TULIP PLUS 10 MG/20 MG tbl flm 100x1x10 mg/20 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al-jednotliv.dáv.)

Keďže je atorvastatín zložkou Tulipu Plus, riziko rabdomyolýzy je zvýšené v prípade, ak sa Tulip Plus
podáva súbežne s určitými liekmi, ktoré môžu zvyšovať plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, ako sú silné inhibítory CYP3A4 alebo transportné proteíny (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir a inhibítory
HIV proteázy zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir
a pod.). Riziko myopatie sa môže zvýšiť aj pri súbežnom užívaní s gemfibrozilom a inými derivátmi
kyseliny fibrovej, antivirotikami na liečbu hepatitídy typu C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir), erytromycínom alebo ezetimibom. Ak je to možné, namiesto týchto liečiv sa majú zvážiť alternatívne (neinteragujúce) liečby.

V prípadoch, kedy je súbežné podávanie týchto liečiv s Tulipom Plus nevyhnutné, má sa starostlivo zvážiť prínos a riziko súbežnej liečby. Keď pacienti užívajú lieky, ktoré zvyšujú plazmatickú koncentráciu atorvastatínu, odporúča sa nižšia maximálna dávka Tulipu Plus. Okrem toho sa v prípade silných inhibítorov CYP3A4 má zvážiť nižšia úvodná dávka Tulipu Plus a odporúča sa náležité klinické sledovanie týchto pacientov (pozri časť 4.5).

Tulip Plus sa nesmie podávať súbežne so systémovou kyselinou fusidovou alebo počas 7 dní po ukončení liečby kyselinou fusidovou. U pacientov, u ktorých je použitie systémovej kyseliny fusidovej považované za nevyhnutné, má byť počas liečby kyselinou fusidovou liečba statínom prerušená.
U pacientov užívajúcich túto kombináciu kyseliny fusidovej a statínov boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov) (pozri časť 4.5). Pacient má byť poučený, aby vyhľadal
lekársku pomoc hneď, ako sa u neho vyskytnú príznaky svalovej slabosti, bolesti alebo citlivosti.

Liečba statínom môže byť obnovená sedem dní po poslednej dávke kyseliny fusidovej.

Vo výnimočných prípadoch, kedy je potrebná dlhodobá liečba systémovou kyselinou fusidovou, napr. pri liečbe závažných infekcií, má byť súbežné podávanie Tulipu Plus a kyseliny fusidovej posúdené individuálne a pod starostlivým lekárskym dohľadom.

Daptomycín
Pri súbežnom podávaní inhibítorov HMG-CoA-reduktázy (napr. atorvastatín a ezetimib/atorvastatín)
a daptomycínu sa hlásili prípady myopatie a/alebo rabdomyolýzy. Pri predpisovaní inhibítorov HMG- CoA-reduktázy s daptomycínom je potrebná opatrnosť, pretože každé z liečiv môže spôsobiť myopatiu a/alebo rabdomyolýzu, keď sa podáva samostatne. U pacientov užívajúcich daptomycín sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby Tulipom Plus, pokiaľ prínosy súbežného podávania neprevyšujú riziko. Ďalšie informácie o tejto možnej interakcii s inhibítormi HMG-CoA-reduktázy (napr. atorvastatín a ezetimib/atorvastatín) a ďalšie pokyny týkajúce sa monitorovania nájdete
v informácii o lieku pre daptomycín (pozri časť 4.5).

Pečeňovéenzýmy
V kontrolovaných skúšaniach súbežného podávania ezetimibu a statínu sa u pacientov pozorovali
konsekutívne zvýšenia transamináz (≥ 3-násobok hornej hranice normálu [HHN]) (pozri časť 4.8).

Pred začiatkom liečby a pravidelne potom sa majú vykonávať vyšetrenia funkcie pečene. Pacientom, u ktorých sa objavia akékoľvek prejavy alebo príznaky poukazujúce na poškodenie pečene, sa majú vykonať vyšetrenia funkcie pečene. Pacientov, u ktorých sa objavia zvýšené hladiny transamináz, je potrebné sledovať dovtedy, kým sa abnormalita (abnormality) neupraví (neupravia) na pôvodný stav. Ak zvýšenie transamináz väčšie ako 3-násobok HHN pretrváva, odporúča sa zníženie dávky alebo vysadenie Tulipu Plus.

Tulip Plus sa má používať s opatrnosťou u pacientov, ktorí konzumujú nadmerné množstvá alkoholu a/alebo majú ochorenie pečene v anamnéze.

I nsuficiencia pečene
Vzhľadom na to, že účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo závažnou insuficienciou pečene nie sú známe, podávanie Tulipu Plus sa u nich neodporúča (pozri časť
5.2).

Fibráty
Bezpečnosť a účinnosť ezetimibu podávaného s fibrátmi neboli stanovené, súbežné podávanie Tulipu
Plus a fibrátov sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).

Cyklosporín
Ak sa začína podávať Tulip Plus počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov
užívajúcich Tulip Plus a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.5).

Antikoagulanciá
Ak je Tulip Plus pridaný k warfarínu, k inému kumarínovému antikoagulanciu alebo k fluindiónu, je
potrebné náležite sledovať medzinárodný normalizovaný pomer (International Normalised Ratio, INR) (pozri časť 4.5).

Predchádzaniecievnejmozgovejpríhodepomocouvýraznéhozníženiahladíncholesterolu(Stroke
Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
V post-hoc analýze podtypov cievnej mozgovej príhody u pacientov bez koronárnej choroby srdca (KCHS), ktorí mali v nedávnej minulosti cievnu mozgovú príhodu alebo prechodný ischemický záchvat (transient ischemic attack, TIA), sa u pacientov, ktorým sa začalo podávať 80 mg atorvastatínu v porovnaní s placebom, objavil vyšší výskyt hemoragickej cievnej mozgovej príhody.
Zvýšené riziko sa zaznamenalo najmä u pacientov s hemoragickou cievnou mozgovou príhodou alebo s lakunárnym infarktom v anamnéze pri vstupe do skúšania. U pacientov s hemoragickou cievnou mozgovou príhodou alebo lakunárnym infarktom v anamnéze je pomer rizík a prínosov 80 mg atorvastatínu nejasný a pred začatím liečby sa má starostlivo zvážiť možné riziko hemoragickej cievnej mozgovej príhody (pozri časť 5.1).

Intersticiálneochoreniepľúc
Pri užívaní niektorých statínov, hlavne pri dlhodobej liečbe, boli hlásené výnimočné prípady výskytu intersticiálneho ochorenia pľúc (pozri časť 4.8). Medzi prejavy patrí dyspnoe, neproduktívny kašeľ
a zhoršenie celkového zdravotného stavu (únava, chudnutie a horúčka). Ak je podozrenie, že sa
u pacienta objavilo intersticiálne ochorenie pľúc, liečbu statínmi je nutné prerušiť.

Diabetes mellitus
Niektoré dôkazy naznačujú, že statíny ako skupina zvyšujú glukózu v krvi a u niektorých pacientov s vysokým rizikom vzniku diabetu môžu vyvolať úroveň hyperglykémie, pri ktorej je potrebná štandardná diabetická liečba. Nad týmto rizikom však prevažuje zníženie vaskulárneho rizika statínmi, a preto nemá byť dôvodom na ukončenie liečby statínmi. U rizikových pacientov (glykémia nalačno
5,6 až 6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšená hladina triglyceridov, hypertenzia) je potrebné sledovať klinický stav aj biochemické parametre v súlade s národnými odporúčaniami.

