175 mg týždenne na liečbu MCL musia byť starostlivo sledovaní, aby sa mohlo rozhodnúť o znížení dávky/predĺžení intervalu medzi dávkami.
Pediatrická populácia
Temsirolimus sa neodporúča používať u pediatrických pacientov vzhľadom na nedostatok údajov
o bezpečnosti.
Staršia populácia
Na základe výsledkov štúdie fázy 3 karcinómu z obličkových buniek môže byť u starších pacientov
(? 65 rokov) vyššia pravdepodobnosť výskytu určitých nežiaducich reakcií vrátane edému, hnačky
a pneumónie. Na základe výsledkov štúdie fázy 3 lymfómu z plášťových buniek môže byť u starších pacientov (? 65 rokov) vyššia pravdepodobnosť výskytu určitých nežiaducich reakcií vrátane
pleurálnej efúzie, úzkosti, depresie, nespavosti, dyspnoe, leukopénie, lymfopénie, bolesti svalov, bolesti kĺbov, straty chuti, závratov, infekcie horných dýchacích ciest, zápalu slizníc a rinitídy.
Porucha funkcie obličiek
Eliminácia temsirolimu obličkami je zanedbateľná, štúdie u pacientov s rôznym poškodením funkcie
obličiek sa nevykonali (pozri časti 4.2 a 5.2). TORISEL sa nesledoval u pacientov podstupujúcich hemodialýzu.
Zlyhanie obličiek
Zlyhanie obličiek (vrátane fatálnych dôsledkov) sa pozorovalo u pacientov užívajúcich TORISEL pre
pokročilý nádor z obličkových buniek a/alebo s pre-existujúcou renálnou insuficienciou (pozri časť
4.8).
Porucha funkcie pečene
Temsirolimus je eliminovaný predovšetkým pečeňou. Na podklade otvorenej (open-label) štúdie so
zvyšujúcimi sa dávkami lieku na 112 subjektoch s pokročilými malignitami a s normálnou alebo zníženou funkciou pečene sa úprava dávky temsirolimu neodporúča u pacientov s hladinou trombocytov ? 100x109/l a pokročilým obličkovým karcinómom (RCC - renal cell carcinoma)
a ľahkým až stredne ťažkým poškodením funkcie pečene (celkový bilirubín je trikrát vyšší ako horná hranica normálu [HHN] s akoukoľvek abnormalitou AST alebo definované podľa Child-Pugh skóre ako trieda A alebo B). Pre pacientov s RCC a ťažkým poškodením funkcie pečene (celkový bilirubín je viac ako trikrát vyšší než HHN s akoukoľvek abnormalitou AST alebo definované podľa
Child-Pugh skóre ako trieda C), ktorí majú hladinu trombocytov ? 100 x 109/l sa odporúča dávka
10 mg i.v. raz týždenne podaná infúziou po dobu 30-60 minút (pozri časť 4.2).
Intracerebrálne krvácanie
Pacienti s nádormi centrálnej nervovej sústavy (CNS) (primárne CNS nádory alebo metastázy) a/alebo
na antikoagulačnej liečbe môžu mať počas liečby temsirolimom vyššie riziko intracerebrálneho krvácania (vrátane fatálnych dôsledkov).
Trombocytopénia a neutropénia
Trombocytopénie a/alebo neutropénie stupňa 3 a 4 sa pozorovali v MCL klinickej štúdii (pozri časť
4.8). Pacienti na temsirolime, ktorým sa vyvinie trombocytopénia môžu byť vo zvýšenom riziku krvácania vrátane krvácania z nosa (pozri časť 4.8). Pacienti na temsirolime s počiatočnou neutropéniou môžu byť v riziku vzniku febrilnej neutropénie.
Infekcie
Pacienti môžu byť imunosuprimovaní, a preto sa má u nich starostlivo sledovať výskyt infekcií vrátane oportúnnych infekcií. U pacientov dostávajúcich 175 mg týždenne na liečbu MCL mali infekcie (vrátane infekcií stupňa 3 a 4) výrazne zvýšené v porovnaní s nižšími dávkami a v porovnaní so zaužívanou chemoterapiou.
Katarakta
Katarakta sa pozorovala u niektorých pacientov, ktorým bola podaná kombinácia temsirolimu
a interferónu-?.
Hypersenzitivita/infúzne reakcie
Hypersenzitívne/infúzne reakcie (vrátane niektorých život ohrozujúcich a zriedkavo fatálnych reakcií)
precitlivenosť a anafylaxiu boli spojené s podaním temsirolimu (pozri časť 4.8). Tieto reakcie sa môžu objaviť veľmi skoro počas prvej infúzie, ale môžu sa objaviť aj pri následných infúziach. Pacientov treba na začiatku podávania infúzie monitorovať a mať k dispozícii adekvátne opatrenia. U všetkých pacientov so závažnými infúznymi reakciami sa má infúzia temsirolimu prerušiť
a poskytnúť adekvátna liečba. Je potrebné zhodnotiť prínos a riziko pred pokračovaním liečby temsirolimom u pacientov so závažnými alebo život ohrozujúcimi reakciami.
Ak sa u pacienta rozvinie hypersenzitívna reakcia počas infúzie TORISELu napriek premedikácii, infúzia sa musí zastaviť a pacient pozorovať najmenej 30-60 minút (v závislosti od závažnosti reakcie). Na zodpovednosť lekára sa v liečbe môže pokračovať po podaní antagonistov H1 -receptora (difenhydramín alebo podobné antihistaminikum) a antagonistov H 2 -receptora (intravenózne famotidín 20 mg alebo intravenózne ranitidín 50 mg) približne 30 minút pred pokračovaním infúzie TORISELu. Môže sa zvážiť podanie kortikosteroidov, avšak účinnosť liečby kortikosteroidmi v tejto situácii sa nestanovila. Infúzia sa potom môže podať pomalšie (do 60 minút) a má sa ukončiť do
6 hodín od času, kedy sa TORISEL prvýkrát pridal do injekčného roztoku 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného.
Pretože sa odporúča podanie H1 antihistaminika pred podaním infúzie temsirolimu, temsirolimus sa má používať s opatrnosťou u pacientov so známou precitlivosťou na antihistaminiká alebo
u pacientov, ktorí nemôžu užiť antishistaminiká z iných zdravotných príčin.
Hypersenzitívne reakcie vrátane anafylaktickej/anafylaktoidnej reakcie, angioedému, exfoliatívnej dermatitídy a hypersenzitívnej vaskulitídy boli spojené s perorálnym podaním sirolimu.
Hyperglykémia/intolerancia glukózy/diabetes mellitus
Pacientov treba poučiť, že liečba TORISELom môže byť spojená so zvýšenými hladinami glukózy
v krvi u pacientov s diabetom a bez diabetu. V klinickej štúdii RCC, fáze 3 klinickej štúdie karcinómu z obličkových buniek hlásilo 26% pacientov hyperglykémiu ako nežiaduci účinok. V MCL klinickej štúdii, fáze 3 klinickej štúdie lymfómu z plášťových buniek hlásilo 11% pacientov hyperglykémiu ako nežiaduci účinok. To môže viesť k potrebe zvýšenia dávky, resp. začatiu inzulínovej liečby a/alebo liečby perorálnymi antidiabetikami. Pacientov treba poučiť, aby hlásili nadmerný smäd alebo zvýšenie objemu alebo frekvencie vylučovania moču.
Intersticiálna choroba pľúc
Objavili sa prípady nešpecifickej intersticiálnej pneumonitídy vrátane fatálnych hlásení u pacientov,
ktorí dostávali týždenne intravenózne TORISEL. Niektorí pacienti nemali žiadne alebo mali minimálne symptómy napriek detekcii pneumonitídy na CT alebo RTG hrudníka. Iní mali príznaky ako dyspnoe, kašeľ a horúčku. Niektorí pacienti vyžadovali prerušenie liečby TORISELom alebo liečbu kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami, kým iní pacienti pokračovali v liečbe TORISELom bez ďalšej intervencie. Odporúča sa, aby pacienti podstúpili pred začiatkom liečby TORISELom vstupné rádiografické vyšetrenie pľúc pomocou počítačovej tomografie alebo RTG hrudníka. Je potrebné zvážiť pravidelné následné vyšetrenia. Odporúča sa, aby boli pacienti prísne sledovaní na výskyt klinických respiračných symptómov a pacienti majú byť inštruovaní ihneď hlásiť nové respiračné symptómy alebo ich zhoršenie. Ak sa rozvinú klinicky signifikantné respiračné symptómy, treba zvážiť pozastavenie podávania TORISELu až do ústupu príznakov a zlepšenia rádiografických nálezov súvisiacich s pneumonitídou. Má sa zvážiť empirická liečba kortikosteroidmi a/alebo antibiotikami.
