. angína pectoris, infarkt myokardu);
- Akútne ochorenie pečene alebo ochorenie pečene v anamnéze, pokiaľ sa testy pečeňových funkcií nevrátili do normálu;
- Známa precitlivenosť na liečivá alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok;
- Porfýria.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníLiečba postmenopauzálnych symptómov pomocou HST sa má začať iba vtedy, ak tieto príznaky nepriaznivo ovplyvňujú kvalitu života. V každom prípade sa má najmenej raz ročne dôkladne posúdiť riziko a prínos a v HST sa má pokračovať, iba ak prínos prevažuje riziko.
Lekárske vyšetrenie /kontroly
Pred začatím alebo obnovením hormonálnej liečby sa má odobrať kompletná osobná a rodinná anamnéza. Fyzikálne vyšetrenie (vrátane vyšetrenia panvy a prsníkov) vychádza zo získaných informácií, kontraindikácií použitia a upozornení. Počas liečby sa odporúčajú pravidelné kontroly, ktorých frekvencia a charakter sú prispôsobené pacientke individuálne. Ženy treba informovať o potrebe hlásenia zmien na prsníkoch ich lekárovi alebo zdravotnej sestre (pozri časť „Rakovina prsníka“ nižšie). Vyšetrenia, vrátane vhodných zobrazovacích techník, napr. mamografie, sa majú vykonávať v súlade s aktuálnymi skríningovými postupmi a prispôsobiť individuálnym klinickým potrebám pacientky.
Farmakokinetický profil Vagiruxu ukazuje, že počas liečby dochádza k veľmi nízkej systémovej absorpcii estradiolu (pozri časť 5.2), avšak vzhľadom na to, že ide o liek HST, je potrebné vziať do úvahy nižšie uvedené fakty, a to najmä pri dlhodobom alebo opakovanom používaní tohto lieku.
Stavy, ktoré si vyžadujú dohľad
Ak sa u pacientky ktorýkoľvek z nasledujúcich stavov práve vyskytuje , vyskytol sa v minulosti a/alebo sa zhoršil počas gravidity alebo predchádzajúcej hormonálnej liečby, musí byť starostlivo sledovaná. Má sa vziať do úvahy, že tieto stavy sa počas liečby estrogénmi môžu opäť vyskytnúť alebo sa môžu zhoršiť. Ide najmä o:
- leiomyóm (uterinné fibroidy) alebo endometriózu;
- rizikové faktory tromboembolických porúch (pozri nižšie);
- rizikové faktory vzniku tumorov závislých od estrogénu, napr. dedičnosť rakoviny prsníka prvého stupňa;
- hypertenziu;
- poruchy pečene (napr. adenóm pečene);
- diabetes mellitus s poškodením ciev alebo bez neho;
- cholelitiázu;
- migrénu alebo (silnú) bolesť hlavy;
- systémový lupus erythematosus;
- hyperpláziu endometria v anamnéze (pozri nižšie);
- epilepsiu;
- astmu;
- otosklerózu.
Farmakokinetický profil Vagiruxu ukazuje, že počas liečby dochádza k veľmi nízkej absorpci estradiolu (pozri časť 5.2). Vzhľadom k tomu je možnosť, že sa vyššie uvedené stavy opäť vyskytnú alebo sa zhoršia, menej pravdepodobná ako pri systémovej liečbe estrogénmi.
Dôvody pre okamžité ukončenie liečby
Liečba sa má ukončiť, ak sa zistia kontraindikácie a v prípade nasledujúcich stavov:
- žltačka alebo zhoršenie funkcie pečene;
- významné zvýšenie krvného tlaku;
- nový výskyt bolestí hlavy typu migrény;
- gravidita.
Hyperplázia a karcinóm endometria
Ženy s intaktnou maternicou, ktoré boli v minulosti liečené samotnými estrogénmi, sa majú pred začatím liečby Vagiruxom starostlivo vyšetriť, aby sa vylúčila hyperstimulácia/malignita endometria.
