UPSTAZA sol inf 1x0,5 ml (liek.inj.skl.)

• Infúzna kanyla sa zavedie do určeného bodu v putamene stereotaktickými nástrojmi podľa naplánovaných trajektórií. Upozorňujeme, že pri každom putamene sa zavádza samostatná
kanyla a podáva sa samostatná infúzia.

• Upstaza sa podáva infúziou rýchlosťou 0,003 ml/min pri každom z 2 cieľových bodov v každom putamene. V každom putaminálnom mieste sa infúzne podá 0,08 ml Upstazy, čo sú
spolu 4 infúzie s celkovým objemom 0,320 ml (alebo 1,8 × 1011 vg).

• Začne sa pri prvom cieľovom mieste, v ktorom sa zavedie kanyla cez vyvŕtaný otvor do putamenu a potom sa pomaly vyťahuje, čím sa distribuuje 0,08 ml Upstazy po naplánovanej
trajektórii, aby sa optimalizovala distribúcia po celom putamene.

• Po prvej infúzii sa kanyla vytiahne a znova sa zavedie v ďalšom cieľovom bode, pričom sa zopakuje rovnaký postup pri ďalších 3 cieľových bodoch (anteriórnych a posteriórnych pri každom putamene).

• Po štandardnom neurochirurgickom uzatvorení pacient podstúpi pooperačné vyšetrenie zobrazením počítačovou tomografiou na uistenie sa, že nedošlo k žiadnym komplikáciám (t. j.
krvácanie).

• Pacient sa musí zdržiavať v blízkosti nemocnice, v ktorej bol vykonaný zákrok, po dobu minimálne 48 hodín od zákroku. Pacient môže ísť po zákroku domov na odporúčanie ošetrujúceho lekára. Starostlivosť po liečbe musí riadiť ošetrujúci pediatrický neurológ a
u neurochirurga. Pacient má podstúpiť kontrolu 7 dní po chirurgickom zákroku na uistenie sa,
že nevznikli žiadne komplikácie. Druhá návšteva súvisiaca s ďalším sledovaním sa má
uskutočniť o 2 týždne neskôr (t. j. 3 týždne po chirurgickom zákroku) na monitorovanie
pooperačného zotavovania sa a výskytu nežiaducich udalostí.

• Pacientom bude ponúknuté zaradenie do registra s cieľom ďalej hodnotiť dlhodobú bezpečnosť a účinnosť liečby v normálnych podmienkach klinickej praxe.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo (liečivá) alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri príprave a infúznom podávaní Upstazy sa vždy musia používať správne aseptické techniky.

Monitorovanie

U pacientov podstupujúcich génovú terapiu sa musí dôkladne sledovať prípadný výskyt komplikácií
súvisiacich so zákrokom, komplikácií súvisiacich s ich základným ochorením a rizík vyplývajúcich z celkovej anestézie v perioperačnom období. U pacientov sa môžu vyskytovať exacerbácie príznakov ich základnej deficiencie AADC v dôsledku chirurgického zákroku a anestézie (pozri časť 4.8).

Autonómne a serotonínergné príznaky AADC môžu pretrvávať po liečbe eladokagen-exuparvovekom.
Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

I m un o g e n i c it a

Nie sú k dispozícii skúsenosti s eladokagen-exuparvovekom u pacientov s hladinami protilátok proti
AAV2 > 1:20 pred liečbou.

Únik mozgovomiechového moku

K úniku mozgovomiechového moku (cerebrospinal fluid, CSF) dochádza, keď v meningoch
obklopujúcich mozog alebo v mieche vznikne trhlina alebo diera, čo umožňuje výtok
mozgovomiechového moku. Upstaza sa podáva obojstrannou intraputaminálnou infúziou cez vyvŕtané
otvory, preto po operácii môže dôjsť k úniku mozgovomiechového moku. Po podaní infúzie sa má
dôkladne sledovať, či u pacientov podstupujúcich liečbu eladokagen-exuparvovekom nedochádza k
únikom CSF, najmä v súvislosti s rizikom vzniku meningitídy a encefalitídy.

