TOVIAZ 8 MG TABLETY S PREDĹŽENÝM UVOĽŇOVANÍM tbl plg 30x8 mg (blister Al/Al)

Inhibítory CYP3A4

Silné inhibítory CYP3A4
Po inhibícii CYP3A4 spôsobenej súčasným podávaním ketokonazolu 200 mg dvakrát denne sa hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu fesoterodínu zvýšili 2,0- a 2,3-násobne u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6 a 2,1- a 2,5-násobne u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6. Maximálna dávka fesoterodínu má preto pri súčasnom užívaní silných inhibítorov CYP3A4 (napríklad atazanavir, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir (a všetky PI-režimy potencované ritonavirom), sachinavir a telitromycín (pozri časti 4.2 a 4.4)) byť limitovaná na 4 mg.

Stredne silné inhibítory CYP3A4
Po blokáde CYP3A4 sa pri súčasnom podávaní stredne silného inhibítora CYP3A4, flukonazolu,
v dávke 200 mg dvakrát denne počas 2 dní zvýšila Cmax aktívneho metabolitu fesoterodínu približne o 19 % a AUC o 27 %. V prítomnosti stredne silných inhibítorov CYP3A4 (napr. erytromycínu, flukonazolu, diltiazemu, verapamilu a grapefruitovej šťavy) sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania.

Slabé inhibítory CYP3A4
Účinok slabých inhibítorov CYP3A4 (napr. cimetidínu) sa neskúmal. Neočakáva sa, že prevýši účinok stredne silných inhibítorov.

Induktory CYP3A4
Po indukcii CYP3A4 vyvolanej súčasným podávaním 600 mg rifampicínu jedenkrát denne sa po perorálnom podaní fesoterodínu 8 mg znížili hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu fesoterodínu o približne 70 % a 75 %.

Indukcia CYP3A4 môže viesť k subterapeutickým plazmatickým hladinám. Súčasné užívanie
s induktormi CYP3A4 (napríklad karbamazepínom, rifampicínom, fenobarbitalom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným) sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP2D6
Interakcia s inhibítormi CYP2D6 nebola klinicky testovaná. Priemerné hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu sú 1,7 a 2-násobne vyššie u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6
v porovnaní s pacientmi so značnou metabolickou aktivitou.
Súčasné podávanie silného inhibítora CYP2D6 môže mať za následok zvýšenie expozície a nežiaduce účinky. Môže byť potrebná redukcia dávky na 4 mg (pozri časť 4.4).

Perorálna antikoncepcia
Fesoterodín neoslabuje potlačenie ovulácie perorálnou hormonálnou antikoncepciou. Fesoterodín nespôsobil žiadne zmeny plazmatických koncentrácií kombinovaných perorálnych kontraceptív
obsahujúcich etinylestradiol a levonorgestrel.

Warfarín
Klinická štúdia u zdravých dobrovoľníkov preukázala, že fesoterodín 8 mg jedenkrát denne nemá žiadny signifikantný vplyv na farmakokinetiku alebo antikoagulačnú aktivitu jednorazovej dávky warfarínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fesoterodínu u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity s fesoterodinom preukázali menšiu embryotoxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí
nie je známe. TOVIAZ sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či sa fesoterodín vylučuje do ľudského mlieka, preto sa TOVIAZ nemá užívať u žien počas dojčenia.

Fertilita
Neboli vykonané žiadne klinické štúdie zamerané na sledovanie účinku fesoterodínu na ľudskú fertilitu. Fesoterodíniumfumarát nemá žiadny účinok na fertilitu samčekov alebo samičiek u myší,
alebo akýkoľvek efekt na reprodukčné funkcie, alebo včasný embryonálny vývoj u plodov myší (pozri detailné údaje v časti 5.3 ). Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené o tom, že chýbajú údaje
o fertilite a TOVIAZ sa má podávať iba po dôkladnom zvážení individuálneho rizika a prínosu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TOVIAZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel
a obsluhovaní strojov treba dbať na opatrnosť z dôvodu možného výskytu vedľajších účinkov, ako sú rozmazané videnie, závrat a ospalosť (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu
Bezpečnosť fesoterodínu sa vyhodnocovala v placebom kontrolovaných klinických štúdiách u celkovo
2 859 pacientov s hyperaktívnym močovým mechúrom, z ktorých 780 dostávalo placebo.

Z dôvodu farmakologických vlastností fesoterodínu môže liečba spôsobovať mierne až stredne závažné antimuskarínové účinky ako sucho v ústach, suché oči, dyspepsiu a zápchu. Menej často sa môže vyskytnúť retencia moču.

Sucho v ústach, jediná veľmi častá nežiaduca reakcia, sa vyskytla u 28,8 % pacientov v skupine liečenej fesoterodínom v porovnaní s 8,5 % v skupine v ktorej sa podávalo placebo. Väčšina nežiaducich reakcií sa objavila počas prvého mesiaca liečby s výnimkou prípadov, ktoré boli klasifikované ako retencia moču, alebo postmikčný reziduálny objem moča väčší ako 200 ml, čo sa mohlo objaviť po dlhodobej liečbe a boli častejšie u mužov ako u žien.

Zoznam nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke
Tabuľka nižšie obsahuje frekvencie nežiaducich reakcií počas liečby získané z placebom kontrolovaných klinických štúdií a zo skúseností po uvedení na trh. Nežiaduce reakcie sú uvedené
v tejto tabuľke s nasledujúcou frekvenciou podľa konvencií: :veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Infekcie a nákazy			infekcia močových ciest
Psychické poruchy		nespavosť		stav zmätenosti
Poruchy nervového systému		závrat, bolesť hlavy	dysgeúzia, ospalosť
Poruchy oka		suché oči	rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu			vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			tachykardia, palpitácie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka		sucho v hrdle	faryngolaryngeálna bolesť, kašeľ,

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
a mediastína			sucho v nose
Poruchy gastrointestinálneho traktu	sucho v ústach	bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, zápcha, nevoľnosť	abdominálny dyskomfort, flatulencia, gastroezofágový reflux
Poruchy pečene a žlčových ciest			zvýšenie ALT, zvýšenie GGT
Poruchy kože a podkožného tkaniva			vyrážky, suchá pokožka, pruritus	angiodém, urtikária
Poruchy obličiek a močových ciest		dysúria	retencia moču (vrátane pocitu zvyškového moču, porucha močenia), oneskorený štart močenia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			únava

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V klinických štúdiách s fesoterodínom sa pozorovali prípady výrazne zvýšených hodnôt pečeňových
enzýmov s frekvenciou výskytu rovnakou ako v skupine s placebom. Vzťah s liečbou fesoterodínom je nejasný.

