b podávania
Thymoglobuline sa zvyčajne podáva v rámci terapeutického režimu a to v kombinácii s rozličnými imunosupresívnymi prípravkami.
Pred infúziou Thymoglobuline sa podáva denná dávka steroidu alebo intravenózneho antihistaminika.
Thymoglobuline sa aplikuje po jeho predchádzajúcom zriedení v izotonickom
0,9% roztoku chloridu sodného alebo v 5% roztoku dextrózy.
Podáva sa pomaly do veľkej žily o veľkom objeme prietoku. Rýchlosť infúzie treba prispôsobiť tak, aby samotná infúzia netrvala kratšie ako 4 hodiny.
4.3 Kontraindikácie
- známa alergia voči králičím proteínom.
- akútne infekcie, ktoré sú podľa mienky praktizujúceho lekára kontraindi- káciou ďalšej imunosupresie.
- vakcinácia živými atenuovanými vakcínami - vzhľadom na riziko generalizo- vanej (prípadne letálnej) infekcie.
4.4 Špeciálne upozornenia
Thymoglobuline sa musí vždy používať za podmienok striktnej nemocničnej lekárskej kontroly. Použitie lieku Thymoglobuline treba obmedziť na pacientov, ktorým sa má podať imunosupresívna terapia pri transplantácii orgánov alebo kostnej drene alebo liečbe aplastickej anémie.
Niektoré závažné nežiaduce reakcie môžu súvisieť s rýchlosťou infúzie. Odporúčanú rýchlosť infúzie uvedenú v odseku „Dávkovanie a spôsob podávania“ treba presne dodržiavať. Pacientov treba starostlivo monitorovať a sledovať so zreteľom na objavenie sa akýchkoľvek príznakov, a to po dobu celej infúzie.
Osobitnú pozornosť treba venovať pacientom, ktorým už v minulosti boli podané králičie imunoglobulíny.
V prípade výskytu nežiaducich reakcií treba znížiť rýchlosť podávania alebo zastaviť infúziu dovtedy, kým príznaky nezmiznú.
Podávanie treba prerušiť natrvalo, ak by sa vyskytla anafylaktická reakcia. V prípade anafylaktickej reakcie alebo šoku sa treba riadiť smernicami pre terapiu šoku.
Počet červených krviniek treba monitorovať ešte dva týždne po skončení terapie.
Pri transplantácii orgánov treba zvážiť zníženie dávkovania, ak počet trombocytov klesne pod 80000/mm3 alebo ak počet leukocytov klesne pod
2500/mm3. Liečbu treba prerušiť, ak sa vyskytne závažná neremitujúca trombocytopénia (<50000/mm3) alebo leukopénia (<1500/mm3).
V hematológii sa odporúča udržiavať pacienta v sterilnom izolátore alebo v miestnosti s laminárnym prúdením vzduchu resp. s pozitívnym tlakom vzduchu. Požiadavkou je tiež profylaxia infekcií prenášaných pri starostlivosti o ústnu dutinu a pri sterilizácii čreva pomocou neabsorbovateľných antibiotík a anti-
fungálnych prípravkov.
4.5 Liekové a iné interakcie
- riziko prílišnej imunosupresie pri používaní podľa kombinovaných protokolov.
- Thymoglobuline môže navodiť tvorbu protilátok, ktoré reagujú s inými králičími imunoglobulínmi.
- podávanie živých atenuovaných vakcín je kontraindikované (pozri 4.3)
- Thymoglobuline môže po dobu asi 2 mesiacov interferovať s testmi ELISA
založenými na králičích protilátkach.
4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Bezpečnosť používania lieku počas tehotenstva a laktácie sa nezisťovala.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Nie je uvedené.
4.8 Nežiaduce účinky
4.8.1 Nežiaduce reakcie hlásené počas infúzie Thymoglobuline resp. po nej.
Systémovými nežiaducimi reakciami môžu byť triaška, horúčka, závraty, hypotenzia, tachykardia, zvracanie, dýchavica. Počas podávania Thymoglobuline sa niekedy zistili nežiaduce miestne reakcie ako bolestivosť v mieste infúzie, resp. periférna tromboflebitída.
Zriedkavé sú oneskorené alergické reakcie ako sérová choroba (horúčka, vyrážka spojená s artralgiou, myalgia), ktoré sa môžu objaviť 7-15 dní po začiatku liečby. Bezprostredne nastupujúce závažné alergické reakcie sú výnimočné.
Najčastejšie ale aj najzávažnejšie nežiaduce reakcie sa pozorujú pri prvej infúzii. Mechanizmus niektorých týchto nežiaducich reakcií súvisí so značnou pravdepodobnosťou s uvoľňovaním cytokínu. Premedikácia pomocou kortikosteroidov a antihistaminík znižuje tak incidenciu, ako aj závažnosť týchto nepriaznivých reakcií. Zníženie rýchlosti infúzie alebo použitie väčšieho objemu
rozpúšťadla (izotonického 0,9% chloridu sodného alebo 5% roztoku dextrózy)
môže viesť k zníženiu niektorých z uvedených nežiaducich reakcií.