Hyperlipidémia
Použitie TORISELu bolo spojené so vzostupom plazmatických hladín triglyceridov a cholesterolu.
V RCC klinickej štúdii 1 bola hyperlipidémia hlásená ako nežiaduci účinok u 27% pacientov. V MCL
klinickej štúdii bola hyperlipidémia hlásená ako nežiaduci účinok u 9,3% pacientov. To môže
vyžadovať začatie liečby alebo zvýšenie dávky hypolipidemík. Plazmatický cholesterol a triglyceridy sa majú hodnotiť pred a počas liečby TORISELom.
Poruchy hojenia rán
Použitie TORISELu bolo spojené so zhoršeným hojením rán, preto sa pri použití TORISELu počas
peri-operačnej fázy vyžaduje opatrnosť.
Súčasné užívanie temsirolimu so sunitinibom
Kombinácia temsirolimu a sunitinibu viedla k toxicite obmedzujúcej dávku. Toxicita obmedzujúca
dávku (stupeň 3 erytematózny makulopapulárny exantém, dna/celulitída vyžadujúca hospitalizáciu) sa pozorovala u dvoch z troch pacientov liečených v prvej kohorte štúdie fázy 1 pri dávkach temsirolimu
15 mg intravenózne raz týždenne a sunitinibu 25 mg perorálne raz denne (dni 1 až 28 nasledované dvojtýždňovou prestávkou).
Súčasné užívanie inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE)
Reakcie typu angioneurotického edému (vrátane oneskorených reakcií objavujúcich sa dva mesiace po
začatí liečby) sa pozorovali u niektorých pacientov, ktorí dostávali súčasne temsirolimus a ACE
inhibítory (pozri časť 4.5).
Látky indukujúce metabolizmus CYP3A
Látky ako karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín a ľubovník bodkovaný sú silnými
induktormi CYP3A4/5 a môžu znížiť kombinované pôsobenie aktívnych súčastí temsirolimu a jeho metabolitu sirolimu. Preto sa u pacientov s karcinómom z obličkových buniek treba vyhýbať kontinuálnemu podávaniu látok viac ako 5-7 dní, ktoré môžu indukovať CYP3A4/5. U pacientov
s lymfómom z plášťových buniek sa odporúča vyhýbať súčasnému podávaniu induktorov
CYP3A4/5 kvôli zvýšenej dávke temsirolimu (pozri časť 4.5).
Látky inhibujúce CYP3A metabolizmus
Látky ako inhibítory proteáz (nelfinavir, ritonavir), antimykotiká (napr. itrakonazol, ketokonazol,
vorikonazol) a nefazodón sú silnými CYP3A4 inhibítormi a môžu zvýšiť koncentráciu aktívnych súčastí temsirolimu a jeho metabolitu sirolimu v krvi. Preto sa treba vyhýbať súčasnému podávaniu látok, ktoré majú silný potenciál inhibovať CYP3A4. Súčasná liečba miernymi inhibítormi
CYP3A4 (napr. aprepitant, erytromycín, flukonazol, verapamil, grapefruitová šťava) sa má podávať jedine s potrebnou opatrnosťou u pacientov dostávajúcich 25 mg a má sa jej vyhýbať u pacientov dostávajúcich dávky temsirolimu vyššie než 25 mg (pozri časť 4.5). Treba zvážiť alternatívnu liečbu prípravkami, ktoré nemajú potenciál inhibovať CYP3A4 (pozri časť 4.5).
Očkovanie
Imunosupresíva môžu ovplyvniť odpoveď na očkovanie. Počas liečby TORISELom môže byť
očkovanie menej účinné. Treba sa vyhnúť použitiu živých vakcín počas liečby TORISELom. Príklady živých vakcín sú: osýpky, mumps, rubeola, perorálna vakcína poliomyelitídy, Bacille Calmette-Guérin (BCG), žltá horúčka, varicella a TY21a tyfoidné vakcíny.
Pomocné látky
Po prvom nariedení koncentrátu TORISELu 25 mg/ml s 1,8 ml odoberateľného rozpúšťadla obsahuje
zmes koncentrátu a rozpúšťadla 35% objemových jednotiek etanolu (alkoholu); tzn. až do 0,693 g na
25 mg dávku TORISELu, čo je ekvivalentné 17,6 ml piva, 7,3 ml vína na dávku. Pacienti, ktorým bola podaná vyššia dávka TORISELu 175 mg v rámci začiatočnej liečby MCL môžu dostať až do 4,85 g
Škodlivé pre osoby trpiace alkoholizmom.
Potrebné zvážiť u gravidných alebo dojčiacich žien, detí a skupín s vysokým rizikom akými sú pacienti s ochorením pečene alebo epilepsiou. Množstvo alkoholu v tomto lieku môže ovplyvniť účinky iných liekov. Množstvo alkoholu v tomto lieku môže zhoršiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Súčasné užívanie inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu (ACE)
Reakcie typu angioneurotického edému (vrátane oneskorených reakcií objavujúcich sa dva mesiace po
začatí liečby) sa pozorovali u niektorých pacientov, ktorí dostávali súčasne temsirolimus a ACE
inhibítory (pozri časť 4.4).
Látky indukujúce metabolizmus CYP3A
Súčasné podávanie TORISELu s rifampicínom, silným induktorom CYP3A4/5, nemalo signifikantný
účinok na Cmax temsirolimu (maximálna koncentrácia) a AUC (oblasť pod krivkou koncentrácie a času) po intravenóznom podaní, ale znížilo Cmax sirolimu o 65% a AUC o 56% v porovnaní
s podávaním samotného TORISELu. Preto sa má vyhýbať súčasnej liečbe prípravkami, ktoré môžu indukovať CYP3A4/5 [napr. karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifampicín a ľubovník bodkovaný] (pozri časť 4.4).
Látky inhibujúce metabolizmus CYP3A
Súčasné podávanie TORISELu 5 mg s ketokonazolom, silným inhibítorom CYP3A4, nemalo
signifikantný účinok na Cmax temsirolimu alebo AUC; avšak AUC sirolimu sa zvýšil 3,1-násobne
a AUCsum (temsirolimus+sirolimus) sa zvýšil 2,3-násobne v porovnaní so samotným TORISELom.
Účinok voľnej koncentrácie sirolimu sa nehodnotil ale očakáva sa, že je väčší ako účinok
koncentrácie plnej krvi v dôsledku saturovateľnej väzby na červené krvinky. Účinok môže byť ešte viac zvýraznený pri dávke 25 mg. Preto prípravky, ktoré sú silnými inhibítormi CYP3A4 aktivity (napr. nelfinavir, ritonavir, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, nefazodon) zvyšujú koncentrácie sirolimu v krvi. Preto sa má vyhýbať súčasnej liečbe TORISELom s týmito prípravkami (pozri časť
4.4).
Súčasná liečba miernymi inhibítormi CYP3A4 (napr. diltiazem, verapamil, klaritromycín, erytromycín, aprepitant, amiodaron) sa má podať jedine s potrebnou opatrnosťou u pacientov dostávajúcich 25 mg a má sa jej vyhýbať u pacientov dostávajúcich dávky temsirolimu vyššie než
25 mg.
Interakcie s liekmi metabolizovanými CYP2D6 alebo CYP3A4
U 23 zdravých osôb nebola koncentrácia desipraminu, substrátu CYP2D6, ovplyvnená pri súčasnom
podaní 25 mg temsirolimu. Nepredpokladá sa žiadny klinicky významný účinok pri súčasnom podaní TORISELu s látkami, ktoré sú metabolizované CYP2D6 u pacientov s karcinómom z obličkových buniek. U pacientov s lymfómom z plášťových buniek účinok 175 mg alebo 75 mg dávky temsirolimu na CYP2D6 alebo 3A4 substráty sa neskúmal. Avšak ako ukázali in vitro štúdie mikrozómov ľudskej pečene, plazmatické koncentrácie dosiahnuté po dávke 175 mg temsirolimu môžu viesť k inhibícii CYP3A4/5 a CYP2D6 (pozri časť 5.2). Preto sa odporúča zvýšená opatrnosť pri súčasnom podávaní temsirolimu v dávke 175 mg s liekmi, ktoré sú metabolizované prostredníctvom CYP3A4/5 alebo CYP2D6 a majú úzky terapeutický index.
Interakcie s liekmi, ktoré sú substrátom pre P-glykoproteín
V in vitro štúdii temsirolimus inhiboval transport substrátov P-glykoproteínu (P-gp) s hodnotou
IC50 2 ?M. Efekt inhibície P-gp sa neskúmal in vivo, ale priemerná Cmax koncentrácia temsirolimu je
2,6 µM u pacientov s MCL, ktorí dostali 175 mg i.v. dávku temsirolimu. Preto sa v prípade súčasného
podávania temsirolimu s liekmi, ktoré sú substrátmi pre P-gp (digoxín, vinkristín, kolchicín
a paklitaxel) odporúča prísne sledovanie nežiaducich účinkov súvisiacich so súčasne podávanými liekmi.
