TEVAGRASTIM 30 MIU/0,5 ML INJEKČNÝ/INFÚZNY ROZTOK sol ijf 5x0,5 ml/300 µg (30 MIU)(striek.inj.skl.+ochr.kryt ihly)

Vzhľadom na obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov so sekundárnou akútnou myeloidnou leukémiou (AML) sa musí filgrastím podávať s opatrnosťou.

Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastímu u pacientov s de novo AML mladších ako 55 rokov s dobrými cytogenetickými parametrami [t(8;21), t(15;17) a inv(16)] nebola stanovená.

Ostatné špeciálne upozornenia
Monitorovanie hustoty kostí môže byť indikované u pacientov s osteoporotickým ochorením kostí, ktorí podstupujú nepretržitú liečbu filgrastímom dlhšie ako 6 mesiacov.

Zriedkavé pľúcne nežiaduce účinky, najmä intersticiálna pneumónia, sa zaznamenali po podaní
G-CSF. Pacienti, ktorí mali v nedávnej minulosti pľúcne infiltráty alebo pneumóniu, môžu byť viac rizikoví. Nástup pľúcnych príznakov ako je kašeľ, horúčka a dyspnoe v spojení s rádiologickými príznakmi pľúcnych infiltrátov a zhoršenia pľúcnych funkcií môžu byť úvodnými príznakmi syndrómu respiračného distresu u dospelých (ARDS). V týchto prípadoch sa má filgrastím vysadiť
a treba zahájiť vhodnú liečbu.

Po podaní G-CSF sa zaznamenal syndróm kapilárneho presakovania, ktorý je charakterizovaný hypotenziou, hypoalbuminémiou, edémom a hemokoncentráciou. Pacienti, u ktorých sa vyvinú príznaky syndrómu kapilárneho presakovania, sa majú starostlivo sledovať a majú dostať štandardnú symptomatickú liečbu, ktorá môže zahŕňať potrebu intenzívnej starostlivosti (pozri časť 4.8).

Osobitné upozornenia pre pacientov s rakovinou

Leukocytóza
Počet bielych krviniek 100 x 109/l a vyšší bol pozorovaný u menej ako 5 % pacientov, ktorí sa liečili filgrastímom v dávke nad 0,3 MIU/kg/deň (3 μg/kg/deň). Neopísali sa žiadne nežiaduce účinky, ktoré bolo možné pripísať priamo tomuto stupňu leukocytózy. Avšak vzhľadom na potenciálne riziká spojené s ťažkou leukocytózou sa má počet bielych krviniek počas liečby filgrastímom pravidelne kontrolovať. Ak počet leukocytov prevýši 50 x 109/l po ich očakávanom poklese, liečba filgrastímom
sa musí okamžite prerušiť. Ak sa však počet leukocytov počas liečby filgrastímom z dôvodu mobilizácie progenitorových buniek periférnej krvi zvýši na > 70 x 109/l, treba podávanie filgrastímu vysadiť alebo znížiť jeho dávkovanie.

Riziká spojené so zvýšenými dávkami chemoterapie
Pri liečbe pacientov chemoterapiou vo vysokých dávkach je potrebná mimoriadna opatrnosť, pretože sa nedokázali priaznivejšie vyhliadky nádoru a intenzifikované dávkovanie chemoterapeutík môže
viesť k zvýšenej toxicite vrátane kardiálnych, pľúcnych, neurologických a dermatologických účinkov
(pozrite si Súhrn charakteristických vlastností lieku špecifických chemoterapeutík, ktoré boli použité).

Liečba samotným filgrastímom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnej chemoterapie. Pacient môže byť vo vyššom riziku vzniku trombocytopénie a anémie z dôvodu možnej liečby vyššími dávkami chemoterapie (napr. plné dávky podľa predpísaného
režimu). Odporúča sa pravidelné sledovanie počtu trombocytov a hematokritu. Osobitná opatrnosť sa musí dodržiavať počas podávania jedného alebo kombinácie chemoterapeutík, o ktorých je známe, že spôsobujú ťažkú trombocytopéniu.

Dokázalo sa, že použitie filgrastímom mobilizovaných PBPC znižuje stupeň a trvanie trombocytopénie po myelosupresívnej alebo myeloablatívnej chemoterapii.

Ostatné špeciálne upozornenia
Účinky filgrastímu u pacientov s výrazne zníženými myeloidnými progenitormi sa neskúmali. Filgrastím účinkuje primárne na prekurzory neutrofilov, čím sa využíva jeho účinok na zvýšenie počtu
neutrofilov. Preto u pacientov so zníženým počtom prekurzorov neutrofilov môže byť odpoveď oslabená (napr. u tých, ktorí sú liečení rozsiahlou rádioterapiou alebo chemoterapiou, alebo u ktorých dochádza k infiltrácii kostnej drene tumormi).

U pacientov dostávajúcich G-CSF boli po alogénnej transplantácii kostnej drene hlásené reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD, graft versus host disease) a úmrtia (pozri časť 5.1).

Zvýšená hematopoetická aktivita kostnej drene, ako odpoveď na liečbu rastovým faktorom, je po kostnom zobrazovaní spojená s prechodnými pozitívnymi nálezmi. Toto sa musí brať do úvahy pri vyhodnocovaní výsledkov kostného zobrazovania.

Špeciálne upozornenia u pacientov podstupujúcich mobilizáciu progenitorových buniek periférnej krvi

Mobilizácia
Nie sú žiadne prospektívne randomizované porovnania dvoch odporúčaných metód mobilizácie (samotný filgrastím alebo v kombinácii s myelosupresívnou chemoterapiou) v rámci rovnakej populácie pacientov. Stupeň rozdielov medzi jednotlivými pacientmi a laboratórnymi vyšetreniami CD34+ buniek značí, že je priame porovnanie rozličných štúdií ťažké. Preto je ťažké odporučiť optimálnu metódu. Výber mobilizačnej metódy je potrebné zvážiť vzhľadom na celkové ciele liečby individuálneho pacienta.

Predchádzajúca liečba cytotoxickými látkami
Pacienti, ktorí sa podrobili predchádzajúcej veľmi extenzívnej myelosupresívnej liečbe, nemusia dosiahnuť dostatočnú mobilizáciu PBPC, aby získali odporúčané minimum (2,0 x 106 buniek CD34+/kg) alebo urýchlenie zotavovania trombocytov na rovnakú úroveň.

Niektoré cytotoxické látky preukazujú osobitnú toxicitu voči zásobe hepatopoetických progenitorov a môžu tak nepriaznivo ovplyvniť mobilizáciu progenitorov. Ak sa počas dlhého obdobia pred pokusmi o mobilizáciu progenitorov podávajú látky ako melfalan, karmustín (BCNU) a karboplatina, tieto môžu obmedziť zber progenitorov. Avšak podávanie melfalanu, karboplatiny alebo BCNU spolu s filgrastímom sa ukázalo ako účinné pri mobilizácii progenitorov. V prípade, že sa predpokladá transplantácia progenitorových buniek periférnej krvi, odporúča sa naplánovať mobilizáciu kmeňových buniek vo včasnej fáze liečby pacienta. Osobitná pozornosť sa má venovať počtu
mobilizovaných progenitorov u takýchto pacientov pred podaním chemoterapie vo vysokých dávkach. Ak sú zbery neadekvátne vzhľadom na hore uvedené kritériá, musia sa zvážiť alternatívne formy liečby, ktoré nevyžadujú podporu progenitorov.

Zhodnotenie zberov progenitorových buniek
Pri hodnotení počtu progenitorových buniek odobraných od pacientov liečených filgrastímom sa má venovať osobitná pozornosť metóde kvantifikácie. Výsledky prietokovej cytometrickej analýzy počtu CD34+ buniek kolíšu v závislosti od presnosti použitej metodológie a preto odporúčania týkajúce sa počtov získaných na základe štúdií v iných laboratóriách je potrebné interpretovať opatrne.

Štatistické analýzy vzťahu medzi počtom re-infundovaných CD34+ buniek a rýchlosťou zotavenia trombocytov po chemoterapii vo vysokých dávkach naznačujú zložitý, avšak kontinuálny vzťah.

Odporučenie minimálneho zberu 2,0 x 106 CD34+ buniek/kg sa zakladá na publikovaných skúsenostiach, ktoré viedli k primeranej hematologickej obnove. Zbery prevyšujúce túto hodnotu korelujú s rýchlejším zotavením, zbery nižšie ako táto hodnota sú spojené s pomalším zotavením.

Špeciálne upozornenia týkajúce sa zdravých darcov podstupujúcich mobilizáciu progenitorovýchbuniek periférnej krvi

Mobilizácia PBPC nepredstavuje priamy klinický úžitok pre zdravých darcov a prichádza do úvahy
len na účely alogénnej transplantácie kmeňových buniek.

Mobilizácia PBPC prichádza do úvahy len u darcov, ktorí spĺňajú normálne klinické a laboratórne kritériá vhodnosti pre darovanie kmeňových buniek. Mimoriadna pozornosť sa má venovať hematologickým hodnotám a infekčným ochoreniam.

Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu nebola stanovená u zdravých darcov < 16 rokov alebo > 60 rokov.

Prechodná trombocyropénia (počet trombocytov < 100 x 109/l) po podaní filgrastímu a po leukaferéze sa pozorovala u 35 % hodnotených pacientov. V tejto skupine bol v dôsledku leukaferézy v dvoch prípadoch počet trombocytov < 50 x 109/l.

Ak sú potrebné viaceré leukaferézy, mimoriadna pozornosť sa má venovať darcom s počtom trombocytov < 100 x 109/l pred leukaferézou. Aferéza sa vo všeobecnosti nemá vykonať, ak je počet trombocytov < 75 x 109/l.

Leukaferéza sa nemá vykonať u darcov, ktorí sú liečení antikoagulanciami alebo majú poruchy hemostázy.

Podávanie filgrastímu sa musí prerušiť alebo jeho dávkovanie sa má znížiť, ak počet leukocytov vystúpi na > 70 x 109/l.

Darcovia, ktorí na mobilizáciu PBPC dostávajú G-SCF, sa majú monitorovať, až kým sa hematologické ukazovatele nevrátia na normálnu úroveň.

U normálnych darcov sa po podaní G-CSF pozorovali prechodné cytogenetické modifikácie. Význam týchto zmien v zmysle vzniku hematologickej malignity nie je známy. Sledovanie dlhodobej bezpečnosti darcov pokračuje. Zvýšené riziko malígnych myeloidných klonov nemožno vylúčiť. Odporúča sa, aby stredisko aferézy podávalo systematickú správu a sledovalo darcov kmeňových buniek počas najmenej 10 rokov, čím sa zabezpečí monitorovanie dlhodobej bezpečnosti.

Po podaní faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (G-CSF) sa u zdravých darcov a pacientov vyskytli bežné, avšak všeobecne asymptomatické prípady splenomegálie a veľmi zriedkavé prípady ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli fatálne. Preto sa musí pozorne sledovať veľkosť sleziny (napr. klinickým vyšetrením, ultrazvukom). Diagnóza ruptúry sleziny sa musí zvážiť u darcov a/alebo u pacientov, ktorí uvádzajú bolesť v ľavej hornej abdominálnej oblasti alebo v hornej časti ramena.

U zdravých darcov boli po uvedení na trh veľmi zriedkavo hlásené pľúcne nežiaduce účinky (hemoptýza, pľúcna hemorágia, pľúcne infiltráty, dyspnoe a hypoxia). V prípade suspektných alebo potvrdených pľúcnych nežiaducich účinkov sa má zvážiť prerušenie liečby filgrastimom a poskytnúť náležitá lekárska starostlivosť.

Špeciálne upozornenia týkajúce sa príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastímom

Najnovšie údaje naznačujú, že imunologické interakcie medzi alogénnym štepom kmeňových
krvotvorných buniek periférnej krvi a príjemcom sa môžu spájať so zvýšeným rizikom akútnej a chronickej GvHD v porovnaní s transplantáciou kostnej drene.

Špeciálne upozornenia u pacientov SCN

Hodnoty krvného obrazu
Počet trombocytov sa musí dôsledne sledovať, najmä počas prvých týždňov liečby filgrastímom. Intermitentné prerušenie liečby alebo zníženie dávkovania filgrastímu sa musí zvážiť u pacientov, u ktorých sa vyvinula trombocytopénia, t. j. trvalý pokles počtu trombocytov < 100 000/mm3.

V krvnom obraze sa môžu vyskytnúť aj iné zmeny, vrátane anémie a prechodných vzostupov myeloidných progenitorov, čo si vyžaduje dôkladné sledovanie počtu krviniek.