Elektrokardiogramy sa získali od 782 pacientov liečených dávkou 4 mg, 785 pacientov liečených dávkou 8 mg, 222 pacientov liečených dávkou 12 mg fesoterodínu a od 780 pacientov, ktorí dostávali placebo. Interval QT korigovaný podľa hodnoty srdcovej frekvencie sa u pacientov liečených fesoterodínom nelíšil od pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Miery výskytu QTc ≥ 500 ms po začatí terapie alebo predĺženie QTc ≥ 60 ms boli 1,9 %, 1,3 %, 1,4 % a 1,5 % pre fesoterodín 4 mg,
8 mg, 12 mg a placebo, v uvedenom poradí. Klinický význam týchto nálezov bude závisieť od rizikových faktorov jednotlivého pacienta a súčasného stavu (pozri časť 4.4.).

Po uvedení lieku na trh boli popísané prípady retencie moču, ktoré si vyžadovali katetrizáciu, zvyčajne v rámci prvého týždňa liečby fesoterodínom. Väčšinou boli postihnutí starší pacienti (≥ 65 rokov) mužského pohlavia s anamnézou benígnej hyperplázie prostaty (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie antimuskarinikami vrátane fesoterodínu môže spôsobiť závažné anticholinergické účinky. Liečba má byť symptomatická a podporná. V prípade predávkovania sa odporúča monitorovanie EKG pričom treba prijať štandardné podporné opatrenia na zvládnutie predĺženia QT intervalu. Fesoterodín bol bezpečný v klinických štúdiách v dávkach do 28 mg/deň.

V prípade predávkovania fesoterodínom sa vykonáva výplach žalúdka a podáva sa živočíšne uhlie. Liečiť sa majú nasledovné symptómy:

· Závažné centrálne anticholinergické účinky (napríklad halucinácie, silná excitácia)
fyzostigmínom
· Kŕče alebo výrazná excitácia benzodiazepínmi
· Respiračná insuficiencia umelou pľúcnou ventiláciou
· Tachykardia betablokátormi
· Retencia moču katetrizáciou

· Mydriáza pilokarpínovými očnými kvapkami a/alebo umiestnením pacienta v tmavej miestnosti.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, močové spazmolytiká: ATC kód: G04B D11

Spôsob účinku
Fesoterodín je kompetitívny, špecifický antagonista muskarínových receptorov. Rýchlo a extenzívne sa hydrolyzuje prostredníctvom nešpecifických plazmatických esteráz na 5-hydroxymetylový derivát, jeho primárny aktívny metabolit, ktorý je hlavným aktívnym farmakologickým základom fesoterodínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť fixných dávok fesoterodínu 4 mg a 8 mg sa vyhodnocovala v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, 12-týždňových štúdiách fázy 3. Štúdií sa zúčastnili pacientky (79 %) a pacienti (21 %) s priemerným vekom 58 rokov (rozsah 19 – 91 rokov). Spolu 33 % pacientov malo ≥ 65 rokov a 11 % malo ≥ 75 rokov.

U fesoterodínom liečených pacientov sa po skončení liečby v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významné priemerné zníženie počtu močení za 24 hodín a počtu prípadov urgentnej inkontinencie moču za 24 hodín. Podobne, miera pozitívnej odozvy (% pacientov udávajúcich, že ich stav sa „značne zlepšil“ alebo „zlepšil“ pri použití 4-bodovej stupnice hodnotenia prínosu liečby) bola významne vyššia s fesoterodínom v porovnaní s placebom. Okrem toho fesoterodín zvyšoval priemernú zmenu objemu vylúčeného moču počas jedného močenia a priemernú zmenu počtu kontinentných dní za týždeň (pozri tabuľku 1 nižšie).

Tabuľka 1: Priemerné zmeny od počiatočnej hodnoty po koniec liečby pre primárne a vybrané sekundárne ciele

	Štúdia 1				Štúdia 2
Parameter	Placebo	Fesoterodín 4 mg	Fesoterodín 8 mg	Aktívny kompará tor	Placebo	Fesoterodín 4 mg	Fesoterodín 8 mg
Počet močení za 24 hodín #
	n = 279	n = 265	n = 276	n = 283	n = 266	n = 267	n = 267
Počiatočná hodnota	12,0	11,6	11,9	11,5	12,2	12,9	12,0
Zmena od počiatočnej hodnoty	-1,02	-1,74	-1,94	-1,69	-1,02	-1,86	-1,94
Hodnota p		< 0,001	< 0,001			0,032	< 0,001
Miera odozvy (odozva na liečbu) #
	n = 279	n = 265	n = 276	n = 283	n = 266	n = 267	n = 267
Miera pacientov s odozvou	53,4 %	74,7 %	79,0 %	72,4 %	45,1 %	63,7 %	74,2 %
Hodnota p		< 0,001	< 0,001			< 0,001	< 0,001
Počet prípadov urgentnej inkontinencie za 24 hodín
	n = 211	n = 199	n = 223	n = 223	n = 205	n = 228	n = 218