Amfifilické látky
Temsirolimus má spojitosť s fosfolipidózou u potkanov. Fosfolipidóza sa nepozorovala u myší alebo
opíc liečeným temsirolimom, ani sa nezaznamenala u pacientov liečených temsirolimom. Hoci sa fosfolipidóza nepreukázala ako riziko u pacientov užívajúcich temsirolimus, je možné, že kombinované podanie temsirolimu s inými amfifilickými látkami ako amiodarone alebo statíny by mohlo viesť k zvýšenému riziku amfifilickej pulmonálnej toxicity.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u mužov a žien
Vzhľadom na neznáme riziko súvisiace s potenciálnou expozíciou počas včasnej gravidity, ženám vo
fertilnom veku sa odporúča neotehotnieť počas užívania TORISELu.
Muži s partnerkami vo fertilnom veku majú používať medicínsky akceptovateľnú antikoncepciu počas užívania TORISELu (pozri časť 5.3).
Gravidita
Nie sú dostupné adekvátne údaje o používaní temsirolimu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
preukázali reprodukčnú toxicitu. V reprodukčných štúdiách u zvierat spôsobil temsirolimus embryo/fetotoxicitu, ktorá sa prejavila ako mortalita a znížená hmotnosť plodu (s pridruženým oneskorením skeletálnej osifikácie) u potkanov a králikov. Teratogénne účinky (omfalokéla) sa pozorovali u králikov (pozri časť 5.3).
Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. TORISEL sa nesmie užívať v gravidite, pokiaľ nie je riziko pre embryo odôvodnené očakávaným prínosom pre matku.
Laktácia
Nie je známe, či sa temsirolimus vylučuje do materského mlieka. Exkrécia temsirolimu do mlieka sa
u zvierat nesledovala. Avšak sirolimus, hlavný metabolit temsirolimu sa vylučuje do mlieka dojčiacich samíc potkanov. Kvôli možným nežiaducim účinkom temsirolimu u dojčených detí, dojčenie sa má počas liečby prerušiť.
Fertilita
U samčích potkanov bola hlásená znížená fertilita a čiastočná redukcia počtu spermií (pozri časť 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
U pacientov, ktorí dostávajú vyššie dávky TORISELu 175 mg intravenózne na liečbu MCL môže množstvo etanolu v tomto lieku zhoršiť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť
4.4).
4.8 Nežiaduce účinky
Vzhľadom na rozdielne schválené dávkovania pre RCC a MCL a závislosť frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov od dávky sú nežiaduce reakcie lieku uvedené samostatne.
Karcinóm z obličkových buniek
Celkovo bolo 626 pacientov randomizovaných v trojramennej, otvorenej štúdii fázy 3
samotného interferónu-alfa (IFN-?), samotného TORISELu a kombinácie TORISELu a IFN-?.. Celkovo bolo liečených 616 pacientov. 200 pacientov užívalo IFN-? týždenne, 208 uživalo TORISEL
25 mg týždenne a 208 pacientov užívalo kombináciu IFN-? a TORISELu týždenne. Na základe výsledkov štúdie fázy 3 sú starší pacienti náchylnejší na niektoré nežiaduce účinky vrátane edému tváre a pneumónie.
Najzávažnejšími reakciami pozorovanými pri TORISELi sú hypersenzitívne/infúzne reakcie (vrátane niektorých život ohrozujúcich a zriedkavo fatálnych reakcií), hyperglykémia/intolerancia glukózy, infekcie, intersticiálna choroba pľúc (pneumonitída), hyperlipidémia, intracerebrálne krvácanie, zlyhanie obličiek, perforácia čriev a komplikácie pri hojení rán.
Najčastejšie (?30%) nežiaduce účinky (všetkých stupňov) pozorované pri TORISELi zahŕňajú anémiu, nauzeu, exantém (vrátane exantému, exantému s pruritom, makulopapulárneho exantému, pustulárneho exantému), anorexiu, edém (vrátane edému tváre a periférneho edému) a asténiu.
U niektorých pacientov, ktorí užívali kombináciu temsirolimu a interferónu-? sa pozorovala katarakta. Pozri časť 4.4 pre ďalšie informácie týkajúce sa závažných nežiaducich účinkov vrátane adekvátnych
opatrení, ktoré sa majú uskutočniť, ak sa vyskytnú špecifické reakcie.
Nasledujúci zoznam obsahuje nežiaduce účinky pozorované v RCC klinickej štúdii 1. Uvedené sú len účinky, pri ktorých existuje prinajmenej odôvodnené podozrenie z kauzálnej súvislosti
s intravenóznou liečbou TORISELom.
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Nežiaduce účinky sú uvedené podľa nasledujúcich kategórií: Veľmi časté: ?1/10
Časté: ?1/100 až <1/10
Menej časté: ?1/1 000 až <1/100
Nežiaduce účinky v RCC klinickej štúdii 1
Orgánový systém
Frekvencia
Nežiaduce účinkyVšetky Stupne n (%)Stupeň
3 & 4
n (%)Infekcie a nákazyVeľmi častéBakteriálne a vírusové infekcie (vrátane infekcie, celulitídy, herpes zoster, herpes simplex,
bronchitídy, sinusitídy, abscesov)*42 (20)6 (3)Veľmi častéInfekcie močových ciest (vrátane dyzúrie, hematúrie, cystitídy, zmeny frekvencie močenia, infekcie močových ciest)*31 (15)4 (2)Veľmi častéFaryngitída25 (12)0 (0)Veľmi častéRinitída20 (10)0 (0)ČastéPneumónia17 (8)5 (2)ČastéInfekcie horných dýchacích ciest14 (7)0 (0)ČastéFolikulitída4 (2)0 (0)Poruchy krvi
a lymfatického systémuVeľmi častéTrombocytopénia28 (14)3 (1)Veľmi častéAnémia94 (45)41 (20)ČastéNeutropénia15 (7)6 (3)ČastéLeukopénia13 (6)1 (1)ČastéLymfopénia11 (5)9 (4)Poruchy imunitného systémuČastéAlergické/hypersenzitívne reakcie18 (9)0 (0)Poruchy metabolizmu a výživyVeľmi častéHypokaliémia20 (10)7 (3)Veľmi častéAnorexia66 (32)6 (3)Veľmi častéHyperglykémia/diabetes mellitus**53 (26)22 (11)Veľmi častéHypercholesterolémia51 (24)1 (1)Veľmi častéHyperlipidémia57 (27)8 (4)ČastéHypofosfatémia17 (8)11 (5)Psychické poruchyVeľmi častéNespavosť24 (12)1 (1)ČastéÚzkosť16 (8)0 (0)ČastéDepresia9 (4)0 (0)Poruchy nervového systémuVeľmi častéDysgeusia31 (15)0 (0)ČastéSomnolencia14 (7)3 (1)ČastéParestézia13 (6)1 (1)ČastéZávraty19 (9)1 (1)ČastéAgeusia11 (5)0 (0)Menej častéIntracerebrálne krvácanie1 (0,5)1 (0,5)Poruchy okaČastéKonjunktivitída (vrátane konjunktivitídy, porúch vylučovania sĺz)*15 (7)1 (1)Poruchy srdca
a srdcovej činnostiMenej častéPerikardiálny výpotok (vrátane hemodynamicky významných perikardiálnych výpotkov vyžadujúcich intervenciu)2 (1)1 (1)
Nežiaduce účinky v RCC klinickej štúdii 1
Orgánový systém
Frekvencia
Nežiaduce účinkyVšetky Stupne n (%)Stupeň
3 & 4
n (%)Poruchy cievČastéVenózna tromboembólia (vrátane hlbokej žilovej trombózy, pulmonárnej embólie [vrátane smrteľných prípadov], trombózy)*6 (3)3 (1)ČastéHypertenzia14 (7)3 (1)ČastéTromboflebitída2 (1)0 (0)Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaVeľmi častéDyspnoe
58 (28)
18 (9)Veľmi častéEpistaxa25 (12)0 (0)Veľmi častéKašeľ54 (26)2 (1)ČastéPneumonitída [vrátane fatálnej pneumonitídy] (pozri časť 4.4)
4 (2)
1 (1)ČastéPleurálny výpotok8 (4)5 (2)Poruchy gastrointestinálne ho traktuVeľmi častéAbdominálna bolesť44 (21)9 (4)Veľmi častéVracanie40 (19)4 (2)Veľmi častéStomatitída*42 (20)3 (1)Veľmi častéHnačka57 (27)3 (1)Veľmi častéNauzea77 (37)5 (2)ČastéAbdominálna distenzia9 (4)1 (1)ČastéBolesť v ústach5 (2)0 (0)ČastéGingivitída5 (2)0 (0)ČastéAftózna stomatitída8 (4)1 (0)Menej častéPerforácia čreva1 (0,5)1 (0,5)Poruchy kože a podkožného tkanivaVeľmi častéExantém (vrátane exantému, exantému s pruritom, makulopapulárneho exantému a pustulárneho exantému)*
88 (42)
10 (5)Veľmi častéPruritus40 (19)1 (1)Veľmi častéAkné21 (10)0 (0)Veľmi častéPoruchy nechtov28 (14)0 (0)Veľmi častéSuchá koža22 (11)1 (1)ČastéExfoliatívna dermatitída16 (8)0 (0)Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaVeľmi častéBolesť chrbta41 (20)6 (3)Veľmi častéArtralgia37 (18)2 (1)ČastéMyalgia (vrátane myalgie, kŕčov v nohách)*
17 (8)
1 (1)Poruchy obličiek a močových ciestČastéZlyhanie obličiek [vrátane fatálnych dôsledkov] (pozri časť
4.4)4 (2)2 (1)Celkové poruchy
a reakcie v mieste podaniaVeľmi častéEdém (vrátane edému, edému tváre, periférneho edému)*
72 (35)
7 (3)Veľmi častéAsténia106 (51)23 (11)Veľmi častéBolesť59 (28)11 (5)Veľmi častéHorúčka51 (24)1 (1)Veľmi častéMukozitída39 (19)2 (1)Veľmi častéBolesť na hrudníku34 (16)2 (1)ČastéZimomriavky17 (8)1 (1)ČastéPorucha hojenia rán3 (1)0 (0)
Nežiaduce účinky v RCC klinickej štúdii 1
Orgánový systém
Frekvencia
Nežiaduce účinkyVšetky Stupne n (%)Stupeň
3 & 4
n (%)Laboratórne a funkčné vyšetreniaVeľmi častéZvýšenie kreatinínu v krvi30 (14)6 (3)ČastéZvýšenie aspartátaminotransferázy17 (8)3 (1)ČastéZvýšenie alanínaminotransferázy12 (6)1 (1)*Celkové hodnoty orgánového systemu nemusia byť nevyhnutne sumou jednotlivých nežiaducich
účinkov, keďže subjekt môže udávať dva alebo viac rôznych nežiaducich reakcii v tom istom orgánovom systéme.