Tulip Plus obsahuje laktózu.
Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tulip Plus obsahuje sodík.
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakodynamickéinterakcie
K potenciálnym interakciám s inhibítormi HMG-CoA-reduktázy môžu prispievať viaceré mechanizmy. Lieky alebo rastlinné prípravky, ktoré inhibujú určité enzýmy (napr. CYP3A4) a/alebo

transportné procesy (napr. OATP1B), môžu zvyšovať koncentrácie atorvastatínu v plazme a môžu viesť k zvýšenému riziku myopatie/rabdomyolýzy.
Pre ďalšie informácie týkajúce sa možných interakcií s atorvastatínom a/alebo možného vplyvu na zmeny enzýmov a transportných proteínov a možných úprav dávky a liečebných režimov si pozrite informácie o lieku všetkých súbežne užívaných liekov.

Farmakokinetickéinterakcie
Pri súbežnom podávaní ezetimibu s atorvastatínom sa nepozorovali žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie.

Účinky iných liekovna  Tulip Plus

Ezetimib

Antacidá: Súbežné podávanie antacíd znížilo mieru absorpcie ezetimibu, ale nemalo žiadny vplyv na biologickú dostupnosť ezetimibu. Toto zníženie miery absorpcie sa nepovažuje za klinicky významné.

Kolestyramín: Súbežné podávanie kolestyramínu znížilo priemernú plochu pod krivkou (AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + glukuronid ezetimibu) približne o 55 %. Postupné zníženie cholesterolu lipoproteínu s nízkou hustotou (LDL-C) v dôsledku pridania ezetimibu k kolestyramínu môže byť touto interakciou zmenšené (pozri časť 4.2).

Cyklosporín: V skúšaní, ktorého sa zúčastnilo osem pacientov po transplantácii obličky s klírensom kreatinínu > 50 ml/min na stabilnej dávke cyklosporínu, mala jednorazová 10 mg dávka ezetimibu za následok 3,4-násobné (rozsah 2,3 až 7,9-násobné) zvýšenie priemernej hodnoty AUC celkového ezetimibu v porovnaní so zdravou kontrolnou populáciou z iného skúšania, v ktorom pacienti dostávali ezetimib samotný (n = 17). V inom skúšaní pacient po transplantácii obličky so závažnou renálnou insuficienciou, ktorý dostával cyklosporín a viacero iných liekov, preukázal 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu v porovnaní so súbežnými kontrolnými pacientmi, ktorí dostávali ezetimib samotný. V dvojdobom skríženom skúšaní u dvanástich zdravých osôb viedlo denné podávanie ezetimibu 20 mg počas 8 dní spolu s jednorazovou 100 mg dávkou cyklosporínu na 7. deň
k priemernému nárastu AUC cyklosporínu o 15 % (rozsah: 10 % pokles až 51 % nárast) v porovnaní
s jednorazovou 100 mg dávkou samotného cyklosporínu. Kontrolované skúšanie účinku súbežného podávania ezetimibu na expozíciu cyklosporínu u pacientov po transplantácii obličky sa nevykonalo. Keď sa začína podávať Tulip Plus počas liečby cyklosporínom, je potrebná opatrnosť. U pacientov užívajúcich Tulip Plus a cyklosporín sa majú sledovať koncentrácie cyklosporínu (pozri časť 4.4).

Fibráty: Súbežné podávanie fenofibrátu alebo gemfibrozilu zvýšilo koncentrácie celkového ezetimibu približne o 1,5-násobok a približne o 1,7-násobok, v uvedenom poradí. Hoci sa tieto zvýšenia nepovažujú za klinicky významné, súbežné podávanie Tulipu Plus s fibrátmi sa neodporúča.

Atorvastatín

Účinoksúbežnepodávanýchliekovnaatorvastatín
Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátom pečeňových transportérov, polypeptidu transportujúceho organické anióny 1B1 (organic anion-
transporting polypeptide 1B1, OATP1B1) a transportéra 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatínu sú
substráty OATP1B1. Atorvastatín sa identifikoval aj ako substrát pre proteín multiliekovej rezistencie
1 (multi-drug resistance protein 1, MDR1) a proteín rezistencie voči rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP), ktoré môžu limitovať absorpciu atorvastatínu z čreva a jeho žlčový klírens (pozri časť 5.2).

Súbežné podávanie liekov, ktoré inhibujú CYP3A4 alebo transportné proteíny, môže viesť
k zvýšeným plazmatickým koncentráciám atorvastatínu a k zvýšenému riziku myopatie. Riziko sa môže zvýšiť aj pri súbežnom podávaní atorvastatínu s inými liekmi, ktoré majú potenciál vyvolávať myopatiu, ako sú deriváty kyseliny fibrovej a ezetimib (pozri časť 4.4).

I nhibítory CYP3A4:
Preukázalo sa, že silné inhibítory CYP3A4 vedú k výrazne zvýšeným koncentráciám atorvastatínu (pozri tabuľku 1 a osobitné informácie nižšie). Ak je to možné, má sa predísť súbežnému podávaniu silných inhibítorov CYP3A4 (napr. cyklosporín, telitromycín, klaritromycín, delavirdín, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, niektoré antivirotiká používané na liečbu HCV (napr. elbasvir/grazoprevir) a inhibítory HIV proteázy zahŕňajúce ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir a pod.). V prípadoch, kedy nie je možné vyhnúť sa súbežnému podávaniu týchto liekov s atorvastatínom, majú sa zvážiť nižšie úvodné a maximálne dávky atorvastatínu a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta (pozri tabuľku 1).

Stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, diltiazem, verapamil a flukonazol) môžu zvyšovať plazmatické koncentrácie atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Pri užívaní erytromycínu
v kombinácii so statínmi sa pozorovalo zvýšené riziko myopatie. Interakčné skúšania hodnotiace účinky amiodarónu alebo verapamilu na atorvastatín neboli vykonané. O amiodaróne a verapamile je
známe, že inhibujú aktivitu CYP3A4 a súbežné podávanie s Tulipom Plus môže viesť k zvýšenej expozícii atorvastatínu. Pri súbežnom užívaní so stredne silnými inhibítormi CYP3A4 sa má preto
zvážiť nižšia maximálna dávka Tulipu Plus a odporúča sa náležité klinické sledovanie pacienta. Na začiatku užívania inhibítora alebo po úpravách dávky inhibítora sa odporúča náležité klinické sledovanie.

Inhibítory proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP):
Súbežné podávanie liekov, ktoré sú inhibítormi BCRP (napr. elbasvir a grazoprevir) môže viesť
k zvýšeným plazmatickým koncentráciám atorvastatínu a k zvýšenému riziku myopatie; zvážiť sa má preto úprava dávky atorvastatínu v závislosti od predpísanej dávky. Súbežné podávanie elbasviru
a grazopreviru s atorvastatínom zvyšuje plazmatickú koncentráciu atorvastatínu o 1,9-násobok (pozri
tabuľku 1); dávka Tulipu Plus preto u pacientov súbežne užívajúcich lieky obsahujúce elbasvir alebo
grazoprevir nemá presiahnuť dávku 10/20 mg denne (pozri časti 4.2 a 4.4).

Induktory cytochrómu P450 3A4: Súbežné podávanie atorvastatínu s induktormi cytochrómu
P450 3A4 (napr. efavirenz, rifampicín, ľubovník bodkovaný) môže viesť ku kolísavým zníženiam
plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Z dôvodu duálneho mechanizmu interakcie rifampicínu (indukcia cytochrómu P450 3A4 a inhibícia transportéru spätného vychytávania v pečeni OATP1B1) sa odporúča súbežné podávanie atorvastatínu s rifampicínom v rovnakom čase, pretože oneskorené podanie atorvastatínu po podaní rifampicínu bolo spojené s významným znížením plazmatických koncentrácií atorvastatínu. Účinok rifampicínu na koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je však známy a ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, u pacientov sa má starostlivo sledovať účinnosť.