Základná hodnota	3,7	3,8	3,7	3,8	3,7	3,9	3,9
Zmena od počiatočnej hodnoty	-1,20	-2,06	-2,27	-1,83	-1,00	-1,77	-2,42
Hodnota p		0,001	< 0,001			0,003	< 0,001
Počet kontinentných dní za týždeň
	n = 211	n = 199	n = 223	n = 223	n = 205	n = 228	n = 218
Počiatočná hodnota	0,8	0,8	0,6	0,6	0,6	0,7	0,7
Zmena od počiatočnej hodnoty	2,1	2,8	3,4	2,5	1,4	2,4	2,8
Hodnota p		0,007	< 0,001			< 0,001	< 0,001
Objem vylúčeného moču na jedno močenie (ml)
	n = 279	n = 265	n = 276	n = 283	n = 266	n = 267	n = 267
Počiatočná hodnota	150	160	154	154	159	152	156
Zmena od počiatočnej hodnoty	10	27	33	24	8	17	33
Hodnota p		< 0,001	< 0,001			0,150	< 0,001

# primárne ciele

Elektrofyziológia srdca
V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom a pozitívne (moxifloxacínom 400 mg) kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami s liečbou jedenkrát denne počas 3 dní u 261 pacientov a pacientiek vo veku 45 až 65 rokov sa dôkladne vyhodnocoval vplyv fesoterodínu 4 mg a 8 mg na QT interval.
Podľa Fridericiovej korekčnej metódy hodnotená zmena QTc od vstupného vyšetrenia nepreukázala žiadne rozdiely medzi aktívnou liečbou a skupinou užívajúcou placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa z dôvodu rýchlej a rozsiahlej hydrolýzy nešpecifickými plazmatickými esterázami fesoterodín v plazme nezistil.

Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu je 52 %. Po perorálnom podaní jednej alebo viacerých dávok fesoterodínu v rozsahu od 4 mg do 28 mg sú koncentrácie aktívneho metabolitu v plazme úmerné dávke. Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú po približne 5 hodinách. Terapeutické plazmatické hladiny sa dosahujú po prvom podaní fesoterodínu. Po podaní viacerých dávok nedochádza k žiadnej akumulácii.

Distribúcia
Väzba aktívneho metabolitu na bielkoviny plazmy je nízka, pričom približne 50 % sa viaže na albumín a alfa-1-kyslý glykoproteín. Priemerný ustálený distribučný objem po intravenóznej infúzii aktívneho
metabolitu je 169 l.

Biotransformácia
Po perorálnom podaní sa fesoterodín rýchlo a extenzívne hydrolyzuje na jeho aktívny metabolit. Aktívny metabolit sa ďalej metabolizuje v pečeni na jeho karboxylovaný, karboxy-
N-desizopropylovaný a N-desizopropylovaný metabolit prostredníctvom CYP2D6 a CYP3A4. Žiaden

z týchto metabolitov neprispieva významne k antimuskarínovej aktivite fesoterodínu. Priemerné hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu sú 1,7 a 2-násobne vyššie u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 v porovnaní s pacientmi so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6.

Eliminácia
K eliminácii aktívneho metabolitu významne prispievajú pečeňový metabolizmus a vylučovanie
v obličkách. Po perorálnom podaní fesoterodínu sa približne 70 % podanej dávky vylúčilo do moču vo forme aktívneho metabolitu (16 %), karboxylovaného metabolitu (34 %),
karboxy-N-desizopropylovaného metabolitu (18 %) alebo N-desizopropylovaného metabolitu (1 %)
a menšie množstvo (7 %) sa vylúčilo do stolice. Terminálny polčas aktívneho metabolitu po perorálnom podaní je približne 7 hodín a závisí od stupňa absorpcie.

Veka pohlavie
U týchto podskupín sa neodporúča žiadna úprava dávky. Farmakokinetické vlastnosti fesoterodínu nie sú významne ovplyvnené vekom a pohlavím.

Deti a dospievajúci
Farmakokinetické vlastnosti fesoterodínu sa u pediatrických pacientov nevyhodnocovali.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (GF 30-80 ml/min) boli hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu zvýšené 1,5- a 1,8-násobne v porovnaní so zdravými pacientmi. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GF < 30 ml/min) boli hodnoty Cmax a AUC zvýšené 2,0- a 2,3-násobne.

Porucha funkcie pečene
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child Pugh B) boli v porovnaní so zdravými pacientmi hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu zvýšené 1,4- a 2,1-násobne. Farmakokinetické vlastnosti fesoterodínu sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene neskúmali.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinických štúdiách farmakologickej bezpečnosti, všeobecnej toxicity, genotoxicity
a karcinogenity sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky okrem tých, ktoré súvisia s farmakologickým účinkom liečiva.
Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali menšiu embryotoxicitu pri dávkach blížiacim sa toxicite pre matku (zvýšený počet resorpcií, predimplantačné a postimplantačné straty).

Supraterapeutické koncentrácie aktívneho metabolitu fesoterodínu inhibovali tok katiónov K+
v klonovaných ľudských od ether-á-go-go génu (hERG) odvodených kanáloch a predlžovali trvanie akčného potenciálu (70% a 90% repolarizácie) v psích, izolovaných Purkyňových vláknach. Avšak
u psov, ktoré boli pri vedomí, nemal aktívny metabolit žiaden účinok na QT interval ani QTc interval pri plazmatických expozíciách, ktoré boli minimálne 33-násobne vyššie, než je priemerná maximálna voľná plazmatická koncentrácia u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6,
a 21-násobne vyššie než u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6, po podaní fesoterodínu 8 mg jedenkrát denne.