U žien s intaktnou maternicou sa riziko hyperplázie a karcinómu endometria zvyšuje, ak sa systémové estrogény podávajú samostatne po dlhšiu dobu. Pri liekoch s obsahom estrogénu na vaginálnu aplikáciu, ako je Vagirux, ktorých systémová expozícia estrogénu zostáva v rámci normálneho postmenopauzálneho rozmedzia, sa neodporúča pridávať progestagén.
Počas liečby vaginálnymi tabletami s obsahom 10 mikrogramov estradiolu môže u niektorých pacientok nastať malý stupeň systémovej absorpcie, najmä počas prvých dvoch týždňov podávania raz denne. Priemerná koncentrácia estradiolu (E2) v plazme (C
ave (0-24)) však zostávala počas všetkých sledovaných dní u všetkých subjektov v rámci normálneho postmenopauzálneho rozmedzia (pozri časť 5.2).
Endometriálna bezpečnosť pri dlhodobej liečbe (dlhšie ako 1 rok) alebo pri opakovanom používaní lokálne vaginálne podávaného estrogénu nie je známa. Ak sa liek podáva opakovane, liečba sa má prehodnotiť najmenej raz ročne, pričom sa má osobitná pozornosť venovať akýmkoľvek príznakom hyperplázie alebo karcinómu endometria.
Vo všeobecnosti platí, že substitučná terapia estrogénmi sa nemá predpisovať na dlhšie ako jeden rok bez vykonania iného fyzikálneho vyšetrenia, vrátane gynekologického vyšetrenia. Ak sa kedykoľvek počas liečby objaví krvácanie alebo špinenie, má sa zistiť dôvod. Vyšetrenie môže zahŕňať biopsiu endometria s cieľom vylúčiť malignitu endometria. Pacientku treba poučiť, že ak sa počas liečby Vagiruxom objaví krvácanie alebo špinenie, má to oznámiť svojmu lekárovi.
Stimulácia samotnými estrogénmi môže viesť k premalígnej alebo malígnej transformácii reziduálnych ložísk endometriózy. Preto sa pri používaní tohto lieku u žien, ktoré podstúpili hysterektómiu z dôvodu endometriózy, najmä ak je u nich známa reziduálna endometrióza, odporúča opatrnosť.
Nasledujúce riziká sa spájajú so
systémovou HST a v menšej miere s liekmi s obsahom estrogénu pre vaginálnu aplikáciu, ktorých systémová expozícia estrogénu zostáva v rámci normálneho postmenopauzálneho rozmedzia. V prípade dlhodobého alebo opakovaného podávania tohto lieku sa však majú vziať do úvahy.
Rakovina prsníkaCelkové dôkazy naznačujú zvýšené riziko rakoviny prsníka u žien, ktoré používajú kombinovaný estrogén-progestagén a možno aj
systémovú HST s obsahom samotného estrogénu. Toto riziko závisí od dĺžky liečby HST.
Nadmerné riziko sa prejaví v priebehu niekoľkých rokov liečby, ale vráti sa na východiskovú hodnotu v priebehu niekoľkých (najviac piatich) rokov po ukončení liečby.
Rakovina vaječníkov
Rakovina vaječníkov je omnoho zriedkavejšia ako rakovina prsníka.
Epidemiologické dôkazy z veľkej metaanalýzy naznačujú mierne zvýšené riziko rakoviny vaječníkov u žien, ktoré používajú
systémovú HST s obsahom samotného estrogénu. Toto riziko sa prejaví do 5 rokov liečby a po ukončení liečby sa časom znižuje.
Venózny tromboembolizmus
Systémová HST sa spája s 1,3 až 3-násobným rizikom vzniku venózneho tromboembolizmu (VTE), t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Pravdepodobnosť výskytu takejto udalosti je vyššia v prvom roku používania HST ako neskôr (pozri časť 4.8).
