1,67	0,06	29,50 (26,16; 33,26)

* Odhadovaný rozdiel a IS pre rozdiel v percentuálnych bodoch sú založené na metóde podľa Miettinena & Nurminena.
** Pomer GMC a IS sú vypočítané použitím t-distribúcie s odhadom rozptylu zo sérotypovo špecifického lineárneho  modelu s použitím
prirodzených log-transformovaných koncentrácií protilátky ako odpovede a jedného termínu pre očkovanú skupinu.
† Záver o non-inferiorite pre 13 spoločných sérotypov vychádza z dolnej hranice 95 % IS s hodnotou > -10 percentuálnych bodov pre rozdiel v mierach odpovede IgG (Vaxneuvance – 13-valentná PCV) alebo > 0,5 pre pomer GMC IgG (Vaxneuvance/13-valentná PCV).
n = počet randomizovaných,  zaočkovaných  a do analýzy zaradených  účastníkov.
IS = interval spoľahlivosti; GMC = geometrický priemer koncentrácie (µg/ml); IgG = imunoglobulín G.

30 dní po podaní dávky pre batoľatá sú GMCs pre sérotyp špecifického IgG pre Vaxneuvance non- inferiórne k 13-valentnej PCV pre všetkých 13 spoločných sérotypov a pre 2 dodatočné sérotypy, čo sa hodnotilo pomocou GMCs IgG pre sérotypy 22F a 33F u príjemcov Vaxneuvance v porovnaní
s GMC IgG pre sérotyp 4 u príjemcov 13-valentnej PCV (najnižšie  GMC IgG pre ktorýkoľvek zo
spoločných sérotypov okrem sérotypu 3) s pomerom GMC 4,69 a 2,59, v uvedenom poradí
(tabuľka 5).

Vaxneuvance vyvoláva imunitné odpovede na spoločný sérotyp 3 a 2 dodatočné sérotypy, ktoré boli podstatne vyššie v porovnaní s imunitnými odpoveďami  vyvolanými  13-valentnou PCV, čo sa hodnotilo pomocou miery odpovede IgG a GMCs IgG 30 dní po podaní dávky pre batoľatá
(tabuľka 5).

T a buľka 5: Miera odpovede pre sérotyp špecifického IgG a GMCs IgG 30 dní po podaní dávky
pre batoľatá (4-dávkový režim, Protokol 029)

Pneumokokový sérotyp	Miera odpovede IgG ≥ 0,35 µg/ml			GMCs IgG
	Vaxneuvance (n = 712-716)	13-valentná PCV (n = 677-686)	Rozdiel v percentuálnych bodoch* (Vaxneuvance - 13-valentná PCV) (95 % IS)*	Vaxneuvance (n = 712-716)	13- valentná PCV (n = 677- 686)	Pomer GMC** (Vaxneuvance/ 13-valentná PCV) (95 % IS)**
	Pozorovaná odpoveď V percentách	Pozorovaná odpoveď V percentách		GMC	GMC
13 spoločných sérotypov†
1	96,6	99,4	-2,8 (-4,4; -1,4)	1,35	2,03	0,66 (0,62; 0,72)
3	94,0	86,9	7,1 (4,0; 10,2)	0,96	0,71	1,35 (1,25; 1,46)
4	95,1	97,5	-2,4 (-4,5; -0,4)	1,23	1,60	0,77 (0,71; 0,84)
5	99,2	99,9	-0,7 (-1,7; 0,1)	2,49	3,95	0,63 (0,58; 0,69)
6A	98,7	99,3	-0,5 (-1,7; 0,6)	3,70	6,21	0,60 (0,54; 0,65)
6B	98,7	99,3	-0,5 (-1,7; 0,6)	4,76	6,43	0,74 (0,67; 0,81)
7F	99,6	99,9	-0,3 (-1,1; 0,4)	3,42	4,85	0,70 (0,65; 0,77)
9V	99,4	99,7	-0,3 (-1,2; 0,6)	2,40	3,29	0,73 (0,67; 0,80)
14	99,3	99,6	-0,3 (-1,2; 0,7)	5,61	6,95	0,81 (0,73; 0,89)
18C	99,7	99,6	0,2 (-0,6; 1,0)	2,62	3,08	0,85 (0,78; 0,93)
19A	99,9	99,9	0,0 (-0,7; 0,7)	4,10	5,53	0,74 (0,68; 0,80)
19F	99,7	99,7	0,0 (-0,8; 0,8)	3,55	4,47	0,79 (0,74; 0,86)
23F	98,6	99,0	-0,4 (-1,7; 0,9)	2,04	3,32	0,61 (0,56; 0,68)
2 dodatočnésérotypy vo Vaxneuvance
22F	99,6	7,2	92,4 (90,1; 94,2)	7,52	0,11	68,80 (63,10; 75,02)
33F	98,9	6,2	92,7 (90,4; 94,4)	4,15	0,09	44,91 (41,04; 49,14)