Inhibítory transportérov:
Inhibítory transportných proteínov (napr. cyklosporín, letermovir) môžu zvýšiť systémovú expozíciu atorvastatínu (pozri tabuľku 1). Účinok inhibície transportérov spätného vychytávania v pečeni na
koncentrácie atorvastatínu v hepatocytoch nie je známy. Ak nie je možné predísť súbežnému
podávaniu, odporúča sa zníženie dávky Tulipu Plus a klinické sledovanie účinnosti (pozri tabuľku 1). Použitie atorvastatínu sa neodporúča u pacientov súbežne užívajúcich letermovir s cyklosporínom (pozri časť 4.4).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrovej: Užívanie samotných fibrátov je ojedinele spojené s udalosťami súvisiacimi so svalmi, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa môže zvýšiť pri súbežnom užívaní derivátov kyseliny fibrovej a atorvastatínu.

Ezetimib: Užívanie samotného ezetimibu je spojené s udalosťami súvisiacimi so svalmi, vrátane rabdomyolýzy. Riziko týchto udalostí sa preto môže zvýšiť pri súbežnom užívaní ezetimibu
a atorvastatínu. Odporúča sa náležité klinické sledovanie týchto pacientov.

Kolestipol: Pri súbežnom podávaní kolestipolu s atorvastatínom boli plazmatické koncentrácie

podávaní každého z liečiv samostatne.

Kyselina fusidová: Pri súbežnom podávaní systémovej kyseliny fusidovej so statínmi môže byť zvýšené riziko myopatie, vrátane rabdomyolýzy. Mechanizmus tejto interakcie (či je farmakodynamický alebo farmakokinetický, alebo oboje) nie je ešte známy. U pacientov užívajúcich túto kombináciu boli hlásené prípady rabdomyolýzy (vrátane fatálnych prípadov).
Ak je liečba systémovou kyselinou fusidovou nevyhnutná, liečba atorvastatínom sa má prerušiť počas celej liečby kyselinou fusidovou (pozri tiež časť 4.4)

Kolchicín: Hoci sa interakčné skúšania s atorvastatínom a kolchicínom nevykonali, pri súbežnom podávaní atorvastatínu a kolchicínu sa hlásili prípady myopatie a pri predpisovaní atorvastatínu
s kolchicínom sa má postupovať s opatrnosťou.

Daptomycín: Pri súbežnom podávaní inhibítorov HMG-CoA-reduktázy a daptomycínu sa môže zvýšiť riziko myopatie a/alebo rabdomyolýzy. U pacientov užívajúcich daptomycín sa má zvážiť dočasné pozastavenie liečby Tulipom Plus, pokiaľ prínosy súbežného podávania neprevyšujú riziko (pozri časť
4.4).

Boceprevir: Pri podávaní s boceprevirom bola expozícia atorvastatínu zvýšená. Ak sa vyžaduje súbežné podávanie Tulipu Plus, má sa zvážiť začiatok podávania s najnižšou možnou dávkou Tulipu Plus so vzostupnou úpravou dávky na požadovaný klinický účinok pri sledovaní bezpečnosti, bez prekročenia dennej dávky 10/20 mg. U pacientov, ktorí v súčasnosti užívajú Tulip Plus, nesmie počas súbežného podávania s boceprevirom dávka Tulipu Plus prekročiť dennú dávku 10/20 mg.

Účinky Tulipu Plus nafarmakokinetikuinýchliekov

Ezetimib

V predklinických skúšaniach sa zistilo, že ezetimib neindukuje enzýmy cytochrómu P450, ktoré metabolizujú liečivá. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie medzi ezetimibom a liečivami, o ktorých je známe, že sú metabolizované cytochrómami P450 1A2, 2D6,
2C8, 2C9 a 3A4 alebo N-acetyltransferázou.
V klinických interakčných skúšaniach nemal ezetimib žiadny účinok na farmakokinetiku dapsónu,
dextrometorfánu, digoxínu, perorálnych kontraceptív (etinylestradiolu a levonorgestrelu), glipizidu, tolbutamidu alebo midazolamu pri súbežnom podávaní. Cimetidín, súbežne podávaný s ezetimibom, nemal žiadny účinok na biologickú dostupnosť ezetimibu.

Antikoagulanciá: V skúšaní, ktorého sa zúčastnilo dvanásť zdravých dospelých mužov, nemalo súbežné podávanie ezetimibu (10 mg jedenkrát denne) významný účinok na biologickú dostupnosť warfarínu a protrombínový čas. Po uvedení lieku na trh sa však vyskytli hlásenia o zvýšení medzinárodného normalizovaného pomeru (INR) u pacientov, ktorým bol ezetimib pridaný
k warfarínu alebo k fluindiónu. Ak sa Tulip Plus pridáva k warfarínu, k inému kumarínovému
antikoagulantu, alebo k fluindiónu, má sa primerane monitorovať INR (pozri časť 4.4).

Atorvastatín

Digoxín: Pri súbežnom podávaní viacnásobných dávok digoxínu a 10 mg atorvastatínu sa koncentrácie digoxínu v rovnovážnom stave mierne zvýšili. Pacienti, ktorí užívajú digoxín, musia byť náležite sledovaní.

Perorálne kontraceptíva: Súbežné podávanie atorvastatínu s perorálnym kontraceptívom spôsobuje zvýšenia plazmatických koncentrácií noretisterónu a etinylestradiolu.

Warfarín: V klinickom skúšaní u pacientov dostávajúcich dlhodobú liečbu warfarínom spôsobilo súbežné podávanie atorvastatínu v dávke 80 mg denne s warfarínom malé zníženie protrombínového

času o približne 1,7 sekúnd počas prvých 4 dní podávania dávky, ktoré sa upravilo na normálnu
hodnotu v priebehu 15 dní liečby atorvastatínom.
Hoci sa hlásili len veľmi zriedkavé prípady klinicky významných interakcií s antikoagulanciami, má
sa pred začiatkom liečby atorvastatínom a dostatočne často na začiatku liečby u pacientov užívajúcich kumarínové antikoagulanciá stanoviť protrombínový čas, aby sa zaistilo, že nedôjde k žiadnej
významnej zmene protrombínového času. Po preukázaní stabilného protrombínového času môže byť protrombínový čas monitorovaný v intervaloch obvykle odporúčaných pre pacientov liečených
kumarínovými antikoagulanciami. Ak sa dávka atorvastatínu zmení alebo preruší, je potrebné zopakovať rovnaký postup. U pacientov, ktorí neužívali antikoagulanciá, nebola liečba atorvastatínom spojená s krvácaním alebo so zmenami v protrombínovom čase.

Tabuľka1: Účinoksúbežnepodávanýchliekovnafarmakokinetikuatorvastatínu

Súbežne podávaný liek a dávkovací režim	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Pomer AUC&	Klinické odporúčanie#
500 mg tipranaviru BID/200 mg ritonaviru BID, 8 dní (14. až 21. deň)	40 mg v 1. deň, 10 mg v 20. deň	9,4	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, neprekračujte dávku 10 mg atorvastatínu denne. Odporúča sa klinické sledovanie týchto pacientov.
telaprevir 750 mg každých 8 hodín, 10 dní	20 mg, SD	7,9
cyklosporín 5,2 mg/kg/deň, stabilná dávka	10 mg OD počas 28 dní	8,7
400 mg lopinaviru BID/100 mg ritonaviru BID, 14 dní	20 mg OD počas 4 dní	5,9	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu prekračujúcich 20 mg sa odporúča klinické sledovanie týchto pacientov.
500 mg klaritromycínu BID, 9 dní	80 mg OD počas 8 dní	4,5
400 mg sakvinaviru BID/ritonavir (300 mg BID od 5. – 7. dňa, zvýšené na 400 mg BID v 8. dni), 4. – 18. deň, 30 minút po podaní dávky atorvastatínu	40 mg OD počas 4 dní	3,9	V prípadoch, kedy je súbežné podávanie s atorvastatínom nevyhnutné, odporúčajú sa nižšie udržiavacie dávky atorvastatínu. Pri dávkach atorvastatínu prekračujúcich 40 mg sa odporúča klinické sledovanie týchto pacientov.
300 mg darunaviru BID/ 100 mg ritonaviru BID, 9 dní	10 mg OD počas 4 dní	3,4
200 mg itrakonazolu OD, 4 dni	40 mg SD	3,3
700 mg fosamprenaviru BID/100 mg ritonaviru BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	2,5
1 400 mg fosamprenaviru BID, 14 dní	10 mg OD počas 4 dní	2,3
1 250 mg nelfinaviru BID, 14 dní	10 mg OD počas 28 dní	1,74	Žiadne osobitné odporúčanie.