U pacientok so známymi trombofilnými stavmi je zvýšené riziko VTE a HST môže toto riziko zvyšovať. HST je preto u týchto pacientok kontraindikovaná (pozri časť 4.3).
Medzi všeobecne uznávané rizikové faktory VTE patria používanie estrogénov, vyšší vek, veľký chirurgický zákrok, dlhodobá imobilizácia, obezita (BMI > 30 kg/m
2), gravidita/obdobie po pôrode, systémový lupus erythematosus (SLE) a rakovina. O možnej úlohe kŕčových žíl pri vzniku VTE neexistuje jednotný názor.
Profylaktické opatrenia na zabránenie vzniku pooperačného VTE je potrebné zvážiť rovnako, ako u všetkých pacientov po operácii. Ak má po plánovanom chirurgickom zákroku nasledovať dlhodobá imobilizácia, odporúča sa dočasne prerušiť HST, a to 4 až 6 týždňov pred operáciou. Liečba sa nemá obnoviť, kým nie je pacientka úplne pohyblivá.
Ženám bez VTE v anamnéze, ale s trombózou v mladom veku v anamnéze prvostupňového príbuzného, možno skríning ponúknuť po starostlivom zvážení jeho obmedzení (skríning dokáže odhaliť iba niektoré trombofilné defekty).
Ak sa zistí trombofilný defekt, pričom je vylúčená trombóza u členov rodiny alebo ak je defekt „závažný“ (napr. nedostatok antitrombínu, proteínu S alebo proteínu C alebo kombinácia defektov), HST je kontraindikovaná.
Ženy, ktoré už dostávajú dlhodobú antikoagulačnú liečbu, si vyžadujú starostlivé zváženie pomeru prínosu a rizika pri používaní HST.
Ak VTE vznikne po začatí liečby, liečba sa musí prerušiť. Pacientkám treba povedať, aby sa okamžite obrátili na svojich lekárov, ak sú si vedomé možného príznaku tromboembolizmu (napr. bolestivý opuch dolnej končatiny, náhla bolesť na hrudníku, dyspnoe).
Ischemická choroba srdca (ICHS)
Randomizované kontrolované štúdie nezistili žiadne zvýšené riziko ICHS u žien po hysterektómii, ktoré používajú
systémovú liečbu samotným estrogénom.
Ischemická cievna mozgová príhoda
Systémová liečba samotným estrogénom sa spája až s 1,5-násobným zvýšením rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Relatívne riziko sa od menopauzy s vekom alebo časom nemení. Avšak, nakoľko je východiskové riziko cievnej mozgovej príhody silne závislé od veku, celkové riziko cievnej mozgovej príhody u žien, ktoré používajú HST, sa bude zvyšovať s vekom (pozri časť 4.8).
Ďalšie stavyEstrogény môžu spôsobiť zadržiavanie tekutín, preto je potrebné pacientky s poruchou funkcie srdca alebo obličiek starostlivo sledovať.
Ženy so známou hypertriglyceridémiou majú byť počas substitučnej alebo hormonálnej liečby estrogénmi starostlivo sledované, pretože v prípade tohto stavu boli pri liečbe estrogénmi hlásené zriedkavé prípady výrazného zvýšenia triglyceridov v plazme, čo viedlo k pankreatitíde.
Estrogény zvyšujú hladinu globulínu viažuceho tyroidné hormóny (TBG), čo má za následok zvýšenie celkového objemu tyroidných hormónov v krvi (merané pomocou jódu viazaného na proteíny (PBI)), hladín T4 (stĺpcom alebo rádioimunoanalýzou) alebo hladín T3 (rádioimunoanalýzou). Väzobný pomer tyroidálnych hormónov T3 je znížený, čo odráža zvýšenú hladinuTBG. Koncentrácie voľného T4 a voľného T3 sú nezmenené. V sére môžu byť zvýšené hladiny aj ďalších väzobných proteínov, napr. globulínu viažuceho kortikoidy (CBG), globulínu viažuceho pohlavné hormóny (SHBG), čo má za následok zvýšenie hladiny kortikosteroidov a pohlavných steroidných hormónov v krvi. Koncentrácia voľných alebo biologicky aktívnych hormónov sa nemení. Môžu sa tiež zvýšiť hladiny ďalších proteínov v plazme (substrát angiotenzinogénu/renínu, alfa-1-antitrypsín, ceruloplazmín).