** Pacientov treba informovať, že liečba TORISELom môže byť spojená so vzostupom glykémie u pacientov s diabetom a bez diabetu.
Lymfóm z plášťových buniek
Celkovo bolo 54 pacientov liečených dávkou 175/75 mg TORISELu v MCL klinickej štúdii fázy 3,
randomizovanej, trojramennej, otvorenej štúdii TORISELu porovnávajúcej 2 rôzne dávkovacie schémy temsirolimu s výberom liečby skúšajúcim u pacientov s relabujúcim a/alebo refraktérnym lymfómom z plášťových buniek. Na základe výsledkov štúdie fázy 3 môžu starší pacienti (?65 rokov) skôr zaznamenať niektoré nežiaduce reakcie vrátane pleurálneho výpotoku, úzkosti, depresie, nespavosti, dyspnoea, leukopénie, lymfopénie, myalgie, artralgie, straty chuti, závratov, infekcie horných dýchacích ciest, mukozitídy a rinitídy.
Najzávažnejšie reakcie pozorované u TORISELu sú trombocytopénia, neutropénia, infekcie, intersticiálna choroba pľúc (pneumonitída), perforácia čreva, reakcie precitlivenosti
a hyperglykémia/intolerancia glukózy.
Najčastejšie (?30%) nežiaduce reakcie (všetky stupne) pozorované u TORISELu zahŕňajú trombocytopéniu, asténiu, anémiu, hnačku, bakteriálne a vírusové infekcie*, exantém*, horúčku, anorexiu, epistaxu, mukozitídu, edém* a stomatitídu*.
Výskyt nežiaducich účinkov po dávke 175 mg TORISELu/týždeň pri MCL, napr. infekcie stupňa
3 alebo 4 alebo trombocytopénia je spojený s vyššou incidenciou než výskyt pozorovaný pri 75 mg
TORISELu/týždeň alebo konvenčnej chemoterapii.
*Pozri tabuľku nižšie pre ďalšie údaje o týchto nežiaducich účinkoch.
Pozri časť 4.4 pre ďalšie informácie týkajúce sa závažných nežiaducich účinkov vrátane vykonania vhodných opatrení pri výskyte konkrétnych reakcií.
Nasledujúci zoznam obsahuje nežiaduce účinky pozorované v MCL klinickej štúdii. Zahrnuté sú len udalosti, pri ktorých existuje aspoň opodstatnené podozrenie príčinného vzťahu k intravenóznej liečbe TORISELom.
V rámci každej frekvencie sú nežiaduce účinky zoradené v poradí klesajúcej závažnosti. Nežiaduce účinky sú zoradené podľa nasledovných kategórií:
Veľmi časté: ?1/10
Časté: ?1/100 až <1/10
Nežiaduce účinky v MCL klinickej štúdii
Orgánový systém
Frekvencia
Nežiaduce účinkyVšetky Stupne n (%)Stupeň
3 & 4
n (%)Infekcie a nákazyVeľmi častéBakteriálne a vírusové infekcie (vrátane infekcie, celulitídy, bronchitídy, sinusitídy, herpes zoster, herpes simplex)*
23 (43)
8 (15)Veľmi častéPneumónia (vrátane intersticiálnej pneumónie)**
8 (15)
6 (11)Veľmi častéInfekcie močových ciest (vrátane dyzúrie, zmeny frekvencie močenia, infekcie močových ciest, nutkania na močenie)*
8 (15)
0 (0)Veľmi častéFaryngitída4 (7)0 (0)Veľmi častéInfekcie horných dýchacích ciest8 (15)0 (0)ČastéSepsa (vrátane sepsy, septického šoku)*
3 (6)
3 (6)ČastéRinitída5 (9)0 (0)ČastéFolikulitída1 (2)0 (0)Poruchy krvi
a lymfatického systémuVeľmi častéTrombocytopénia**39 (72)32 (59)Veľmi častéAnémia28 (52)11 (20)Veľmi častéNeutropénia**13 (24)8 (15)Veľmi častéLeukopénia8 (15)4 (7)Veľmi častéLymfopénia6 (11)4 (7)Poruchy imunitného systémuČastéAlergické/hypersenzitívne reakcie1 (2)0 (0)Poruchy metabolizmu a výživyVeľmi častéHypokaliémia10 (19)4 (7)Veľmi častéAnorexia20 (37)1 (2)
Veľmi časté
Hyperglykémia***
6 (11)
6 (11)Veľmi častéHypercholesterolémia7 (13)0 (0)ČastéDehydratácia3 (6)2 (4)ČastéHypofosfatémia3 (6)0 (0)ČastéHyperlipidémia5 (9)1 (2)ČastéHypokalciémia5 (9)1 (2)Psychické poruchyVeľmi častéNespavosť11 (20)0 (0)Veľmi častéÚzkosť8 (15)0 (0)ČastéDepresia5 (9)0 (0)Poruchy nervového systému
Veľmi časté
Dysguesia
8 (15)
0 (0)ČastéParestézia4 (7)0 (0)ČastéZávraty3 (6)0 (0)ČastéAgeusia5 (9)0 (0)Poruchy okaČastéKonjunktivitída4 (7)0 (0)ČastéOčné krvácanie2 (4)0 (0)Poruchy cievČastéTrombóza (vrátane hlbokej žilovej trombózy, trombózy)*
3 (6)
1 (2)ČastéHypertenzia2 (4)0 (0)Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastínaVeľmi častéDyspnoe10 (19)4 (7)Veľmi častéEpistaxa19 (35)0 (0)Veľmi častéKašeľ14 (26)0 (0)ČastéPneumonitída****2 (4)0 (0)
Nežiaduce účinky v MCL klinickej štúdii
Orgánový systém
Frekvencia
Nežiaduce účinkyVšetky Stupne n (%)Stupeň
3 & 4
n (%)Poruchy gastrointestinálne ho traktuVeľmi častéAbdominálna bolesť11 (20)1 (2)Veľmi častéVracanie9 (17)0 (0)Veľmi častéStomatitída (vrátane aftóznej stomatitídy, ústnych ulcerácií, stomatitídy, glositídy, bolesti v ústach)*
16 (30)
1 (2)Veľmi častéHnačka24 (44)4 (7)Veľmi častéNauzea14 (26)0 (0)ČastéPerforácia čreva1 (2)1 (2)ČastéGastrointestinálne krvácanie (vrátane gastrointestinálneho krvácania, rektálneho krvácania)*
6 (11)
2 (4)ČastéGingivitída2 (4)0 (0)ČastéGastritída3 (6)1 (2)ČastéDysfágia4 (7)0 (0)Poruchy kože a podkožného tkanivaVeľmi častéExantém (vrátane exantému, exantému s pruritom, makulopapulárneho
exantému, pustulárneho exantému a ekzému)*
22 (41)
4 (7)Veľmi častéPruritus14 (26)2 (4)Veľmi častéPoruchy nechtov8 (15)0 (0)Veľmi častéSuchá koža7 (13)0 (0)ČastéAkné4 (7)0 (0)ČastéMoniliáza (vrátane moniliázy, ústnej moniliázy)*
2 (4)
0 (0)ČastéMykotická dermatitída1 (2)0 (0)ČastéEkchymóza4 (7)0 (0)Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkanivaVeľmi častéBolesť chrbta7 (13)0 (0)Veľmi častéArtralgia11 (20)1 (2)Veľmi častéMyalgia (vrátane svalových kŕčov, kŕčov v nohách, myalgie)*
9 (17)
0 (0)Celkové poruchy
a reakcie v mieste podaniaVeľmi častéEdém (vrátane edému, edému tváre, periférneho edému, edému skróta, genitálneho edému, generalizovaného edému)*
19 (35)
1 (2)Veľmi častéAsténia34 (63)7 (13)Veľmi častéBolesť15 (28)1 (2)Veľmi častéHorúčka21 (39)3 (6)Veľmi častéMukozitída19 (35)3 (6)Veľmi častéZimomriavky14 (26)1 (2)ČastéBolesť na hrudníku4 (7)0 (0)Laboratórne a funkčné vyšetreniaČastéZvýšenie kreatinínu v krvi4 (7)0 (0)ČastéZvýšenie aspartátaminotransferázy2 (4)1 (2)ČastéZvýšenie alanínaminotransferázy
1 (2)
1 (2)*Celkové hodnoty orgánového system nemusia byť nevyhnutne sumou jednotlivých nežiaducich
účinkov, keďže subjekt môže udávať dva alebo viac rôznych nežiaducich reakcií v tom istom orgánovom systéme.