Transformácia na leukémiu alebo myelodysplastický syndróm
Mimoriadna pozornosť sa musí venovať odlíšeniu diagnózy ťažkej chronickej neutropénie od ostatných hematologických porúch, ako je aplastická anémia, myelodysplázia a myeloidná leukémia. Pred začatím liečby sa musí vyšetriť kompletný krvný obraz s diferenciálnym počtom a počtom trombocytov a vyhodnotiť morfológia kostnej drene a karyotyp.

U pacientov s SCN liečených filgrastímom sa počas klinického skúšania zistil nízky výskyt (približne
3 %) myelodysplastického syndrómu (MDS) alebo leukémia. Toto pozorovanie sa vykonávalo len
u pacientov s vrodenou neutropéniou. MDS a leukémie sú prirodzenými komplikáciami choroby a ich súvislosť s liečbou filgrastímom nie je jasná. U podskupiny približne 12 % pacientov s normálnou cytogenetikou vo východiskovom bode sa pri rutinnom opakovanom vyhodnotení postupne zistili odchýlky vrátane monozómie 7. Ak sa u pacientov s SCN vyvinú abnormality cytogenetiky, je potrebné starostlivo zvážiť riziká a výhody pokračovania liečby filgrastímom. Liečba filgrastímom sa má prerušiť, ak sa objaví MDS alebo leukémia. V súčasnosti nie je jasné, či dlhotrvajúca liečba
pacientov s SCN predisponuje pacientov k cytogenetickým odchýlkam, MDS alebo k leukemickej
transformácii. U pacientov sa odporúča pravidelne vykonávať morfologické a cytogenetické vyšetrenie kostnej drene (približne každých 12 mesiacov).

Ostatné špeciálne upozornenia
Musia sa vylúčiť príčiny prechodnej neutropénie, ako sú vírusové infekcie.

Zväčšenie sleziny je priamy dôsledok liečby filgrastímom. V štúdiách sa zaznamenalo, že tridsať jeden percent (31 %) pacientov malo hmatateľnú splenomegáliu. Čoskoro po začiatku liečby filgrastímom sa rádiologicky zistilo zväčšenie objemu sleziny, ktoré postupne prešlo do ustáleného stavu. Zistilo sa, že zníženie dávok viedlo k spomaleniu až zastaveniu zväčšovania sleziny, avšak u 3 % pacientov bola potrebná splenektómia. Veľkosť sleziny treba pravidelne sledovať. Na zistenie abnormálneho
zväčšenie objemu sleziny postačuje vyšetrenie brucha hmatom.

U malého počtu pacientov sa vyskytla hematúria/proteinúria. Na sledovanie tohto stavu je potrebné pravidelné vyšetrovanie moču.

Bezpečnosť a účinnosť lieku u novorodencov a pacientov s autoimúnnou neutropéniou nebola stanovená.

Špeciálne upozornenia u pacientov s infekciou HIV

Hodnoty krvného obrazu
Najmä počas prvých týždňov liečby filgrastímom sa má pozorne sledovať absolútny počet neutrofilov (ANC). Niektorí pacienti môžu veľmi rýchlo reagovať na prvú dávku filgrastímu značným zvýšením počtu neutrofilov. Počas prvých 2 - 3 dní podávania filgrastímu sa odporúča denné monitorovanie ANC. Potom sa počas prvých dvoch týždňov odporúča monitorovať ANC najmenej dva krát týždenne
a následne počas udržiavacej liečby jedenkrát týždenne alebo raz za dva týždne. Počas intermitentného
dávkovania 30 MIU (300 μg)/deň filgrastímu sa v ANC pacientov môžu objaviť veľké výkyvy. Na určenie spodnej hranice ANC pacienta sa odporúča odobrať krvné vzorky na určenie ANC bezprostredne pred akýmkoľvek plánovaným podaním filgratímu.

Riziko spojené so zvýšenými dávkami myelosupresívnych liečiv
Liečba samotným filgrastímom nevylučuje trombocytopéniu a anémiu spôsobenú myelosupresívnymi liekmi. Následkom možného prijatia vyšších dávok alebo väčšieho množstva týchto liekov spolu
s liečbou filgrastímom sa u pacienta môže vyskytnúť zvýšené riziko rozvinutia trombocytopénie a anémie. Preto sa odporúča pravidelné monitorovanie krvného obrazu (pozri vyššie).

Infekcie a malígne ochorenia spôsobujúce myelosupresiu
Neutropénia môže byť zapríčinená preniknutím oportúnnych infekcií do kostnej drene, napríklad komplexom Mycobacterium avium alebo malígnymi ochoreniami, napríklad lymfómom. U pacientov so známou infiltráciou infekcií do kostnej drene alebo s malígnym ochorením sa má okrem podávania
filgrastímu na liečbu neutropénie zvážiť aj vhodná liečba na terapiu základného ochorenia. Účinky filgrastímu na neutropéniu zapríčinenú infiltráciou infekcie do kostnej drene alebo malígnym
ochorením neboli dobre stanovené.

Špeciálne upozornenia pri kosáčikovitej anémii

Kríza kosáčikovitej anémie, v niektorých prípadoch fatálna, sa zaznamenala pri použití filgrastímu u pacientov s kosáčikovitým ochorením. Lekári musia byť pri predpisovaní filgrastímu pacientom
s kosáčikovitou anémiou opatrní, a liek predpísať len v prípade, že starostlivo zvážia pomer potenciálneho rizika a benefitu.

Pomocné látky

Tevagrastim obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy
nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v naplnenej injekčnej striekačke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu, ktorý sa podáva v rovnaký deň ako myelosupresívna cytotoxická chemoterapia, sa definitívne nestanovila. Vzhľadom na citlivosť rýchlo sa deliacich myeloidných buniek na myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu sa neodporúča podávať filgrastím v období od
24 hodín pred chemoterapiou až do 24 hodín po chemoterapii. Predbežné dôkazy pozorované na malej skupine pacientov liečených súbežne s filgrastímom a 5-fluorouracylom poukazujú na to, že sa priebeh neutropénie môže zhoršiť.

Možné interakcie s ostatnými krvotvornými rastovými faktormi a cytokínmi sa doposiaľ v klinických pokusoch nepreskúmali.

Keďže lítium podporuje uvoľňovanie neutrofilov, pravdepodobne môže zvýšiť účinok filgrastímu. Hoci táto interakcia ešte nebola formálne preskúmaná, neexistuje dôkaz o tom, že táto interakcia je škodlivá.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití filgrastímu u gravidných žien. Existujú literárne údaje popisujúce transplacentárny prechod filgrastímu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Filgrastím sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Laktácia
Nie je známe, či sa filgrastím vylučuje do ľudského materského mlieka. Vylučovanie filgrastímu do mlieka sa na zvieratách neštudovalo. Rozhodnutie, či prerušiť alebo neprerušiť dojčenie alebo pokračovať či prerušiť liečbu filgrastímom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa
a prínosu liečby filgrastímom pre ženu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Filgrastím má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacient pociťuje únavu, treba ho upozorniť na opatrnosť pri vedení vozidla a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Počas klinických štúdií bolo Tevagrastimu vystavených 541 pacientov s rakovinou a 188 zdravých
dobrovoľníkov. Bezpečnostný profil Tevagrastimu, ktorý sa pozoroval v týchto klinických štúdiách, zodpovedal tomu, čo bol hlásený s referenčným produktom použitým v týchto štúdiách.

Syndróm kapilárneho presakovania, ktorý môže ohroziť život, ak sa oneskorí liečba, sa zaznamenal menej často (≥ 1/1000 až < 1/100) u pacientov s nádorovým ochorením podstupujúcich chemoterapiu a zdravých darcov podstupujúcich mobilizáciu kmeňových krvotvorných buniek periférnej krvi po podaní G-CSF; pozri časť 4.4 a bod „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ v časti 4.8.

Nasledujúce nežiaduce účinky a frekvencia ich výskytu bola pozorovaná pri liečbe filgrastímom na základe publikovaných informácií.

Základom pre opis výskytu nežiaducich účinkov sú tieto údaje o frekvencii: Veľmi časté: ≥ 1/10
Časté: ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Veľmi zriedkavé:  < 1/10 000
Neznáme: z dostupných údajov

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

U pacientov s rakovinou

Počas klinického skúšania boli najčastejšími nežiaducimi účinkami pri podávaní filgrastímu
v odporučenom dávkovaní mierna až stredne silná muskuloskeletárna bolesť vyskytujúca sa u 10 % pacientov a ťažká muskuloskeletárna bolesť u 3 % pacientov. Muskuloskeletárna bolesť sa dá zvyčajne zvládnuť štandardnými analgetikami. Medzi menej časté nežiaduce účinky patria ťažkosti s močením, najmä mierna alebo stredne závažná dyzúria.

V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách, filgrastím nezvýšil výskyt nežiaducich účinkov spojených s cytotoxickou chemoterapiou. Medzi nežiaduce účinky hlásené s rovnakou frekvenciou u pacientov liečených kombináciou filgrastím/chemoterapia
a placebo/chemoterapia patrí nevoľnosť a dávenie, alopécia, hnačka, slabosť, nechutenstvo, mukozitída, bolesť hlavy, kašeľ, kožná vyrážka, bolesť hrudníka, celková slabosť, bolesť hrdla, zápcha a nešpecifikovaná bolesť.

Pozorovali sa reverzibilné, od dávky závislé a obvykle mierne alebo stredne závažné zvýšenia laktátdehydrogenázy (LDH) u približne 50 % pacientov, alkalickej fosfatázy u približne 35 % pacientov, sérovej kyseliny močovej u približne 25 % pacientov a gama-glutamyltranspeptidázy (GGT) u približne 10 % pacientov pri použití filgrastímu v odporúčaných dávkach.
Zriedkavo sa pozorovalo prechodné zníženie krvného tlaku, ktoré nevyžadovalo klinickú liečbu. U pacientov dostávajúcich G-CSF boli po alogénnej transplantácii kostnej drene hlásené GvHD
a úmrtia (pozri časť 5.1).

Cievne poruchy vrátane veno-okluzívneho ochorenia a poruchy objemu telesných tekutín sa
v zriedkavých prípadoch pozorovali u pacientov, ktorí sa podrobili chemoterapii vo vysokých dávkach pred transplantáciou autológnej kostnej drene. Príčinná súvislosť s liečbou filgrastímom nebola potvrdená.

U pacientov liečených filgrastímom sa veľmi zriedkavo pozorovali prípady kožnej vaskulitídy. Mechanizmus vaskulitídy u pacientov, ktorým bol podávaný filgrastím nie je známy.

Príležitostne sa pozoroval výskyt Sweetovho syndrómu (akútna febrilná dermatóza). Hoci významné percento týchto pacientov trpelo leukémiou, stavom, ktorý sa spája so Sweetovým syndrómom, príčinná súvislosť s filgrastímom nebola určená.

V jednotlivých prípadoch sa pozorovalo zhoršenie reumatoidnej artritídy.

U pacientov s rakovinou liečených filgrastimom sa zaznamenala pseudodna.

Zriedkavé pľúcne nežiaduce účinky vrátane intersticiálnej pneumónie, pľúcneho edému a pľúcnych infiltrátov sa v niektorých prípadoch pozorovali s následným zlyhaním pľúc alebo tiesňovým respiračným syndrómom dospelých (ARDS), ktorý môže zapríčiniť smrť (pozri časť 4.4).

Alergické reakcie: reakcie alergického typu, vrátane anafylaxie, kožnej vyrážky, urtikárie, angioedému, dyspnoe a hypotenzie, vyskytujúce sa v úvodnej alebo dodatočnej liečbe, sa zaznamenali u pacientov užívajúcich filgrastím. Celkovo boli hlásenia častejšie po intravenóznom podaní.
V niektorých prípadoch sa symptómy zopakovali, takže sa predpokladá príčinný vzťah. Filgrastím sa musí natrvalo vysadiť u pacientov, ktorí mali skúsenosti so závažnou alergickou reakciou.

U pacientov s kosáčikovitou anémiou boli hlásené ojedinelé prípady kríz kosáčikovitej anémie (pozri
časť 4.4).