Dyskinéza

Pacienti s deficitom AADC môžu mať z dôvodu chronického nedostatku dopamínu zvýšenú citlivosť
na dopamín. Po liečbe eladokagen-exuparvovekom zvýšená dyskinéza bola hlásená u 24/28 pacientov
(pozri časť 4.8). Zvýšená dyskinéza z dôvodu tejto citlivosti na dopamín sa vo všeobecnosti začne
vyskytovať 1 mesiac po podaní génovej terapie a postupne ustupuje počas niekoľkých mesiacov. Na
regulovanie príznakov dyskinézy sa môže zvážiť použitie antagonistov dopamínu (risperidónu) (pozri
časť 5.1).
Riziko šírenia

Riziko šírenia sa považuje za nízke z dôvodu veľmi obmedzenej systémovej distribúcie eladokagen-
exuparvoveku (pozri časť 5.2). Ako preventívne opatrenie je potrebné pacientov/opatrovateľov poučiť,
že majú náležitým spôsobom zaobchádzať s odpadovým materiálom vzniknutým z obväzov a/alebo
akýchkoľvek sekrétov (slzy, krv, nazálne sekréty a CSF), čo môže zahŕňať uchovávanie odpadového
materiálu v uzavretých vreckách pred ich likvidáciou a nosenie rukavíc, keď pacienti/opatrovatelia
vykonávajú preväzy a likvidujú odpad. Tieto opatrenia pri manipulácii sa majú dodržiavať po dobu 14
dní od podania eladokagen-exuparvoveku. Odporúča sa, aby pacienti/opatrovatelia nosili rukavice,
keď vykonávajú preväzy a likvidujú odpad, najmä v prípade tehotenstva, dojčenia alebo
imunodeficiencie u opatrovateľov.

Darovanie krvi, orgánov, tkanív a buniek

Pacienti liečení Upstazou nesmú darovať krv, orgány, tkanivá ani bunky na transplantáciu.

Obsah sodíka a draslíka

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol draslíka (39 mg) v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo draslíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie. Neočakáva sa žiadna interakcia z dôvodu veľmi
obmedzenej systémovej distribúcie eladokagen-exuparvoveku.

Očkovania

Vakcinačný plán má pokračovať normálnym spôsobom.

4 . 6 Fertilita, gravidita a laktácia

Vzhľadom na nízku systémovú expozíciu a zanedbateľnú biologickú distribúciu do gonád je riziko prenosu v zárodočnej línii nízke.

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití eladokagen-exuparvoveku u gravidných žien. Neboli vykonané
štúdie na zvieratách s eladokagen-exuparvovekom zamerané na reprodukciu (pozri časť 5.3).
Dojčenie

Nie je známe, či sa eladokagen-exuparvovek vylučuje do ľudského mlieka.
Eladokagen-exuparvovek sa po intraputaminálnom podaní neabsorbuje systémovo a nepredpokladá sa
žiaden účinok na novorodencov/dojčatá.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne klinické ani neklinické údaje týkajúce sa účinku eladokagen-exuparvoveku
na plodnosť.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Netýka sa.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti

Informácie o bezpečnosti boli pozorované v 3 nezaslepených klinických skúšaniach, v ktorých bol
eladokagen-exuparvovek podávaný 28 pacientom s deficitom AADC vo veku od 19 mesiacov do 8,5 roka v čase podania dávky. Pacienti boli sledovaní po dobu s mediánom 52,3 mesiaca (minimálne 3,1 mesiaca až maximálne 9,63 roka). Najčastejšou nežiaducou reakciou bola dyskinéza; bola hlásená u
24 (85,7 %) pacientov a prevládala počas prvých 2 mesiacov po liečbe.
Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke č. 1. Nežiaduce reakcie sú uvedené podľa triedy orgánových
systémov a frekvencie podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10),
menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000),
neznáme (z dostupných údajov).