V štúdii zameranej na fertilitu a včasný embryonálny vývoj u myší, nemal fesoterodín žiaden účinok na fertilitu samcov alebo samičiek pri najvyššej hodnotenej dávke, 45 mg/kg/deň. Fesoterodín nemal žiaden efekt na reprodukčné funkcie, alebo včasný embryonálny vývoj plodu pri dávkach netoxických pre matku, avšak bolo pozorované ľahké zmenšenie žltého telieska, implantačného miesta
a životaschopného plodu pri dávkach toxických pre matku 45 mg/kg/deň. Hladina, pri ktorej nebol
pozorovaný účinok na matku (NOEL = No-Observed-Effect Level) a NOEL pre účinky na reprodukciu a včasný embryonálny vývoj boli v oboch prípadoch 15 mg/kg/deň. Na podklade AUC, bola systémová expozícia 0,6 - 1,5 krát vyššia u myší ako u ľudí pri MRHD, zatiaľ čo na podklade maximálnej plazmatickej koncentrácie, bola expozícia u myší 5 až 9 krát vyššia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety xylitol
monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza
hypromelóza glycerol dibehenát mastenec

Filmový obal poly(vinylalkohol) oxid titaničitý (E171) makrogol (3350) mastenec
sójový lecitín
indigokarmín, hlinitý lak (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

TOVIAZ 4 mg tablety sú balené v hliníkovo-hliníkových blistroch a v škatuliach obsahujúcich 7, 14,
28, 30, 56, 84, 98 alebo 100 tabliet. TOVIAZ 4 mg tablety sú okrem toho tiež balené v HDPE
fľaškách obsahujúcich 30 alebo 90 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/07/386/001 – 005
EU/1/07/386/011
EU/1/07/386/013 – 014
EU/1/07/386/017
EU/1/07/386/019



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20/04/2007
Dátum posledného predĺženia: 20/04/2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

TOVIAZ 8 mg tablety s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 8 mg fesoterodíniumfumarátu, čo zodpovedá
6,2 mg fesoterodínu.

Pomocné látky so známym účinkom:
Každá 8 mg tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahuje 0,525 mg sójového lecitínu a 58,125 mg laktózy.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tablety s predĺženým uvoľňovaním
8 mg tablety sú modrej farby, oválne, bikonvexné, obalené filmom a na jednej strane majú vyrytý nápis „FT“.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Liečba príznakov (zvýšená frekvencia močenia a/alebo naliehavá potreba močenia a/alebo urgentná inkontinencia moču), ktoré sa môžu vyskytovať u dospelých pacientov so syndrómom hyperaktívneho močového mechúra.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Dávkovanie
Dospelí (vrátane starších osôb)
Odporúčaná úvodná dávka je 4 mg jedenkrát denne. Na základe individuálnej odpovede sa dávka môže zvýšiť na 8 mg jedenkrát denne. Maximálna denná dávka je 8 mg.

Dosiahnutie úplného účinku liečby sa pozorovalo v rozpätí 2 až 8 týždňov. Z toho dôvodu sa odporúča po 8 týždňoch liečby prehodnotiť u jednotlivých pacientov jej účinnosť.

U pacientov s normálnou renálnou a hepatálnou funkciou, ktorým sa súčasne podávajú silné inhibítory
CYP3A4, má byť maximálna dávka TOVIAZU 4 mg jedenkrát denne (pozri časť 4.5).

Osobitné skupiny pacientov
Použitie u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene
Nasledujúca tabuľka obsahuje odporúčania dennej dávky u pacientov s poruchou funkcie obličiek alebo pečene v závislosti od toho, či súčasne užívajú alebo neužívajú stredne silné alebo silné
inhibítory CYP3A4 (pozri časti 4.3, 4.4., 4.5. a 5.2).

		Stredne silné(3) alebo silné(4) inhibítory CYP3A4
		Žiadne	Mierne	Silné
Porucha funkcie obličiek(1)	Mierna	4→8 mg(2)	4 mg	Nutné sa vyhnúť
	Stredná	4→8 mg(2)	4 mg	Kontraindikované
	Závažná	4 mg	Nutné sa vyhnúť	Kontraindikované
Porucha funkcie pečene	Mierna	(2) 4→8 mg	4 mg	Nutné sa vyhnúť
	Stredná	4 mg	Nutné sa vyhnúť	Kontraindikované
(1) Mierna porucha GF = 50 - 80 ml/min; Stredná porucha GF (glomerulárna filtrácia) = 30 - 50 ml/min; Závažná porucha GF = < 30 ml/min. (2) Obozretné zvyšovanie dávky. Pozri časti 4.4, 4.5 a 5.2. (3) Stredne silné inhibítory CYP3A4. Pozri časť 4.5. (4) Silné inhibítory CYP3A4. Pozri časti 4.3, 4.4 a 4.5.

TOVIAZ je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene (pozri časť 4.3).

Deti a dospievajúci
Bezpečnosť a účinnosť TOVIAZU u detí mladších ako 18 rokov neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania
Tablety sa užívajú jedenkrát denne s tekutinou a celé sa prehltnú. TOVIAZ sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla.

4.3 Kontraindikácie

· Precitlivenosť na liečivo alebo na arašidy alebo sóju alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1
· Retencia moču
· Retencia žalúdočného obsahu
· Nekontrolovaný glaukóm s uzavretým uhlom
· Myasthenia gravis
· Ťažká porucha funkcie pečene (Child Pugh C)
· Súčasné užívanie silných inhibítorov CYP3A4 u pacientov so strednou až ťažkou poruchou funkcie pečene alebo obličiek
· Závažná ulcerózna kolitída
· Toxický megakolón.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pri užívaní TOVIAZU sa má postupovať opatrne u pacientov:
· s rizikom retencie moču pri klinicky závažnej obštrukcii vývodu močového mechúra (napríklad pri klinicky významnom zväčšení prostaty v dôsledku benígnej hyperplázie prostaty, pozri
časť 4.3)
· s gastrointestinálnymi obštrukčnými poruchami (napríklad pylorostenózou)
· s gastroezofageálnym refluxom a/alebo u pacientov ktorí súčasne užívajú lieky (napríklad perorálne bisfosfonáty), ktoré môžu spôsobiť alebo zhoršiť už existujúcu ezofagitídu
· so zníženou gastrointestinálnou motilitou
· s autonómnou neuropatiou
· s kontrolovaným glaukómom s uzavretým uhlom

Pri predpisovaní alebo titrácii fesoterodínu pacientom, u ktorých sa predpokladá zvýšená expozícia aktívnemu metabolitu, je nutné postupovať opatrne (pozri časť 5.1):

· pri poruche funkcie pečene (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2)
· pri poruche funkcie obličiek (pozri časti 4.2, 4.3 a 5.2)
· pri súbežnom podávaní silných alebo stredne silných inhibítorov CYP3A4 (pozri časti 4.2 a 4.5)
· pri súbežnom podávaní silného inhibítora CYP2D6 (pozri časti 4.5 a 5.2).