Orgánový systém	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	Zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšené LDH, zvýšená kyselina močová
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy
Poruchy ciev	Zriedkavé	Cievna porucha
	Menej časté	Syndróm kapilárneho presakovania*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Kašeľ, bolesť hrdla
	Veľmi zriedkavé	Pľúcne infiltráty
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Nevoľnosť/vracanie
	Časté	Zápcha, anorexia, hnačka, mukozitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté	Zvýšenie GGT
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Alopécia, kožná vyrážka
	Veľmi zriedkavé	Sweetov syndróm, kožná vaskulitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Bolesť v hrudníku, muskuloskeletárna bolesť
	Veľmi zriedkavé	Zhoršenie reumatoidnej artritídy
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	Poruchy močenia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Únava, celková slabosť
	Menej časté	Nešpecifikovaná bolesť
	Veľmi zriedkavé	Alergické reakcie
*Pozri bod „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ v časti 4.8.

U zdravých darcov, ktorí podstúpili mobilizáciu kmeňových krvotvorných buniek periférnej krvi

Najčastejšie uvádzaným nežiaducim účinkom bola mierna až stredne závažná prechodná
muskuloskeletárna bolesť. Leukocytóza (WBC > 50 x 109/l) sa pozorovala u 41 % darcov a prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 109/l) po podaní filgrastímu a leukaferéze sa pozorovala u 35 % darcov.

U zdravých darcov, ktorým bol podávaný filgrastím sa pozorovalo prechodné, malé zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy, LDH, SGOT (sérovej glutamín oxaloacetátovej transaminázy) a kyseliny močovej. Toto zvýšenie bolo bez klinických následkov.

Veľmi zriedkavo sa pozorovalo zhoršenie artritických symptómov.

Veľmi zriedkavo boli hlásené symptómy, ktoré naznačovali ťažké alergické reakcie.

V štúdiách zameraných na darcov PBPC sa pozorovali bolesti hlavy, zrejme v dôsledku podávania filgrastímu.

U zdravých darcov a pacientov po podávaní G-CSF sa často pozorovali vo všeobecnosti asymptomatické prípady splenomegálie a veľmi zriedkavé prípady ruptúry sleziny (pozri časť 4.4).

U zdravých darcov boli po uvedení na trh hlásené pľúcne nežiaduce účinky (hemoptýza, pľúcna hemorágia, pľúcna infiltrácia, dyspnoe a hypoxia) (pozri časť 4.4).

Orgánový systém	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Leukocytóza, trombocytopénia
	Menej časté	Poruchy sleziny
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšené LDH
	Menej časté	Zvýšený SGOT, hyperurikémia
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
Poruchy ciev	Menej časté	Syndróm kapilárneho presakovania*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Muskuloskeletárna bolesť
	Menej časté	Zhoršenie reumatoidnej artritídy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté	Ťažké alergické reakcie
*Pozri bod „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ v časti 4.8.

U pacientov s SCN

Pri liečbe filgrastímom sa u pacientov s SCN hlásili nežiaduce účinky, pričom sa u niektorých
pacientov ich výskyt postupne s časom znižoval.

Najčastejšie nežiaduce účinky pripisované filgrastímu sú bolesti kostí a celková muskuloskeletárna bolesť.

Medzi ostatné nežiaduce účinky patrí zväčšenie sleziny, ktoré môže byť v malej časti prípadov progresívne a trombocytopénia. Krátko po začatí liečby filgrastímom sa u menej ako 10 % pacientov vyskytli bolesti hlavy a hnačka. Taktiež boli hlásené anémia a epistaxia.

Pozorovalo sa prechodné zvýšenie hladiny sérovej kyseliny močovej, laktátdehydrogenázy a alkalickej fosfatázy bez klinických prejavov. Pozoroval sa prechodný mierny pokles hladiny glukózy v krvi po požití potravy.

Medzi nežiaduce účinky, ktoré je možno spájať s liečbou filgrastímom a ktoré sa typicky vyskytujú u < 2 % pacientov s SCN, patria reakcie v mieste vpichu, bolesti hlavy, hepatomegália, artralgia, alopécia, osteoporóza a vyrážka.

Počas dlhotrvajúcej liečby sa kožná vaskulitída vyskytla u 2 % pacientov s SCN. V ojedinelých prípadoch sa vyskytla proteinúria/hematúria.

Orgánový systém	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Anémia, splenomegália
	Časté	Trombocytopénia
	Menej časté	Poruchy sleziny
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	Pokles glukózy, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie LDH, hyperurikémia
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté	Epistaxia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Hepatomegália
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Alopécia, kožná vaskulitída, bolesť v mieste vpichu, vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Muskuloskeletárna bolesť
	Časté	Osteoporóza
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté	Hematúria, proteinúria

U pacientov s HIV

V klinických štúdiách boli jedinými nežiaducimi účinkami, ktoré sa pripisovali podávaniu filgrastímu
muskuloskeletárna bolesť, prevažne mierna až stredne závažná bolesť kostí a myalgia. Výskyt týchto nežiaducich účinkov bol podobný ako u pacientov s rakovinou.

V súvislosti s liečbou filgrastímom sa u menej ako 3 % pacientov pozorovalo zväčšenie sleziny. Vo všetkých prípadoch bolo mierneho až stredne ťažkého stupňa po palpačnom vyšetrení a klinický nález bol benígny. Žiadny pacient nemal diagnózu hypersplenizmu a žiadny pacient nepodstúpil splenektómiu. Splenomegália je častým nálezom u pacientov s infekciou HIV a je prítomná v rôznych stupňoch u väčšiny pacientov s AIDS, vzťah k liečbe filgrastímom nie je jasný.

Orgánový systém	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Časté	Poruchy sleziny
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Muskuloskeletárna bolesť

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Po uvedení G-CSF na trh sa zaznamenali prípady syndrómu kapilárneho presakovania. Zvyčajne sa
vyskytovali u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením, sepsou, u pacientov liečených kombinovanou chemoterapiou alebo podstupujúcich aferézu (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.

Prerušenie liečby filgrastímom zvyčajne vedie k 50 % zníženiu počtu cirkulujúcich neutrofilov v priebehu 1 až 2 dní, s návratom k normálnym hodnotám v priebehu 1 až 7 dní.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulanciá, faktory stimulujúce kolónie, ATC kód: L03AA02

Tevagrastim je podobný biologický liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke
Európskej agentúry pre lieky  http://www.ema.europa.eu.

Ľudský G-CSF je glykoproteín, ktorý reguluje tvorbu a uvoľňovanie funkčných neutrofilov z kostnej drene. Tevagrastim obsahujúci r-metHuG-CSF (filgrastím) spôsobuje výrazné zvýšenie počtu neutrofilov v periférnej krvi v priebehu 24 hodín s malým vzostupom počtu monocytov. U niektorých pacientov s SCN môže filgrastím navodiť mierne zvýšenie počtu cirkulujúcich eozinofilov alebo bazofilov voči základnej hladine. Niektorý títo pacienti môžu mať eozinofíliu alebo bazofíliu pred liečbou. Pri dodržaní odporúčaného dávkovania závisí zvýšenie počtu neutrofilov od dávky. Neutrofily vytvorené ako odpoveď na liečbu filgrastímom, majú normálnu alebo lepšiu funkciu, čo preukázali testy chemotaktickej a fagocytárnej aktivity. Po ukončení liečby filgrastímom klesá počet cirkulujúcich neutrofilov o 50 % v priebehu 1 až 2 dní a normálne hodnoty sa dosiahnu v priebehu 1 až 7 dní.

Použitie filgrastímu u pacientov podstupujúcich cytotoxickú chemoterapiu významne znižuje výskyt, závažnosť a trvanie neutropénie a febrilnej neutropénie. Liečba filgrastímom významne skracuje čas trvania febrilnej neutropénie, užívania antibiotík a hospitalizácie po chemoterapii akútnej myeloidnej leukémie alebo po myeloablatívnej liečbe s následnou transplantáciou kostnej drene. Výskyt horúčky a zaznamenaných infekcií nebola znížená. Čas trvania horúčky sa u pacientov podstupujúcich myeloablatívnu liečbu s následnou transplantáciou kostnej drene neskrátil.

Použitie filgrastímu, či už samotného alebo po chemoterapii vedie k mobilizácii krvotvorných kmeňových buniek do periférnej krvi. Tieto autológne PBPC je možné odobrať a podať vo forme transfúzie po cytotoxickej terapii vo vysokých dávkach, či už namiesto transplantácie kostnej drene alebo ako doplnok k nej. Podanie progenitorových buniek kostnej drene urýchľuje zotavenie krvotvorby pri súčasnom znížení rizika hemoragických komplikácií a potreby transfúzií trombocytov.

U príjemcov alogénnych periférnych progenitorových buniek mobilizovaných filgrastímom došlo podstatne rýchlejšie k obnove hematologických parametrov, čo viedlo k významnému skráteniu času neliečenej obnovy počtu trombocytov v porovnaní s alogénnou transplantáciou kostnej drene.

Jedna retrospektívna európska štúdia hodnotiaca použitie G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene u pacientov s akútnou leukémiou poukázala na zvýšenie rizika výskytu GvHD, mortality spojenej s liečbou (TRM, treatment related mortality) a mortality po podaní G-CSF. V inej retrospektívnej medzinárodnej štúdii sa u pacientov s akútnou a chronickou myelogénnou leukémiou nezistil žiadny vplyv na riziko výskytu GvHD, TRM a mortality. Metaanalýzou štúdií o alogénnych transplantáciách vrátane výsledkov z deviatich prospektívnych randomizovaných klinických skúšaní,
8 retrospektívnych štúdií a 1 štúdie typu prípad - kontrola sa nezistil vplyv na riziko výskytu akútnej
GvHD, chronickej GvHD ani včasnej mortality spojenej s liečbou.

Relatívne riziko (95 % IS) výskytu GvHD a TRM po liečbe s G-CSF po transplantácii kostnej drene
Publikácia	Obdobie trvania štúdie	N	Akútny stupeň II-IV GvHD	Chronická GvHD	TRM
Metaanalýza (2003)	1986 - 2001a	1 198	1,08 (0,87; 1,33)	1,02 (0,82; 1,26)	0,70 (0,38; 1,31)
Európska retrospektívna štúdia (2004)	1992 - 2002b	1 789	1,33 (1,08; 1,64)	1,29 (1,02; 1,61)	1,73 (1,30; 2,32)
Medzinárodná retrospektívna štúdia (2006)	1995 - 2000b	2 110	1,11 (0,86; 1,42)	1,10 (0,86; 1,39)	1,26 (0,95; 1,67)
aAnalýza zahŕňa štúdie s pacientmi po transplantácii kostnej drene počas tohto obdobia; niektoré štúdie používali GM-CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov). bAnalýza zahŕňa pacientov, ktorí počas tohto obdobia podstúpili transplantáciu kostnej drene.

Pred alogénnou PBPC transplantáciou sa použitie filgrastímu na mobilizáciu PBPC zdravých darcov
umožňuje získanie 4 x 106 CD34+ buniek/kg telesnej hmotnosti, a to u väčšiny darcov po dvoch leukaferézach. U zdravých darcov sa dávka 10 μg/kg/deň podáva subkutánne počas 4 až 5 po sebe nasledujúcich dňoch.

Podávanie filgrastímu pacientom, deťom alebo dospelým s SCN (ťažkou vrodenou, cyklickou a idiopatickou neutropéniou) vedie k pretrvávajúcemu zvýšeniu absolútneho počtu neutrofilov v periférnej krvi a k redukcii infekcie a súvisiacich príhod.

Podávanie filgrastímu pacientom s HIV infekciou vedie k udržaniu normálneho počtu neutrofilov, čo umožňuje plánované dávkovanie antivírusových a/alebo myelosupresívnych liekov. Nebolo dokázané, že pacienti s HIV infekciou liečení filgrastímom vykazujú zvýšenú HIV replikáciu.

G-CSF tak, ako i iné hematopoetické rastové faktory, vykazuje in vitro stimulačné vlastnosti na ľudské endoteliálne bunky.

Účinnosť a bezpečnosť Tevagrastimu sa posudzovala v randomizovanej, kontrolovanej fáze III štúdie pri rakovine prsníka, rakovine pľúc a Non-Hodgkin Lymfóme. Nie sú žiadne relevantné rozdiely medzi Tevagrastimom a referenčným liekom, čo sa týka trvania závažnej neutropénie a výskytu febrilnej neutropénie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Randomizovaná, jednostranne slepá, krosoverová štúdia jednotlivej dávky na 196 zdravých dobrovoľníkoch preukázala, že farmakokinetický profil Tevagrastimu bol porovnateľný so štúdiou referenčného lieku po subkutánnom a intravenóznom podaní.