Minimálna systémová absorpcia estradiolu pri lokálnom vaginálnom podaní (pozri časť 5.2) pravdepodobne vedie k menej výraznému vplyvu na väzobné proteíny v plazme, v porovnaní so systémovými hormónmi.
HST nezlepšuje kognitívne funkcie. Zo štúdie WHI však vyplýva určitý dôkaz o zvýšenom riziku pravdepodobnej demencie u žien, ktoré začali používať kontinuálnu kombinovanú HST alebo HST so samotným estrogénom po 65. roku života.
Intravaginálny aplikátor môže spôsobiť menšie lokálne poranenia, najmä u žien so závažnou vaginálnou atrofiou.
Dôkazy týkajúce sa rizika spojeného s liečbou predčasnej menopauzy pomocou HST sú obmedzené. Avšak vzhľadom na nízku mieru absolútneho rizika u mladších žien môže byť pomer prínosov a rizík u týchto žien priaznivejší ako u starších žien.
4.5 Liekové a iné interakcieZ dôvodu vaginálneho podania a minimálnej systémovej absorpcie je nepravdepodobné, že sa pri Vagiruxe vyskytnú akékoľvek klinicky významné liekové interakcie. Mali by sa však zvážiť interakcie s inou lokálne podávanou vaginálnou liečbou.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaGraviditaVagirux nie je počas gravidity indikovaný. Ak počas liečby Vagiruxom dôjde ku gravidite, liečba sa musí okamžite prerušiť. Výsledky doterajších epidemiologických štúdií, týkajúcich sa neúmyselného vystavenia plodu estrogénom, nenaznačujú žiadne teratogénne ani fetotoxické účinky.
DojčenieVagirux nie je počas dojčenia indikovaný.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeNie sú známe žiadne účinky.
4.8 Nežiaduce účinkyNežiaduce účinky z klinických štúdií:
V klinických štúdiách bolo vaginálnymi tabletami s obsahom 10 mikrogramov estradiolu liečených viac ako 673 pacientok, z toho viac ako 497 pacientok liečených počas až 52 týždňov. Šesťtýždňová klinická štúdia s Vagiruxom zahŕňajúca spolu 430 pacientok potvrdila profil nežiaducich účinkov, známy z počiatočných klinických štúdií. Nežiaduce účinky spájané s estrogénom, ako sú bolesť prsníkov, periférny edém a postmenopauzálne krvácanie, boli pri používaní vaginálnych tabliet s obsahom 10 mikrogramov estradiolu hlásené vo veľmi nízkom počte, podobne ako pri placebe. Ak sa však vyskytli, boli skôr prítomné iba na začiatku liečby.
Nežiaduce účinky pozorované u pacientok liečených vaginálnymi tabletami s obsahom 10 mikrogramov estradiolu s vyššou frekvenciou ako pri placebe, ktoré pravdepodobne súvisia s liečbou, sú uvedené nižšie.
Trieda orgánových systémov
| Časté
≥1/100 až <1/10
| Menej časté
≥1/1 000 až <1/100
|
Infekcie a nákazy
| | Vulvovaginálna mykotická infekcia
|
Poruchy nervového systému
| Bolesti hlavy
| |
Poruchy ciev
| | Návaly tepla
Hypertenzia
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| Bolesti brucha
| Nauzea
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| | Vyrážka
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
| Vaginálna hemorágia, vaginálny výtok alebo vaginálny diskomfort
| |
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
| | Zvýšenie telesnej hmotnosti
|
Postmarketingové skúsenosti:
Okrem vyššie uvedených nežiaducich účinkov boli spontánne hlásené aj nižšie uvedené nežiaduce reakcie u pacientok liečených vaginálnymi tabletami s obsahom 25 mikrogramov estradiolu a považujú sa za súvisiace s liečbou. Miera hlásenia týchto spontánnych nežiaducich reakcií je veľmi zriedkavá (<1/10 000 pacientskych rokov).