Súbežne podávaný liek a dávkovací režim	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Pomer AUC&	Klinické odporúčanie#
50 mg elbasviru OD/200 mg grazopreviru OD, 13 dní	10 mg SD	1,95	Pri súbežnom podávaní s liekmi obsahujúcimi elbasvir alebo grazoprevir nemá dávka atorvastatínu prekročiť dennú dávku 20 mg.
480 mg letermoviru OD, 10 dní	20 mg SD	3,29	Dávka atorvastatínu nemá prekročiť dennú dávku 20 mg počas súbežného podávania s liekmi obsahujúcimi letermovir.
400 mg glekapreviru OD/120 mg pibrentasviru OD, 7 dní	10 mg OD počas 7 dní	8,3	Súbežné podávanie s liekmi obsahujúcimi glekaprevir alebo pibrentasvir je kontraindikované (pozri časť 4.3).
grapefruitový džús, 240 ml OD*	40 mg SD	1,37	Súbežná konzumácia veľkého množstva grapefruitového džúsu a atorvastatínu sa neodporúča.
240 mg diltiazemu OD, 28 dní	40 mg SD	1,51	Po začatí podávania dávky alebo po úpravách dávky diltiazemu sa odporúča náležité klinické sledovanie týchto pacientov.
500 mg erytromycínu QID, 7 dní	10 mg SD	1,33	Odporúča sa nižšia maximálna dávka a klinické sledovanie týchto pacientov.
10 mg amlodipínu, jednorazová dávka	80 mg SD	1,18	Žiadne osobitné odporúčanie.
300 mg cimetidínu QID, 2 týždne	10 mg OD počas 4 týždňov	1,00	Žiadne osobitné odporúčanie.
10 g kolestipolu BID, 24 týždňov	40 mg OD počas 8 týždňov	0,74**	Žiadne osobitné odporúčanie.
Suspenzia antacida obsahujúceho hydroxid horečnatý a hydroxid hlinitý, 30 ml QID, 17 dní	10 mg OD počas 15 dní	0,66	Žiadne osobitné odporúčanie.
600 mg efavirenzu OD, 14 dní	10 mg počas 3 dní	0,59	Žiadne osobitné odporúčanie.

Súbežne podávaný liek a dávkovací režim	Atorvastatín
	Dávka (mg)	Pomer AUC&	Klinické odporúčanie#
600 mg rifampicínu OD, 7 dní (podávaných v rovnakom čase)	40 mg SD	1,12	Ak nie je možné predísť súbežnému podávaniu, odporúča sa súbežné podanie atorvastatínu s rifampicínom v rovnakom čase s klinickým sledovaním.
600 mg rifampicínu OD, 5 dní (podávaných oddelene)	40 mg SD	0,20
600 mg gemfibrozilu BID, 7 dní	40 mg SD	1,35	Odporúča sa nižšia úvodná dávka a klinické sledovanie týchto pacientov.
160 mg fenofibrátu OD, 7 dní	40 mg SD	1,03	Odporúča sa nižšia úvodná dávka a klinické sledovanie týchto pacientov.
800 mg bocepreviru TID, 7 dní	40 mg SD	2,3	Odporúča sa nižšia úvodná dávka a klinické sledovanie týchto pacientov. Dávka atorvastatínu nemá prekročiť dennú dávku 20 mg počas súbežného podávania s boceprevirom.

&  predstavuje pomer liečby (súbežné podávanie lieku s atorvastatínom versus samotný atorvastatín)
# Klinický význam pozri v častiach 4.4 a 4.5.
*  Obsahuje jednu alebo viacero zložiek, ktoré inhibujú CYP3A4 a môže zvýšiť plazmatické koncentrácie liekov metabolizovaných prostredníctvom CYP3A4. Požitie jedného pohára (240 ml)
grapefruitového džúsu tiež viedol k zníženiu AUC o 20,4 % aktívneho ortohydroxy metabolitu.
Veľké množstvo grapefruitového džúsu (viac ako 1,2 l denne počas 5 dní) zvýšilo AUC
atorvastatínu 2,5-násobne a AUC aktívnych inhibítorov HMG-CoA-reduktázy (atorvastatín
a metabolity) 1,3-násobne.

** Pomer založený na jednej vzorke odobratej 8-16 hod po dávke.

OD = jedenkrát denne; SD = jednorazová dávka; BID = dvakrát denne; TID = trikrát denne; QID =
štyrikrát denne.

Tabuľka2: Účinokatorvastatínunafarmakokinetikusúbežnepodávanýchliekov

Atorvastatín a dávkovací režim	Súbežne podávaný liek
	Liek/dávka (mg)	Pomer AUC&	Klinické odporúčanie
80 mg OD počas 10 dní	0,25 mg digoxínu OD, 20 dní	1,15	Pacienti, ktorí užívajú digoxín, musia byť náležite sledovaní.
40 mg OD počas 22 dní	Perorálne kontraceptívum OD, 2 mesiace - 1 mg noretisterónu - 35 μg etinylestradiolu	1,28 1,19	Žiadne osobitné odporúčanie.

80 mg OD počas 15 dní	* 600 mg fenazónu, SD	1,03	Žiadne osobitné odporúčanie.
10 mg SD	500 mg tipranaviru BID/200 mg ritonaviru BID, 7 dní	1,08	Žiadne osobitné odporúčanie.
10 mg OD počas 4 dní	1 400 mg fosamprenaviru BID, 14 dní	0,73	Žiadne osobitné odporúčanie.
10 mg OD počas 4 dní	700 mg fosamprenaviru BID/ 100 mg ritonaviru BID, 14 dní	0,99	Žiadne osobitné odporúčanie.

&  predstavuje pomer liečby (súbežné podávanie lieku s atorvastatínom verzus samotný atorvastatín)
* Pri súbežnom podávaní viacnásobných dávok atorvastatínu a fenazónu sa preukázal malý alebo žiadny detegovateľný účinok v klírense fenazónu.
OD = jedenkrát denne; SD = jednorazová dávka; BID = dvakrát denne.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku
Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby používať náležité antikoncepčné opatrenia (pozri časť 4.3).

Gravidita
Tulip Plus je kontraindikovaný počas gravidity (pozri časť 4.3). K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití Tulipu Plus počas gravidity.

Atorvastatín
Bezpečnosť u gravidných žien nebola stanovená. Žiadne kontrolované klinické skúšania
s atorvastatínom sa u gravidných žien neuskutočnili. Zriedkavo boli hlásené kongenitálne anomálie po intrauterinnej expozícii inhibítorom HMG-CoA-reduktázy. Skúšania na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Liečba matky atorvastatínom môže znižovať fetálne hladiny mevalonátu, ktorý je prekurzorom pri biosyntéze cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a bežné prerušenie užívania liekov znižujúcich lipidy počas gravidity by malo mať len malý vplyv na dlhodobé riziko spojené
s primárnou hypercholesterolémiou.

Ezetimib
K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje o použití ezetimibu počas gravidity. Štúdie na zvieratách
s ezetimibom v monoterapii nepreukázali žiadne priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryofetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3).
Súbežné podávanie ezetimibu a atorvastatínu u gravidných potkanov naznačilo, že v súvislosti
s testovaným produktom došlo k nárastu zmien na kostre „znížená osifikácia segmentov hrudnej kosti“ v skupine s vysokou dávkou ezetimibu/atorvastatínu. Môže to súvisieť s pozorovaným znížením telesných hmotností plodov. U gravidných králikov sa pozoroval nízky výskyt deformácií kostry (zrastené segmenty hrudnej kosti, zrastené kaudálne stavce a asymetrická zmena segmentov hrudnej kosti).