Zvýšenie dávky
U pacientov s kombináciou týchto faktorov sa očakáva dodatočný nárast expozície. Môžu sa objaviť
od dávky závisiace antimuskarínové nežiaduce reakcie. U pacientov, ktorým je možné zvýšiť dávku na
8 mg raz denne, musí zvýšeniu dávky predchádzať zhodnotenie individuálnej odpovede a tolerancie.

Musia sa vylúčiť organické príčiny, skôr ako sa zváži akákoľvek liečba antimuskarinikami. Bezpečnosť a účinnosť u pacientov s neurogénnou príčinou hyperaktivity detruzora močového mechúra zatiaľ nebola stanovená.

Pred liečbou fesoterodínom sa majú posúdiť iné príčiny častého močenia (liečba srdcovej nedostatočnosti alebo ochorenia obličiek). Ak sa u pacienta vyskytuje infekcia močových ciest, má sa zahájiť príslušný terapeutický postup/antibakteriálna liečba.

Angioedém
Pri liečbe fesoterodínom bol hlásený angioedém, ktorý sa vyskytol v niektorých prípadoch po prvej dávke. Ak sa objaví angioedém, liečba fesoterodínom sa má ukončiť a má sa okamžite podať vhodná liečba.

Silné induktory CYP3A4
Súčasné užívanie fesoterodínu so silným induktorom CYP3A4 (t.j. kabamazepínom, rifampicínom, fenobarbitalom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným) sa neodporúča (pozri časť 4.5).

Predĺženie QT- intervalu
TOVIAZ sa u pacientov u ktorých existuje riziko predĺženia QT-intervalu (napríklad hypokalémia, bradykardia a súčasné podávanie liekov známych predlžovaním QT- intervalu) a s prítomnými relevantnými ochoreniami srdca (napríklad ischémia myokardu, arytmia, kongestívne zlyhávanie srdca) má podávať opatrne (pozri časť 4.8). Toto platí najmä pri súčasnom užívaní silného inhibítora CYP3A4 (pozri časti 4.2, 4.5 a 5.1).

Laktóza
TOVIAZ, tablety s predĺženým uvoľňovaním obsahujú laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, deficitu Lapp laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie
nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakologické interakcie
Pri súčasnom podávaní fesoterodínu s inými antimuskarinikami aleboliekmi s anticholinergickými vlastnosťami (napríklad amantadín, tricyklické antidepresíva, niektoré neuroleptiká) sa má postupovať
opatrne, pretože to môže viesť k zvýrazneniu terapeutických a nežiaducich účinkov (napríklad zápchy,
sucha v ústach, ospalosti, retencie moču).
Fesoterodín môže znižovať účinok liekov, ktoré stimulujú motilitu gastrointestinálneho traktu, ako je napr. metoklopramid.

Farmakokinetické interakcie
In vitro údaje preukázali, že aktívny metabolit fesoterodínu neinhibuje pri klinicky relevantných plazmatických koncentráciách CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4 ani neindukuje
CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19 alebo 3A4. Je teda nepravdepodobné, že by fesoterodín menil klírens liekov, ktoré sú metabolizované prostredníctvom týchto enzýmov.

Inhibítory CYP3A4

Silné inhibítory CYP3A4
Po inhibícii CYP3A4 spôsobenej súčasným podávaním ketokonazolu 200 mg dvakrát denne sa hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu fesoterodínu zvýšili 2,0- a 2,3-násobne u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6 a 2,1- a 2,5-násobne u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6. Maximálna dávka fesoterodínu má preto pri súčasnom užívaní silných inhibítorov CYP3A4 (napríklad atazanavir, klaritromycín, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir (a všetky PI-režimy potencované ritonavirom), sachinavir a telitromycín (pozri časti 4.2 a 4.4) byť limitovaná na 4 mg.

Stredne silné inhibítory CYP3A4
Po blokáde CYP3A4 sa pri súčasnom podávaní stredne silného inhibítora CYP3A4, flukonazolu,
v dávke 200 mg dvakrát denne počas 2 dní zvýšila Cmax aktívneho metabolitu fesoterodínu približne o 19 % a AUC o 27 %. V prítomnosti stredne silných inhibítorov CYP3A4 (napr. erytromycínu, flukonazolu, diltiazemu, verapamilu a grapefruitovej šťavy) sa neodporúčajú žiadne úpravy dávkovania.

Slabé inhibítory CYP3A4
Účinok slabých inhibítorov CYP3A4 (napr. cimetidínu) sa neskúmal. Neočakáva sa, že prevýši účinok stredne silných inhibítorov.

Induktory CYP3A4
Po indukcii CYP3A4 vyvolanej súčasným podávaním 600 mg rifampicínu jedenkrát denne sa po perorálnom podaní fesoterodínu 8 mg znížili hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu fesoterodínu o približne 70 % a 75 %.

Indukcia CYP3A4 môže viesť k subterapeutickým plazmatickým hladinám. Súčasné užívanie
s induktormi CYP3A4 (napríklad karbamazepínom, rifampicínom, fenobarbitalom, fenytoínom, ľubovníkom bodkovaným) sa neodporúča (pozri časť 4.4).

Inhibítory CYP2D6
Interakcia s inhibítormi CYP2D6 nebola klinicky testovaná. Priemerné hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu sú 1,7 a 2-násobne vyššie u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6
v porovnaní s pacientmi so značnou metabolickou aktivitou.
Súčasné podávanie silného inhibítora CYP2D6 môže mať za následok zvýšenie expozície a nežiaduce účinky. Môže byť potrebná redukcia dávky na 4 mg (pozri časť 4.4).