Tabuľka č. 1 Nežiaduce reakcie vyskytujúce sa u ≥ 2 pacientov v 3 nezaslepených klinických
skúšaniach (n = 28)

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté
Psychické poruchy	Počiatočná insomnia, iritabilita
Poruchy nervového systému	Dyskinéza
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Salivárna hypersekrécia

T a b u ľ k a č. 2 Nežiaduce reakcie súvisiace s neurochirurgickým zákrokom vyskytujúce sa u ≥ 2
pa c i e n t o v v 3 nezaslepených klinických skúšaniach (n = 28)

K a t e gó r i a nežiaducej reakcie	V e ľ mi časté
Poruchy krvi a lymfatického systému	Anémia
Poruchy nervového systému	Únik mozgovomiechového mokua

a Môže zahŕňať pseudomeningokélu


Tabuľka č. 3 Nežiaduce reakcie na anestéziu a pooperačné nežiaduce reakcie u ≥ 2 pacientov do ≤ 2 týždňov od podania v 3 nezaslepených klinických skúšaniach (n = 28)

Kategória nežiaducej reakcie	Veľmi časté	Časté
Infekcie a nákazy	Zápal pľúc	Gastroenteritída
Poruchy metabolizmu a výživy	Hypokaliémia
Psychické poruchy	Iritabilita
Poruchy nervového systému		Dyskinéza
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		Cyanóza
Poruchy ciev	Hypotenzia	Hypovolemický šok
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína		Respiračné zlyhanie
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Krvácanie v hornej gastrointestinálnej oblasti, hnačka	Ulcerácia úst
Poruchy kože a podkožného tkaniva		Dekubitus, plienková dermatitída, vyrážka
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia Abnormálne dychové zvuky	Hypotermia
Chirurgické a liečebné postupy		Extrakcia zubu

Popisvybranýchnežiaducichreakcií


Dyskinéza
Udalosti dyskinézy boli hlásené u 24 (85,7 %) pacientov (pozri časť 4.4).
Z 35 prípadov dyskinézy bolo 33 udalostí miernych až stredne závažných a 2 boli závažné. Väčšina
udalostí ustúpila približne do 2 mesiacov a všetky ustúpili do 7 mesiacov. Stredná dĺžka času po
prepuknutie udalostí dyskinézy bola 25,8 dní od podania génovej terapie. Udalosti dyskinézy boli
liečené rutinnou zdravotnou starostlivosťou, ako je antidopaminergná liečba.

Imunogenicita
Titre protilátok proti AAV2 boli v klinických skúšaniach merané pred génovou terapiou a po nej. Všetci pacienti, ktorým bol podaný eladokagen-exuparvovek, mali pred liečbou titre protilátok proti AAV2 najviac 1:20. Po liečbe mala väčšina účastníkov (n = 18) pozitívny výsledok protilátok proti AAV2 najmenej jedenkrát počas prvých 12 mesiacov. Vo všeobecnosti sa hladiny protilátok stabilizovali alebo časom klesli. V žiadnom z týchto klinických skúšaní nebol zavedený špecifický program ďalšieho sledovania na zachytenie možných reakcií imunogenicity, ani nebolo hlásené, že prítomnosť protilátok proti AAV2 v klinických skúšaniach súvisela so zvýšením závažnosti, počtom nežiaducich reakcií ani so znížením účinnosti.
Nie sú k dispozícii skúsenosti s eladokagen-exuparvovekom u pacientov s hladinami protilátok proti
AAV2 > 1:20 pred liečbou.
Imunitná odpoveď na transgén a bunková imunitná odpoveď neboli merané.