Dojčenie
Tulip Plus je počas dojčenia kontraindikovaný.

Atorvastatín
Nie je známe, či sa atorvastatín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov podobné koncentráciám v mlieku (pozri časť 5.3). Atorvastatín je počas dojčenia kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Ezetimib
Ezetemib sa nemá používať počas dojčenia. Nie je známe, či sa ezetimib vylučuje do ľudského mlieka.

Fertilita
O účinkoch Tulipu Plus na fertilitu u ľudí nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje.

Atorvastatín
V skúšaniach na zvieratách nemal atorvastatín žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samíc.

Ezetimib
Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samíc potkana.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tulip Plus má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel alebo obsluhe strojov sa však má vziať do úvahy, že sa hlásil závrat.

4.8 Nežiaduce účinky

Tabuľkovýzoznamnežiaducichreakcií
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (³ 1/10); časté (³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000
až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme
(z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov	Nežiaduci účinok	Frekvencia
		Atorvastatín	Ezetimib	Ezetimib + statín
Infekcie a nákazy	Nazofaryngitída	Časté	-	-
Poruchy krvi a lymfatického systému	Trombocytopénia	Zriedkavé	Neznáme*	-
Poruchy imunitného systému	Alergické reakcie	Časté	-	-
	Anafylaktické reakcie	Veľmi zriedkavé	-	-
	Precitlivenosť vrátane vyrážky, žihľavky, anafylaxie a angioedému	-	Neznáme*	-
Poruchy metabolizmu a výživy	Hyperglykémia	Časté	-	-
	Hypoglykémia, prírastok na váhe, anorexia	Menej časté	-	-
	Znížená chuť do jedla	-	Menej časté	-
Psychické poruchy	Zlé sny, insomnia	Menej časté	-	-
	Poruchy spánku	-	-	Menej časté
	Depresia	-	Neznáme*	-
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Časté	-	Časté
	Závrat	Menej časté	Neznáme*	-
	Hypoestézia, dysgeúzia, amnézia	Menej časté	-	-
	Parestézia	Menej časté	Neznáme*	Menej časté
	Periférna neuropatia	Zriedkavé	-	-
Poruchy oka	Rozmazané videnie	Menej časté	-	-
	Porucha zraku	Zriedkavé	-	-
Poruchy ucha a labyrintu	Tinitus	Menej časté	-	-
	Strata sluchu	Veľmi zriedkavé	-	-
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Bolesť hltana a hrtana, epistaxa	Časté	-	-
	Kašeľ	-	Menej časté	-

	Dyspnoe	-	Neznáme*	-
Poruchy gastrointestinálne- ho traktu	Plynatosť, hnačka	Časté	Časté	-
	Zápcha	Časté	Neznáme*	-
	Nauzea, dyspepsia	Časté	Menej časté	-
	Vracanie, eruktácia	Menej časté	-	-
	Pankreatitída	Menej časté	Neznáme*	-
	Bolesť brucha	Menej časté	Časté	-
	Gastroezofágová refluxová choroba	-	Menej časté	-
	Sucho v ústach, gastritída	-	-	Menej časté
	Nepríjemný pocit v bruchu, abdominálna distenzia	-	-	Menej časté
Poruchy pečene a žlčových ciest	Hepatitída	Menej časté	Neznáme*	-
	Cholestáza	Zriedkavé	-	-
	Zlyhanie pečene	Veľmi zriedkavé	-	-
	Cholelitiáza, cholecystitída	-	Neznáme*	-
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Žihľavka, kožná vyrážka, pruritus	Menej časté	-	Menej časté
	Alopécia	Menej časté	-	-
	Angioneurotický edém, bulózna dermatitída vrátane Stevensovho- Johnsonovho syndrómu a toxickej epidermálnej nekrolýzy	Zriedkavé	-	-
	Multiformný erytém	Zriedkavé	Neznáme*	-
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Artralgia, svalové spazmy	Časté	Menej časté	-
	Opuch kĺbov	Časté	-	-
	Bolesť v končatine, bolesť chrbta	Časté	-	Menej časté
	Svalová únava	Menej časté	-	-
	Svalová slabosť	Menej časté	-	Menej časté
	Bolesť krku	Menej časté	Menej časté	-
	Myalgia	Časté	Neznáme*	Časté
	Myozitída, tendinopatia (niekedy komplikovaná ruptúrou)	Zriedkavé	-	-
	Nekrotizujúca myopatia sprostredkovaná imunitným systémom	Neznáme	-	-
	Myopatia/rabdomyolý- za/ruptúra svalu	Zriedkavé	Neznáme*	-
	Syndróm podobný lupusu	Veľmi zriedkavé	-	-
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov	Gynekomastia	Veľmi zriedkavé	-	-
Poruchy srdca a srdcovej činnosti	Sínusová bradykardia	-	-	Menej časté
Poruchy ciev	Nával horúčavy,	-	Menej časté	-

	hypertenzia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Periférny edém	Menej časté	-	Menej časté
	Asténia	Menej časté	Neznáme*	Menej časté'
	Bolesť hrudníka	Menej časté	Menej časté	-
	Únava	Menej časté	Časté	-
	Malátnosť, pyrexia	Menej časté	-	-
	Bolesť	-	Menej časté	-
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Nezvyčajné výsledky testov funkcie pečene, zvýšenie kreatínkinázy v krvi	Časté	-	-
	Pozitívny výsledok vyšetrenia na prítomnosť leukocytov v moči	Menej časté	-	-
	Zvýšenie ALT a/alebo AST	-	Menej časté	Časté
	Zvýšenie kreatínfosfokinázy (CPK) v krvi, zvýšenie gamaglutamyltransferá- zy, nezvyčajné výsledky testov funkcie pečene	-	Menej časté	-
	Zvýšenie alkalickej fosfatázy	-	-	Menej časté
	Zvýšenie pečeňových enzýmov	-	-	Menej časté

* Po uvedení lieku na trh (so staínom alebo bez neho)

Laboratórnehodnoty
V kontrolovaných klinických skúšaniach bola incidencia klinicky významných zvýšení sérových transamináz (ALT a/alebo AST ≥ 3-násobok HHN, konsekutívne) 0,6 % u pacientov liečených ezetimibom/atorvastatínom. Tieto zvýšenia boli vo všeobecnosti asymptomatické, neboli spojené
s cholestázou a vrátili sa na východiskovú hodnotu spontánne alebo po prerušení liečby (pozri časť
4.4).

Nasledujúce nežiaduce udalosti boli hlásené v súvislosti s niektorými statínmi:
· sexuálna dysfunkcia,
· depresia
· výnimočné prípady výskytu intersticiálnej choroby pľúc najmä pri dlhodobej liečbe (pozri časť
4.4),
· diabetes mellitus: frekvencia bude závisieť od prítomnosti alebo neprítomnosti rizikových faktorov (glykémia nalačno ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zvýšené triglyceridy, hypertenzia v anamnéze).

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania treba vykonať symptomatické a podporné opatrenia. Majú sa vykonať vyšetrenia funkcie pečene a sledovať sérové hladiny CPK.

Ezetimib
V klinických skúšaniach bolo podávanie ezetimibu 50 mg/deň 15 zdravým osobám až po dobu 14 dní
alebo 40 mg/deň 18 pacientom s primárnou hyperlipidémiou až po dobu 56 dní vo všeobecnosti dobre tolerované. Bolo hlásených niekoľko prípadov predávkovania, väčšina nebola spojená s nežiaducimi účinkami. Hlásené nežiaduce účinky neboli závažné. U zvierat sa nepozorovala žiadna toxicita po jednorazových perorálnych dávkach 5 000 mg/kg ezetimibu u potkanov a myší a 3 000 mg/kg u psov.