Klírens filgrastímu po subkutánnom a po intravenóznom podaní sa dá charakterizovať farmakokinetikou 1 rádu. Priemerný polčas eliminácie filgrastímu zo séra je približne 3,5 hodiny s hodnotou klírensu približne 0,6 ml/min./kg. Kontinuálna infúzia filgrastímu pacientom, ktorí sa
zotavili po autológnej transplantácii kostnej drene, trvajúca až do 28 dní neviedla k akumulácii lieku a polčas eliminácie mal porovnateľné hodnoty. Koncentrácia filgrastímu v sére je priamo úmerná dávke, či už bol podaný intravenózne alebo subkutánne. Po subkutánnom podaní lieku
v odporúčaných dávkach sa v sére koncentrácie udržovali nad 10 ng/ml počas 8 až 16 hodín. Distribučný objem v krvi je približne 150 ml/kg.

U pacientov s rakovinou bol farmakokinetický profil po jednorazovom a opakovanom subkutánnom podaní Tevagrastimu a referenčného lieku porovnateľný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity a lokálnej znášanlivosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Predklinické údaje z obvyklých štúdií toxicity opakovanej dávky preukázali očakávané farmakologické účinky vrátane zvýšeného počtu leukocytov, myeloidnej hyperplázie kostnej drene, extramedulárnej hematopoézy a zväčšenej sleziny.

Nepozoroval sa žiadny účinok na plodnosť samcov a samíc potkanov alebo graviditu potkanov. Zo štúdií na potkanoch a králikoch neexistujú žiadne dôkazy o teratogénnosti filgrastímu. U králikov sa pozoroval zvýšený výskyt embryálnych strát, ale nepozorovali sa žiadne malformácie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina octová Hydroxid sodný Sorbitol (E420) Polysorbát 80
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tevagrastim sa nesmie riediť s roztokmi chloridu sodného.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Zriedený filgrastím sa môže adsorbovať na sklenené a plastové materiály, okrem riedenia uvedeného v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Po zriedení: Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní zriedeného infúzneho roztoku sa preukázali na 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za podmienky a čas uchovávania pri používaní zodpovedá používateľ a normálne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnená injekčná striekačka (sklo typu I) s injekčnou ihlou (z nehrdzavejúcej ocele), s ochranným krytom ihly alebo bez neho.

Balenie obsahuje 1, 5 alebo 10 naplnených injekčných striekačiek s 0,5 ml roztoku alebo viacnásobné balenie obsahujúce 10 (2 balenia po 5) naplnených injekčných striekačiek s 0,5 ml roztoku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ak je to potrebné, Tevagrastim sa môže riediť infúznym roztokom glukózy 50 mg/ml (5 %).
Riedenie na konečnú koncentráciu nižšiu ako 0,2 MIU (2 μg) na ml sa v žiadnom prípade neodporúča. Roztok sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať. Použiť sa môže len číry roztok bez častíc. Pacientom liečeným filgrastímom, ktorý je zriedeným na koncentráciu nižšiu ako 1,5 MIU (15 μg)
na ml, sa má ku konečnej koncentrácii 2 mg/ml pridať ľudský sérový albumín (HSA).

Príklad: V konečnom injekčnom objeme 20 ml, sa má k celkovej dávke filgrastímu nižšej ako 30 MIU (300 μg) podať 0,2 ml 200 mg/ml (20 %) roztoku ľudského albumínu.

Po zriedení v infúznom roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %) je Tevagrastim kompatibilný so sklom a rôznymi plastmi, vrátane PVC, polyolefínu (kopolyméru polypropylénu a polyetylénu) a polypropylénu.

Tevagrastim neobsahuje žiadne konzervačné látky. Z hľadiska možného rizika mikrobiálnej kontaminácie sú striekačky Tevagrastimu určené len na jednorazové použitie.
Stabilita Tevagrastimu nie je nepriaznivo ovplyvnená vystaveniu mrznúcim teplotám. Použitie naplnenej injekčnej striekačky s ochranným krytom ihly
Ochranný kryt chráni ihlu po injekcii, aby sa zabránilo poraneniu ihlou. Normálna funkcia injekčnej
ihly tým nie je ovplyvnená. Pomaly a rovnomerne stláčajte piest, až kým sa nepodá celá dávka a piest sa už nebude dať zatlačiť ďalej. Ďalej tlačte na piest a zároveň vytiahnite ihlu injekčnej striekačky z pacienta. Ochranný uzáver na ihlu chráni ihlu pri uvoľňovaní piesta.

Použitie naplnenej injekčnej striekačky bez ochranného krytu ihly

Podajte dávku štandardným spôsobom.

Likvidácia

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA GmbH
Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/445/001
EU/1/08/445/002
EU/1/08/445/003
EU/1/08/445/004
EU/1/08/445/009
EU/1/08/445/010
EU/1/08/445/011

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. septembra 2008.
Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. júla 2013.



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.

1. NÁZOV LIEKU

Tevagrastim 48 MIU/0,8 ml injekčný alebo infúzny roztok



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každý ml injekčného roztoku alebo infúzneho roztoku obsahuje 60 miliónov medzinárodných jednotiek [MIU] (600 µg) filgrastímu.

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 48 MIU (480 µg) filgrastímu v 0,8 ml injekčného roztoku alebo infúzneho roztoku.

Filgrastím (rekombinantný ľudský metionylový faktor stimulujúci kolónie granulocytov) je vyrobený rekombinantnou DNA technológiou v Escherichii coli K802.

Pomocná látka so známym účinkom
Každý ml roztoku obsahuje 50 mg sorbitolu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA Injekčný alebo infúzny roztok Číry, bezfarebný roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Tevagrastim je indikovaný na skrátenie trvania neutropénie a zníženie výskytu febrilnej neutropénie
u pacientov s nariadenou cytotoxickou chemoterapiou kvôli zhubnému nádorovému ochoreniu (okrem chronickej myeloidnej leukémie a myelodysplastického syndrómu), a na skrátenie trvania neutropénie u pacientov podrobujúcich sa myeloablatívnej liečbe pred transplantáciou kostnej drene, u ktorých je zvýšené riziko prolongovanej ťažkej neutropénie. Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu je podobná
u dospelých aj u detí, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu.

Tevagrastim je indikovaný na mobilizáciu progenitorových buniek v periférnej krvi (PBPC).

U pacientov, detí alebo dospelých s ťažkou vrodenou, cyklickou alebo idiopatickou neutropéniou s absolútnym počtom neutrofilov (ANC) ≤ 0,5 x 109/l a anamnézou ťažkých alebo opakujúcich sa infekcií, dlhodobé podávanie Tevagrastim je indikované na zvýšenie počtu neutrofilov a zníženie výskytu a skrátenie trvania infekčných prípadov.

Tevagrastim je indikovaný na liečbu perzistentnej neutropénie (ANC menej alebo rovné 1,0 x 109/l)
u pacientov s pokročilou infekciou HIV na zníženie rizika bakteriálnych infekcií, keď iné možnosti na liečbu neutropénie nie sú vhodné.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Zvláštne požiadavky

Liečba filgrastímom sa má podávať len v spolupráci s onkologickým centrom, v ktorom majú
skúsenosti s liečbou faktormi stimulujúcimi kolónie granulocytov (G-CSF) a hematológiou a ktoré má

potrebné diagnostické vybavenie. Mobilizácia a aferéza sa majú vykonávať v spolupráci
s onko-hematologickým pracoviskom, ktoré má v tejto oblasti zodpovedajúce skúsenosti a kde je možné správne monitorovanie progenitorových krvotvorných buniek.

Zavedená cytotoxická chemoterapia

Odporúčaná dávka filgrastímu je 0,5 MIU (5 µg)/kg/deň. Prvá dávka filgratímu sa nemá podať skôr
ako 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii. Filgrastím sa môže podať raz denne vo forme subkutánnej injekcie alebo intravenóznej infúzie zriedenej infúznym roztokom glukózy 50 mg/ml (5%) trvajúcim viac ako 30 minút (pozri časť 6.6 pokyny na riedenie).

Vo väčšine prípadov sa uprednostňuje subkutánna cesta. Na základe štúdie sledujúcej podanie jednej dávky sa zistilo, že intravenózne podanie môže skrátiť trvanie účinku. Klinický význam tohto zistenia pre viacnásobné podanie dávky nie je jasný. Voľba spôsobu podávania závisí od individuálnych klinických okolností. V randomizovaných klinických štúdiách sa použila subkutánna dávka 23 MIU (230 µg)/m2/deň (4,0 až 8,4 µg/kg/deň).

Denné podávanie filgrastímu má pokračovať až kým očakávaný pokles neutrofilov neprejde a kým sa počet neutrofilov nevráti k normálnym hodnotám. Po nariadenej chemoterapii solídnych tumorov, lymfómov a pri lymfoidnej leukémii sa očakáva, že dĺžka liečby, ktorá spĺňa tieto kritériá, bude až
14 dní. Po indukčnej a konsolidačnej terapii akútnej myeloidnej leukémie sa môže trvanie liečby podstatne predĺžiť (až do 38 dní) v závislosti od typu, dávky a režimu použitej cytotoxickej chemoterapie.

U pacientov, ktorí dostávajú cytotoxickú chemoterapiu, sa typicky prejaví prechodné zvýšenie počtu neutrofilov 1 až 2 dni po začiatku liečby filgrastímom. Avšak na dosiahnutie trvalej terapeutickej odpovede sa nemá liečba filgrastímom prerušiť pred odznením očakávaného poklesu neutrofilov a kým sa počet neutrofilov nevráti k normálnym hodnotám. Predčasné prerušenie liečby filgrastímom pred odznením očakávaného poklesu neutrofilov sa neodporúča.

Liečba pacientov myeloablatívnou liečbou po ktorej nasleduje transplantácia kostnej drene

Odporúčaná úvodná dávka filgrastímu je 1,0 MIU (10 µg)/kg/deň, ktorá sa podáva ako 30 minútová
alebo 24 hodinová intravenózna infúzia alebo 1,0 MIU (10 µg)/kg/deň, ktorá sa podáva ako kontinuálna 24 hodinová subkutánna infúzia. Filgrastím sa má riediť v 20 ml infúzneho roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %) (pozri časť 6.6 pokyny na riedenie).

Prvá dávka filgrastímu sa nesmie podať skôr ako 24 hodín po cytotoxickej chemoterapii a do 24 hodín po infúzii kostnej drene.

Len čo sa prekročí dolná hranica (nadir) počtu neutrofilov, denná dávka filgrastímu sa musí titrovať
nasledovne v závislosti od odpovede neutrofilov:

Počet neutrofilov	Úprava dávky filgrastímu
> 1,0 x 109/l počas 3 po sebe nasledujúcich dní	Znížiť na 0,5 MIU (5 µg)/kg/deň
Potom, ak absolútny počet neutrofilov zostáva > 1,0 x 109/l počas 3 ďalších po sebe nasledujúcich dní	Prerušiť liečbu filgrastímom
Ak absolútny počet neutrofilov klesne počas liečby na < 1,0 x 109/l, dávku filgrastímu treba znova stupňovať podľa vyššie uvedených krokov.

Na mobilizáciu PBPC u pacientov podstupujúcich myelosupresívnu alebo myeloablatívnu liečbu
nasledovanú autológnou transplantáciou progenitorových buniek periférnej krvi.

Odporúčaná dávka filgrastímu na mobilizáciu progenitorových buniek v periférnej krvi (PBPC)
v monoterapii je 1,0 MIU (10 µg)/kg/deň vo forme kontinuálnej 24 hodinovej subkutánnej infúzie alebo ako jedna subkutánna injekcia raz denne počas 5 až 7 po sebe nasledujúcich dní. Pri príprave

infúzií sa musí filgrastím rozriediť v 20 ml infúzneho roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %) (pozri časť 6.6 pokyny na riedenie). Načasovanie leukaferézy: 1 alebo 2 leukaferézy na 5 a 6 deň sú často dostačujúce. Za iných okolností môžu byť potrebné ďalšie leukaferézy. Dávkovanie filgrastímu treba zachovať až do poslednej leukaferézy.

Odporúčaná dávka filgrastímu na mobilizáciu PBPC po myelosupresívnej chemoterapii je 0,5 MIU
(5 µg)/kg/deň, podávaná denne formou subkutánnej injekcie od prvého dňa po skončení chemoterapie, až do odznenia očakávaného poklesu neutrofilov, kým počet neutrofilov nedosiahne normálne
hodnoty. Leukaferéza sa má vykonať v čase pri zvýšení ANC hodnôt od < 0,5 x 109/l až do
> 5,0 x 109/l. U pacientov, ktorí sa nepodrobili extenzívnej chemoterapii, postačí obyčajne jedna leukaferéza. V ostatných prípadoch sa odporúčajú ďalšie leukaferézy.