H l á s e n i e podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nie sú k dispozícii žiadne klinické skúsenosti s predávkovaním eladokagen-exuparvovekom. V prípade predávkovania sa odporúča symptomatická a podporná liečba, nakoľko ju ošetrujúci lekár považuje za nevyhnutnú. Odporúča sa dôkladné klinické pozorovanie a monitorovanie laboratórnych
parametrov (vrátane úplného krvného obrazu s diferenciálnym a komplexným metabolickým panelom)
preukazujúcich systémovú imunitnú odpoveď. Pokyny týkajúce sa náhodnej expozície, pozri časť 6.6.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné liečivá pre tráviaci trakt a metabolizmus, enzýmy; ATC kód: A16AB26

Mechanizmus účinku

Deficiencia AADC je vrodená chyba biosyntézy neurotransmitera s autozomálnou recesívnou
dedičnosťou v géne dopa dekarboxyláza (DDC). Gén DDC kóduje enzým AADC, ktorý konvertuje L-
3,4-dihydroxyfenylalanín (L-DOPA) na dopamín. Mutácie v géne DDC vedú k zníženiu alebo
absencii aktivity enzýmu AADC, čo spôsobuje zníženie hladín dopamínu a neschopnosť väčšiny
pacientov s deficienciou AADC dosiahnuť vývinové míľniky.

Eladokagen-exuparvovek je génová terapia založená na rekombinantnom vektore AAV2 obsahujúcom ľudskú cDNA pre gén DDC. Po infúzii do putamenu liek spôsobuje expresiu enzýmu AADC a následnú tvorbu dopamínu a tým vývin motorickej funkcie u liečených pacientov s deficitom AADC.

Farmakodynamické účinky

Vychytávanie L-6-[18F] fluór-3,4-dihydroxyfenylalanínu (18F-DOPA) v centrálnom nervovom systéme
(CNS)
Meranie vychytávania 18F-DOPA v putamene zobrazením pozitrónovou emisnou tomografiou (PET) po liečbe je objektívnym meraním tvorby de novo dopamínu v mozgu a hodnotí úspech a stabilitu transdukcie génu AADC v priebehu času. U väčšiny pacientov sa preukázalo trvalé zvýšenie vychytávania podľa PET. Zvýšenie bolo evidentné už po 6 mesiacoch, ďalej sa zvýšilo v priebehu 12 mesiacov od liečby a udržalo sa podobu najmenej 5 rokov.


Tabuľka č. 4 Vychytávanie podľa PET po liečbe eladokagen-exuparvovekom (klinické
skúšania AADC-010, AADC-011)

Časový bod	Východisková hodnota (n = 20)	Zmena oproti východiskovému stavu 12. mesiac (n = 17)	Zmena oproti východiskovému stavu 24. mesiac (n = 15)	Zmena oproti východiskovému stavu 60. mesiac (n = 4)
Vychytávanie podľa PET	0,27	0,32	0,36	0,39

K li n i c k á účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť génovej terapie Upstazou bola hodnotená v 2 klinických skúšaniach (AADC‐010, AADC‐
011). Do týchto 2 klinických skúšaní bolo spolu zaradených 20 pacientov so závažnou deficienciou
AADC diagnostikovanou zníženou hladinou kyseliny homovanilovej a kyseliny 5-
hydroxyindoloctovej a zvýšenými hladinami L-DOPA v CSF, prítomnosťou mutácie génu DDC v
oboch alelách a prítomnosťou klinických príznakov deficiencie AADC (vrátane oneskoreného vývinu,
hypotónie, dystónie a okulogyrickej krízy [OGC]). Títo pacienti nedosiahli vo východiskovom stave míľniky vývinu motoriky vrátane schopnosti sedieť, stáť alebo chodiť, a to úmerne závažnému fenotypu. Pacienti boli v rámci jedného operačného zákroku liečení celkovou dávkou 1,8 × 1011 vg (N
= 13) alebo 2,4 × 1011 vg (N = 7). Výsledné parametre účinnosti a bezpečnosti boli pri porovnaní
týchto dvoch dávok podobné.
Klinické skúšanie AADC-CU/1601 sa vykonávalo použitím liečby zo staršieho výrobného procesu. Do tohto klinického skúšania bolo zaradených 8 účastníkov a preukázalo podobné výsledky, pričom prínosy pretrvávali až 60 mesiacov.