* Odhadovaný rozdiel a IS pre rozdiel v percentuálnych bodoch sú založené na metóde podľa Miettinena & Nurminena.
** Pomer GMC a IS sú vypočítané použitím t-distribúcie s odhadom rozptylu zo sérotypovo špecifického lineárneho  modelu s použitím
prirodzených log-transformovaných koncentrácií protilátky ako odpovede a jedného termínu pre očkovanú skupinu.
† Záver o non-inferiorite pre 13 spoločných sérotypov vychádza z dolnej hranice 95 % IS s hodnotou > -10 percentuálnych bodov pre rozdiel
v mierach odpovede IgG (Vaxneuvance – 13-valentná PCV) alebo > 0,5 pre pomer GMC IgG (Vaxneuvance/13-valentná PCV). n = počet randomizovaných,  zaočkovaných  a do analýzy zaradených účastníkov.
IS = interval spoľahlivosti; GMC = geometrický priemer koncentrácie (µg/ml); IgG = imunoglobulín G.

Vaxneuvance vyvoláva funkčné protilátky, čo sa hodnotilo 30 dní po podaní základnej schémy a po podaní dávky pre batoľatá pomocou pre sérotyp špecifických GMTs  OPA,  ktoré sú vo všeobecnosti porovnateľné, ale mierne nižšie pre 13 sérotypov spoločných s 13-valentnou PCV. Klinický význam tejto mierne nižšej odpovede je neznámy.  GMTs OPA pre oba 22F a 33F boli vyššie u príjemcov
Vaxneuvance v porovnaní s príjemcami 13-valentnej PCV.

Dojčatá a deti očkované zmiešaným dávkovacímrežimom s rôznymi pneumokokovými konjugovanými
očkovacímilátkami
V dvojito zaslepenej, aktívnym komparátorom kontrolovanej, deskriptívnej štúdii (Protokol 027) bolo
900  účastníkov randomizovaných  v pomere 1:1:1:1:1 do jednej z piatich očkovacích skupín očkovaných  kompletným alebo zmiešaným  dávkovacím režimom pneumokokových  konjugovaných
očkovacích látok. V dvoch očkovacích skupinách  dostali účastníci 4-dávkový režim buď Vaxneuvance
alebo 13-valentnej PCV. V ďalších troch očkovacích skupinách bola očkovacia schéma začatá s 13- valentnou PCV a v 2., 3. alebo 4. dávke zmenená na Vaxneuvance. Účastníci tiež súbežne dostali
ďalšie pediatrické očkovacie látky vrátane HBVaxPro  (očkovacia látka proti Hepatitíde B
[rekombinantná]) a RotaTeq (očkovacia látka proti rotavírusu, živá, perorálna, pentavalentná). GMCs pre sérotyp špecifického IgG 30 dní po podaní dávky pre batoľatá hodnotené pomermi GMC IgG pre
13 spoločných sérotypov boli vo všeobecnosti porovnateľné u účastníkov očkovaných  zmiešaným

režimom Vaxneuvance a 13-valentnej PCV a u účastníkov očkovaných  kompletným dávkovacím
režimom s 13-valentnou PCV.
Vyššie protilátky proti sérotypom 22F a 33F boli pozorované iba vtedy, keď sa aspoň jedna dávka
Vaxneuvance  podala počas základnej  dojčenskej  schémy a v batoliacom veku.

Imunogenita u predčasne narodených detí
Imunitné odpovede (pre sérotyp špecifický IgG a OPA) u predčasne  narodených  detí očkovaných  4
dávkami pneumokokovej  konjugovanej  očkovacej látky v 4 dvojito zaslepených,  aktívnym
komparátorom kontrolovaných štúdiách (Protokol 025, Protokol 027, Protokol 029 a Protokol 031) boli vo všeobecnosti konzistentné s tými, ktoré boli pozorované v týchto štúdiách v celkovej zdravej populácii dojčiat (vrátane predčasne  narodených  a donosených detí).