**Stupne 3 a 4 (trombocytopénia) sú definované ako 50 000-25 000 doštičiek/mm3, respektíve <25
000 doštičiek/mm3. Stupne 3 a 4 (neutropénia) sú definované ako 1000-500 neutrofilov/mm3, respektíve <500 neutrofilov /mm3.
*** Pacientov treba informovať, že liečba TORISELom môže byť spojená so vzostupom glykémie u pacientov s diabetom a pacientov bez diabetu.
****Jeden prípad fatálnej pneumonitídy bol zaznamenaný u pacienta s lymfómom z plášťových buniek dostávajúceho 175/25 mg/týždeň, čo nie je zahrnuté v tejto tabuľke.
Závažné nežiaduce účinky pozorované v klinických štúdiách temsirolimu pre pokročilý karcinóm
z obličkových buniek, nie však v klinických štúdiách temsirolimu pre lymfóm z plášťových buniek zahŕňajú: anafylaxiu, porušené hojenie rán, zlyhávanie obličiek s fatálnymi dôsledkami a pulmonálnu embóliu.
Nežiaduce účinky ktorých frekvencia nie je stanovená
Reakcie typu angioneurotického edému u niektorých pacientov užívajúcich súčasne temsirolimus
a ACE inhibítory.
Skúsenosti po uvedení lieku na trh
Boli hlásené prípady Stevensovho-Johnsovho syndrómu u pacientov, ktorí užívali TORISEL.
Boli hlásené prípady rabdomyolýzy u pacientov, ktorí užívali TORISEL.
4.9 Predávkovanie
Neexistuje špecifická liečba intravenózneho predávkovania TORISELom. Zatiaľ čo sa TORISEL bezpečne podáva pacientom s karcinómom obličiek v opakovaných intravenóznych dávkach temsirolimu vysokých až 220 mg/m2 pri MCL mali dve podania 330 mg TORISELu/týždeň u jedného pacienta za následok rektálne krvácanie stupňa 3 a hnačku stupňa 2.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Inhibítory proteínkinázy; ATC: L01XE09
Temsirolimus je selektívny inhibítor mTOR (cicavčia cieľová kináza rapamycínu). Temsirolimus sa viaže na intracelulárny proteín (FKBP-12), a proteínový/temsirolimový komplex sa viaže a inhibuje aktivitu mTOR, ktorá kontroluje bunkové delenie. Pri vysokých koncentráciách in vitro (10-20 ?M) sa temsirolimus môže viazať a inhibovať mTOR v neprítomnosti FKBP-12. Pozorovala sa dvojfázová odpoveď inhibície rastu buniek na dávku. Vysoké koncentrácie viedli ku kompletnej inhibícii rastu buniek in vitro, zatiaľčo inhibícia sprostredkovaná FKBP-12/temsirolimovým komplexom samotným viedla k približne 50% poklesu bunkovej proliferácie. Inhibícia aktivity mTOR má za následok spomalenie rastu v G1 fáze bunkového cyklu pri nanomolárnych koncentráciách a zastavenie rastu
v mikromolárnych koncentráciách v nádorových bunkách, čo je zapríčinené selektívnym narušením
translácie regulačných proteínov bunkového cyklu ako sú napr. D-cyklíny, c-myc
a ornitíndekarboxyláza. Keď je aktivita mTOR inhibovaná, jeho schopnosť fosforylovať a tak kontrolovať aktivitu translačných proteínov (4E-BP1 a S6K, obe nižšie od mTOR v metabolickej ceste P13 kinázy/AKT), ktoré kontrolujú bunkové delenie, je blokovaná.
Okrem regulácie proteínov bunkového cyklu, mTOR dokáže regulovať transláciu hypoxiou indukovateľných faktorov, HIF-1 a HIF-2 alfa. Tieto transkripčné faktory regulujú schopnosť nádora adaptovať sa na hypoxické mikroprostredie a produkovať angiogénny faktor vaskulárny endotelový
rastový faktor (VEGF). Protinádorový účinok temsirolimu čiastočne ťaží v schopnosti potláčať
hladiny HIF a VEGF v nádore a jeho mikroprostredí, čím sa spomaľuje tvorba nových ciev.
Klinická účinnosť
Karcinóm z obličkových buniek
Bezpečnosť a účinnosť TORISElu v liečbe pokročilého karcinómu z obličkových buniek (RCC) sa sledovala v dvoch randomizovaných klinických štúdiách:
RCC klinická štúdia 1
RCC klinická štúdia 1 bola multicentrická, randomizovaná, trojramenná otvorená štúdia vo fáze
3 u predtým neliečených pacientov s pokročilým karcinómom z obličkových buniek a s 3 alebo viacerými zo 6 vybraných prognostických rizikových faktorov (menej ako 1 rok od prvotného stanovenia diagnózy karcinómu z obličkových buniek do randomizácie, Karnofský index 60 alebo 70, hemoglobín nižší ako spodná hranica normy, hladiny korigovaného vápnika viac ako 10 mg/dl, laktátdehydrogenáza viac ako 1,5-násobok hornej hranice normy, viac ako 1 orgán, kde boli prítomné metastázy). Primárnym koncovým ukazovateľom štúdie bola celková doba prežívania (OS). Sekundárne koncové ukazovatele zahŕňali prežívanie bez ďalšej progresie (PFS), miera odpovede na liečbu (ORR), miera klinického úžitku, čas po zlyhanie liečby (TTF) a meranie kvality života. Pacienti boli rozdelení podľa indexu nefrektómie v troch geografických územiach a následne boli randomizovane zadelení do skupín (1:1:1), kde dostávali samotný IFN-? (n = 207), samostný TORISEL (25 mg týždenne; n = 209) alebo kombináciu IFN-? a TORISELu (n = 210).
V RCC klinickej štúdii 1 bolo podávanie 25 mg TORISELu spojené so štatisticky signifikantným zlepšením v porovnaní s IFN-? v primárnom kritériu OS v druhej vopred špecifikovanej, predbežnej analýze (n = 446 príhod, p = 0,0078). Skupina s TORISELom preukázala 49% zvýšenie mediánu v OS v porovnaní so skupinou dostávajúcou interferón alfa. TORISEL bol tiež spojený so štatisticky signifikantnými výhodami v porovnaní s INF-? v sekundárnych kritériách, teda v PFS, TTF a v miere klinického úžitku.
Kombinácia 15 mg TORISELu a IFN-? nemala za následok signifikantné zvýšenie celkovej doby prežívania v porovnaní so samotným IFN-? pri predbežnej analýze (medián 8,4 vs 7,3 mesiaca, miera rizika = 0,96, p = 0,6965) ani pri koncovej analýze (medián 8,4 vs 7,3 mesiaca, miera rizika = 0,93,
p = 0,4902).