- benígne, malígne a nešpecifikované novotvary (vrátane cýst a polypov): rakovina prsníka, rakovina endometria;
- poruchy imunitného systému: generalizované reakcie z precitlivenosti (napr. anafylaktická reakcia/šok);
- poruchy metabolizmu a výživy: retencia tekutín;
- psychické poruchy: nespavosť;
- poruchy nervového systému: zhoršená migréna;
- cievne poruchy: hlboká žilová trombóza;
- poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu: hnačka;
- poruchy kože a podkožného tkaniva: žihľavka, erytematózna vyrážka, svrbivá vyrážka, pruritus genitálií;
- poruchy reprodukčného systému a prsníkov: hyperplázia endometria, podráždenie vagíny, bolesť vo vagíne, vaginizmus, vaginálne ulcerácie;
- celkové poruchy a reakcie v mieste podania: liek je neúčinný;
- vyšetrenia: zvýšenie telesnej hmotnosti, zvýšenie hladiny estrogénu v krvi.
Ďalšie nežiaduce reakcie boli hlásené v súvislosti so
systémovou liečbou estrogénom/progestagénom. Pretože odhady rizika boli vypracované na základe údajov systémovej expozície, nie je známe, ako sa vzťahujú na lokálnu liečbu:
- choroba žlčníka;
- poruchy kože a podkožného tkaniva: chloazma, multiformný erytém, erytema nodosum, vaskulárna
purpura;
- pravdepodobná demencia nad 65 rokov (pozri časť 4.4).
Účinky terapeutickej skupiny spojené so systémovou HST
Nasledujúce riziká boli spojené so systémovou HST a v menšej miere aj pri liekoch s obsahom estrogénu na vaginálnu aplikáciu, ktorých systémová expozícia estrogénu zostáva v rámci normálneho postmenopauzálneho rozmedzia.
Riziko rakoviny prsníka
U žien, ktoré používajú kombinovanú estrogén-progestagénovú HST dlhšie ako 5 rokov, je hlásené až dvojnásobne zvýšené riziko diagnostikovania rakoviny prsníka. U žien, ktoré sú liečené systémovo samotným estrogénom, je akokoľvek zvýšené riziko podstatne nižšie, ako u žien na systémovej kombinovanej estrogén-progestagénovej liečbe. Miera rizika závisí od dĺžky použitia (pozri časť 4.4).
Výsledky najrozsiahlejšej randomizovanej placebom kontrolovanej štúdie (štúdia WHI) a najrozsiahlejšej epidemiologickej štúdie (MWS) sú uvedené nižšie.
Million Women Study – odhadované dodatočné riziko rakoviny prsníka po 5-ročnom používaní
Vekové rozmedzie (roky)
| Výskyt za 5 rokov
na 1 000 žien, ktoré nikdy nepoužívali HST*
| Pomer rizika a 95 % CI #
| Prípady navyše za 5 rokov
na 1 000 žien, ktoré používajú HST (95 % CI)
|
HST samotným estrogénom
|
50 – 65
| 9 – 12
| 1,2
| 1 – 2 (0 – 3)
|
* z údajov východiskovej incidencie v rozvinutých krajinách.