Dojčatá,detiadospievajúciočkovanímimoplatnejočkovacejschémy
V dvojito zaslepenej, aktívnym komparátorom kontrolovanej, deskriptívnej štúdii (Protokol 024) bolo
606 detí, ktoré buď neboli doteraz zaočkované alebo neboli plne zaočkované  pneumokokovou očkovacou látkou alebo dokončili dávkovací  režim s pneumokokovou  konjugovanou  očkovacou
látkou s nižšou valenciou, randomizovaných na očkovanie  1 až 3 dávkami  Vaxneuvance alebo
13-valentnej PCV v troch rôznych vekových skupinách (vek 7 až 11 mesiacov, 12 až 23 mesiacov a 24
mesiacov až menej ako 18 rokov) podľa veku primeranej  schémy. Očkovanie Vaxneuvance  mimo platnej očkovacej schémy vyvolalo  u detí vo veku 7 mesiacov až menej ako 18 rokov imunitné odpovede porovnateľné s 13-valentnou PCV pre spoločné sérotypy a vyššie ako u 13-valentnej PCV pre dodatočné sérotypy 22F a 33F. V každej vekovej skupine boli GMCs pre sérotyp špecifického IgG
30 dní po podaní poslednej dávky očkovacej látky vo všeobecnosti porovnateľné medzi očkovanými skupinami  pre 13 spoločných sérotypov a vyššie u Vaxneuvance pre 2 dodatočné sérotypy.

Imunitné odpovede po subkutánnompodaní u dojčiatadetí'
V dvojito zaslepenej, aktívnym komparátorom kontrolovanej, deskriptívnej štúdii (Protokol 033) bolo
694 zdravých  japonských dojčiat vo veku od 2 do 6 mesiacov randomizovaných  na očkovanie  4- dávkovým  režimom očkovacej látky Vaxneuvance alebo 13-valentnej PCV subkutánnym podaním. Prvá dávka sa podala vo veku 2 až 6 mesiacov a druhá a tretia dávka sa podala v intervale ≥ 27 dní po predchádzajúcej  dávke.  Štvrtá dávka sa podala vo veku 12 až 15 mesiacov.  Vaxneuvance vyvolal
u zdravých  dojčiat a batoliat pre sérotyp špecifické imunitné odpovede (IgG a OPA), ktoré boli vo
všeobecnosti porovnateľné s 13-valentnou PCV pre spoločné sérotypy a vyššie u Vaxneuvance pre 2
dodatočné sérotypy.

Klinická imunogenita u  imunokompetentných dospelých vo veku ≥ 18 rokov

Vykonalo  sa päť klinických  štúdií (Protokol 007, Protokol 016, Protokol 017, Protokol 019
a Protokol 021) v Amerike, Európe a ázijskom Tichomorí, v ktorých sa hodnotila imunogenita
Vaxneuvance u zdravých a imunokompetentných dospelých z rôznych vekových skupín vrátane osôb v minulosti zaočkovaných  alebo nezaočkovaných  proti pneumokokom.  Do každej klinickej  štúdie boli zaradení dospelí so stabilnými základnými ochoreniami (napr. diabetes mellitus, poruchy funkcie obličiek, chronické  ochorenie srdca, chronické  ochorenie pečene, chronické  ochorenie  pľúc vrátane
astmy) a/alebo behaviorálnymi  rizikovými  faktormi (napr. aktívne fajčenie, zvýšená konzumácia
alkoholu), o ktorých je známe, že zvyšujú riziko pneumokokového  ochorenia.

V každej štúdii sa hodnotila imunogenita pomocou pre sérotyp špecifickej OPA a odpovede IgG 30
dní po očkovaní.  Koncovými  ukazovateľmi štúdie boli geometrické priemery titrov (GMTs) OPA
a geometrické priemery koncentrácií (GMCs) IgG. Pivotná štúdia (Protokol 019) bola navrhnutá tak, aby preukázala non-inferioritu GMTs OPA pre 12 z 13 sérotypov, ktoré má Vaxneuvance spoločné
s 13-valentnou pneumokokovou  polysacharidovou  konjugovanou  očkovacou látkou, non-inferioritu
a superioritu pre spoločný sérotyp 3 a superioritu pre dodatočné sérotypy 22F a 33F vo Vaxneuvance. Hodnotenie superiority Vaxneuvance k 13-valentnej pneumokokovej polysacharidovej konjugovanej
očkovacej látke bolo založené na porovnaní  GMTs OPA a podielov účastníkov s ≥ 4-násobným
zvýšením pre sérotyp špecifických titrov OPA od obdobia pred očkovaním  do obdobia 30 dní po
očkovaní medzi skupinami.