Liečba v kombinácii TORISEL a IFN-? vyústila v štatisticky signifikantné zvýšenie incidencie niektorých nežiaducich účinkov stupňa 3-4 (strata hmotnosti, anémia, neutropénia, trombocytopénia
a zápaly slizníc) v porovnaní s nežiaducimi účinkami pozorovanými v samostatných skupinách IFN-?
a TORISELu.
Súhrn výsledkov účinnosti v TORISEL RCC klinickej štúdii 1
ParameterTORISEL
n = 209IFN-?
n = 207P-hodnotaaMiera rizika (95% CI)bVopred špecifikovaná predbežná analýzaMedián celkovej doby prežívania Mesiace (95% CI)
10,9 (8,6, 12,7)
7,3 (6,1, 8,8)
0,0078
0,73 (0,58, 0,92)Koncová analýzaMedián celkového prežívania
Mesiace (95% CI)
10,9 (8,6, 12,7)
7,3 (6,1, 8,8)
0,0252
0,78 (0,63, 0,97)Medián prežívania bez progresie hodnotený nezávisle
Mesiace (95% CI)
5,6 (3,9, 7,2)
3,2 (2,2, 4,0)
0,0042
0,74 (0,60, 0,91)Medián prežívania bez progresie hodnotený skúšajúcim Mesiace (95% CI)
3,8 (3,6, 5,2)
1,9 (1,9, 2,2)
0,0028
0,74 (0,60, 0,90)Celková miera odpovede hodnotená nezávisle
% (95% CI)
9,1 (5,2, 13,0)
5,3 (2,3, 8,4)
0,1361c
NACI = konfidenčný interval; NA = neaplikovateľné.
a podľa log-rank testu stratifikované podľa predchádzajúcej nefrektómie a oblasti.
b podľa Coxovho proporčného modelu rizika stratifikované podľa predchádzajúcej nefrektómie a oblasti.
c podľa Cochran-Mantel-Haenszel testu stratifikované podľa predchádzajúcej nefrektómie a oblasti.
V RCC klinickej štúdii 1 bolo 31% pacientov liečených TORISELom starších ako 65 rokov. U pacientov mladších ako 65 rokov bol medián celkovej doby prežívania 12 mesiacov
(95% CI 9,9 14,2) s mierou rizika 0,67 (95% CI 0,52-0,87) v porovnaní s pacientmi liečenými iba
IFN-?. U pacientov starších ako 65 rokov bol medián celkovej doby prežívania 8,6 mesiaca
(95% CI 6,4-11,5) s mierou rizika 1,15 (95% CI 0,78-1,68) v porovnaní s pacientmi liečenými iba
IFN-?.
RCC klinická štúdia 2
RCC klinická štúdia 2 bola randomizovaná, dvojito zaslepená, multicentrická ambulantná štúdia, ktorá hodnotila účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetiku troch dávok TORISELu podaných predtým liečeným pacientom s pokročilým karcinómom z obličkových buniek. Primárnym kritériom účinnosti bola ORR a tiež bol hodnotený OS. Stojedenásť (111) pacientov bolo randomizovane rozdelených
v pomere 1:1:1 a dostávali 25 mg, 75 mg alebo 250 mg temsirolimu intravenózne raz do týždňa.
V skupine s dávkou 25 mg (n = 36) mali všetci pacienti metastázy; 4 (11%) nemali predchádzajúcu chemo alebo imunoliečbu; 17 (47%) malo len jednu predchádzajúcu liečbu a 15 (42%) podstúpilo dve alebo viac typov liečby karcinómu z obličkových buniek. Dvadsaťsedem (27, 75%) pacientov podstúpilo nefrektómiu. Dvadsaťštyri (24, 67%) patrilo do skupiny ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) s PS (performance status) = 1 a 12 (33%) patrilo do ECOG PS = 0.'
U pacientov liečených týždenne dávkou 25 mg temsirolimu bol OS 13,8 mesiaca
(95% CI: 9,0, 18,7 mesiaca) a ORR bola 5,6% (95% CI: 0,7, 18,7%).
Lymfóm z plášťových buniek
Bezpečnosť a účinnosť intravenózneho (i.v.) temsirolimu pri liečbe relabujúceho a/alebo
refraktérneho lymfómu z plášťových buniek sa sledovali v nasledujúcej klinickej štúdii fázy 3.
MCL klinická štúdia
MCL klinická štúdia je kontrolovaná, randomizovaná, otvorená, multicentrická, ambulantná štúdia porovnávajúca 2 rôzne dávkovacie schémy temsirolimu s výberom liečby skúšajúcim u pacientov
s relabujúcim a/alebo refraktérnym lymfómom z plášťových buniek. Pacienti s lymfómom
z plášťových buniek (ktorý bol potvrdený histológiou, imunofenotypom a analýzou cyklínu D1), ktorí dostali 2 až 7 predošlých terapií zahŕňajúcich antracyklíny a alkylačné látky a rituximab (prípadne transplantáciu hematopoetických kmeňových buniek) a ktorých ochorenie bolo relabujúce a/alebo refraktérne boli zahrnutí do štúdie. Pacienti boli randomizovane rozdelení v pomere 1:1:1 a dostávali temsirolimus i.v. 175 mg (3 po sebe nasledujúce dávky raz týždenne) následne 75 mg raz týždenne
(n = 54), temsirolimus i.v. 175 mg (3 po sebe nasledujúce dávky raz týždenne) následne 25 mg raz týždenne (n = 54) alebo skúšajúceho výber liečby jedinou látkou (ako špecifikované v protokole;
n = 54). Skúšajúceho výber liečby zahŕňal: gemcitabín (i.v.: 22 [41,5%]), fludarabín (i.v.: 12 [22,6%] alebo perorálne: 2 [3,8%]), chlorambucil (perorálne: 3 [5,7%]), kladribín (i.v.: 3 [5,7%]), etoposid (i.v.: 3 [5,7%]), cyklofosfamid (perorálne: 2 [3,8%]), thalidomid (perorálne: 2 [3,8%]), vinblastín (i.v.: 2 [3,8%]), alemtuzumab (i.v.: 1 [1,9%]) a lenalidomid (perorálne: 1 [1,9%]). Primárnym
kritériom tejto štúdie bolo prežívanie bez ďalšej progresie (PFS) stanovené nezávislým rádiologickým a onkologickým zhodnotením. Sekundárne kritériá účinnosti zahŕňali celkové prežívanie (OS) a mieru odpovede na liečbu (ORR).
Výsledky MCL klinickej štúdie sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke. Temsirolimus 175/75 mg (temsirolimus 175 mg týždenne počas troch týždňov nasledovaný 75 mg týždenne) viedol k zlepšeniu v PFS v porovnaní s výberom liečby skúšajúcim u pacientov s relabujúcim a/alebo refraktérnym lymfómom z plášťových buniek, ktoré bolo štatisticky významné (stupeň rizika = 0,44;
p-hodnota = 0,0009). Medián PFS skupiny temsirolimus 175/75 mg (4,8 mesiaca) bol predĺžený o
2,9 mesiaca v porovnaní so skupinou s výberom liečby skúšajúcim (1,9 mesiaca). Celkové prežívanie bolo podobné.
Temsirolimus bol taktiež spojený so štatisticky významným zlepšením oproti výberu liečby skúšajúcim v sekundárnom kritériu miery odpovede na liečbu (ORR). Hodnotenia PFS a ORR boli založené na zaslepenom nezávislom rádiologickom stanovení nádorovej odpovede s použitím Kritérií medzinárodného sympózia (International Workshop Criteria).
Súhrn výsledkov účinnosti v TORISEL MCL klinickej štúdii
ParameterTemsirolimus Koncentrát na injekciu
175/75 mg
n = 54
Výber liečby skúšajúcim n = 54
P-hodnota
Stupeň rizika
(97.5% CI)aMedián prežívania bez ďalšej progresieb Mesiace (97,5% CI)
4,8 (3,1, 8,1)
1,9 (1,6, 2,5)
0,0009c
0,44 (0,25, 0,78)Miera odpovede na liečbub
% (95% CI)
22,2 (11,1, 33,3)
1,9 (0,0, 5,4)
0,0019d
NACelkové prežívanie Mesiace (95% CI)
12,8 (8,6, 22,3)
10,3 (5,8, 15,8)
c
0,2970
0,78 (0,49, 1,24)Jednoročná miera prežívania
% (97,5% CI)
0,47 (0,31, 0,61)
0,46 (0,30, 0,60)
a V porovnaní s výberom liečby skúšajúcim na základe Cox proporčného rizikového modelu.
b Stanovenie ochorenia je založené na rádiografickom hodnotení nezávislým rádiológom a hodnotení klinických údajov nezávislým onkológom.
c V porovnaní s výberom liečby skúšajúcim na základe log-rank testu.
d V porovnaní s výberom liečby skúšajúcim na základe Fisherovho testu presnosti. Skratky: CI = konfidenčný interval; NA = neaplikovateľné.