Motorické funkcie
Dosiahnutie motorického míľnika vychádzalo z 2. verzie stupnice na meranie vývinu motoriky (Peabody Developmental Motor Scale, PDMS‐2). PDMS-2 je hodnotenie vývinu motoriky u dieťaťa do vývinového veku 5 rokov, hodnotí hlavné aj jemné motorické schopnosti a obsahuje položky, ktorými sa špecificky zaznamenáva dosiahnutie míľnika motoriky. Položky PDMS-2 na hodnotenie motorických schopností boli vybrané na určenie počtu pacientov, ktorí dosiahli aspoň nasledujúce míľniky motoriky: 1) úplné ovládanie hlavy, 2) sedenie bez pomoci, 3) státie s pomocou a 4) chôdza s
pomocou.
Tabuľka č. 5 obsahuje prehľad dosiahnutia míľnikov motoriky u pacientov v konkrétnych časových bodoch počas prvých 60 mesiacov od podania liečby a kumulatívne počas celého klinického programu. Primárny koncový ukazovateľ účinnosti bol hodnotený po 24 mesiacoch od podania génovej terapie. Nie všetci účastníci dosiahli časové body uvedené v tabuľke č. 5 v čase uzávierky
údajov.
Liečba eladokagen-exuparvovekom preukázala dosiahnutie míľnikov motoriky pozorovaných už 12 mesiacov po chirurgickom zákroku. Dosiahnutie kľúčového míľnika motoriky pokračovalo alebo sa udržalo viac ako 24 mesiacov a až 60 mesiacov.


Tabuľka č. 5 Počet pacientov, ktorí dosiahli nové míľniky motoriky podľa PDMS-2 (jednoznačná schopnosť – skóre 2) po liečbe eladokagen-exuparvovekom (klinické skúšania AADC-010, AADC-011)

	Východis ková hodnota	Časový interval od liečby (mesiace)						Celkovo (kumulatí vne) po liečbe
Míľnik motoriky	Pred liečbou N = 20	0 až 3 N = 20	3 až 12 N = 17	12 až 24 N = 17	24 až 36 N = 13	36 až 48 N = 8	48 až 60 N = 6	60 mesiacov N = 20
Ovládanie hlavy	0	1	5	6	2	0	0	14 ( 70 %)
Sedenie bez pomoci	0	1	2	6	2	1	1	13 (65 %)
Státie s pomocou	0	0	0	4	1	1	0	6 (30 %)
Chodenie s pomocou	0	0	0	0	2	0	0	2 (10 %)

Poznámka: Stĺpec s kumulatívnymi hodnotami zahŕňa všetkých účastníkov, ktorí dosiahli tento konkrétny míľnik kedykoľvek počas klinického skúšania do 60 mesiacov. Pacienti museli dosiahnuť

skóre 2 (preukazujúce jednoznačnú schopnosť) pri položke míľnika, aby bolo u nich vyhodnotené, že dosiahli daný míľnik.

Celkové skóre v PDMS-2
Celkové skóre v PDMS-2 bolo počas klinických skúšaní merané ako sekundárny koncový ukazovateľ. Maximálne skóre v PDMS-2 sú 450 – 482 v závislosti od veku (< 12 mesiacov alebo > 12 mesiacov).Všetci účastníci liečení eladokagen-exuparvovekom vykazovali nárast strednej hodnoty celkového skóre dosiahnutého v PDMS-2 v priebehu času oproti východiskovej hodnote, pričom niektoré prínosy boli pozorované už po 3 mesiacoch (graf č. 2). V časovom bode 24 mesiacov bola stredná hodnota najmenších štvorcov (LS) zmeny oproti východiskovému stavu v celkovom skóre v PDMS-2 104,4 bodu. K zlepšeniu celkového skóre v PDMS-2 oproti východiskovému stavu došlo už'
12 mesiacov po liečbe (76,1 bodu) a udržalo sa po dobu 60 mesiacov (108,2 bodu). U pacientov, ktorým bol podávaný eladokagen-exuparvovek v mladšom veku, sa preukázala rýchlejšia odpoveď na liečbu a dosiahli vyššiu konečnú úroveň.