D o s p e l í , k t o r í neboli p r e d t ý m z ao č k o v a ní p r o t i p neumokokom

V pivotnej, dvojito zaslepenej, aktívnym komparátorom kontrolovanej štúdii (Protokol 019) sa 1 205
imunokompetentných osôb vo veku ≥ 50 rokov, ktoré neboli predtým zaočkované proti pneumokokom, randomizovalo na podanie Vaxneuvance alebo 13-valentnej pneumokokovej polysacharidovej konjugovanej očkovacej látky. Medián veku účastníkov bol 66 rokov (rozsah: 50 až
92 rokov), s približne 69 % vo veku nad 65 rokov a približne 12 % vo veku nad 75 rokov. 57,3 % bolo
žien a 87 % hlásilo aspoň jedno základné  ochorenie  v anamnéze.

V štúdii sa preukázalo,  že Vaxneuvance je non-inferiórny k 13-valentnej pneumokokovej polysacharidovej  konjugovanej  očkovacej látke pre 13 spoločných sérotypov a je superiórny pre 2 dodatočné sérotypy a spoločný sérotyp 3. V tabuľke 6 sú zhrnuté GMTs OPA 30 dní po očkovaní. GMCs IgG boli vo všeobecnosti zhodné s výsledkami zistenými pri GMTs OPA.

Tabuľka 6: Pre sérotyp špecifické GMTs OPA 30 dní po očkovaní u dospelých vo veku ≥ 50
rokov, ktorí neboli predtým zaočkovaní proti pneumokokom  (Protokol  019)

Pneumokokový sérotyp	Vaxneuvance (N = 602)		13-valentná PCV (N = 600)		Pomer GMT* (Vaxneuvance/13-valentná PCV) (95 % IS)*
	n	GMT*	n	GMT*
13 spoločných sérotypov†
1	598	256,3	598	322,6	0,79 (0,66; 0,96)
3‡	598	216,2	598	135,1	1,60 (1,38; 1,85)
4	598	1 125,6	598	1 661,6	0,68 (0,57; 0,80)
5	598	447,3	598	563,5	0,79 (0,64; 0,98)
6A	596	5 407,2	598	5 424,5	1,00 (0,84; 1,19)
6B	598	4 011,7	598	3 258,2	1,23 (1,02; 1,48)
7F	597	4 617,3	598	5 880,6	0,79 (0,68; 0,90)
9V	598	1 817,3	597	2 232,9	0,81 (0,70; 0,94)
14	598	1 999,3	598	2 656,7	0,75 (0,64; 0,89)
18C	598	2 757,7	598	2 583,7	1,07 (0,91; 1,26)
19A	598	3 194,3	598	3 979,8	0,80 (0,70; 0,93)
19F	598	1 695,1	598	1 917,8	0,88 (0,76; 1,02)
23F	598	2 045,4	598	1 740,4	1,18 (0,96; 1,44)
2 dodatočnésérotypy pre Vaxneuvance§
22F	594	2 375,2	586	74,6	31,83 (25,35; 39,97)
33F	598	7 994,7	597	1 124,9	7,11 (6,07; 8,32)

*GMT, pomer GMT a 95 % IS sa odhadujú z modelu cLDA.
†Záver o non-inferiorite pre 13 spoločných sérotypov vychádza  z dolnej hranice 95 % IS pre odhadovaný pomer GMT (Vaxneuvance/13-valentná PCV) s hodnotou > 0,5.
‡Záver o superiorite pre sérotyp 3 vychádza z dolnej hranice 95 % IS pre odhadovaný pomer GMT (Vaxneuvance/13-valentná  PCV)
s hodnotou > 1,2.
§Záver o superiorite pre 2 dodatočné sérotypy vychádza z dolnej hranice 95 % IS pre odhadovaný pomer GMT (Vaxneuvance/13-valentná
PCV) s hodnotou > 2,0.
N = počet randomizovaných  a zaočkovaných  osôb, n = počet osôb zaradených do analýzy.
IS = interval spoľahlivosti, cLDA = obmedzená analýza longitudinálnych údajov (constrained longitudinal data analysis),
GMT = geometrický priemer titrov (1/ried.), OPA = opsonofagocytárna aktivita, PCV = pneumokoková  konjugovaná  očkovacia látka
(pneumococcal conjugate vaccine).