Liečba temsirolimom 175 mg (3 po sebe nasledujúce dávky týždenne) nasledovaný 25 mg týždenne neviedla k významnému zvýšeniu PFS v porovnaní s výberom liečby skúšajúcim (medián 3,4 vs.
1,9 mesiaca, stupeň rizika = 0,65; CI = 0,39; 1,10; p = 0,0618).
V MCL klinickej štúdii nebol rozdiel v účinnosti u pacientov vzhľadom na vek, pohlavie, rasu, geografickú oblasť alebo východiskové vlastnosti ochorenia.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorbcia
Po podaní jednej intravenóznej dávky 25 mg temsirolimu u pacientov s rakovinou bolo priemerné
Cmax v plnej krvi 585 ng/ml (koeficient variácie, CV = 14%) a priemerné AUC v krvi bolo
1627 ng•h/ml (CV = 26%). U pacientov dostávajúcich 175 mg týždenne počas 3 týždňov následne
75 mg týždenne, vypočítané Cmax v celkovej krvi na konci infúzie bolo 2457 ng/ml počas týždňa
1 a 2574 ng/ml počas týždňa 3.
Distribúcia
Temsirolimus vykazuje polyexponenciálny pokles koncentrácií v plnej krvi a distribúcia vykazuje
preferenciu k viazaniu sa na FKBP-12 v krvných bunkách. Priemerná (štandardná odchýlka, SD)
disociačná konštanta (Kd ) naviazania sa bola 5,1 (3,0) ng/ml pri koncentrácii, pri ktorej bolo 50%
väzobných miest v krvných bunkách obsadených. Distribúcia temsirolimu je závislá od dávky
s priemerným (10ty, 90ty percentil) maximálnym špecifickým viazaním sa na krvné bunky pri 1,4 mg (0,47 do 2,5 mg). Po jednej 25 mg intravenóznej dávke temsirolimu bol priemerný distribučný objem v plnej krvi pacientov s rakovinou 172 litrov.
Metabolizmus
Sirolimus, rovnako silný metabolit temsirolimu, je hlavným metabolitom u ľudí po intravenóznom
podaní. Počas in vitro štúdií metabolizmu temsirolimu sa pozoroval vznik sirolimu, seco-temsirolimu a seco-sirolimu; vedľajšími metabolickými premenami boli hydroxylácia, redukcia a demetylácia. Po podaní jednej 25 mg intravenóznej dávky pacientom s rakovinou bol AUC sirolimu 2,7-násobok AUC temsirolimu, najmä kvôli dlhšiemu biologickému polčasu sirolimu.
Eliminácia
Po jednorazovom intravenóznom podaní 25 mg temsirolimu bol priemerný systémový klírens
temsirolimu ±SD v celkovej krvi 11,4±2,4 l/h. Priemerný biologický polčas temsirolimu a sirolimu
bol 17,7 a 73,3 hodiny. Po podaní značeného [14C] temsirolimu prebiehalo vylučovanie najmä stolicou (78%); vylučovanie aktívnej látky a metabolitov obličkami sa podieľalo na vylučovaní 4,6% podanej dávky. Sulfátové alebo glukuronidové konjugáty sa nezistili vo vzorkách ľudskej stolice, čo
naznačuje, že sulfatácia a glukuronidácia nie sú hlavnými cestami exkrécie temsirolimu. Preto inhibítory týchto metabolických ciest pravdepodobne neovplyvnia vylučovanie temsirolimu.
Modelom predpokladané hodnoty klírensu v plazme po podaní 175 mg dávky 3 týždne nasledovanej
75 mg 3 týždne naznačujú, že temsirolimus a sirolimus sú metabolizované v koncentráciach približne
1,2 ng/ml, respektíve 10,7 ng/ml.
Temsirolimus a sirolimus sa preukázali ako substráty P-gp in vitro. Možný inhibičný účinok P-gp na elimináciu temsirolimu a sirolimu in vivo sa neskúmal.
Inhibícia CYP izoforiem
V in vitro štúdiách s mikrozómami ľudskej pečene inhiboval temsirolimus katalytickú aktivitu CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 a CYP2C8 s hodnotami Ki 3,1; 1,5; 14 a 27 ?M v uvedenom poradí. Hodnoty IC50 pre inhibíciu CYP2B6 a CYP2E1 temsirolimom boli 48 a 100 ?M v uvedenom poradí. Na základe priemernej Cmax koncentrácie 2,6 ?M temsirolimu v plnej krvi u pacientov s MCL, ktorí dostávali dávku 175 mg, existuje možnosť interakcií so súčasne podávanými liekmi, ktoré sú substrátmi pre CYP3A4/5 a CYP2D6 u pacientov liečených dávkou 175 mg temsirolimu (pozri časť
4.5). Je však nepravdepodobné, že by koncentrácie temsirolimu v plnej krvi po i.v. podaní temsirolimu inhibovali metabolický klírens súčasne podávaných liekov, ktoré sú substrátmi pre CYP2C8, CYP2B6 alebo CYP2E1.
Špeciálne populácie
Porucha funkcie pečene
Farmakokinetika temsirolimu a sirolimu sa sledovala u pacientov v otvorenej (open-label) štúdii so zvyšujúcimi dávkami na 112 subjektoch s pokročilými malignitami a s normálnou alebo zníženou funkciou pečene. U 7 pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (ODWG, skupina D) dostávajúcich 10 mg dávku temsirolimu bolo priemerné AUC temsirolimu ~ 1,7-krát vyššie pri porovnaní so 7 pacientmi s ľahkým poškodením funkcie pečene (ODWG, skupina B). Pre pacientov
s ťažkým poškodením funkcie pečene sa odporúča redukcia dávky temsirolimu na 10 mg, pri ktorej je dosiahnutá hladinu temsirolimu a sirolimu v krvi (AUCsum 6 580 ng·h/ml) podobná hladine, ktorá je dosiahnutá pri 25 mg dávke temsirolimu a sirolimu (AUCsum 7 280 ng·h/ml) u pacientov s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2 a 4.4).
Pohlavie, hmotnosť, rasa, vek
Farmakokinetika temsirolimu a sirolimu nebola signifikantne ovplyvnená pohlavím alebo telesnou hmotnosťou. Nepozorovali sa relevantné rozdiely pri porovnávaní údajov európskej populácie
s japonskou alebo afro-americkou populáciou.
V populačnej analýze založenej na farmakokinetických údajoch bola zvýšená telesná hmotnosť
(medzi 38,6 a 158,9 kg) spojená s dvojnásobným rozsahom minimálnej koncentrácie sirolimu v celkovej krvi.
Farmakokinetické údaje o temsirolime a sirolime sú dostupné u pacientov do 79 rokov. Nezdá sa, že by vek signifikantne ovplyvňoval farmakokinetiku temsirolimu a sirolimu.
Pediatrická populácia
Farmakokinetika temsirolimu a sirolimu sa nesledovala v pediatrickej populácii.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Nežiaduce účinky, ktoré sa nepozorovali v klinických štúdiách, ale zistili sa u zvierat v dávkach podobných alebo nižších ako klinické dávkovanie s možnou relevanciou pre klinickú prax boli nasledovné: vakuolizácia buniek ostrovčekov pankreasu (potkan), degenerácia semenníkových tubulov (myš, potkan a opica), lymfoidná atrofia (myš, potkan a opica), zmiešaný zápal buniek colonu/caeka (opica) a pľúcna fosfolipidóza (potkan).
Hnačka so zmiešaným zápalom buniek caeka alebo colonu bola pozorovaná u opíc a spájala sa so zápalovou odpoveďou a môže vznikať v dôsledku narušenia rovnováhy normálnej črevnej flóry.
Celková zápalová odpoveď, na ktorú poukazuje zvýšený fibrinogén a neutrofily a/alebo zmeny
v plazmatických proteínoch sa pozorovala u myší, potkanov a opíc, aj keď niektoré tieto patologické zmeny sa pripisovali kožnému alebo črevnému zápalu. U niektorých zvierat sa nepozorovali špecifické klinické alebo histologické zmeny, ktoré by nasvedčovali pre zápal.
Temsirolimus nebol genotoxický v sérii in vitro (bakteriálna reverzná mutácia u Salmonella typhimurium a Escherichia coli, forward mutácia u myších lymfómových buniek a chromozómové aberácie buniek ovárií čínskych škrečkov) a in vivo (myšie mikrojadrá) testov.
Štúdie karcinogenicity temsirolimu sa neuskutočnili, avšak sirolimus, hlavný metabolit temsirolimu, bol karcinogénny u myší a potkanov. Nasledujúce účinky sa pozorovali u myší a/alebo potkanov
v uskutočnených štúdiách karcinogenicity: granulocytová leukémia, lymfóm, hepatocelulárny adenóm a karcinóm, a testikulárny adenóm.