# celkový pomer rizika. Pomer rizika nie je konštantný, ale bude sa zvyšovať s dĺžkou doby používania.
Pozn.: Pretože sa východisková incidencia rakoviny prsníka líši v jednotlivých krajinách EÚ, bude sa tiež počet prípadov rakoviny prsníka navyše proporcionálne meniť.
|
US WHI štúdie – dodatočné riziko rakoviny prsníka po 5-ročnom používaní
Vekové rozmedzie (roky)
| Výskyt za 5 rokov
na 1 000 žien vo vetve používajúcej placebo
| Pomer rizika a 95 % CI
| Prípady navyše za 5 rokov
na 1 000 žien, ktoré používajú HST (95 % CI)
|
CEE samotným estrogénom
|
50 – 79
| 21
| 0,8 (0,7 – 1,0)
| -4 (-6 – 0)*
|
* WHI štúdia u žien po hysterektómii, ktoré nevykazovali zvýšené riziko rakoviny prsníka.
Rakovina vaječníkov
Používanie
systémovej HST sa spája s mierne zvýšeným rizikom diagnostiky rakoviny vaječníkov (pozri časť 4.4).
Podľa metaanalýzy 52 epidemiologických štúdií existuje u žien, ktoré v súčasnosti používajú systémovú HST, zvýšené riziko rakoviny vaječníkov, v porovnaní so ženami, ktoré nikdy HST nepoužívali (RR 1,43; 95% CI 1,31-1,56). U žien vo veku 50-54 rokov, ktoré používali HST 5 rokov, pripadá približne 1 prípad navyše na 2 000 pacientok. U žien vo veku 50-54 rokov, ktoré nepoužívajú HST, bude v priebehu 5 rokov diagnostikovaná rakovina vaječníkov približne u 2 z 2 000 žien.
Riziko venózneho tromboembolizmu
Systémová HST sa spája s 1,3 až 3-násobným zvýšením relatívneho rizika vzniku venózneho tromboembolizmu (VTE), t.j. hlbokej žilovej trombózy alebo pľúcnej embólie. Výskyt týchto prípadov je pravdepodobnejší v prvom roku používania HST (pozri časť 4.4). Výsledky štúdií WHI sú uvedené nižšie:
WHI štúdie – dodatočné riziko VTE po 5-ročnom používaní
Vekové rozmedzie (roky)
| Výskyt za 5 rokov
na 1 000 žien vo vetve používajúcej placebo
| Pomer rizika a 95 % CI
| Prípady navyše
za 5 rokov
na 1 000 žien, ktoré používajú HST
|
Samostatný estrogén podávaný perorálne*
|
50 – 59
| 7
| 1,2 (0,6 – 2,4)
| 1 (-3 – 10)
|
* Štúdia u žien po hysterektómii.
Riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody
Systémová HST sa spája až s 1,5-násobným zvýšením relatívneho rizika ischemickej cievnej mozgovej príhody. Riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody sa používaním HST nezvyšuje.'
Relatívne riziko nezávisí od veku alebo od dĺžky používania, ale nakoľko je východiskové riziko cievnej mozgovej príhody silne závislé od veku, celkové riziko cievnej mozgovej príhody u žien, ktoré používajú HST, sa bude zvyšovať s vekom (pozri časť 4.4).
WHI kombinované štúdie – dodatočné riziko ischemickej cievnej mozgovej príhody* po 5-ročnom používaní
Vekové rozmedzie (roky)
| Výskyt za 5 rokov
na 1 000 žien vo vetve používajúcej placebo
| Pomer rizika a 95 % CI
| Prípady navyše
za 5 rokov
na 1 000 žien, ktoré používajú HST
|
50 – 59
| 8
| 1,3 (1,1 – 1,6)
| 3 (1 – 5)
|
* Nerozlišovalo sa medzi ischemickou a hemoragickou cievnou mozgovou príhodou
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9 PredávkovanieVagirux je určený na intravaginálne použitie a dávka estradiolu je veľmi nízka. Predávkovanie je preto nepravdepodobné, ale ak k nemu dôjde, liečba je symptomatická.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Prirodzené a semisyntetické estrogény, samotné, ATC kód: G03CA03
Účinná látka, syntetický 17ß-estradiol, je chemicky a biologicky identická s endogénnym ľudským estradiolom.