Na mobilizáciu rastu PBPC u zdravých darcov pred alogénnou transplantáciou progenitorovýchbuniek periférnej krvi

Na mobilizáciu PBPC u zdravých darcov sa má filgrastím podávať subkutánne v dávke 1,0 MIU
(10 µg)/kg/deň počas 4 až 5 po sebe nasledujúcich dní. Leukaferéza sa má začať na 5. deň a ak je to potrebné, má pokračovať až do 6. dňa, aby sa získalo 4 x 106 CD34+ buniek/kg telesnej hmotnosti príjemcu.

U pacientov s ťažkou chronickou neutropéniou (SCN)

Vrodená neutropénia
Doporučená úvodná dávka je 1,2 MIU (12 µg)/kg/deň subkutánne v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach.

Idiopatická alebo cyklická neutropénia
Doporučená úvodná dávka je 0,5 MIU (5 µg)/kg/deň subkutánne v jednej dávke alebo v rozdelených dávkach.

Úprava dávkovania
Filgrastím treba podávať denne vo forme subkutánnej injekcie dovtedy, kým počet neutrofilov nedosiahne a neudrží sa na hodnote vyššej ako 1,5 x 10 9/l. Keď sa získa odpoveď, stanoví sa minimálna účinná dávka na udržanie tejto hladiny. Na udržanie adekvátneho počtu neutrofilov je potrebné dlhodobé každodenné podávanie lieku. Po jednom až dvoch týždňoch liečby sa úvodná dávka môže zdvojnásobiť alebo rozdeliť na polovicu v závislosti od pacientovej odpovede. Následne
sa môže dávka individuálne upraviť každé 1 až 2 týždne tak, aby sa priemerný počet neutrofilov udržal medzi 1,5 x 109/l a 10 x 109/l. Rýchlejší režim zvyšovania dávky môže prísť do úvahy u pacientov s trvajúcimi ťažkými infekciami. V klinických skúškach 97 % pacientov, u ktorých sa prejavila
odpoveď, bola úplná odpoveď pri dávkach ≤ 2,4 MIU (24 µg)/kg/deň. Dlhodobá bezpečnosť
podávania filgrastímu v dávkach vyšších ako 2,4 MIU (24 µg)/kg/deň u pacientov s SCN nebola stanovená.

Pacienti s infekciou HIV

Na zvrat neutropénie
Odporúčaná úvodná dávka filgrastímu je 0,1 MIU (1 µg)/kg/deň sa podáva denne vo forme subkutánnej injekcie s titráciou až do maximálnej dávky 0,4 MIU (4 µg)/kg/deň, kým sa nedosiahne normálny počet neutrofilov a kým sa neudrží na tejto hodnote (ANC > 2,0 x 109/l). V klinických štúdiách > 90 % pacientov odpovedalo na tieto dávky a zvrat neutropénie sa v priemere dosiahol po
2 dňoch.
U malého počtu pacientov (< 10 %) boli na dosiahnutie zvratu neutropénie potrebné dávky až do
1,0 MIU (10 µg)/kg/deň.

Na udržanie normálneho počtu neutrofilov
Po dosiahnutí zvratu neutropénie sa má stanoviť minimálna účinná dávka na udržanie normálneho počtu neutrofilov. Odporúča sa upraviť úvodnú dávku a zmeniť dennú dávku na 30 MIU (300 µg)/deň

vo forme subkutánnej injekcie. Ďalšia úprava dávkovania môže byť potrebná v závislosti od pacientovho ANC na udržanie počtu neutrofilov na hodnotách vyšších ako 2,0 x 109/l. V klinických štúdiách bola potrebná dávka 30 MIU (300 µg)/deň počas jedného až siedmich dní v týždni, aby sa hodnota ANC udržala na hodnote vyššej ako 2,0 x 109/l, s priemernou frekvenciou dávky 3 dni
v týždni. Dlhodobé podávanie lieku môže byť potrebné na udržanie hodnoty ANC vyššej ako
2,0 x 109/l.

Špeciálne populácie

Starší pacienti
Klinické štúdie s filgrastímom zahŕňajú nízky počet starších pacientov, avšak osobitné štúdie zamerané na túto vekovú skupinu sa neuskutočnili a preto nie je možné stanoviť špecifické odporúčanie týkajúce sa dávkovania.

Pacienti s renálnym alebo hepatálnym poškodením
Štúdie filgrastímu na pacientoch s ťažkým poškodením renálnych alebo pečeňových funkcií demonštrujú podobný farmakokinetický a farmakodynamický profil ako u normálnych jedincov. Úprava dávky v týchto prípadoch nie je potrebná.

Použitie u pediatrických pacientov s SCN a nádorovým ochorením
Šesťdesiatpäť percent pacientov sledovaných v SCN testovacom programe bolo mladších ako
18 rokov. Bola dokázaná účinnosť terapie v tejto vekovej kategórii, ku ktorej patrili väčšinou pacienti
s vrodenou neutropéniou. U pediatrických pacientov, u ktorých sa liečila ťažká chronická neutropénia, neboli žiadne rozdiely v bezpečnostných profiloch.

Údaje z klinických štúdií na pediatrických pacientoch poukazujú na to, že bezpečnosť a účinnosť
filgrastímu u dospelých a u detí liečených cytotoxickou chemoterapiou je podobná.

Odporúčané dávkovanie pediatrickým pacientom je rovnaké ako dospelým liečeným myelosupresívnou cytotoxickou chemoterapiou.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Špeciálne upozornenia

Filgrastím sa nesmie používať na zvýšenie dávky cytotoxickej liečby nad zavedené dávkovacie
schémy (pozri nižšie).

Filgrastím sa nesmie podávať pacientom s ťažkou kongenitálnou neutropéniou (Kostmanovým syndrómom) s abnormálnou cytogenetikou (pozri nižšie).

Špeciálne upozornenia u pacientov s akútnou myeloidnou leukémiou

Rast malígnych buniek
Faktor stimulujúci kolónie granulocytov môže in vitro podporovať rast myeloidných buniek a podobné účinky je možné taktiež pozorovať in vitro na niektorých nemyeloidných bunkách.

Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastímu pacientom s myelodysplastickým syndrómom alebo chronickou myeloidnou leukémiou nebola stanovená. Preto filgrastím nie je indikovaný na použitie za týchto podmienok. Mimoriadnu opatrnosť treba venovať pri odlíšení diagnózy transformácie blastov pri chronickej myeloidnej leukémii od akútnej myeloidnej leukémie.

Vzhľadom na obmedzené údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientov so sekundárnou akútnou myeloidnou leukémiou (AML) sa musí filgrastím podávať s opatrnosťou.

Bezpečnosť a účinnosť podávania filgrastímu u pacientov s de novo AML mladších ako 55 rokov s dobrými cytogenetickými parametrami [t(8;21), t(15;17) a inv(16)] nebola stanovená.

Ostatné špeciálne upozornenia
Monitorovanie hustoty kostí môže byť indikované u pacientov s osteoporotickým ochorením kostí, ktorí podstupujú nepretržitú liečbu filgrastímom dlhšie ako 6 mesiacov.

Zriedkavé pľúcne nežiaduce účinky, najmä intersticiálna pneumónia, sa zaznamenali po podaní
G-CSF. Pacienti, ktorí mali v nedávnej minulosti pľúcne infiltráty alebo pneumóniu, môžu byť viac rizikoví. Nástup pľúcnych príznakov ako je kašeľ, horúčka a dyspnoe v spojení s rádiologickými príznakmi pľúcnych infiltrátov a zhoršenia pľúcnych funkcií môžu byť úvodnými príznakmi syndrómu respiračného distresu u dospelých (ARDS). V týchto prípadoch sa má filgrastím vysadiť
a treba zahájiť vhodnú liečbu.

Po podaní G-CSF sa zaznamenal syndróm kapilárneho presakovania, ktorý je charakterizovaný hypotenziou, hypoalbuminémiou, edémom a hemokoncentráciou. Pacienti, u ktorých sa vyvinú príznaky syndrómu kapilárneho presakovania, sa majú starostlivo sledovať a majú dostať štandardnú symptomatickú liečbu, ktorá môže zahŕňať potrebu intenzívnej starostlivosti (pozri časť 4.8).

Osobitné upozornenia pre pacientov s rakovinou

Leukocytóza
Počet bielych krviniek 100 x 109/l a vyšší bol pozorovaný u menej ako 5 % pacientov, ktorí sa liečili filgrastímom v dávke nad 0,3 MIU/kg/deň (3 μg/kg/deň). Neopísali sa žiadne nežiaduce účinky, ktoré bolo možné pripísať priamo tomuto stupňu leukocytózy. Avšak vzhľadom na potenciálne riziká spojené s ťažkou leukocytózou sa má počet bielych krviniek počas liečby filgrastímom pravidelne kontrolovať. Ak počet leukocytov prevýši 50 x 109/l po ich očakávanom poklese, liečba filgrastímom
sa musí okamžite prerušiť. Ak sa však počet leukocytov počas liečby filgrastímom z dôvodu mobilizácie progenitorových buniek periférnej krvi zvýši na > 70 x 109/l, treba podávanie filgrastímu vysadiť alebo znížiť jeho dávkovanie.

Riziká spojené so zvýšenými dávkami chemoterapie
Pri liečbe pacientov chemoterapiou vo vysokých dávkach je potrebná mimoriadna opatrnosť, pretože sa nedokázali priaznivejšie vyhliadky nádoru a intenzifikované dávkovanie chemoterapeutík môže
viesť k zvýšenej toxicite vrátane kardiálnych, pľúcnych, neurologických a dermatologických účinkov
(pozrite si Súhrn charakteristických vlastností lieku špecifických chemoterapeutík, ktoré boli použité).

Liečba samotným filgrastímom nevylučuje výskyt trombocytopénie a anémie v dôsledku myelosupresívnej chemoterapie. Pacient môže byť vo vyššom riziku vzniku trombocytopénie a anémie z dôvodu možnej liečby vyššími dávkami chemoterapie (napr. plné dávky podľa predpísaného
režimu). Odporúča sa pravidelné sledovanie počtu trombocytov a hematokritu. Osobitná opatrnosť sa musí dodržiavať počas podávania jedného alebo kombinácie chemoterapeutík, o ktorých je známe, že spôsobujú ťažkú trombocytopéniu.

Dokázalo sa, že použitie filgrastímom mobilizovaných PBPC znižuje stupeň a trvanie trombocytopénie po myelosupresívnej alebo myeloablatívnej chemoterapii.

Ostatné špeciálne upozornenia
Účinky filgrastímu u pacientov s výrazne zníženými myeloidnými progenitormi sa neskúmali. Filgrastím účinkuje primárne na prekurzory neutrofilov, čím sa využíva jeho účinok na zvýšenie počtu
neutrofilov. Preto u pacientov so zníženým počtom prekurzorov neutrofilov môže byť odpoveď oslabená (napr. u tých, ktorí sú liečení rozsiahlou rádioterapiou alebo chemoterapiou, alebo u ktorých dochádza k infiltrácii kostnej drene tumormi).

U pacientov dostávajúcich G-CSF boli po alogénnej transplantácii kostnej drene hlásené reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD, graft versus host disease) a úmrtia (pozri časť 5.1).

Zvýšená hematopoetická aktivita kostnej drene, ako odpoveď na liečbu rastovým faktorom, je po kostnom zobrazovaní spojená s prechodnými pozitívnymi nálezmi. Toto sa musí brať do úvahy pri vyhodnocovaní výsledkov kostného zobrazovania.

Špeciálne upozornenia u pacientov podstupujúcich mobilizáciu progenitorových buniek periférnej krvi

Mobilizácia
Nie sú žiadne prospektívne randomizované porovnania dvoch odporúčaných metód mobilizácie (samotný filgrastím alebo v kombinácii s myelosupresívnou chemoterapiou) v rámci rovnakej populácie pacientov. Stupeň rozdielov medzi jednotlivými pacientmi a laboratórnymi vyšetreniami CD34+ buniek značí, že je priame porovnanie rozličných štúdií ťažké. Preto je ťažké odporučiť optimálnu metódu. Výber mobilizačnej metódy je potrebné zvážiť vzhľadom na celkové ciele liečby individuálneho pacienta.

Predchádzajúca liečba cytotoxickými látkami
Pacienti, ktorí sa podrobili predchádzajúcej veľmi extenzívnej myelosupresívnej liečbe, nemusia dosiahnuť dostatočnú mobilizáciu PBPC, aby získali odporúčané minimum (2,0 x 106 buniek CD34+/kg) alebo urýchlenie zotavovania trombocytov na rovnakú úroveň.