Graf č. 2 Stredná hodnota celkového skóre dosiahnutého v PDMS-2 podľa návštevy – až po 60. mesiac (klinické skúšania AADC-010, AADC-011)


498

280


240

e r o c S

200


160


120


80


40


0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16

Chronological Age (Years)

Chronologický vek (roky)

010-1001
010-1005
010-1009
011-304
011-308

010-1002
010-1006
010-1010
011-305
011-309

010-1003
010-1007
011-301
011-306
011-310

010-1004
010-1008
011-303
011-307
011-311

Nasledujúce údaje boli získané ako sekundárne koncové ukazovatele v klinických skúšaniach.

Kognitívne a komunikačné schopnosti
Celkové skóre dosiahnuté v reči, vedľajšia stupnica Bayley-III, štandardné hodnotenie kognitívnych funkcií, reči a motorického vývinu u dojčiat a batoliat (vo veku od 1 do 42 mesiacov) sa hodnotili v skúšaniach AADC-10 a AADC-11. V priebehu času všetci účastníci preukázali postupné a trvalé zvýšenie strednej hodnoty celkového skóre dosiahnutého v reči, čo je kombináciou skóre z vedľajších stupníc hodnotiacich receptívnu a expresívnu komunikáciu. Celkové skóre dosiahnuté v reči hodnotenej na vedľajšej stupnici je 97. Stredná hodnota vo východiskovom stave bola 17,70 (N = 20). Stredná hodnota zmeny oproti východiskovému stavu celkového skóre dosiahnutého v reči bola 7,35 v
12. mesiaci (N = 17); 9,87 v 24. mesiaci (N = 15) a 12,60 v 36. mesiaci (N = 10).

T e l es n á hmotnosť
U šestnástich zo 17 účastníkov (94 %) sa udržala (47 %, 8 účastníkov) alebo zvýšila (47 %, 8
účastníkov) telesná hmotnosť v priebehu 12-mesačného obdobia na základe tabuľky nárastu podľa
pohlavia a veku.

Ochabnutosť (hypotónia), dystónia končatín, dystónia vyvolaná stimulom
Po génovej terapii sa percento účastníkov s príznakmi ochabnutosti (hypotónie) znížilo zo 77,8 % vo východiskovom stave (N = 20) na 46,7 % v 12. mesiaci (N = 17). U žiadneho účastníka sa nevyskytla dystónia končatín a dystónia vyvolaná stimulom v 12. mesiaci po liečbe v porovnaní s 66,7 %
a 11,1 % účastníkov vo východiskovom stave (N = 20) v uvedenom poradí.

Epizódy OGC
Po génovej terapii sa v priebehu času až po 12. mesiac po liečbe zredukovala a udržala dĺžka trvania epizód OGC. Stredná hodnota času pri OGC bola 12,30 hodiny/týždenne vo východiskovom stave. Po liečbe sa tento čas skrátil o 1,85 hodiny týždenne do 3. mesiaca (N = 16) a o 3,66 hodiny týždenne do
12. mesiaca (N = 6).

Stupeň účinku eladokagen-exuparvoveku na autonómne príznaky deficiencie AADC nebol systematicky hodnotený.

Mimoriadne okolnosti

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že pre zriedkavosť výskytu
ochorenia nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý
rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku
bude podľa potreby aktualizovať.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Neuskutočnili sa žiadne farmakokinetické štúdie eladokagen-exuparvoveku. Eladokagen-exuparvovek
sa podáva infúziou priamo do mozgu a nepreukázalo sa, že sa distribuuje mimo CNS.