Endogénny 17ß-estradiol indukuje a udržuje primárne a sekundárne ženské pohlavné znaky. Biologický účinok 17ß-estradiolu prebieha na množstve špecifických estrogénových receptorov. Komplex steroidných receptorov sa viaže na bunkovú DNA a indukuje syntézu špecifických proteínov.
Zrenie vaginálneho epitelu závisí od estrogénov. Estrogény zvyšujú počet superficiálnych a intermediálnych buniek a znižujú počet bazálnych buniek vo vaginálnom stere.
Estrogény udržiavajú vaginálne pH okolo normálneho rozsahu (4,5), čo podporuje normálnu bakteriálnu flóru.
Liečba príznakov vaginálnej estrogénovej deficiencie: vaginálne aplikovaný estrogén zmierňuje príznaky vaginálnej atrofie, spôsobené nedostatkom estrogénu u postmenopauzálnych žien.
Vykonala sa 12-mesačná, dvojito zaslepená, randomizovaná, placebom kontrolovaná, multicentrická štúdia s paralelnými skupinami, ktorá mala vyhodnotiť účinnosť a bezpečnosť vaginálnych tabliet s obsahom 10 mikrogramov estradiolu pri liečbe symptómov postmenopauzálnej vaginálnej atrofie.
Po 12 týždňoch liečby vaginálnymi tabletami s obsahom 10 mikrogramov estradiolu sa v porovnaní s placebom preukázala zmena oproti východiskovej hodnote, ktorá predstavovala významné zlepšenie v troch primárnych cieľových ukazovateľoch: vaginálny maturačný index a hodnota, normalizácia vaginálneho pH a zmiernenie stredne závažných/závažných urogenitálnych symptómov, ktoré subjekty považovali za najviac obťažujúce.
Endometriálna bezpečnosť vaginálnych tabliet s obsahom 10 mikrogramov estradiolu bola hodnotená vo vyššie uvedenej štúdii a ďalej v otvorenej multicentrickej štúdii. Celkovo 386 žien podstúpilo endometriálnu biopsiu na začiatku a na konci 52-týždňovej liečby. Miera výskytu hyperplázie a/alebo karcinómu bola 0,52% (95% CI 0,06%, 1,86%), z čoho nevyplýva zvýšené riziko.
Šesťtýždňová placebom kontrolovaná štúdia s vaginálnymi tabletami s obsahom 10 mikrogramov estradiolu potvrdila významné zlepšenie hodnoty vaginálnej maturácie a normalizáciu hodnoty pH.
5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpciaEstrogény sa dobre absorbujú cez kožu, sliznice a gastrointestinálny trakt. Po vaginálnom podaní sa estradiol absorbuje a obchádza proces "first-pass" metabolizmu.
Uskutočnila sa 12-týždňová, randomizovaná, otvorená, viacdávková štúdia s paralelnými skupinami v jednom centre, ktorá skúmala rozsah systémovej absorpcie estradiolu z vaginálnych tabliet s obsahom 10 mikrogramov estradiolu. Subjekty boli randomizované v pomere 1:1 a bola im podávaná buď vaginálna tableta s obsahom 10 alebo 25 mikrogramov estradiolu. Boli stanovené hladiny estradiolu (E2), estrónu (El) a estrón-sulfátu (E1S) v plazme. AUC
(0-24) hladiny E2 v plazme sa po podaní vaginálnej tablety s obsahom 10 a 25 mikrogramov estradiolu zvýšil takmer proporcionálne. AUC
(0-24) indikoval štatisticky významne vyššie systémové hladiny E2 v prípade vaginálnej tablety s obsahom 10 mikrogramov estradiolu v porovnaní s východiskovou hodnotou v 1., 14. a 83. deň liečby (tabuľka 1). Priemerné koncentrácie E2 v plazme (C
ave (0-24)) však celkovo vo všetkých hodnotených dňoch zostali u všetkých subjektov v rámci normálneho postmenopauzálneho rozmedzia. Údaje z 82. a 83. dňa v porovnaní s východiskovou hodnotou naznačujú, že počas udržiavacej liečby 2x týždenne nedochádza ku kumulatívnemu efektu.