V dvojito zaslepenej, deskriptívnej štúdii (Protokol 017) bolo 1 515 imunokompetentných osôb vo veku 18 až 49 rokov, s rizikovými faktormi pre pneumokokové ochorenie alebo bez nich, randomizovaných v pomere 3:1 a dostali Vaxneuvance alebo 13-valentnú pneumokokovú
polysacharidovú konjugovanú očkovaciu látku a o 6 mesiacov neskôr PPV23. Rizikové faktory pre
pneumokokové  ochorenie zahŕňali  nasledujúce:  diabetes mellitus, chronické ochorenie srdca vrátane zlyhania  srdca, chronické  ochorenie pečene s kompenzovanou cirhózou, chronické ochorenie pľúc vrátane pretrvávajúcej astmy a chronickej obštrukčnej choroby pľúc (CHOCHP), aktívne fajčenie

a zvýšenú konzumáciu  alkoholu.  Z osôb, ktoré dostali Vaxneuvance, bolo celkovo 285 (25,2 %) bez rizikového faktora, 620 (54,7 %) malo 1 rizikový faktor a 228 (20,1 %) malo 2 alebo viac rizikových faktorov.

Vaxneuvance vyvolal imunitné odpovede na všetkých 15 sérotypov obsiahnutých v očkovacej látke, čo sa hodnotilo pomocou GMTs  OPA (tabuľka 7) a GMCs IgG. GMTs OPA a GMCs IgG boli vo všeobecnosti porovnateľné medzi dvoma očkovacími  skupinami  pre 13 spoločných sérotypov a vyššie v skupine s Vaxneuvance pre 2 dodatočné sérotypy. Po zaočkovaní  s PPV23 boli GMTs OPA a GMCs IgG vo všeobecnosti porovnateľné medzi dvoma očkovacími  skupinami  pre všetkých 15 sérotypov.

V analýze  podskupín založenej na počte hlásených rizikových  faktorov Vaxneuvance vyvolal imunitné odpovede na všetkých 15 sérotypov obsiahnutých v očkovacej látke, čo sa hodnotilo pomocou GMTs OPA a GMCs IgG 30 dní po očkovaní u dospelých so žiadnym,  1 alebo 2 alebo viacerými  rizikovými  faktormi. Výsledky vo všetkých podskupinách  boli vo všeobecnosti zhodné s výsledkami pozorovanými v celkovej populácii štúdie. Sekvenčné podanie Vaxneuvance
nasledované  podaním PPV23 o 6 mesiacov neskôr bolo tiež imunogénne  pre všetkých 15 sérotypov
obsiahnutých vo Vaxneuvance.

Tabuľka 7: Pre sérotyp špecifické GMTs OPA 30 dní po očkovaní u dospelých vo veku 18 – 49
rokov s rizikovými faktormi pre pneumokokové ochorenie alebo bez nich, ktorí neboli predtým
zaočkovaní proti pneumokokom  (Protokol  017)

Pneumokokový sérotyp	Vaxneuvance (N = 1 133)			13-valentná PCV (N = 379)
	n	Zistený GMT	95 % IS*	n	Zistený GMT	95 % IS*
13 spoločných sérotypov
1	1 019	268,6	(243,7; 296,0)	341	267,2	(220,4; 323,9)
3	1 004	199,3	(184,6; 215,2)	340	150,6	(130,6; 173,8)
4	1 016	1 416,0	(1 308,9; 1 531,8)	342	2 576,1	(2 278,0; 2 913,2)
5	1 018	564,8	(512,7; 622,2)	343	731,1	(613,6; 871,0)
6A	1 006	12 928,8	(11 923,4; 14 019,0)	335	11 282,4	(9 718,8; 13 097,5)
6B	1 014	10 336,9	(9 649,4; 11 073,4)	342	6 995,7	(6 024,7; 8 123,2)
7F	1 019	5 756,4	(5 410,4; 6 124,6)	342	7 588,9	(6 775,3; 8 500,2)
9V	1 015	3 355,1	(3 135,4; 3 590,1)	343	3 983,7	(3 557,8; 4 460,7)
14	1 016	5 228,9	(4 847,6; 5 640,2)	343	5 889,8	(5 218,2; 6 647,8)
18C	1 014	5 709,0	(5 331,1; 6 113,6)	343	3 063,2	(2 699,8; 3 475,5)
19A	1 015	5 369,9	(5 017,7; 5 746,8)	343	5 888,0	(5 228,2; 6 631,0)
19F	1 018	3 266,3	(3 064,4; 3 481,4)	343	3 272,7	(2 948,2; 3 632,9)
23F	1 016	4 853,5	(4 469,8; 5 270,2)	340	3 887,3	(3 335,8; 4 530,0)
2 dodatočnésérotypy pre Vaxneuvance
22F	1 005	3 926,5	(3 645,9; 4 228,7)	320	291,6	(221,8; 383,6)
33F	1 014	11 627,8	(10 824,6; 12 490,7)	338	2 180,6	(1 828,7; 2 600,2)

*95 % IS v rámci skupiny sa získavajú umocnením IS priemeru prirodzených logaritmických hodnôt na základe t-distribúcie. N = počet randomizovaných  a zaočkovaných  osôb, n = počet osôb zaradených do analýzy.
IS = interval spoľahlivosti, GMT = geometrický priemer titrov (1/ried.), OPA = opsonofagocytárna aktivita, PCV = pneumokoková
konjugovaná očkovacia látka.