Niektoré cytotoxické látky preukazujú osobitnú toxicitu voči zásobe hepatopoetických progenitorov a môžu tak nepriaznivo ovplyvniť mobilizáciu progenitorov. Ak sa počas dlhého obdobia pred pokusmi o mobilizáciu progenitorov podávajú látky ako melfalan, karmustín (BCNU) a karboplatina, tieto môžu obmedziť zber progenitorov. Avšak podávanie melfalanu, karboplatiny alebo BCNU spolu s filgrastímom sa ukázalo ako účinné pri mobilizácii progenitorov. V prípade, že sa predpokladá transplantácia progenitorových buniek periférnej krvi, odporúča sa naplánovať mobilizáciu kmeňových buniek vo včasnej fáze liečby pacienta. Osobitná pozornosť sa má venovať počtu
mobilizovaných progenitorov u takýchto pacientov pred podaním chemoterapie vo vysokých dávkach. Ak sú zbery neadekvátne vzhľadom na hore uvedené kritériá, musia sa zvážiť alternatívne formy liečby, ktoré nevyžadujú podporu progenitorov.

Zhodnotenie zberov progenitorových buniek
Pri hodnotení počtu progenitorových buniek odobraných od pacientov liečených filgrastímom sa má venovať osobitná pozornosť metóde kvantifikácie. Výsledky prietokovej cytometrickej analýzy počtu CD34+ buniek kolíšu v závislosti od presnosti použitej metodológie a preto odporúčania týkajúce sa počtov získaných na základe štúdií v iných laboratóriách je potrebné interpretovať opatrne.

Štatistické analýzy vzťahu medzi počtom re-infundovaných CD34+ buniek a rýchlosťou zotavenia trombocytov po chemoterapii vo vysokých dávkach naznačujú zložitý, avšak kontinuálny vzťah.

Odporučenie minimálneho zberu 2,0 x 106 CD34+ buniek/kg sa zakladá na publikovaných skúsenostiach, ktoré viedli k primeranej hematologickej obnove. Zbery prevyšujúce túto hodnotu korelujú s rýchlejším zotavením, zbery nižšie ako táto hodnota sú spojené s pomalším zotavením.

Špeciálne upozornenia týkajúce sa zdravých darcov podstupujúcich mobilizáciu progenitorovýchbuniek periférnej krvi

Mobilizácia PBPC nepredstavuje priamy klinický úžitok pre zdravých darcov a prichádza do úvahy
len na účely alogénnej transplantácie kmeňových buniek.

Mobilizácia PBPC prichádza do úvahy len u darcov, ktorí spĺňajú normálne klinické a laboratórne kritériá vhodnosti pre darovanie kmeňových buniek. Mimoriadna pozornosť sa má venovať hematologickým hodnotám a infekčným ochoreniam.

Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu nebola stanovená u zdravých darcov < 16 rokov alebo > 60 rokov.

Prechodná trombocyropénia (počet trombocytov < 100 x 109/l) po podaní filgrastímu a po leukaferéze sa pozorovala u 35 % hodnotených pacientov. V tejto skupine bol v dôsledku leukaferézy v dvoch prípadoch počet trombocytov < 50 x 109/l.

Ak sú potrebné viaceré leukaferézy, mimoriadna pozornosť sa má venovať darcom s počtom trombocytov < 100 x 109/l pred leukaferézou. Aferéza sa vo všeobecnosti nemá vykonať, ak je počet trombocytov < 75 x 109/l.

Leukaferéza sa nemá vykonať u darcov, ktorí sú liečení antikoagulanciami alebo majú poruchy hemostázy.

Podávanie filgrastímu sa musí prerušiť alebo jeho dávkovanie sa má znížiť, ak počet leukocytov vystúpi na > 70 x 109/l.

Darcovia, ktorí na mobilizáciu PBPC dostávajú G-SCF, sa majú monitorovať, až kým sa hematologické ukazovatele nevrátia na normálnu úroveň.

U normálnych darcov sa po podaní G-CSF pozorovali prechodné cytogenetické modifikácie. Význam týchto zmien v zmysle vzniku hematologickej malignity nie je známy. Sledovanie dlhodobej bezpečnosti darcov pokračuje. Zvýšené riziko malígnych myeloidných klonov nemožno vylúčiť. Odporúča sa, aby stredisko aferézy podávalo systematickú správu a sledovalo darcov kmeňových buniek počas najmenej 10 rokov, čím sa zabezpečí monitorovanie dlhodobej bezpečnosti.

Po podaní faktorov stimulujúcich kolónie granulocytov (G-CSF) sa u zdravých darcov a pacientov vyskytli bežné, avšak všeobecne asymptomatické prípady splenomegálie a veľmi zriedkavé prípady ruptúry sleziny. Niektoré prípady ruptúry sleziny boli fatálne. Preto sa musí pozorne sledovať veľkosť sleziny (napr. klinickým vyšetrením, ultrazvukom). Diagnóza ruptúry sleziny sa musí zvážiť u darcov a/alebo u pacientov, ktorí uvádzajú bolesť v ľavej hornej abdominálnej oblasti alebo v hornej časti ramena.

U zdravých darcov boli po uvedení na trh veľmi zriedkavo hlásené pľúcne nežiaduce účinky (hemoptýza, pľúcna hemorágia, pľúcne infiltráty, dyspnoe a hypoxia). V prípade suspektných alebo potvrdených pľúcnych nežiaducich účinkov sa má zvážiť prerušenie liečby filgrastimom a poskytnúť náležitá lekárska starostlivosť.

Špeciálne upozornenia týkajúce sa príjemcov alogénnych PBPC mobilizovaných filgrastímom

Najnovšie údaje naznačujú, že imunologické interakcie medzi alogénnym štepom kmeňových
krvotvorných buniek periférnej krvi a príjemcom sa môžu spájať so zvýšeným rizikom akútnej a chronickej GvHD v porovnaní s transplantáciou kostnej drene.

Špeciálne upozornenia u pacientov SCN

Hodnoty krvného obrazu
Počet trombocytov sa musí dôsledne sledovať, najmä počas prvých týždňov liečby filgrastímom. Intermitentné prerušenie liečby alebo zníženie dávkovania filgrastímu sa musí zvážiť u pacientov, u ktorých sa vyvinula trombocytopénia, t. j. trvalý pokles počtu trombocytov < 100 000/mm3.

V krvnom obraze sa môžu vyskytnúť aj iné zmeny, vrátane anémie a prechodných vzostupov myeloidných progenitorov, čo si vyžaduje dôkladné sledovanie počtu krviniek.

Transformácia na leukémiu alebo myelodysplastický syndróm
Mimoriadna pozornosť sa musí venovať odlíšeniu diagnózy ťažkej chronickej neutropénie od ostatných hematologických porúch, ako je aplastická anémia, myelodysplázia a myeloidná leukémia. Pred začatím liečby sa musí vyšetriť kompletný krvný obraz s diferenciálnym počtom a počtom trombocytov a vyhodnotiť morfológia kostnej drene a karyotyp.

U pacientov s SCN liečených filgrastímom sa počas klinického skúšania zistil nízky výskyt (približne
3 %) myelodysplastického syndrómu (MDS) alebo leukémia. Toto pozorovanie sa vykonávalo len
u pacientov s vrodenou neutropéniou. MDS a leukémie sú prirodzenými komplikáciami choroby a ich súvislosť s liečbou filgrastímom nie je jasná. U podskupiny približne 12 % pacientov s normálnou cytogenetikou vo východiskovom bode sa pri rutinnom opakovanom vyhodnotení postupne zistili odchýlky vrátane monozómie 7. Ak sa u pacientov s SCN vyvinú abnormality cytogenetiky, je potrebné starostlivo zvážiť riziká a výhody pokračovania liečby filgrastímom. Liečba filgrastímom sa má prerušiť, ak sa objaví MDS alebo leukémia. V súčasnosti nie je jasné, či dlhotrvajúca liečba'
pacientov s SCN predisponuje pacientov k cytogenetickým odchýlkam, MDS alebo k leukemickej
transformácii. U pacientov sa odporúča pravidelne vykonávať morfologické a cytogenetické vyšetrenie kostnej drene (približne každých 12 mesiacov).

Ostatné špeciálne upozornenia
Musia sa vylúčiť príčiny prechodnej neutropénie, ako sú vírusové infekcie.

Zväčšenie sleziny je priamy dôsledok liečby filgrastímom. V štúdiách sa zaznamenalo, že tridsať jeden percent (31 %) pacientov malo hmatateľnú splenomegáliu. Čoskoro po začiatku liečby filgrastímom sa rádiologicky zistilo zväčšenie objemu sleziny, ktoré postupne prešlo do ustáleného stavu. Zistilo sa, že zníženie dávok viedlo k spomaleniu až zastaveniu zväčšovania sleziny, avšak
u 3 % pacientov bola potrebná splenektómia. Veľkosť sleziny treba pravidelne sledovať. Na zistenie abnormálneho zväčšenie objemu sleziny postačuje vyšetrenie brucha hmatom.

U malého počtu pacientov sa vyskytla hematúria/proteinúria. Na sledovanie tohto stavu je potrebné pravidelné vyšetrovanie moču.

Bezpečnosť a účinnosť lieku u novorodencov a pacientov s autoimúnnou neutropéniou nebola stanovená.

Špeciálne upozornenia u pacientov s infekciou HIV

Hodnoty krvného obrazu
Najmä počas prvých týždňov liečby filgrastímom sa má pozorne sledovať absolútny počet neutrofilov (ANC). Niektorí pacienti môžu veľmi rýchlo reagovať na prvú dávku filgrastímu značným zvýšením počtu neutrofilov. Počas prvých 2 - 3 dní podávania filgrastímu sa odporúča denné monitorovanie ANC. Potom sa počas prvých dvoch týždňov odporúča monitorovať ANC najmenej dva krát týždenne
a následne počas udržiavacej liečby jedenkrát týždenne alebo raz za dva týždne. Počas intermitentného
dávkovania 30 MIU (300 μg)/deň filgrastímu sa v ANC pacientov môžu objaviť veľké výkyvy. Na určenie spodnej hranice ANC pacienta sa odporúča odobrať krvné vzorky na určenie ANC bezprostredne pred akýmkoľvek plánovaným podaním filgratímu.

Riziko spojené so zvýšenými dávkami myelosupresívnych liečiv
Liečba samotným filgrastímom nevylučuje trombocytopéniu a anémiu spôsobenú myelosupresívnymi liekmi. Následkom možného prijatia vyšších dávok alebo väčšieho množstva týchto liekov spolu
s liečbou filgrastímom sa u pacienta môže vyskytnúť zvýšené riziko rozvinutia trombocytopénie a anémie. Preto sa odporúča pravidelné monitorovanie krvného obrazu (pozri vyššie).

Infekcie a malígne ochorenia spôsobujúce myelosupresiu
Neutropénia môže byť zapríčinená preniknutím oportúnnych infekcií do kostnej drene, napríklad komplexom Mycobacterium avium alebo malígnymi ochoreniami, napríklad lymfómom. U pacientov so známou infiltráciou infekcií do kostnej drene alebo s malígnym ochorením sa má okrem podávania
filgrastímu na liečbu neutropénie zvážiť aj vhodná liečba na terapiu základného ochorenia. Účinky filgrastímu na neutropéniu zapríčinenú infiltráciou infekcie do kostnej drene alebo malígnym
ochorením neboli dobre stanovené.

Špeciálne upozornenia pri kosáčikovitej anémii

Kríza kosáčikovitej anémie, v niektorých prípadoch fatálna, sa zaznamenala pri použití filgrastímu u pacientov s kosáčikovitým ochorením. Lekári musia byť pri predpisovaní filgrastímu pacientom
s kosáčikovitou anémiou opatrní, a liek predpísať len v prípade, že starostlivo zvážia pomer potenciálneho rizika a benefitu.

Pomocné látky

Tevagrastim obsahuje sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami intolerancie fruktózy
nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v naplnenej injekčnej striekačke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Bezpečnosť a účinnosť filgrastímu, ktorý sa podáva v rovnaký deň ako myelosupresívna cytotoxická chemoterapia, sa definitívne nestanovila. Vzhľadom na citlivosť rýchlo sa deliacich myeloidných buniek na myelosupresívnu cytotoxickú chemoterapiu sa neodporúča podávať filgrastím v období od
24 hodín pred chemoterapiou až do 24 hodín po chemoterapii. Predbežné dôkazy pozorované na malej skupine pacientov liečených súbežne s filgrastímom a 5-fluorouracylom poukazujú na to, že sa priebeh neutropénie môže zhoršiť.