Tabuľka 1 Hodnoty PK parametrov koncentrácie estradiolu (E2) v plazme pri vaginálnej tablete s obsahom 10 mikrogramov estradiolu | AUC(0-24)
pg∙h/ml
(geometrický priemer)
| Cave (0-24)
pg/ml
(geometrický priemer)
| |
Deň -1
| 75,65
| 3,15
| |
Deň 1
| 225,35
| 9,39
| |
Deň 14
| 157,47
| 6,56
| |
Deň 82
| 44,95
| 1,87
| |
Deň 83
| 111,41
| 4,64
| |
Hladiny estrónu a estrón-sulfátu pozorované po 12 týždňoch podávania vaginálnej tablety s obsahom 10 mikrogramov estradiolu neprekročili východiskové hladiny, t.j. nepozorovala sa žiadna kumulácia estrónu alebo estrón-sulfátu.
Tieto výsledky potvrdila ďalšia 14-dňová farmakokinetická štúdia s Vagiruxom.
DistribúciaDistribúcia exogénnych estrogénov je podobná distribúcii endogénnych estrogénov. Estrogény sú z veľkej väčšiny distribuované v tele a zvyčajne sa nachádzajú vo vyšších koncentráciách v cieľových pohlavných orgánoch. Estrogény sú v krvnom obehu prevažne viazané na globulín viažuci pohlavné hormóny (SHBG, sex hormon binding globulin) a albumín.
BiotransformáciaExogénne estrogény sa metabolizujú rovnakým spôsobom ako endogénne estrogény. Metabolická transformácia prebieha najmä v pečeni. Estradiol sa reverzibilne premieňa na estrón a oba sa môžu premieňať na estriol, ktorý je hlavným močovým metabolitom. U postmenopauzálnych žien existuje významná časť cirkulujúcich estrogénov vo forme sulfátových konjugátov, najmä estrón-sulfát, ktorý slúži v krvnom obehu ako rezervoár na tvorbu aktívnejších estrogénov.
ElimináciaEstradiol, estrón a estriol sa vylučujú močom spolu s glukuronidmi a sulfátovými konjugátmi.
Špeciálne skupiny pacientov
Rozsah systémovej absorpcie estradiolu počas liečby vaginálnymi tabletami s obsahom 10 mikrogramov estradiolu sa hodnotil iba u postmenopauzálnych žien vo veku 60 až 70 rokov (priemerný vek 65,4 rokov).
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti17ß-estradiol je dobre známa látka. Predklinické štúdie neposkytli žiadne dodatočné relevantné údaje pre klinickú bezpečnosť nad rámec tých, ktoré sú už zahrnuté v iných častiach súhrnu charakteristických vlastností lieku.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokJadro tablety:
Hypromelóza
Laktóza, monohydrát
Kukuričný škrob
Stearát horečnatý
Filmový obal:
hypromelóza
makrogol
6.2 InkompatibilityNeaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieBlistre uchovávajte vo vonakjšom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah baleniaVagirux 10 mikrogramov vaginálne tablety sú balené v PVC/PVDC/hliníkových blistrových obaloch. Blistre sú balené do lepenkových škatuliek spolu s aplikátormi, ktoré sú osobitne zatavené vo fólii.
Veľkosti balenia:
18 alebo 24 vaginálnych tabliet s jedným aplikátorom v každej škatuľke.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomPredpokladá sa, že 17ß-estradiol predstavuje riziko pre vodné prostredie, najmä pre populácie rýb.
Pokyny na čistenie a likvidáciu aplikátora nájdete v časti 4.2.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIGedeon Richter Plc.
Gyömrői út 19-21.
1103 Budapešť
Maďarsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO/ČÍSLA56/0184/20-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU08/2020