Atorvastatín
Z dôvodu značnej väzby atorvastatínu na plazmatické bielkoviny sa nepredpokladá, že hemodialýza
významne zvýši klírens atorvastatínu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hypolipidemiká, inhibítory HMG-CoA-reduktázy v kombinácii s inými hypolipidemikami, ATC kód: C10BA05

Mechanizmusúčinku
Vysoké hladiny cholesterolu v krvi pochádzajú z črevnej absorpcie a endogénnej biosyntézy
cholesterolu. Tulip Plus obsahuje ezetimib a atorvastatín, dve látky znižujúce lipidy
s komplementárnymi mechanizmami účinku.

Ezetimib
Ezetimib patrí do novej skupiny látok znižujúcich lipidy, ktoré selektívne inhibujú črevnú absorpciu
cholesterolu a príbuzných rastlinných sterolov. Ezetimib je perorálne aktívny a má mechanizmus účinku, ktorý sa líši od iných skupín látok znižujúcich cholesterol (napr. statíny, adsorbenty žlčových
kyselín [živice], deriváty kyseliny fibrovej a rastlinné stanoly). Molekulovým cieľom ezetimibu je
sterolový transportér Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ktorý je zodpovedný za intestinálne vychytávanie cholesterolu a fytosterolov.
Ezetimib sa lokalizuje na kefkovitý lem tenkého čreva a inhibuje absorpciu cholesterolu, čo vedie
k zníženiu dodávky črevného cholesterolu do pečene; statíny znižujú syntézu cholesterolu v pečeni
a spoločne tieto odlišné mechanizmy zabezpečujú komplementárnu redukciu cholesterolu.
V dvojtýždňovom klinickom skúšaní u 18 pacientov s hypercholesterolémiou ezetimib inhiboval črevnú absorpciu cholesterolu o 54 % v porovnaní s placebom.

Na určenie selektivity ezetimibu na inhibíciu absorpcie cholesterolu sa vykonala séria predklinických skúšaní. Ezetimib inhiboval absorpciu [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpciu triglyceridov, mastných kyselín, žlčových kyselín, progesterónu, etinylestradiolu alebo v tukoch rozpustných vitamínov A a D.

Atorvastatín
Atorvastatín je selektívny, kompetitívny inhibítor biosyntézy cholesterolu v pečeni. Inhibuje HMG- CoA-reduktázu, enzým limitujúci rýchlosť zodpovedný za premenu 3-hydroxy-3-
metylglutarylkoenzýmu A na mevalonát, čo je prekurzor sterolov vrátane cholesterolu. V pečeni sú
triglyceridy a cholesterol zabudované do lipoproteínov s veľmi nízkou hustotou (very low-density lipoproteins, VLDL), nazývaných transportné proteíny. Tieto transportné proteíny sú uvoľňované do
plazmy za účelom transportu cholesterolu do periférnych tkanív. Lipoproteíny s nízkou hustotou
(LDL) sa tvoria z VLDL a sú primárne katabolizované cez receptor s vysokou afinitou k LDL.

Atorvastatín znižuje plazmatické koncentrácie cholesterolu a sérové koncentrácie lipoproteínov inhibíciou biosyntézy cholesterolu v pečeni a zvyšuje počet LDL receptorov pečene na povrchu bunky, čím sa urýchľuje vychytávanie a katabolizmus LDL.

Atorvastatín znižuje tvorbu LDL a počet LDL častíc. Atorvastatín zapríčiňuje výrazné a trvalé zvýšenie aktivity LDL receptoru spojené s prospešnými zmenami kvality cirkulujúcich LDL častíc.

Atorvastatín účinne znižuje hladiny LDL-C u pacientov s homozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, čo je populácia, ktorá obvykle nereaguje na liečivá znižujúce lipidy.

V klinickom skúšaní sledujúcom odpoveď na liečbu v závislosti od dávky bolo dokázané, že atorvastatín znižuje koncentrácie celkového cholesterolu (30 % – 46 %), LDL-C (41 % – 61 %), apolipoproteínu B (34 % – 50 %) a triglyceridov (14 % – 33 %), pričom súčasne vyvolal vo variabilnej miere zvýšenie HDL-C a apolipoproteínu A1. Tieto výsledky sú zhodné u pacientov
s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou, non-familiárnymi formami hypercholesterolémie a zmiešanými hyperlipidémiami vrátane pacientov s diabetom mellitus nezávislým od inzulínu.

Kombinácia liečiv preto znižuje zvýšený celkový cholesterol (celkový-C), LDL-C, apolipoproteín B (Apo B), triglyceridy (TG) a cholesterol nevysokodenzitných lipoproteínov (non-high-density lipoprotein cholesterol, non-HDL-C) a zvyšuje cholesterol vysokodenzitných lipoproteínov (high- density lipoprotein cholesterol, HDL-C) duálnou inhibíciou absorpcie a syntézy cholesterolu.

Klinická účinnosť

Primárna hypercholesterolémia
V multicentrickej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii bolo celkovo 148 mužov a žien
s primárnou hypercholesterolémiou a koronárnou chorobou srdca (KCHS) počas 6 týždňov randomizovaných buď na užívanie ezetimibu (EZE) 10 mg a atorvastatínu (ATV) 10 mg (EZE + ATV; n=72) alebo placeba/atorvastatínu 10 mg (ATV; n = 76). Primárny parameter účinnosti bola priemerná percentuálna zmena cholesterolu lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL-C) na konci štúdie v porovnaní s východiskovou hodnotou. Počas 6 týždňov sa pri EZE + ATV dosiahla signifikantne
väčšia upravená priemerná zmena z východiskovej hodnoty LDL-C v porovnaní s monoterapiou ATV (-50,5 % vs. -36,5 %; p < 0,0001), rovnajúca sa dodatočnému 14,1 % zníženiu (95 % IS -17,90, -
10,19) LDL-C. Signifikantne vyšší podiel pacientov užívajúcich EZE + ATV dosiahol novú cieľovú
hodnotu LDL-C < 2 mmol/l (62 % vs. 12 % so samotným ATV; p < 0,0001) odporúčanú Joint British
Societies (JBS 2) a minimálny liečebný štandard podľa JBS 2 <3 mmol/l (93 % vs. 79 % so samotným ATV). Pacienti užívajúci EZE+ATV mali 12-krát vyššiu pravdepodobnosť dosiahnuť cieľovú hodnotu LDL-C (pomer pravdepodobnosti 12,1; 95 % IS 5,8, 25,1; p < 0,0001) v porovnaní s pacientami užívajúcimi ATV v monoterapii.

V inej štúdii sa hodnotila účinnosť kombinovaných vysokých dávok statínov a ezetimibu u pacientov s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou (hFH). Sedemdesiat pacientov s hFH užívalo 10 mg ezetimibu ako doplnok k ich súčasnej liečbe statínmi a boli sledovaní počas 12 mesiacov. Súbežné podávanie statínov a ezetimibu viedlo k zlepšeniu celkového cholesterolu (p<0,05), LDL-c ( p<0,05), triglyceridov (p<0,05) a apolipoproteínu-B (p<0,05) v porovnaní s monoterapiou statínmi.