Sekvenčnépodávaniepneumokokovýchočkovacíchlátoku dospelých

Sekvenčné  podávanie Vaxneuvance nasledované podaním PPV23 sa hodnotilo v Protokole 016,
Protokole 017 (pozri časť 5.1,  Dospelí,ktorínebolipredtýmzaočkovaníprotipneumokokom)
a Protokole 018 (pozri časť 5.1,  Dospelí žijúcisHIV).

V dvojito zaslepenej, aktívnym komparátorom kontrolovanej štúdii (Protokol 016) bolo 652 osôb vo
veku ≥ 50 rokov, ktoré neboli predtým zaočkované proti pneumokokom, randomizovaných na

Vaxneuvance alebo na 13-valentnú pneumokokovú polysacharidovú konjugovanú očkovaciu látku a o rok neskôr dostali všetky osoby  PPV23.

Po zaočkovaní  s PPV23 boli GMTs OPA a GMCs IgG porovnateľné medzi dvoma očkovacími skupinami  pre všetkých 15 sérotypov obsiahnutých vo Vaxneuvance.

Imunitné odpovede vyvolané Vaxneuvance pretrvali až 12 mesiacov po očkovaní, čo sa hodnotilo pomocou GMTs OPA a GMCs IgG. Pre sérotyp špecifické GMTs OPA časom klesali, keďže boli nižšie v 12. mesiaci ako na 30. deň, ale zostali nad východiskovými  hodnotami pre všetky sérotypy obsiahnuté buď vo Vaxneuvance alebo v 13-valentnej pneumokokovej polysacharidovej konjugovanej očkovacej látke. GMTs OPA a GMCs IgG boli vo všeobecnosti porovnateľné medzi intervenčnými skupinami v 12. mesiaci pre 13 spoločných sérotypov a boli vyššie u osôb zaočkovaných
Vaxneuvance pre 2 dodatočné sérotypy.

Dospelí,ktoríbolipredtýmzaočkovaníprotipneumokokom

V dvojito zaslepenej, deskriptívnej štúdii (Protokol 007) bolo 253 osôb vo veku ≥ 65 rokov, ktoré boli
minimálne jeden rok pred zaradením do štúdie zaočkované s PPV23, randomizovaných na
Vaxneuvance alebo na 13-valentnú pneumokokovú polysacharidovú konjugovanú očkovaciu látku.

GMCs IgG a GMTs OPA boli vo všeobecnosti porovnateľné medzi dvoma očkovacími  skupinami  pre
13 spoločných sérotypov a boli vyššie v skupine s Vaxneuvance pre 2 dodatočné sérotypy.

V klinickej  štúdii, v ktorej bola ≤ 1 rok po podaní PPV23 podaná iná PCV očkovacia látka, boli pozorované  znížené imunitné odpovede pre spoločné sérotypy v porovnaní s imunitnými odpoveďami pozorovanými  keď bola PCV podaná samotná alebo pred PPV23. Klinický  význam tohto zistenia nie
je známy.


Klinická imunogenita v osobitných skupinách pacientov


Deti žijúcesHIV
V dvojito zaslepenej, deskriptívnej štúdii (Protokol 030) sa Vaxneuvance hodnotil u 203 detí žijúcich
s HIV vo veku 6 až menej ako 18 rokov. Spomedzi týchto detí malo 17 (8,4 %) počet CD4+ T buniek
< 500 buniek/μl a hodnotu HIV RNA v plazme < 50 000 kópií/ml. V tejto štúdii bolo 407 účastníkov randomizovaných  na očkovanie jednorazovou dávkou Vaxneuvance alebo 13-valentnej PCV,
nasledovanou PPV 23 o 2 mesiace neskôr. Vaxneuvance bol imunogénny pre všetkých 15 sérotypov
obsiahnutých vo Vaxneuvance, čo sa hodnotilo pomocou GMCs pre sérotyp špecifického IgG a GMTs
OPA 30 dní po očkovaní. GMCs  pre sérotyp špecifického IgG a GMTs OPA boli vo všeobecnosti porovnateľné pre 13 spoločných sérotypov a vyššie pre 2 dodatočné sérotypy (22F a 33F). Po sekvenčnom  podaní s PPV 23 boli 30 dní po očkovaní GMCs IgG a GMTs OPA vo všeobecnosti porovnateľné medzi dvoma očkovacími  skupinami  pre všetkých 15 sérotypov obsiahnutých vo
Vaxneuvance.