Distribúcia
Biologická distribúcia vírusového vektora AAV2‐hAADC v krvi a v moči bola meraná u účastníkov analýzou validovaného kvantitatívneho testu polymerázovej reťazovej reakcie v reálnom čase. U účastníkov liečených Upstazou sa nepreukázal žiadny dôkaz zistiteľného vírusového vektora v krvi alebo v moči vo východiskovom stave ani v priebehu 12 mesiacov od liečby.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách na vyhodnotenie účinkov eladokagen-exuparvoveku na karcinogenézu, mutagenézu a poškodenie plodnosti. V štúdiách na zvieratách neboli pozorované žiadne toxikologické účinky na reprodukčné orgány samcov ani samíc.

U potkanov sa po dobu 6 mesiacov po bilaterálnej infúzii do putamenu nepreukázala žiadna toxicita pri dávkach 21-krát vyšších než liečebná dávka u ľudí vo vg na jednotku hmotnosti mozgu (g). Štúdie na potkanoch nepreukázali žiadne šírenie vírusov v krvi ani v systémových tkanivách mimo
kompartmentu CNS s výnimkou CSF v 7. deň, v ktorom bolo pozitívne (kópie/μg DNA) v 6-mesačnej toxikologickej štúdii. Pri testovaní v nasledujúcich časových bodoch (30. deň, 90. deň a 180. deň) boli všetky vzorky negatívne.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 . 1 Zoznam pomocných látok

Chlorid draselný
Chlorid sodný Dihydrogénfosforečnan draselný Hydrogénfosforečnan disodný
Poloxamér 188
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená zmrazená injekčná liekovka

42 mesiacov.

Po rozmrazení a otvorení

Po rozmrazení sa liek nesmie znovu zmrazovať.
Naplnená injekčná striekačka pripravená v aseptických podmienkach na podanie v mieste
chirurgického zákroku sa musí ihneď použiť. Ak sa nepoužije ihneď, môže sa uchovávať pri izbovej
teplote (nižšej ako 25 °C) a použiť do 6 hodín od začatia rozmrazovania lieku.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte a prepravujte v mraze pri teplote ≤ –65 °C.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale.
Podmienky na uchovávanie po rozmrazení a otvorení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Injekčná liekovka z borokremičitého skla typu I s chlórbutylovou zátkou s potiahnutou silikónom s vrchným zapečením hliníkovým/plastovým uzáverom.

Veľkosť balenia po jednej injekčnej liekovke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie. Tento liek sa má podávať len ventrikulárnou
kanylou SmartFlow.

Opatrenia pred zaobchádzaním alebo podaním lieku

Tento liek obsahuje geneticky modifikovaný vírus. Počas prípravy, podávania alebo likvidácie pri
zaobchádzaní s eladokagen-exuparvovekom a materiálmi, ktoré boli v kontakte s týmto roztokom (pevný a tekutý odpad), je potrebné používať osobné ochranné prostriedky (vrátane plášťa, ochranných okuliarov, rúška a rukavíc).

Rozmrazovanie v nemocničnej lekárni


• Upstaza sa dodá do lekárne v zmrazenom stave a musí sa uchovávať vo vonkajšom obale pri
teplote ≤ –65 °C až do prípravy na použitie.

• S Upstazou sa má zaobchádzať aseptickým spôsobom v sterilných podmienkach.
• Zmrazenú injekčnú liekovku Upstaza nechajte rozmraziť vo zvislej polohe pri izbovej teplote,
kým sa obsah úplne nerozmrazí. Injekčnú liekovku opatrne prevráťte približne 3-krát.
NEPRETREPÁVAJTE.
• Po premiešaní Upstazu skontrolujte. Ak sú prítomné viditeľné častice, zákal alebo zmena farby, liek nepoužívajte.