V meta analýze kombinovanej liečby ezetimibom a atorvastatínom a atorvastatínom v monoterapii bolo analyzovaných 11 randomizovaných skúšaní v paralelných skupinách s 5206 pacientami. Boli zaradené aj 4 dávky na porovnanie: kombinovaná liečba ezetimibom (10 mg) a atorvastatíom (10 mg) (E10 + A10) oproti atorvastatínu (20 mg) v monoterapii (A20); E10 + A10 vs. A10; E10 + A20 vs. A40; E10 + A40 vs. A80. V porovnaní s monoterapiou atorvastatínom bola celková účinnosť kombinovanej liečby ezetimibom a atorvastatínom na zníženie LDL-C (MD = − 15,38, 95 % IS: -
16,17 až – 14,60; I2 = 26,2 %, n = 17), TC (MD = −9,51, 95 % IS: -10,28 až – 8,74; I2 = 33,7 %, n =
17) a TG (MD = − 6,42, 95 % IS: -7,78 až – 5,06; I2 = 0 %, n = 15) a zvýšenie HDL-C (MD = 0,95,
95 % IS: 0,34 až 1,57; I2 = 0%, n = 17) významná. Účinnosť pri porovnaní HDL-C bola vo veľkej miere významná pre rôzne dávky. Celková účinnosť a účinnosť kombinovanej liečby v podskupine s ezetimibom a atorvastatínom na zníženie LDL-C, TC a TG boli siginifikantne vyššie ako pri monoterapiách atorvastatínom. Celková účinnosť a účinnosť v skupine s kombinovanou liečbou E10 + A10/A20 na zvýšenie HDL-C boli významné.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Preukázalo sa, že kombinácia liečiv je bioekvivalentná so súbežne podávanými zodpovedajúcimi dávkami tabliet ezetimibu a atorvastatínu.

Absorpcia

Ezetimib
Po perorálnom podaní je ezetimib rýchlo absorbovaný a extenzívne konjugovaný na farmakologicky aktívny fenolový glukuronid (ezetimib-glukuronid). Priemerné maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) ezetimib-glukuronidu sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny a ezetimibu za 4 až 12 hodín. Absolútnu biologickú dostupnosť ezetimibu nemožno stanoviť, pretože zlúčenina je prakticky nerozpustná vo vodných médiách vhodných na injekciu.

Súbežné podanie jedla (jedál s vysokým obsahom tukov alebo bez tuku) nemalo žiadny vplyv na perorálnu biologickú dostupnosť ezetimibu podávaného vo forme 10 mg tabliet.

Atorvastatín
Atorvastatín sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, maximálne plazmatické koncentrácie (Cmax) sa dosiahnu za 1 až 2 hodiny. Rozsah absorpcie vzrastá proporcionálne s dávkou atorvastatínu. Po perorálnom podaní je biologická dostupnosť atorvastatínu vo forme tabliet v porovnaní s perorálnym roztokom 95 – 99 %. Absolútna biologická dostupnosť atorvastatínu je približne 12 % a systémová dostupnosť inhibičnej aktivity HMG-CoA-reduktázy je približne 30 %. Nízka systémová dostupnosť
sa pripisuje pre-systémovému klírensu v sliznici gastrointestinálneho traktu a/alebo metabolizmu pri prvom prechode pečeňou.

Distribúcia

Ezetimib
99,7 % ezetimibu a 88 až 92 % ezetimib-glukuronidu sa viaže na proteíny ľudskej plazmy.

Atorvastatín
Priemerný distribučný objem atorvastatínu je približne 381 l. Približne ≥ 98 % atorvastatínu sa viaže na plazmatické bielkoviny.

Biotransformácia

Ezetimib
Ezetimib je primárne metabolizovaný v tenkom čreve a v pečeni konjugáciou na glukuronid (reakcia fázy II) s následným vylučovaním do žlče. U všetkých hodnotených druhov sa pozoroval minimálny oxidačný metabolizmus (reakcia fázy I). Ezetimib a ezetimib-glukuronid sú hlavné, od liečiva odvodené látky detegované v plazme, pričom ezetimib tvoril 10 až 20 % a ezetimib-glukuronid 80 až
90 % celkového liečiva v plazme. Ezetimib aj ezetimib-glukuronid sú pomaly eliminované z plazmy s dôkazom významnej enterohepatálnej recirkulácie. Polčas ezetimibu a ezetimib-glukuronidu je
približne 22 hodín.

Atorvastatín
Atorvastatín sa metabolizuje prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 na orto- a parahydroxylované deriváty a rôzne produkty beta oxidácie. Okrem iných ciest sa tieto produkty ďalej metabolizujú
glukuronidáciou. Inhibícia HMG-CoA-reduktázy prostredníctvom orto- a parahydroxylovaných
metabolitov in vitro je ekvivalentná inhibícii atorvastatínom. Približne 70 % cirkulujúcej inhibičnej
aktivity HMG-CoA-reduktázy sa pripisuje aktívnym metabolitom.

Eliminácia

Ezetimib
Po perorálnom podaní ezetimibu značeného 14C (20 mg) ľudským jedincom tvoril celkový ezetimib približne 93 % celkovej rádioaktivity v plazme. Počas 10-dňového obdobia zberu sa izolovalo

detegovateľné hladiny rádioaktivity.

Atorvastatín
Atorvastatín je substrátom pečeňových transportérov, polypeptidu transportujúceho organické anióny
1B1 (OATP1B1) a transportéra 1B3 (OATP1B3). Metabolity atorvastatínu sú substráty OATP1B1. Atorvastatín sa identifikoval aj ako substrát pre efluxné transportéry proteínu multiliekovej rezistencie
1 (MDR1) a proteínu rezistencie voči rakovine prsníka (BCRP), čo môže limitovať absorpciu atorvastatínu z čreva a jeho žlčový klírens. Atorvastatín sa primárne vylučuje žlčou po metabolizme v pečeni a/alebo mimo pečene. Nezdá sa však, že by liek prechádzal významnou enterohepatálnou
recirkuláciou. Priemerný plazmatický polčas eliminácie atorvastatínu je u ľudí približne 14 hodín. Polčas inhibičnej aktivity HMG-CoA-reduktázy je približne 20 až 30 hodín v dôsledku prispievania
aktívnych metabolitov.

Pediatrickápopulácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s Tulipom Plus vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie.

Ezetimib
Absorpcia a metabolizmus ezetimibu u detí a dospievajúcich (10 až 18 rokov) sú podobné ako u
dospelých. Na základe celkového ezetimibu nie sú farmakokinetické rozdiely medzi dospievajúcimi
a dospelými. Farmakokinetické údaje pre pediatrickú populáciu vo veku < 10 rokov nie sú
k dispozícii.

Atorvastatín
V otvorenom, 8 týždňov trvajúcom skúšaní sa detskí a dospievajúci pacienti (vo veku 6 – 17 rokov)
v Tannerovom štádiu 1 (n = 15) a v Tannerovom štádiu 2 (n = 24) s heterozygotnou familiárnou hypercholesterolémiou a východiskovou hodnotou LDL-C ≥ 4 mmol/l liečili dennou dávkou 5 mg
alebo 10 mg atorvastatínu vo forme žuvacích tabliet alebo 10 mg alebo 20 mg vo forme filmom
obalených tabliet. Telesná hmotnosť bola jedinou významnou premennou v atorvastatínovom populačnom farmakokinetickom modeli. Zdanlivý klírens atorvastatínu po perorálnom podaní
u pediatrických pacientov sa zdal byť podobný klírensu u dospelých, keď sa meral alometricky podľa
telesnej hmotnosti. Konzistentné poklesy LDL-C a TC sa pozorovali v celom rozsahu expozícií atorvastatínu a o-hydroxyatorvastatínu.

Staršie osoby

Ezetimib
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú u starších pacientov (³ 65 rokov) približne 2- násobne vyššie ako u mladých pacientov (18 až 45 rokov). Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u starších a mladších osôb liečených ezetimibom porovnateľné.

Atorvastatín
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú vyššie u zdravých starších osôb ako u mladých dospelých, pričom účinky na hladinu lipidov boli porovnateľné s účinkami, ktoré
sa pozorovali v populáciách mladších pacientov.