Dospelí žijúcisHIV
V dvojito zaslepenej, deskriptívnej štúdii (Protokol 018) bolo 302 osôb žijúcich s HIV vo veku ≥ 18
rokov, s počtom CD4+ T buniek ≥ 50 buniek/µl a hladinou ribonukleovej kyseliny (RNA) HIV
v plazme < 50 000 kópií/ml, ktoré neboli predtým zaočkované proti pneumokokom, randomizovaných na Vaxneuvance alebo 13-valentnú pneumokokovú polysacharidovú konjugovanú očkovaciu látku
a následne po 2 mesiacoch dostali PPV23. Väčšina účastníkov mala počet CD4+ T buniek
≥ 200 buniek/µl; 4 (1,3 %) mali počet CD4+ T buniek ≥ 50 až < 200 buniek/µl, 152 (50,3 %) malo
počet CD4+ T buniek ≥ 200 až < 500 buniek/µl a 146 (48,3 %) malo počet CD4+ T buniek
≥ 500 buniek/µl.

Vaxneuvance vyvolal imunitné odpovede na všetkých 15 sérotypov obsiahnutých v očkovacej látke, čo sa hodnotilo pomocou GMTs OPA a GMCs IgG 30 dní po očkovaní.  Imunitné odpovede pozorované u osôb infikovaných HIV boli trvale nižšie v porovnaní so zdravými osobami, ale porovnateľné v oboch očkovacích skupinách  s výnimkou pre sérotyp 4. GMT OPA a GMC IgG pre

sérotyp 4 boli u Vaxneuvance  nižšie. Po sekvenčnom podaní  PPV23 boli GMTs  OPA a GMCs  IgG vo
všeobecnosti porovnateľné medzi dvoma očkovacími  skupinami  pre všetkých 15 sérotypov.

Detis kosáčikovitouanémiou
V dvojito zaslepenej, deskriptívnej štúdii (Protokol 023) sa Vaxneuvance hodnotil u detí
s kosáčikovitou anémiou vo veku 5 až menej ako 18 rokov. V tejto štúdii mohli zaradení  účastníci dostať bežnú pneumokokovú  očkovaciu látku počas prvých dvoch rokov života, ale nedostali pneumokokovú  očkovaciu látku tri roky pred zaradením  do štúdie. Celkovo 104 účastníkov bolo
randomizovaných v pomere 2:1 na podanie jednorazovej dávky Vaxneuvance alebo 13-valentnej PCV. Vaxneuvance bol imunogénny pre všetkých 15 sérotypov obsiahnutých vo Vaxneuvance, čo sa hodnotilo pomocou GMCs pre sérotyp špecifického IgG a GMTs OPA 30 dní po očkovaní.  GMCs pre sérotyp špecifického IgG a GMTs OPA boli vo všeobecnosti porovnateľné medzi dvoma očkovacími skupinami pre 13 spoločných sérotypov a vyššie u Vaxneuvance pre dva dodatočné sérotypy 22F
a 33F.