4.8.2 Nežiaduce účinky spojené s nežiaducimi skríženými reakciami protilátok.
Počas podávania Thymoglobuline a po ňom sa zistili nežiaduce reakcie vrátane leukopénie a trombocytopénie. Tieto reakcie sa môžu objaviť v prvých dvoch dňoch liečby alebo aj po skončení terapie. Mechanizmus týchto účinkov spočíva na prítomnosti skrížene reagujúcich protilátok s neutrofilmi alebo s trombocytmi. Monitorovanie počtov bielych krviniek a trombocytov minimalizuje závažnosť a frekvenciu vzniku tohto problému.
4.8.3 Nežiaduce účinky spojené s prílišnou imunosupresiou („over- immunosuppression“).
V súvislosti s podávaním Thymoglobuline sa hlásili nežiaduce účinky vrátane komplikácií infekčnej (bakteriálnej, hubovej, vírusovej a protozoárnej) povahy a zriedkavé malignity (obzvlášť lymfoproliferatívny syndróm). Tieto nežiaduce účinky sú najčastejšie spojené so všeobecným stavom prílišnej imunosupresie. Pritom treba vziať do úvahy, že všetky v súčasnosti prebiehajúce ako i predchádzajúce imunosupresie zohrávajú svoju úlohu pri vytváraní aktuálne existujúceho stavu prílišnej imunosupresie („over-immunosuppression“).
Zlepšenia v zásobovaní protiinfekčnými liečivami (najmä protivírusovými a protihubovými prípravkami, antibiotikami a antiprotozoárnymi terapeutikami) ako aj znížené pretrvávanie účinku antilymfocytárnych agensov prispeli k zníženiu incidencie uvedených nežiaducich účinkov spojených s prílišnou imunosupresiou.
4.8.4 Nežiaduce účinky v dôsledku základných materiálov používaných vo výrobe.
Ak sa podávajú liečivá vyrobené zo sér, nemožno úplne vylúčiť výskyt infekčných ochorení ako následok prenosu infekčných agens.
Kvôli zníženiu rizika prenosu pôvodcov nákazy sa počas výroby vykonáva testovanie, cieľom ktorého je zabezpečenie neprítomnosti špecifických vírusových kontaminantov (HIV1+2, HTLVI+II, HBV, HCV) a okrem toho je do výrobného procesu začlenený postup zabezpečujúci inaktiváciu vírusu účinkom tepla na liečivo, a to pri teplote 60oC po dobu 10 hodín.
4.9 Predávkovanie
Neúmyselné predávkovanie (nedopatrením) (>5 mg/kg/deň) môže viesť k leukopénii a k trombocytopénii. Z predĺženého užívania (>3 týždne) Thymoglobuline môžu vzniknúť závažné infekcie a môže sa tiež zvýšiť riziko vzniku lymfómu.
5. Farmakologické vlastnosti
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: imunopreparát, imunosupresívum
ATC kód: L04AA04
Thymoglobuline je selektívny imunosupresívny agens (pôsobiaci na T- lymfocyty).
Mechanizmus účinku.
Mechanizmus účinku Thymoglobuline je nasledujúci:
- Lýza/Opsonizácia
Hlavným mechanizmom imunosupresie vyvolanej Thymoglobuline je s najväčšou pravdepodobnosťou deplécia lymfocytov.
T-lymfocyty sa z periférneho obehu odstraňujú pomocou komplement- dependentnej lýzy, pričom následné dávky prípravku rezultujú v pretrvávajúcej deplécii T-buniek vzhľadom na opsonizáciu prostredníctvom retikulárno- endoteliálneho systému.
Existujú náznaky poukazujú na to, že Thymoglobuline rozoznáva väčšinu molekúl zapojených do kaskády aktivácie T-buniek pri rejekcii štepu ako CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR a HLA trieda I.
- Účinok na T-bunky
Thymoglobuline môže - okrem svojho deplečného účinku na T-bunky - spustiť ďalšie funkčné odpovede lymfocytov, ktoré sú spojené s ich imunosupresívnou aktivitou.
Thymoglobuline aktivizuje T-lymfocyty in vitro pri koncentráciách
0,1mg/ml a stimuluje ich proliferáciu (tak „subsety“ CD4+ ako aj CD8+) so
syntézou IL-2 a IFN-γ a expresiou CD25. Táto mitogenická aktivita sa primárne týka „chodníčka“ („pathway“) CD2. Pri vyšších koncentráciách Thymoglobuline inhibuje proliferačné odpovede buniek na ďalšie mitogény, s post-transskripčnou blokádou IFN-γ a syntézou CD25, nie však s poklesom sekrécie IL-2.
- Účinok na B-bunky
Thymoglobuline in vitro neaktivuje B-bunky. Nízke riziko výskytu B- bunkových lymfómov pozorovaných u pacientov liečených s Thymoglobuline možno vysvetliť:
- nedostatkom aktivácie B-buniek vedúcich k „nediferenciácii“ na bunky secernujúce protilátky,'
- antiproliferačnou aktivitou smerom k lymfoblastoidom a k niektorým linkám B-buniek.