Perorálna antikoncepcia
Fesoterodín neoslabuje potlačenie ovulácie perorálnou hormonálnou antikoncepciou. Fesoterodín nespôsobil žiadne zmeny plazmatických koncentrácií kombinovaných perorálnych kontraceptív
obsahujúcich etinylestradiol a levonorgestrel.

Warfarín
Klinická štúdia u zdravých dobrovoľníkov preukázala, že fesoterodín 8 mg jedenkrát denne nemá žiadny signifikantný vplyv na farmakokinetiku alebo antikoagulačnú aktivitu jednorazovej dávky warfarínu.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití fesoterodínu u gravidných žien. Štúdie reprodukčnej toxicity s fesoterodinom preukázali menšiu embryotoxicitu (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko u ľudí
nie je známe. TOVIAZ sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie
Nie je známe, či sa fesoterodín vylučuje do ľudského mlieka, preto sa TOVIAZ nemá užívať u žien počas dojčenia.

Fertilita
Neboli vykonané žiadne klinické štúdie zamerané na sledovanie účinku fesoterodínu na ľudskú fertilitu. Fesoterodíniumfumarát nemá žiadny účinok na fertilitu samčekov alebo samičiek u myší,
alebo akýkoľvek efekt na reprodukčné funkcie, alebo včasný embryonálny vývoj u plodov myší (pozri detailné údaje v časti 5.3 ). Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené o tom, že chýbajú údaje
o fertilite a TOVIAZ sa má podávať iba po dôkladnom zvážení individuálneho rizika a prínosu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TOVIAZ má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri vedení vozidiel
a obsluhovaní strojov treba dbať na opatrnosť z dôvodu možného výskytu vedľajších účinkov, ako sú rozmazané videnie, závrat a ospalosť (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu
Bezpečnosť fesoterodínu sa vyhodnocovala v placebom kontrolovaných klinických štúdiách u celkovo
2 859 pacientov s hyperaktívnym močovým mechúrom, z ktorých 780 dostávalo placebo.

Z dôvodu farmakologických vlastností fesoterodínu môže liečba spôsobovať mierne až stredne závažné antimuskarínové účinky ako sucho v ústach, suché oči, dyspepsiu a zápchu. Menej často sa môže vyskytnúť retencia moču.

Sucho v ústach, jediná veľmi častá nežiaduca reakcia, sa vyskytla u 28,8 % pacientov v skupine liečenej fesoterodínom v porovnaní s 8,5 % v skupine v ktorej sa podávalo placebo. Väčšina nežiaducich reakcií sa objavila počas prvého mesiaca liečby s výnimkou prípadov, ktoré boli klasifikované ako retencia moču, alebo postmikčný reziduálny objem moča väčší ako 200 ml, čo sa mohlo objaviť po dlhodobej liečbe a boli častejšie u mužov ako u žien.

Zoznam nežiaducich reakcií uvedených v tabuľke
Tabuľka nižšie obsahuje frekvencie nežiaducich reakcií počas liečby získané z placebom kontrolovaných klinických štúdií a zo skúseností po uvedení na trh. Nežiaduce reakcie sú uvedené
v tejto tabuľke s nasledujúcou frekvenciou podľa konvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až
< 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000).

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí podľa klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Infekcie a nákazy			infekcia močových ciest
Psychické poruchy		nespavosť		stav zmätenosti
Poruchy nervového systému		závrat, bolesť hlavy	dysgeúzia, ospalosť	'
Poruchy oka		suché oči	rozmazané videnie
Poruchy ucha a labyrintu			vertigo
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			tachykardia, palpitácie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka		sucho v hrdle	faryngolaryngeálna bolesť, kašeľ,

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
a mediastína			sucho v nose
Poruchy gastrointestinálneho traktu	sucho v ústach	bolesť brucha, hnačka, dyspepsia, zápcha, nevoľnosť	abdominálny dyskomfort, flatulencia, gastroezofágový reflux
Poruchy pečene a žlčových ciest			zvýšenie ALT, zvýšenie GGT
Poruchy kože a podkožného tkaniva			vyrážky, suchá pokožka, pruritus	angiodém, urtikária
Poruchy obličiek a močových ciest		dysúria	retencia moču (vrátane pocitu zvyškového moču, porucha močenia), oneskorený štart močenia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			únava

Popis vybraných nežiaducich reakcií

V klinických štúdiách s fesoterodínom sa pozorovali prípady výrazne zvýšených hodnôt pečeňových
enzýmov s frekvenciou výskytu rovnakou ako v skupine s placebom. Vzťah s liečbou fesoterodínom je nejasný.

Elektrokardiogramy sa získali od 782 pacientov liečených dávkou 4 mg, 785 pacientov liečených dávkou 8 mg, 222 pacientov liečených dávkou 12 mg fesoterodínu a od 780 pacientov, ktorí dostávali placebo. Interval QT korigovaný podľa hodnoty srdcovej frekvencie sa u pacientov liečených fesoterodínom nelíšil od pacientov, ktorým bolo podávané placebo. Miery výskytu QTc ≥ 500 ms po začatí terapie alebo predĺženie QTc ≥ 60 ms boli 1,9 %, 1,3 %, 1,4 % a 1,5 % pre fesoterodín 4 mg,
8 mg, 12 mg a placebo, v uvedenom poradí. Klinický význam týchto nálezov bude závisieť od rizikových faktorov jednotlivého pacienta a súčasného stavu (pozri časť 4.4.).

Po uvedení lieku na trh boli popísané prípady retencie moču, ktoré si vyžadovali katetrizáciu zvyčajne v rámci prvého týždňa liečby fesoterodínom. Väčšinou boli postihnutí starší pacienti (≥ 65 rokov) mužského pohlavia s anamnézou benígnej hyperplázie prostaty (pozri časť 4.4).