Detiadospelí podstupujúci transplantáciu krvotvornýchkmeňovýchbuniek
V dvojito zaslepenej, deskriptívnej štúdii (Protokol 022) sa Vaxneuvance hodnotil u dospelých a detí
vo veku ≥ 3 rokov, ktorí podstúpili 3 až 6 mesiacov pred zaradením  do štúdie alogénnu transplantáciu krvotvorných kmeňových  buniek (allo-HSCT). V tejto štúdii bolo 277 účastníkov randomizovaných
na očkovanie  3 dávkami Vaxneuvance alebo 13-valentnej PCV, podanými s odstupom jedného
mesiaca. Dvanásť mesiacov po allo-HSCT dostali účastníci bez chronickej  reakcie štepu proti hostiteľovi (chronic graft-versus-host disease, cGvHD) jednu dávku PPV23 a účastníci s cGvHD dostali štvrtú dávku Vaxneuvance  alebo 13-valentnej PCV. Vaxneuvance bol u príjemcov allo-HSCT imunogénny pre všetkých 15 sérotypov obsiahnutých v očkovacej látke, čo sa hodnotilo pomocou GMCs IgG a GMTs OPA 30 dní po podaní tretej dávky Vaxneuvance. GMCs pre sérotyp špecifického IgG a GMTs OPA boli vo všeobecnosti porovnateľné medzi dvoma očkovacími  skupinami  pre 13 spoločných sérotypov a vyššie u Vaxneuvance  pre dva dodatočné sérotypy (22F a 33F). Podobne,
u účastníkov, ktorí dostali dvanásť mesiacov po allo-HSCT Vaxneuvance alebo 13-valentnú PCV, boli GMCs IgG a GMTs OPA 30 dní po očkovaní  vo všeobecnosti porovnateľné medzi dvoma očkovacími skupinami pre 13 spoločných sérotypov a vyššie u Vaxneuvance pre 2 dodatočné sérotypy (22F
a 33F). U účastníkov, ktorí dostali dvanásť mesiacov po allo-HSCT PPV23, boli GMCs IgG a GMTs
OPA 30 dní po očkovaní vo všeobecnosti porovnateľné medzi dvoma očkovacími  skupinami  pre všetkých 15 sérotypov obsiahnutých vo Vaxneuvance.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Neaplikovateľné.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje zo štúdií získané na základe  obvyklých  štúdií toxicity po opakovanom  podávaní
a reprodukčnej  toxicity a vývinu neodhalili  žiadne riziko pre ľudí.

Vaxneuvance podávaný  samiciam potkanov nemal žiadny vplyv na párenie, plodnosť,
embryonálny/fetálny vývin ani vývin potomstva.

Výsledkom podania Vaxneuvance gravidným  samiciam potkanov boli detegovateľné protilátky proti všetkým 15 sérotypom u potomstva. Toto možno pripísať získaniu materských protilátok placentárnym prenosom počas gravidity a pravdepodobne aj laktáciou.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE


6.1 Zoznam pomocných látok


chlorid sodný (NaCl) L-histidín

polysorbát 20
voda na injekcie

Adjuvans,  pozri časť 2.


6.2 Inkompatibility

Nevykonali  sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa táto očkovacia  látka nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti


30 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke  (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Naplnenú injekčnú striekačku uchovávajte  vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Vaxneuvance sa má podať čo najskôr po vybratí z chladničky.
V prípade dočasnej teplotnej odchýlky  údaje o stabilite naznačujú,  že Vaxneuvance je stabilný pri teplotách do 25 °C počas 48 hodín.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

0,5 ml suspenzie naplnenej v injekčnej striekačke (sklo typu I) s piestovou zátkou (brómbutylová guma bez latexu) a krytom špičky (styrén-butadiénová guma bez latexu).

Veľkosti balenia po 1 alebo 10 naplnených  injekčných striekačiek, bez injekčných  ihiel, s 1
samostatnou injekčnou ihlou alebo s 2 samostatnými injekčnými  ihlami.
Viacnásobné balenia obsahujúce 50 (5 balení po 10) naplnených  injekčných  striekačiek bez injekčných  ihiel.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu  a iné zaobchádzanie s liekom

· Očkovacia látka sa má použiť tak, ako je dodaná.
· Tesne pred použitím držte naplnenú injekčnú striekačku horizontálne a dôkladne ju pretrepte, aby ste získali opalescenčnú suspenziu.  Ak očkovaciu látku nemožno resuspendovať, nepoužívajte  ju.
· Pred podaním suspenziu vizuálne  skontrolujte na prítomnosť tuhých častíc alebo zmenu farby.
Ak sa v očkovacej látke nachádzajú  častice a/alebo ak je zmenená jej farba, zlikvidujte ju.
· Nasaďte ihlu s prípojkou Luer lock otáčaním v smere hodinových  ručičiek,  kým nie je ihla
pevne pripevnená k injekčnej striekačke.
· Obsah okamžite podajte injekčne intramuskulárnou (i.m.) cestou, prednostne do anterolaterálnej oblasti stehna u dojčiat alebo do deltovej oblasti hornej časti ramena u detí a dospelých.
· Buďte opatrný, aby ste predišli poraneniu  v dôsledku náhodného pichnutia ihlou.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať  v súlade s národnými
požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII


Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39
2031 BN Haarlem
Holandsko



8. REGISTRAČNÉ  ČÍSLA


EU/1/21/1591/001
EU/1/21/1591/002
EU/1/21/1591/003
EU/1/21/1591/004
EU/1/21/1591/005
EU/1/21/1591/006
EU/1/21/1591/007



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA  REGISTRÁCIE


Dátum prvej registrácie: 13. decembra 2021



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


<{MM/RRRR}>


Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.