Možné interakcie s ostatnými krvotvornými rastovými faktormi a cytokínmi sa doposiaľ v klinických pokusoch nepreskúmali.

Keďže lítium podporuje uvoľňovanie neutrofilov, pravdepodobne môže zvýšiť účinok filgrastímu. Hoci táto interakcia ešte nebola formálne preskúmaná, neexistuje dôkaz o tom, že táto interakcia je škodlivá.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita
Nie sú k dispozícii dostatočné údaje o použití filgrastímu u gravidných žien. Existujú literárne údaje popisujúce transplacentárny prechod filgrastímu u tehotných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko u ľudí. Filgrastím sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je úplne nevyhnutné.

Laktácia
Nie je známe, či sa filgrastím vylučuje do ľudského materského mlieka. Vylučovanie filgrastímu do mlieka sa na zvieratách neštudovalo. Rozhodnutie, či prerušiť alebo neprerušiť dojčenie alebo pokračovať či prerušiť liečbu filgrastímom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa
a prínosu liečby filgrastímom pre ženu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Filgrastím má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Ak pacient pociťuje únavu, treba ho upozorniť na opatrnosť pri vedení vozidla a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Počas klinických štúdií bolo Tevagrastimu vystavených 541 pacientov s rakovinou a 188 zdravých
dobrovoľníkov. Bezpečnostný profil Tevagrastimu, ktorý sa pozoroval v týchto klinických štúdiách, zodpovedal tomu, čo bol hlásený s referenčným produktom použitým v týchto štúdiách.

Syndróm kapilárneho presakovania, ktorý môže ohroziť život, ak sa oneskorí liečba, sa zaznamenal menej často (≥ 1/1000 až < 1/100) u pacientov s nádorovým ochorením podstupujúcich chemoterapiu a zdravých darcov podstupujúcich mobilizáciu kmeňových krvotvorných buniek periférnej krvi po podaní G-CSF; pozri časť 4.4 a bod „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ v časti 4.8.

Nasledujúce nežiaduce účinky a frekvencia ich výskytu bola pozorovaná pri liečbe filgrastímom na základe publikovaných informácií.

Základom pre opis výskytu nežiaducich účinkov sú tieto údaje o frekvencii: Veľmi časté: ≥ 1/10
Časté: ≥ 1/100 až < 1/10
Menej časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000
Veľmi zriedkavé:  < 1/10 000
Neznáme: z dostupných údajov

V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

U pacientov s rakovinou

Počas klinického skúšania boli najčastejšími nežiaducimi účinkami pri podávaní filgrastímu
v odporučenom dávkovaní mierna až stredne silná muskuloskeletárna bolesť vyskytujúca sa u 10 % pacientov a ťažká muskuloskeletárna bolesť u 3 % pacientov. Muskuloskeletárna bolesť sa dá zvyčajne zvládnuť štandardnými analgetikami. Medzi menej časté nežiaduce účinky patria ťažkosti s močením, najmä mierna alebo stredne závažná dyzúria.

V randomizovaných, placebom kontrolovaných klinických štúdiách, filgrastím nezvýšil výskyt nežiaducich účinkov spojených s cytotoxickou chemoterapiou. Medzi nežiaduce účinky hlásené s rovnakou frekvenciou u pacientov liečených kombináciou filgrastím/chemoterapia
a placebo/chemoterapia patrí nevoľnosť a dávenie, alopécia, hnačka, slabosť, nechutenstvo, mukozitída, bolesť hlavy, kašeľ, kožná vyrážka, bolesť hrudníka, celková slabosť, bolesť hrdla, zápcha a nešpecifikovaná bolesť.

Pozorovali sa reverzibilné, od dávky závislé a obvykle mierne alebo stredne závažné zvýšenia laktátdehydrogenázy (LDH) u približne 50 % pacientov, alkalickej fosfatázy u približne 35 % pacientov, sérovej kyseliny močovej u približne 25 % pacientov a gama-glutamyltranspeptidázy (GGT) u približne 10 % pacientov pri použití filgrastímu v odporúčaných dávkach.
Zriedkavo sa pozorovalo prechodné zníženie krvného tlaku, ktoré nevyžadovalo klinickú liečbu. U pacientov dostávajúcich G-CSF boli po alogénnej transplantácii kostnej drene hlásené GvHD
a úmrtia (pozri časť 5.1).

Cievne poruchy vrátane veno-okluzívneho ochorenia a poruchy objemu telesných tekutín sa
v zriedkavých prípadoch pozorovali u pacientov, ktorí sa podrobili chemoterapii vo vysokých dávkach pred transplantáciou autológnej kostnej drene. Príčinná súvislosť s liečbou filgrastímom nebola potvrdená.

U pacientov liečených filgrastímom sa veľmi zriedkavo pozorovali prípady kožnej vaskulitídy. Mechanizmus vaskulitídy u pacientov, ktorým bol podávaný filgrastím nie je známy.

Príležitostne sa pozoroval výskyt Sweetovho syndrómu (akútna febrilná dermatóza). Hoci významné percento týchto pacientov trpelo leukémiou, stavom, ktorý sa spája so Sweetovým syndrómom, príčinná súvislosť s filgrastímom nebola určená.

V jednotlivých prípadoch sa pozorovalo zhoršenie reumatoidnej artritídy.

U pacientov s rakovinou liečených filgrastimom sa zaznamenala pseudodna.

Zriedkavé pľúcne nežiaduce účinky vrátane intersticiálnej pneumónie, pľúcneho edému a pľúcnych infiltrátov sa v niektorých prípadoch pozorovali s následným zlyhaním pľúc alebo tiesňovým respiračným syndrómom dospelých (ARDS), ktorý môže zapríčiniť smrť (pozri časť 4.4).

Alergické reakcie: reakcie alergického typu, vrátane anafylaxie, kožnej vyrážky, urtikárie, angioedému, dyspnoe a hypotenzie, vyskytujúce sa v úvodnej alebo dodatočnej liečbe, sa zaznamenali u pacientov užívajúcich filgrastím. Celkovo boli hlásenia častejšie po intravenóznom podaní.
V niektorých prípadoch sa symptómy zopakovali, takže sa predpokladá príčinný vzťah. Filgrastím sa musí natrvalo vysadiť u pacientov, ktorí mali skúsenosti so závažnou alergickou reakciou.

U pacientov s kosáčikovitou anémiou boli hlásené ojedinelé prípady kríz kosáčikovitej anémie (pozri
časť 4.4).

Orgánový systém	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	Zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšené LDH, zvýšená kyselina močová
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy
Poruchy ciev	Zriedkavé	Cievna porucha
	Menej časté	Syndróm kapilárneho presakovania*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Kašeľ, bolesť hrdla
	Veľmi zriedkavé	Pľúcne infiltráty
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Nevoľnosť/vracanie
	Časté	Zápcha, anorexia, hnačka, mukozitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté	Zvýšenie GGT
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Alopécia, kožná vyrážka
	Veľmi zriedkavé	Sweetov syndróm, kožná vaskulitída
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Bolesť v hrudníku, muskuloskeletárna bolesť
	Veľmi zriedkavé	Zhoršenie reumatoidnej artritídy
Poruchy obličiek a močových ciest	Veľmi zriedkavé	Poruchy močenia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Časté	Únava, celková slabosť
	Menej časté	Nešpecifikovaná bolesť
	Veľmi zriedkavé	Alergické reakcie
*Pozri bod „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ v časti 4.8.

U zdravých darcov, ktorí podstúpili mobilizáciu kmeňových krvotvorných buniek periférnej krvi

Najčastejšie uvádzaným nežiaducim účinkom bola mierna až stredne závažná prechodná
muskuloskeletárna bolesť. Leukocytóza (WBC > 50 x 109/l) sa pozorovala u 41 % darcov a prechodná trombocytopénia (počet trombocytov < 100 x 109/l) po podaní filgrastímu a leukaferéze sa pozorovala u 35 % darcov.

U zdravých darcov, ktorým bol podávaný filgrastím sa pozorovalo prechodné, malé zvýšenie hladín alkalickej fosfatázy, LDH, SGOT (sérovej glutamín oxaloacetátovej transaminázy) a kyseliny močovej. Toto zvýšenie bolo bez klinických následkov.

Veľmi zriedkavo sa pozorovalo zhoršenie artritických symptómov.

Veľmi zriedkavo boli hlásené symptómy, ktoré naznačovali ťažké alergické reakcie.

V štúdiách zameraných na darcov PBPC sa pozorovali bolesti hlavy, zrejme v dôsledku podávania filgrastímu.

U zdravých darcov a pacientov po podávaní G-CSF sa často pozorovali vo všeobecnosti asymptomatické prípady splenomegálie a veľmi zriedkavé prípady ruptúry sleziny (pozri časť 4.4).

U zdravých darcov boli po uvedení na trh hlásené pľúcne nežiaduce účinky (hemoptýza, pľúcna hemorágia, pľúcna infiltrácia, dyspnoe a hypoxia) (pozri časť 4.4).

Orgánový systém	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Leukocytóza, trombocytopénia
	Menej časté	Poruchy sleziny
Poruchy metabolizmu a výživy	Časté	Zvýšená alkalická fosfatáza, zvýšené LDH
	Menej časté	Zvýšený SGOT, hyperurikémia
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
Poruchy ciev	Menej časté	Syndróm kapilárneho presakovania*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Muskuloskeletárna bolesť
	Menej časté	Zhoršenie reumatoidnej artritídy
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Menej časté	Ťažké alergické reakcie
*Pozri bod „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ v časti 4.8.

U pacientov s SCN

Pri liečbe filgrastímom sa u pacientov s SCN hlásili nežiaduce účinky, pričom sa u niektorých
pacientov ich výskyt postupne s časom znižoval.

Najčastejšie nežiaduce účinky pripisované filgrastímu sú bolesti kostí a celková muskuloskeletárna bolesť.

Medzi ostatné nežiaduce účinky patrí zväčšenie sleziny, ktoré môže byť v malej časti prípadov progresívne a trombocytopénia. Krátko po začatí liečby filgrastímom sa u menej ako 10 % pacientov vyskytli bolesti hlavy a hnačka. Taktiež boli hlásené anémia a epistaxia.

Pozorovalo sa prechodné zvýšenie hladiny sérovej kyseliny močovej, laktátdehydrogenázy a alkalickej fosfatázy bez klinických prejavov. Pozoroval sa prechodný mierny pokles hladiny glukózy v krvi po požití potravy.

Medzi nežiaduce účinky, ktoré je možno spájať s liečbou filgrastímom a ktoré sa typicky vyskytujú u < 2 % pacientov s SCN, patria reakcie v mieste vpichu, bolesti hlavy, hepatomegália, artralgia, alopécia, osteoporóza a vyrážka.

Počas dlhotrvajúcej liečby sa kožná vaskulitída vyskytla u 2 % pacientov s SCN. V ojedinelých prípadoch sa vyskytla proteinúria/hematúria.

Orgánový systém	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Anémia, splenomegália
	Časté	Trombocytopénia
	Menej časté	Poruchy sleziny
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	Pokles glukózy, zvýšenie alkalickej fosfatázy, zvýšenie LDH, hyperurikémia
Poruchy nervového systému	Časté	Bolesť hlavy
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté	Epistaxia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Časté	Hnačka
Poruchy pečene a žlčových ciest	Časté	Hepatomegália
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Časté	Alopécia, kožná vaskulitída, bolesť v mieste vpichu, vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Muskuloskeletárna bolesť
	Časté	Osteoporóza
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté	Hematúria, proteinúria

U pacientov s HIV

V klinických štúdiách boli jedinými nežiaducimi účinkami, ktoré sa pripisovali podávaniu filgrastímu
muskuloskeletárna bolesť, prevažne mierna až stredne závažná bolesť kostí a myalgia. Výskyt týchto nežiaducich účinkov bol podobný ako u pacientov s rakovinou.

V súvislosti s liečbou filgrastímom sa u menej ako 3 % pacientov pozorovalo zväčšenie sleziny. Vo všetkých prípadoch bolo mierneho až stredne ťažkého stupňa po palpačnom vyšetrení a klinický nález bol benígny. Žiadny pacient nemal diagnózu hypersplenizmu a žiadny pacient nepodstúpil splenektómiu. Splenomegália je častým nálezom u pacientov s infekciou HIV a je prítomná v rôznych stupňoch u väčšiny pacientov s AIDS, vzťah k liečbe filgrastímom nie je jasný.