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie antimuskarinikami vrátane fesoterodínu môže spôsobiť závažné anticholinergické účinky. Liečba má byť symptomatická a podporná. V prípade predávkovania sa odporúča monitorovanie EKG pričom treba prijať štandardné podporné opatrenia na zvládnutie predĺženia QT intervalu. Fesoterodín bol bezpečný v klinických štúdiách v dávkach do 28 mg/deň.

V prípade predávkovania fesoterodínom sa vykonáva výplach žalúdka a podáva sa živočíšne uhlie. Liečiť sa majú nasledovné symptómy:

· Závažné centrálne anticholinergické účinky (napríklad halucinácie, silná excitácia)
fyzostigmínom
· Kŕče alebo výrazná excitácia benzodiazepínmi
· Respiračná insuficiencia umelou pľúcnou ventiláciou
· Tachykardia betablokátormi
· Retencia moču katetrizáciou

· Mydriáza pilokarpínovými očnými kvapkami a/alebo umiestnením pacienta v tmavej miestnosti.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, močové spazmolytiká, ATC kód: G04B D11

Spôsob účinku
Fesoterodín je kompetitívny, špecifický antagonista muskarínových receptorov. Rýchlo a extenzívne sa hydrolyzuje prostredníctvom nešpecifických plazmatických esteráz na 5-hydroxymetylový derivát, jeho primárny aktívny metabolit, ktorý je hlavným aktívnym farmakologickým základom fesoterodínu.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť fixných dávok fesoterodínu 4 mg a 8 mg sa vyhodnocovala v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných, 12-týždňových štúdiách fázy 3. Štúdií sa zúčastnili pacientky (79 %) a pacienti (21 %) s priemerným vekom 58 rokov (rozsah 19 – 91 rokov). Spolu 33 % pacientov malo ≥ 65 rokov a 11 % malo ≥ 75 rokov.

U fesoterodínom liečených pacientov sa po skončení liečby v porovnaní s placebom pozorovalo štatisticky významné priemerné zníženie počtu močení za 24 hodín a počtu prípadov urgentnej inkontinencie moču za 24 hodín. Podobne, miera pozitívnej odozvy (% pacientov udávajúcich, že ich stav sa „značne zlepšil“ alebo „zlepšil“ pri použití 4-bodovej stupnice hodnotenia prínosu liečby) bola významne vyššia s fesoterodínom v porovnaní s placebom. Okrem toho fesoterodín zvyšoval priemernú zmenu objemu vylúčeného moču počas jedného močenia a priemernú zmenu počtu kontinentných dní za týždeň (pozri tabuľku 1 nižšie).

Tabuľka 1: Priemerné zmeny od počiatočnej hodnoty po koniec liečby pre primárne a vybrané sekundárne ciele

	Štúdia 1				Štúdia 2
Parameter	Placebo	Fesoterodín 4 mg	Fesoterodín 8 mg	Aktívny kompará tor	Placebo	Fesoterodín 4 mg	Fesoterodín 8 mg
Počet močení za 24 hodín #
	n = 279	n = 265	n = 276	n = 283	n = 266	n = 267	n = 267
Počiatočná hodnota	12,0	11,6	11,9	11,5	12,2	12,9	12,0
Zmena od počiatočnej hodnoty	-1,02	-1,74	-1,94	-1,69	-1,02	-1,86	-1,94
Hodnota p		< 0,001	< 0,001			0,032	< 0,001
Miera odozvy (odozva na liečbu) #
	n = 279	n = 265	n = 276	n = 283	n = 266	n = 267	n = 267
Miera pacientov s odozvou	53,4 %	74,7 %	79,0 %	72,4 %	45,1 %	63,7 %	74,2 %
Hodnota p		< 0,001	< 0,001			< 0,001	< 0,001
Počet prípadov urgentnej inkontinencie za 24 hodín
	n = 211	n = 199	n = 223	n = 223	n = 205	n = 228	n = 218

Základná hodnota	3,7	3,8	3,7	3,8	3,7	3,9	3,9
Zmena od počiatočnej hodnoty	-1,20	-2,06	-2,27	-1,83	-1,00	-1,77	-2,42
Hodnota p		0,001	< 0,001			0,003	< 0,001
Počet kontinentných dní za týždeň
	n = 211	n = 199	n = 223	n = 223	n = 205	n = 228	n = 218
Počiatočná hodnota	0,8	0,8	0,6	0,6	0,6	0,7	0,7
Zmena od počiatočnej hodnoty	2,1	2,8	3,4	2,5	1,4	2,4	2,8
Hodnota p		0,007	< 0,001			< 0,001	< 0,001
Objem vylúčeného moču na jedno močenie (ml)
	n = 279	n = 265	n = 276	n = 283	n = 266	n = 267	n = 267
Počiatočná hodnota	150	160	154	154	159	152	156
Zmena od počiatočnej hodnoty	10	27	33	24	8	17	33
Hodnota p		< 0,001	< 0,001			0,150	< 0,001

# primárne ciele

Elektrofyziológia srdca
V dvojito zaslepenej, randomizovanej, placebom a pozitívne (moxifloxacínom 400 mg) kontrolovanej štúdii s paralelnými skupinami s liečbou jedenkrát denne počas 3 dní u 261 pacientov a pacientiek vo veku 45 až 65 rokov sa dôkladne vyhodnocoval vplyv fesoterodínu 4 mg a 8 mg na QT interval.
Podľa Fridericiovej korekčnej metódy hodnotená zmena QTc od vstupného vyšetrenia nepreukázala žiadne rozdiely medzi aktívnou liečbou a skupinou užívajúcou placebo.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Po perorálnom podaní sa z dôvodu rýchlej a rozsiahlej hydrolýzy nešpecifickými plazmatickými esterázami fesoterodín v plazme nezistil.

Biologická dostupnosť aktívneho metabolitu je 52 %. Po perorálnom podaní jednej alebo viacerých dávok fesoterodínu v rozsahu od 4 mg do 28 mg sú koncentrácie aktívneho metabolitu v plazme úmerné dávke. Maximálne plazmatické hladiny sa dosahujú po približne 5 hodinách. Terapeutické plazmatické hladiny sa dosahujú po prvom podaní fesoterodínu. Po podaní viacerých dávok nedochádza k žiadnej akumulácii.