Farmakodynamické účinky
Pri transplantácii orgánov dochádza u pacientov liečených Thymoglobuline k značnej lymfopénii (definovanej ako 50% deplécia - v porovnaní s hodnotou základnej línie), a to už 1 deň po začatí liečby. Lymfopénia perzistuje počas celej liečby a pretrváva aj po ukončení liečby (v priemere u 40% pacientov sa zistil po
3 mesiacoch „návrat“ vyše 50% počiatočného počtu lymfocytov).
Monitorovanie subsetov lymfocytov (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 a CD25) potvrdzuje široké rozpätie T-bunkových špecificít Thymoglobuline. Počas prvých 2 týždňov vykazuje okrem B-lymfocytov a monocytov dramatickú depléciu aj absolútny počet ďalších subsetov (vyše 85% CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 a CD57). Monocyty vykazujú spočiatku depléciu o menšom rozsahu. B- lymfocyty takmer vôbec nie sú postihnuté. Väčšina subsetov sa ešte pred koncom druhého mesiaca zotavila na viac ako 50% počiatočných hodnôt. Deplécia buniek CD4 pretrváva veľmi dlho a pozoruje sa ešte po 6 mesiacoch, čo vedie k inverzii pomeru CD4/CD8.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Po prvej infúzii 1,25 mg/kg (pacientom chorým na obličky) sa pohybovali
hladiny králičieho IgG v sére medzi 10 a 40 μg/ml. Hladiny v sére stále klesali až po podanie ďalšej infúzie - s odhadom polčasu rozpadu 2-3 dni.
Hladiny králičieho IgG v krvnom riečisku progresívne stúpajú a koncom 11-
dňovej liečby dosahujú 20 až 170 μg/ml. Potom sa - po vysadení Thymoglobuline
- pozoruje progresívny pokles hladín. Králičí IgG však u 80% pacientov možno detegovať ešte aj po dvoch mesiacoch.
Signifikantná imunizácia proti králičiemu IgG sa pozoruje u asi 40% pacientov. Vo väčšine prípadov k takejto imunizácii dochádza v priebehu 15 dní. Imunizovaní pacienti vykazujú rýchlejší pokles hladín králičieho IgG v krvnom riečisku. Táto imunizácia však neznamená zásadné vylúčenie aplikácie druhej (ďalšej) liečebnej kúry s Thymoglobuline. Ak sa napríklad Thymoglobuline použije na liečbu akútnej rejekcie obličkového transplantátu, pozoruje sa kompletná reverzia u asi 70% pacientov, ktorým boli predtým podané králičie antitymocytárne globulínov ako „indukcia“ - v porovnaní s 80% pacientov, ktorým bol podaný prípravok Thymoglobuline po prvý raz.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Skúšky na toxicitu podaním jednej a tiež opakovaných dávok nepoukázali na existenciu špecifickej toxicity lieku Thymoglobuline.
6. Farmaceutické informácie
6.1 Zoznam pomocných látok
glycinum, natrii chloridum, mannitolum, aqua pro injectione
6.2 Inkompatibility
- treba striktne dodržiavať návod na použitie uvedený v odsekoch 4.4,
4.5 a 6.6
- iné roztoky najmä povahy lipidov a ani krv a krvné deriváty sa
nesmú podávať súčasne a nesmú sa pre ne používať tie isté aplikačná infúzne sety.
6.3 Čas použiteľnosti
Čas použiteľnosti je 36 mesiacov.
6.4 Upozornenie na podmienky a spôsob skladovania Uchovávať pri teplote od +2°C do +8°C (v chladničke). Nezmrazovať!
Chrániť pred svetlom.
Rozriedený prípravok treba podať do 24 hodín.
6.5 Vlastnosti a zloženie obalu, veľkosť balenia
- injekčná liekovka zo skla typu I. s prepichovacou gumovou zátkou a pertľou.
Balenie:
1 injekčná liekovka s práškom + 1 injekčná liekovka s rozpúšťadlom
( voda na injekciu, 5 ml )
6.6 Upozornenie na spôsob zaobchádzania s liekom
Lyofilizovaný prípravok sa rozpustí s 5 ml rozpúšťadla (vody na injekciu). Dennú dávku treba rozriediť v izotonickom roztoku (0,9% chloridu sodného
alebo 5% dextrózy) tak, aby sa dosiahol celkový objem infúzie 50-500 ml (zvyčajne 50 ml/liekovka) na intravenózne podanie. Použiť možno infúzne súpravy obsahujúce filtre „in-line“. Možno tiež použiť vodidlo striekačky („syringe- driver“).
7. Držiteľ rozhodnutia o registrácii
IMTIX SANGSTAT
58 avenue Debourg
69007 Lyon
Francúzsko
8. Registračné číslo
59/0222/89-C/S
9. Dátum registrácie/ Dátum predĺženia registrácie
6.10.1989/ 30.01.1996/
10. Dátum poslednej revízie textu
január 2001