Orgánový systém	Frekvencia	Nežiaduci účinok
Poruchy krvi a lymfatického systému	Časté	Poruchy sleziny
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Muskuloskeletárna bolesť

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Po uvedení G-CSF na trh sa zaznamenali prípady syndrómu kapilárneho presakovania. Zvyčajne sa
vyskytovali u pacientov s pokročilým nádorovým ochorením, sepsou, u pacientov liečených kombinovanou chemoterapiou alebo podstupujúcich aferézu (pozri časť 4.4).

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Nebol hlásený žiaden prípad predávkovania.

Prerušenie liečby filgrastímom zvyčajne vedie k 50 % zníženiu počtu cirkulujúcich neutrofilov v priebehu 1 až 2 dní, s návratom k normálnym hodnotám v priebehu 1 až 7 dní.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulanciá, faktory stimulujúce kolónie, ATC kód: L03AA02

Tevagrastim je podobný biologický liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke
Európskej agentúry pre lieky  http://www.ema.europa.eu.

Ľudský G-CSF je glykoproteín, ktorý reguluje tvorbu a uvoľňovanie funkčných neutrofilov z kostnej drene. Tevagrastim obsahujúci r-metHuG-CSF (filgrastím) spôsobuje výrazné zvýšenie počtu neutrofilov v periférnej krvi v priebehu 24 hodín s malým vzostupom počtu monocytov. U niektorých pacientov s SCN môže filgrastím navodiť mierne zvýšenie počtu cirkulujúcich eozinofilov alebo bazofilov voči základnej hladine. Niektorý títo pacienti môžu mať eozinofíliu alebo bazofíliu pred liečbou. Pri dodržaní odporúčaného dávkovania závisí zvýšenie počtu neutrofilov od dávky. Neutrofily vytvorené ako odpoveď na liečbu filgrastímom, majú normálnu alebo lepšiu funkciu, čo preukázali testy chemotaktickej a fagocytárnej aktivity. Po ukončení liečby filgrastímom klesá počet cirkulujúcich neutrofilov o 50 % v priebehu 1 až 2 dní a normálne hodnoty sa dosiahnu v priebehu 1 až 7 dní.

Použitie filgrastímu u pacientov podstupujúcich cytotoxickú chemoterapiu významne znižuje výskyt, závažnosť a trvanie neutropénie a febrilnej neutropénie. Liečba filgrastímom významne skracuje čas trvania febrilnej neutropénie, užívania antibiotík a hospitalizácie po chemoterapii akútnej myeloidnej leukémie alebo po myeloablatívnej liečbe s následnou transplantáciou kostnej drene. Výskyt horúčky a zaznamenaných infekcií nebola znížená. Čas trvania horúčky sa u pacientov podstupujúcich myeloablatívnu liečbu s následnou transplantáciou kostnej drene neskrátil.

Použitie filgrastímu, či už samotného alebo po chemoterapii vedie k mobilizácii krvotvorných kmeňových buniek do periférnej krvi. Tieto autológne PBPC je možné odobrať a podať vo forme transfúzie po cytotoxickej terapii vo vysokých dávkach, či už namiesto transplantácie kostnej drene alebo ako doplnok k nej. Podanie progenitorových buniek kostnej drene urýchľuje zotavenie krvotvorby pri súčasnom znížení rizika hemoragických komplikácií a potreby transfúzií trombocytov.

U príjemcov alogénnych periférnych progenitorových buniek mobilizovaných filgrastímom došlo podstatne rýchlejšie k obnove hematologických parametrov, čo viedlo k významnému skráteniu času neliečenej obnovy počtu trombocytov v porovnaní s alogénnou transplantáciou kostnej drene.

Jedna retrospektívna európska štúdia hodnotiaca použitie G-CSF po alogénnej transplantácii kostnej drene u pacientov s akútnou leukémiou poukázala na zvýšenie rizika výskytu GvHD, mortality spojenej s liečbou (TRM, treatment related mortality) a mortality po podaní G-CSF. V inej retrospektívnej medzinárodnej štúdii sa u pacientov s akútnou a chronickou myelogénnou leukémiou nezistil žiadny vplyv na riziko výskytu GvHD, TRM a mortality. Metaanalýzou štúdií o alogénnych transplantáciách vrátane výsledkov z deviatich prospektívnych randomizovaných klinických skúšaní,
8 retrospektívnych štúdií a 1 štúdie typu prípad - kontrola sa nezistil vplyv na riziko výskytu akútnej
GvHD, chronickej GvHD ani včasnej mortality spojenej s liečbou.

Relatívne riziko (95 % IS) výskytu GvHD a TRM po liečbe s G-CSF po transplantácii kostnej drene
Publikácia	Obdobie trvania štúdie	N	Akútny stupeň II-IV GvHD	Chronická GvHD	TRM
Metaanalýza (2003)	1986 - 2001a	1 198	1,08 (0,87; 1,33)	1,02 (0,82; 1,26)	0,70 (0,38; 1,31)
Európska retrospektívna štúdia (2004)	1992 - 2002b	1 789	1,33 (1,08; 1,64)	1,29 (1,02; 1,61)	1,73 (1,30; 2,32)
Medzinárodná retrospektívna štúdia (2006)	1995 - 2000b	2 110	1,11 (0,86; 1,42)	1,10 (0,86; 1,39)	1,26 (0,95; 1,67)
aAnalýza zahŕňa štúdie s pacientmi po transplantácii kostnej drene počas tohto obdobia; niektoré štúdie používali GM-CSF (faktor stimulujúci kolónie granulocytov a makrofágov). bAnalýza zahŕňa pacientov, ktorí počas tohto obdobia podstúpili transplantáciu kostnej drene.

Pred alogénnou PBPC transplantáciou sa použitie filgrastímu na mobilizáciu PBPC zdravých darcov
umožňuje získanie 4 x 106 CD34+ buniek/kg telesnej hmotnosti, a to u väčšiny darcov po dvoch leukaferézach. U zdravých darcov sa dávka 10 μg/kg/deň podáva subkutánne počas 4 až 5 po sebe nasledujúcich dňoch.

Podávanie filgrastímu pacientom, deťom alebo dospelým s SCN (ťažkou vrodenou, cyklickou a idiopatickou neutropéniou) vedie k pretrvávajúcemu zvýšeniu absolútneho počtu neutrofilov v periférnej krvi a k redukcii infekcie a súvisiacich príhod.

Podávanie filgrastímu pacientom s HIV infekciou vedie k udržaniu normálneho počtu neutrofilov, čo umožňuje plánované dávkovanie antivírusových a/alebo myelosupresívnych liekov. Nebolo dokázané, že pacienti s HIV infekciou liečení filgrastímom vykazujú zvýšenú HIV replikáciu.

G-CSF tak, ako i iné hematopoetické rastové faktory, vykazuje in vitro stimulačné vlastnosti na ľudské endoteliálne bunky.

Účinnosť a bezpečnosť Tevagrastimu sa posudzovala v randomizovanej, kontrolovanej fáze III štúdie pri rakovine prsníka, rakovine pľúc a Non-Hodgkin Lymfóme. Nie sú žiadne relevantné rozdiely medzi Tevagrastimom a referenčným liekom, čo sa týka trvania závažnej neutropénie a výskytu febrilnej neutropénie.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Randomizovaná, jednostranne slepá, krosoverová štúdia jednotlivej dávky na 196 zdravých dobrovoľníkoch preukázala, že farmakokinetický profil Tevagrastimu bol porovnateľný so štúdiou referenčného lieku po subkutánnom a intravenóznom podaní.

Klírens filgrastímu po subkutánnom a po intravenóznom podaní sa dá charakterizovať farmakokinetikou 1 rádu. Priemerný polčas eliminácie filgrastímu zo séra je približne 3,5 hodiny s hodnotou klírensu približne 0,6 ml/min./kg. Kontinuálna infúzia filgrastímu pacientom, ktorí sa
zotavili po autológnej transplantácii kostnej drene, trvajúca až do 28 dní neviedla k akumulácii lieku a polčas eliminácie mal porovnateľné hodnoty. Koncentrácia filgrastímu v sére je priamo úmerná dávke, či už bol podaný intravenózne alebo subkutánne. Po subkutánnom podaní lieku
v odporúčaných dávkach sa v sére koncentrácie udržovali nad 10 ng/ml počas 8 až 16 hodín. Distribučný objem v krvi je približne 150 ml/kg.

U pacientov s rakovinou bol farmakokinetický profil po jednorazovom a opakovanom subkutánnom podaní Tevagrastimu a referenčného lieku porovnateľný.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, genotoxicity a lokálnej znášanlivosti neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Predklinické údaje z obvyklých štúdií toxicity opakovanej dávky preukázali očakávané farmakologické účinky vrátane zvýšeného počtu leukocytov, myeloidnej hyperplázie kostnej drene, extramedulárnej hematopoézy a zväčšenej sleziny.

Nepozoroval sa žiadny účinok na plodnosť samcov a samíc potkanov alebo graviditu potkanov. Zo štúdií na potkanoch a králikoch neexistujú žiadne dôkazy o teratogénnosti filgrastímu. U králikov sa pozoroval zvýšený výskyt embryálnych strát, ale nepozorovali sa žiadne malformácie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina octová Hydroxid sodný Sorbitol (E420) Polysorbát 80
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Tevagrastim sa nesmie riediť s roztokmi chloridu sodného.

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6.

Zriedený filgrastím sa môže adsorbovať na sklenené a plastové materiály, okrem riedenia uvedeného v časti 6.6.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

Po zriedení: Chemická a fyzikálna stabilita pri používaní zriedeného infúzneho roztoku sa preukázali na 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za podmienky a čas uchovávania pri používaní zodpovedá používateľ a normálne by nemali byť dlhšie ako 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C, pokiaľ riedenie neprebehlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnená injekčná striekačka (sklo typu I) s injekčnou ihlou (z nehrdzavejúcej ocele), s ochranným krytom ihly alebo bez neho.

Balenie obsahuje 1,5 alebo 10 injekčných naplnených striekačiek s 0,8 ml roztoku alebo viacnásobné balenie obsahujúce 10 (2 balenia po 5) naplnených injekčných striekačiek s 0,8 ml roztoku.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Ak je to potrebné, Tevagrastim sa môže riediť infúznym roztokom glukózy 50 mg/ml (5 %).
Riedenie na konečnú koncentráciu nižšiu ako 0,2 MIU (2 μg) na ml sa v žiadnom prípade neodporúča. Roztok sa musí pred podaním vizuálne skontrolovať. Použiť sa môže len číry roztok bez častíc. Pacientom liečeným filgrastímom, ktorý je zriedeným na koncentráciu nižšiu ako 1,5 MIU (15 μg)
na ml, sa má ku konečnej koncentrácii 2 mg/ml pridať ľudský sérový albumín (HSA).

Príklad: V konečnom injekčnom objeme 20 ml, sa má k celkovej dávke filgrastímu nižšej ako 30 MIU (300 μg) podať 0,2 ml 200 mg/ml (20 %) roztoku ľudského albumínu.

Po zriedení v infúznom roztoku glukózy 50 mg/ml (5 %) je Tevagrastim kompatibilný so sklom a rôznymi plastmi, vrátane PVC, polyolefínu (kopolyméru polypropylénu a polyetylénu) a polypropylénu.

Tevagrastim neobsahuje žiadne konzervačné látky. Z hľadiska možného rizika mikrobiálnej kontaminácie sú striekačky Tevagrastimu určené len na jednorazové použitie.
Stabilita Tevagrastimu nie je nepriaznivo ovplyvnená vystaveniu mrznúcim teplotám. Použitie naplnenej injekčnej striekačky s ochranným krytom ihly
Ochranný kryt chráni ihlu po injekcii, aby sa zabránilo poraneniu ihlou. Normálna funkcia injekčnej
ihly tým nie je ovplyvnená. Pomaly a rovnomerne stláčajte piest, až kým sa nepodá celá dávka a piest sa už nebude dať zatlačiť ďalej. Ďalej tlačte na piest a zároveň vytiahnite ihlu injekčnej striekačky z pacienta. Ochranný uzáver na ihlu chráni ihlu pri uvoľňovaní piesta.

Použitie naplnenej injekčnej striekačky bez ochranného krytu ihly

Podajte dávku štandardným spôsobom.

Likvidácia

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

TEVA GmbH
Graf-Arco-Straße 3
89079 Ulm
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/08/445/005
EU/1/08/445/006
EU/1/08/445/007
EU/1/08/445/008
EU/1/08/445/012
EU/1/08/445/013
EU/1/08/445/014

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 15. septembra 2008.
Dátum posledného predĺženia registrácie: 19. júla 2013.



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU


Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu/.