Distribúcia
Väzba aktívneho metabolitu na bielkoviny plazmy je nízka, pričom približne 50 % sa viaže na albumín a alfa-1-kyslý glykoproteín. Priemerný ustálený distribučný objem po intravenóznej infúzii aktívneho
metabolitu je 169 l.

Biotranformácia
Po perorálnom podaní sa fesoterodín rýchlo a extenzívne hydrolyzuje na jeho aktívny metabolit. Aktívny metabolit sa ďalej metabolizuje v pečeni na jeho karboxylovaný, karboxy-
N-desizopropylovaný a N-desizopropylovaný metabolit prostredníctvom CYP2D6 a CYP3A4. Žiaden

z týchto metabolitov neprispieva významne k antimuskarínovej aktivite fesoterodínu. Priemerné hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu sú 1,7 a 2-násobne vyššie u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6 v porovnaní s pacientmi so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6.

Eliminácia
K eliminácii aktívneho metabolitu významne prispievajú pečeňový metabolizmus a vylučovanie
v obličkách. Po perorálnom podaní fesoterodínu sa približne 70 % podanej dávky vylúčilo do moču vo forme aktívneho metabolitu (16 %), karboxylovaného metabolitu (34 %),
karboxy-N-desizopropylovaného metabolitu (18 %) alebo N-desizopropylovaného metabolitu (1 %)
a menšie množstvo (7 %) sa vylúčilo do stolice. Terminálny polčas aktívneho metabolitu po perorálnom podaní je približne 7 hodín a závisí od stupňa absorpcie.

Veka pohlavie
U týchto podskupín sa neodporúča žiadna úprava dávky. Farmakokinetické vlastnosti fesoterodínu nie sú významne ovplyvnené vekom a pohlavím.

Deti a dospievajúci
Farmakokinetické vlastnosti fesoterodínu sa u pediatrických pacientov nevyhodnocovali.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (GF 30-80 ml/min) boli hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu zvýšené 1,5- a 1,8-násobne v porovnaní so zdravými pacientmi. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (GF < 30 ml/min) boli hodnoty Cmax a AUC zvýšené 2,0- a 2,3-násobne.

Porucha funkcie pečene
U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child Pugh B) boli v porovnaní so zdravými pacientmi hodnoty Cmax a AUC aktívneho metabolitu zvýšené 1,4- a 2,1-násobne. Farmakokinetické vlastnosti fesoterodínu sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene neskúmali.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V predklinických štúdiách farmakologickej bezpečnosti, všeobecnej toxicity, genotoxicity
a karcinogenity sa nepozorovali žiadne klinicky významné účinky okrem tých, ktoré súvisia s farmakologickým účinkom liečiva.
Štúdie reprodukčnej toxicity preukázali menšiu embryotoxicitu pri dávkach blížiacim sa toxicite pre matku (zvýšený počet resorpcií, predimplantačné a postimplantačné straty).

Supraterapeutické koncentrácie aktívneho metabolitu fesoterodínu inhibovali tok katiónov K+
v klonovaných ľudských od ether-á-go-go génu (hERG) odvodených kanáloch a predlžovali trvanie akčného potenciálu (70% a 90% repolarizácie) v psích, izolovaných Purkyňových vláknach. Avšak
u psov, ktoré boli pri vedomí, nemal aktívny metabolit žiaden účinok na QT interval ani QTc interval pri plazmatických expozíciách, ktoré boli minimálne 33-násobne vyššie, než je priemerná maximálna voľná plazmatická koncentrácia u pacientov so značnou metabolickou aktivitou CYP2D6,
a 21-násobne vyššie než u pacientov so zníženou metabolickou aktivitou CYP2D6, po podaní fesoterodínu 8 mg jedenkrát denne.

V štúdii zameranej na fertilitu a včasný embryonálny vývoj u myší, nemal fesoterodín žiaden účinok na fertilitu samcov alebo samičiek pri najvyššej hodnotenej dávke, 45 mg/kg/deň. Fesoterodín nemal žiaden efekt na reprodukčné funkcie, alebo včasný embryonálny vývoj plodu pri dávkach netoxických pre matku, avšak bolo pozorované ľahké zmenšenie žltého telieska, implantačného miesta
a životaschopného plodu pri dávkach toxických pre matku 45 mg/kg/deň. Hladina, pri ktorej nebol
pozorovaný účinok na matku (NOEL = No-Observed-Effect Level) a NOEL pre účinky na reprodukciu a včasný embryonálny vývoj boli v oboch prípadoch 15 mg/kg/deň. Na podklade AUC, bola systémová expozícia 0,6 - 1,5 krát vyššia u myší ako u ľudí pri MRHD, zatiaľ čo na podklade maximálnej plazmatickej koncentrácie, bola expozícia u myší 5 až 9 krát vyššia.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety xylitol
monohydrát laktózy mikrokryštalická celulóza
hypromelóza glycerol dibehenát mastenec

Filmový obal poly(vinylalkohol) oxid titaničitý (E171) makrogol (3350) mastenec
sójový lecitín
indigokarmín, hlinitý lak (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

TOVIAZ 8 mg tablety sú balené v hliníkovo-hliníkových blistroch a v škatuliach obsahujúcich 7, 14,
28, 30, 56, 84, 98 alebo 100 tabliet. TOVIAZ 8 mg tablety sú okrem toho tiež balené v HDPE
fľaškách obsahujúcich 30 alebo 90 tabliet.

Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s miestnymi požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Pfizer Limited Ramsgate Road Sandwich
Kent CT13 9NJ Veľká Británia

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/07/386/006 – 010
EU/1/07/386/012
EU/1/07/386/015 – 016
EU/1/07/386/018
EU/1/07/386/020



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 20/04/2007
Dátum posledného predĺženia: 20/04/2012



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.