Poruchafunkciepečene
Ezetimib
Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,7-
násobne u pacientov s miernou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 5 alebo 6)
v porovnaní so zdravými osobami. V 14-dňovom skúšaní opakovaných dávok (10 mg denne)
u pacientov so stredne závažnou insuficienciou pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) bola priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšená približne 4-násobne v 1. a 14. deň v porovnaní so zdravými osobami. U pacientov s miernou insuficienciou pečene nie je potrebná úprava dávky. Vzhľadom na neznáme účinky zvýšenej expozície ezetimibu u pacientov so stredne závažnou alebo

závažnou (Childovo-Pughovo skóre > 9) hepatálnou insuficienciou sa ezetimib u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 4.4).

Atorvastatín
Plazmatické koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov sú výrazne zvýšené (približne
16-násobne Cmax a približne 11-násobne AUC) u pacientov s chronickým alkoholickým poškodením pečene (Childovo-Pughovo skóre B).

Poruchafunkcieobličiek
Ezetimib
Po jednorazovej 10 mg dávke ezetimibu u pacientov so závažným ochorením obličiek (n = 8; priemerný CrCl £ 30 ml/min/1,73 m2) sa priemerná AUC celkového ezetimibu zvýšila približne 1,5- násobne v porovnaní so zdravými osobami (n = 9).

Ďalší pacient v tomto skúšaní (po transplantácii obličky, ktorý bol liečený viacerými liekmi vrátane cyklosporínu) mal 12-násobne väčšiu expozíciu celkovému ezetimibu.

Atorvastatín
Ochorenie obličiek nemá žiadny vplyv na plazmatické koncentrácie alebo účinky atorvastatínu a jeho
aktívnych metabolitov na lipidy.

Pohlavie
Ezetimib
Plazmatické koncentrácie celkového ezetimibu sú mierne vyššie (približne o 20 %) u žien ako
u mužov. Zníženie LDL-C a bezpečnostný profil sú u mužov a žien liečených ezetimibom porovnateľné.

Atorvastatín
Koncentrácie atorvastatínu a jeho aktívnych metabolitov u žien sa líšia od koncentrácií u mužov (ženy: približne o 20 % vyššia Cmax a o 10 % nižšia AUC). Tieto rozdiely nie sú klinicky významné a nemajú za následok žiadne klinicky významné rozdiely v účinkoch na lipidy medzi mužmi a ženami.

Polymorfizmus SLCO1B1
Atorvastatín
Na vychytávaní všetkých inhibítorov HMG-CoA-reduktázy vrátane atorvastatínu v pečeni sa podieľa transportér OATP1B1. U pacientov s polymorfizmom SLCO1B1 existuje riziko zvýšenej expozície
atorvastatínu, ktorá môže viesť ku zvýšenému riziku rabdomyolýzy (pozri časť 4.4). Polymorfizmus
v géne pre OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojený s 2,4 násobne vyššou expozíciou atorvastatínu (AUC) v porovnaní s osobami bez tohto variantu genotypu (c.521TT). U týchto pacientov je tiež možná geneticky podmienená porucha vychytávania atorvastatínu v pečeni. Možné dôsledky na účinnosť nie sú známe.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Ezetimib
Skúšania chronickej toxicity ezetimibu na zvieratách neidentifikovali žiadne cieľové orgány pre toxické účinky. U psov liečených štyri týždne ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg/deň) sa koncentrácia
cholesterolu v žlčníkovej žlči zvýšila 2,5 až 3,5-násobne. V jednoročnom skúšaní na psoch, ktorým sa podávali dávky do 300 mg/kg/deň, sa však nepozorovalo zvýšenie incidencie cholelitiázy alebo iné
hepatobiliárne účinky. Významnosť týchto údajov pre ľudí nie je známa. Riziko litogenity spojené
s terapeutickým užívaním ezetimibu nemožno vylúčiť. Dlhodobé testy karcinogenicity ezetimibu boli negatívne. Ezetimib nemal žiadny účinok na fertilitu samcov alebo samíc potkanov, ani sa nezistilo, že
by bol teratogénny u potkanov alebo králikov a nemal vplyv ani na prenatálny a postnatálny vývoj. Ezetimib prechádzal cez placentárnu bariéru u gravidných potkanov a králikov, ktorým boli podané
viacnásobné dávky 1 000 mg/kg/deň.

Atorvastatín
Atorvastatín mal negatívny mutagénny a klastogénny potenciál v sérii 4 testov in vitro a v 1 skúške
in vivo. Nezistilo sa, že by bol atorvastatín karcinogénny u potkanov, ale vysoké dávky u myší (vedúce k 6 – 11-násobku AUC0-24 hod dosiahnutej u ľudí pri najvyššej odporúčanej dávke) preukázali vznik hepatocelulárnych adenómov u samcov a hepatocelulárnych karcinómov u samíc. Z experimentálnych skúšaní u zvierat existuje dôkaz, že inhibítory HMG-CoA-reduktázy môžu ovplyvniť vývoj embryí alebo plodov. Atorvastatín nemal u potkanov, králikov a psov žiadne účinky na fertilitu a nebol teratogénny, avšak pri maternotoxických dávkach sa pozorovala fetálna toxicita u potkanov a králikov. Počas expozície matiek vysokým dávkam atorvastatínu bol spomalený vývin mláďat potkana a znížilo sa postnatálne prežívanie. U potkanov existuje dôkaz o prestupe placentou. U potkanov sú plazmatické koncentrácie atorvastatínu podobné koncentráciám v mlieku. Nie je známe, či sa atorvastatín alebo
jeho metabolity vylučujú do mlieka u ľudí.

Súbežné podávanie ezetimibu a statínu
V skúšaniach súbežného podávania ezetimibu a statínov (vrátane atorvastatínu) boli pozorované toxické účinky v podstate tie isté, aké sú typicky spojené so statínmi. Niektoré z toxických účinkov
boli výraznejšie ako účinky pozorované počas liečby samotnými statínmi. Toto sa pripisuje
farmakokinetickým a farmakodynamickým interakciám po súbežnom podaní. Takéto interakcie sa nevyskytli v klinických skúšaniach. Myopatie sa vyskytli u potkanov len po expozícii dávkam, ktoré boli niekoľkonásobne vyššie ako terapeutická dávka u ľudí (približne 20-násobok hladiny AUC pre statíny a 500 až 2000 násobok hladiny AUC pre aktívne metabolity). V sérii in vivo a in vitro hodnotení ezetimib podávaný súbežne so statínmi nemal žiadny genotoxický potenciál. Súbežné podávanie ezetimibu a statínov u potkanov neviedlo k teratogenite. U gravidných králikov sa pozoroval nízky výskyt deformácií kostry (zrastené segmenty hrudnej kosti a zrastené kaudálne stavce, znížený počet kaudálnych stavcov). Súbežné podávanie ezetimibu a lovastatínu viedlo
k embryoletálnym účinkom.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety
mikokryštalická celulóza 101
manitol
uhličitan vápenatý kroskarmelóza, sodná soľ
hydroxypropylcelulóza
polysorbát 80
žltý oxid železitý (E 172)
stearát horečnatý povidón K29/32
laurylsíran sodný

Obal tablety
Opadry biela OY-L-28900 obsahujúca
laktóza, monohydrát hypromelóza 2910 (E 464) oxid titaničitý (E 171) makrogol 4000 (E1521)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v pôvodnom obale. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne teplotné podmienky na
uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

OPA/Al/PVC//Al blistre obsahujúce 10, 30, 90 a 100 filmom obalených tabliet.
OPA/Al/PVC//Al perforované blistre s jednotlivými dávkami obsahujúcimi 10 x 1, 30 x 1, 90 x 1 a
100 x 1 filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz Pharmaceuticals d.d.
Verovškova 57
1000 Ľubľana
Slovinsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Tulip Plus 10 mg/20 mg: 31/0265/21-S Tulip Plus 10 mg/40 mg: 31/0266/21-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 05. novembra 2021



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

11/2021