Príprava pred podaním


• Preneste injekčnú liekovku, striekačku, ihlu, uzáver striekačky, sterilné vaky alebo sterilné
obaly v súlade s nemocničným postupom prenášania a používania naplnenej striekačky v
naplánovanej chirurgickej miestnosti a označenia do mikrobiologickej bezpečnostnej skrinky
(Biological Safety Cabinet, BSC). Pri práci s BSC používajte sterilné rukavice a iné osobné
ochranné prostriedky (vrátane plášťa, ochranných okuliarov a rúška) podľa bežného postupu.
• Otvorte 5 ml striekačku [5 ml polypropylénové striekačky s elastomérovým piestom neobsahujúcim latex s vrstvou silikónového oleja zdravotníckej kvality] a označte ju ako striekačku naplnenú liekom podľa lekárenského postupu a miestnych predpisov.
• Na striekačku nasaďte filtračnú ihlu veľkosti 18 alebo 19 [1,5-palcová 5-μm filtračná ihla z nehrdzavejúcej ocele veľkosti 18 alebo 19].
• Natiahnite celý objem injekčnej liekovky Upstaza do striekačky. Prevráťte injekčnú liekovku a striekačku a podľa potreby čiastočne vytiahnite alebo nakloňte ihlu, aby ste natiahli
maximálne množstvo lieku.
• Do striekačky natiahnite vzduch, aby sa v ihle nenachádzal liek. Opatrne vyberte ihlu z 5 ml
striekačky obsahujúcej Upstazu. Zo striekačky vytlačte vzduch, aby v nej nebola žiadna
vzduchová bublina, a potom ju uzavrite uzáverom striekačky.
• Striekačku zabaľte do jedného sterilného plastového vrecka (alebo do niekoľkých vreciek
podľa štandardného nemocničného postupu) a vložte ju do vhodnej sekundárnej nádoby (napr.
do pevného plastového chladiaceho boxu) na doručenie do chirurgickej miestnosti pri izbovej
teplote. Striekačka sa má začať používať (t. j. pripojenie striekačky k pumpe striekačky a
začatie plnenia kanyly) do 6 hodín od začatia rozmrazovania lieku.

Podávanie v chirurgickej miestnosti


• Pevne pripojte striekačku obsahujúcu Upstazu k ventrikulárnej kanyle SmartFlow.
• Nasaďte striekačku s Upstazou do infúznej pumpy striekačky kompatibilnej s 5 ml
striekačkou. Pumpujte Upstazu infúznou pumpou rýchlosťou 0,003 ml/min., kým na hrote ihly
nebude vidno prvú kvapku Upstazy. Prestaňte a počkajte, kým nebudete pripravený/á na
infúzne podávanie.

Opatrenia vzťahujúce sa na likvidáciu a náhodnú expozíciu lieku


• Je potrebné vyhnúť sa náhodnému vystaveniu sa eladokagen-exuparvoveku vrátane kontaktu s
kožou, očami a sliznicami.
• V prípade kontaktu s kožou sa postihnutá oblasť musí dôkladne umývať mydlom a vodou po
dobu najmenej 5 minút. V prípade kontaktu s očami sa postihnutá oblasť musí dôkladne
oplachovať vodou po dobu najmenej 5 minút.
• V prípade poranenia pichnutím sa ihlou postihnutá oblasť sa musí dôkladne umyť mydlom a
vodou a/alebo vyčistiť dezinfekčným prostriedkom.
• Všetok nepoužitý eladokagen-exuparvovek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať
v súlade s miestnymi požiadavkami na likvidáciu farmaceutického odpadu. Prípadné vyliatie
sa musí utrieť absorpčnou gázou, vydezinfikovať bieliacim roztokom a utrieť alkoholovými
tampónmi.
• Po podaní sa riziko šírenia považuje za nízke. Odporúča sa poučiť opatrovateľov a rodiny
pacientov o správnych preventívnych opatreniach pri manipulácii s telesnými tekutinami a

odpadom pacienta, ktoré musia dodržiavať po dobu 14 dní od podania eladokagen- exuparvoveku (pozri časť 4.4).


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PTC Therapeutics International Limited
70 Sir John Rogerson's Quay
Dublin 2
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/22/1653/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 18. júla 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.