Pokles hmotnosti semenníkov a/alebo histologické lézie (napr. tubulárna atrofia a tubulárne obrovské bunky) sa pozorovali u myší, potkanov a opíc. U potkanov boli tieto zmeny spojené s poklesom hmotnosti prídavných pohlavných orgánov (nadsemenníky, prostata, seminálne vačky).
V reprodukčných štúdiách toxicity u zvierat sa pozorovala znížená fertilita a čiastočne reverzibilné zníženie počtu spermií u samčích potkanov. Expozícia u zvierat bola nižšia ako pozorovaná expozícia u ľudí, ktorí dostávajú klinicky relevantné dávky temsirolimu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Koncentrát:
bezvodý etanol
racemický-?-tokoferol (E 307)
propylénglykol
bezvodá kyselina citrónová (E 330)
Rozpúšťadlo: polysorbát 80 (E-433) makrogol 400
bezvodý etanol
6.2 Inkompatibility
Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, okrem liekov uvedených v časti 6.6.
TORISEL 25 mg/ml koncentrát na infúzny roztok sa nesmie pridávať priamo do vodného infúzneho roztoku. Priame pridanie koncentrátu TORISELu 25 mg/ml do vodného roztoku má za následok precipitáciu lieku.
Predtým ako sa pridá do infúzneho roztoku, vždy rozrieďte TORISEL 25 mg/ml infúzny koncentrát na infúzny roztok s priloženým rozpúšťadlom. TORISEL sa môže podať len v injekčnom roztoku
chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%) po počiatočnom zriedení koncentrátu TORISELu
25 mg/ml s 1,8 ml odobratého rozpúšťadla.
Po zriedení obsahuje TORISEL polysorbát 80, ktorý zvyšuje mieru extrakcie di-(2-etylhexyl)ftalátu (DEHP) z polyvinylchloridu (PVC). Táto inkompatibilita sa musí zvážiť pri príprave a podávaní TORISELu. Je dôležité presne dodržiavať odporúčania v častiach 4.2 a 6.6.
PVC vaky a zdravotnícke pomôcky z PVC sa nesmú používať pri podávaní liekov obsahujúcich polysorbát 80 vzhľadom na to, že polysorbát 80 uvoľňuje DEHP z PVC.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
Po prvom zriedení koncentrátu TORISELu 25 mg/ml s 1,8 ml odobratého rozpúšťadla: 24 hodín ak je uchovávaný pri teplote do 25 °C a chránený pred svetlom.
Po ďalšom riedení zmesi koncentrát-rozpúšťadlo s injekčným roztokom 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného: 6 hodín ak je uchovávaný pri teplote do 25 °C a chránený pred svetlom.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie Uchovávajte v chladničke pri teplote (2 °C – 8 °C). Nezmrazujte.
Injekčné liekovky uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie nariedeného lieku, pozri časť 6.3.
6.5 Druh obalu a obsah balenia a špeciálne zariadenia na použitie, podanie alebo implantáciu
TORISEL 25 mg/ml koncentrát:
Injekčná liekovka z číreho skla (typu 1) s butylovým gumenným uzáverom a plastovým
odnímateľným krytom s hliníkovou zátkou. Rozpúšťadlo:
Injekčná liekovka z číreho skla (typu 1) s butylovým gumenným uzáverom a plastovým odnímateľným krytom s hliníkovou zátkou.
Veľkosť balenia: 1 injekčná liekovka s 1,2 ml koncentrátu TORISELu 25 mg/ml a 1 injekčná liekovka s 2,2 ml rozpúšťadla.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Počas manipulácie a prípravy má byť TORISEL chránený pred nadmerným umelým a slnečným svetlom.
Po zriedení obsahuje TORISEL polysorbát 80, ktorý zvyšuje mieru extrakcie di-(2-etylhexyl)ftalátu z polyvinylchloridu (PVC).
Preto sa PVC vaky a zdravotnícke pomôcky z PVC nesmú používať pri príprave, uchovávaní a podávaní infúzneho roztoku TORISELu.
Vaky/nádoby, ktoré sa dostanú do kontaktu s TORISELom musia byť vyrobné zo skla, polyolefínu alebo polyetylénu.
Riedenie
Koncentrát TORISELu 25 mg/ml sa musí pred podaním v infúzii chloridu sodného zriediť
s priloženým rozpúšťadlom.
Poznámka: Pri lymfóme z plášťových buniek bude potrebných viacero injekčnýchliekoviek pre každú dávku nad 25 mg. Každá injekčná liekovka TORISELu sa musí zriediť podľa nižšie uvedených pokynov. Požadované množstvo zmesi koncentrát-rozpúšťadlo z každej injekčnej liekovky sa musí zmiešať v jednej striekačke na rýchlu injekciu v 250 ml injekčného roztoku 9 mg/ml (0,9%) chloridu sodného (pozri časť 4.2).
Pri príprave roztoku sa nasledujúce 2 kroky musia vykonávať za aseptických podmienok podľa miestnych noriem o zaobchádzaní s cytotoxickými/cytostatickými liekmi:
KROK 1: RIEDENIE KONCENTRÁTU TORISELU 25 MG/ML S PRILOŽENÝM ROZPÚŠŤADLOM
• Odoberte 1,8 ml z priloženého rozpúšťadla.
• Vstreknite 1,8 ml rozpúšťadla do injekčného liekovky koncentrátu TORISELu 25 mg/ml, ktorý obsahuje 30 mg temsirolimu (1,2 ml koncentrátu).
• Dobre rozpúšťadlo a koncentrát premiešajte otočením injekčnej liekovky. Na odstránenie vzduchových bublín treba nechať dostatok času. Roztok má byť číry až ľahko zakalený, bezfarebný až bledožltý, v podstate bez viditeľných častíc.
Jedna injekčná liekovka s 1,2 ml koncentrátu TORISELu 25 mg/ml obsahuje 30 mg temsirolimu: keď
sa 1,2 ml koncentrátu zmieša s odobratým objemom 1,8 ml rozpúšťadla, výsledný objem je 3 ml
a koncentrácia temsirolimu je 10 mg/ml. Zmes koncentrátu a rozpúšťadla je stabilná najviac 24 hodín pri teplote do 25 °C.
KROK 2: PRIDANIE ZMESI KONCENTRÁT-ROZPÚŠŤADLO DO INFÚZIE CHLORIDU SODNÉHO
• Odoberte požadované množstvo zmesi koncentrát-rozpúšťadlo (obsahujúcej temsirolimus
s koncentráciou 10 mg/ml) z injekčnej liekovky: t.j. 2,5 ml pre dávku temsirolimu 25 mg.
• Odobratý objem rýchlo vstreknite do 250 ml injekčného roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9%) na zaistenie adekvátneho premiešania.
Takýto roztok sa následne premieša otočením infúznej fľaše. Treba sa vyhnúť nadmernému pretrepávaniu, pretože to môže spôsobiť tvorbu peny.
Výsledný roztok sa má prezrieť pred podaním, či neobsahuje častice a zmenenú farbu kedykoľvek to situácia umožňuje. TORISEL v infúzii 0,9% chloridu sodného treba chrániť pred nadmerným svetlom a slnečnými lúčmi.
Podanie
• Podanie finálne zriedeného roztoku má byť ukončené do šiestich hodín, odkedy sa TORISEL pridá
do injekčného roztoku 0,9% chloridu sodného.
• TORISEL sa podáva v infúzii 30-60 minút raz týždenne. Uprednostňuje sa použitie infúznej pumpy, aby sa zabezpečilo presné podanie lieku.
• Na zabránenie nadmernej straty lieku a zníženie extrakcie DEHP sa musí použiť vhodný materiál na podávanie ako sklo, polyolefin alebo polyetylén. Podávacia súprava musí pozostávať z hadičky iného materiálu ako z DEHP a PVC s vhodným filtrom. Na podanie sa odporúča priamy polyétersulfónový filter s veľkosťou pórov najviac 5 mikrometrov, aby sa predišlo možnosti prechodu častíc väčších ako
5 mikrometrov do infúzie. Ak dostupná súprava na podanie nemá začlenený priamy filter, tento filter sa má pridať na koniec súpravy (t.j. koncový filter) predtým, ako zmes dosiahne žilu pacienta. Môžu
sa použiť rôzne koncové filtre s veľkosťou otvorov v rozmedzí od 0,2 mikrometrov do 5 mikrometrov. Použitie oboch, priameho aj koncového filtra sa neodporúča.
• Po zriedení obsahuje TORISEL polysorbát 80, ktorý zvyšuje mieru extrakcie DEHP z PVC. To sa má zvážiť počas prípravy a podávania TORISELu po konštitúcii. Je dôležité, aby sa presne dodržiavali odporúčania v časti 4.2.
Likvidácia
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zničený v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Wyeth Europa Ltd Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire SL6 0PH
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/07/424/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 19. november 2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry :
http://www.ema.europa.eu/