TERIFLUNOMIDE ACCORD 14 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x14 mg (blis.Al/Al)

Počas používania teriflunomidu bol hlásený nový vznik psoriázy (vrátane pustulárnej psoriázy) a zhoršenie existujúcej psoriázy. Môže sa zvážiť ukončenie liečby a začatie postupu zrýchlenej eliminácie, pričom sa má zohľadniť ochorenie pacienta a jeho lekárska anamnéza.

Periférna neuropatia

U pacientov užívajúcich teriflunomid boli hlásené prípady periférnej neuropatie (pozri časť 4.8). Stav u
väčšiny pacientov sa po ukončení užívania teriflunomidu zlepšil. Celkový výsledok bol však značne variabilný, t.j. u niektorých pacientov neuropatia vymizla a u niektorých pacientov príznaky pretrvávali. Ak sa u pacienta užívajúceho teriflunomid vyvinie potvrdená periférna neuropatia, má sa zvážiť prerušenie liečby teriflunomidom a vykonanie vymývacieho postupu lieku.

Vakcinácia

Dve klinické štúdie preukázali, že vakcinácie inaktivovaným neoantigénom (prvotná vakcinácia) alebo
opätovným antigénom (reexpozícia) boli v priebehu liečby teriflunomidom bezpečné a účinné. Používanie živých atenuovaných vakcín je spojené s rizikom infekcií, a preto sa nesmú používať.

Imunosupresívna alebo imunomodulačná liečba

Keďže leflunomid je materská zlúčenina teriflunomidu, súčasné podávanie teriflunomidu s leflunomidom sa
neodporúča.
Súčasné podávanie lieku s antineoplastickou alebo imunosupresívnou liečbou, ktoré sa používajú pri liečbe SM, sa nehodnotilo. Štúdie bezpečnosti, v ktorých sa teriflunomid podával súčasne s interferónom beta alebo s glatirameracetátom po dobu až do jedného roka, neodhalili žiadne špecifické problémy s bezpečnosťou, pozorovala sa však vyššia frekvencia výskytu nežiaducich reakcií v porovnaní s monoterapiou teriflunomidom. Dlhodobá bezpečnosť týchto kombinácií pri liečbe sklerózy multiplex nebola stanovená.

Prechod na liečbu teriflunomidom alebonainúliečbu

Na základe klinických údajov týkajúcich sa súbežného podávania teriflunomidu s interferónom beta alebo
glatirameracetátom nie je potrebné dodržiavať žiadnu čakaciu dobu pred začatím liečby teriflunomidom po liečbe interferónom beta alebo glatirameracetátom alebo pred začatím liečby interferónom beta alebo glatirameracetátom po liečbe teriflunomidom.

Z dôvodu dlhého polčasu natalizumabu môže v prípade okamžitého začiatku liečby teriflunomidom v období
2 – 3 mesiace od ukončenia liečby natalizumabom dochádzať k súčasnej expozícii, a teda aj k súčasným imunitným účinkom. Preto sa pri pacientoch prechádzajúcich z liečby natalizumabom na liečbu teriflunomidom má postupovať opatrne.

Po ukončení podávania fingolimodu je potrebné 6-týždňové obdobie bez liečby, aby sa fingolimod vzhľadom sa svoj polčas vylúčil z obehu, a obdobie 1 až 2 mesiace, aby sa počet lymfocytov vrátil
do normálneho rozmedzia. Začatie liečby teriflunomidom počas tohto obdobia spôsobí súčasnú expozíciu fingolimodu. To môže viesť k ďalšiemu účinku na imunitný systém, a preto treba postupovať opatrne.

U pacientov s SM bol medián polčasu t1/2z po opakovaných dávkach 14 mg približne 19 dní. Ak sa rozhodne o ukončení liečby teriflunomidom, počas obdobia 5 polčasov (približne 3,5 mesiaca, u niektorých pacientov však aj dlhšie) môže začiatok iných druhov liečby viesť k súčasnej expozícii teriflunomidu. To môže viesť k ďalšiemu účinku na imunitný systém, a preto treba postupovať opatrne.

Interferencia so stanovením hladiny ionizovaného vápnika

Meranie hladiny ionizovaného vápnika môže ukázať falošne znížené hodnoty pri liečbe leflunomidom
a/alebo teriflunomidom (aktívnym metabolitom leflunomidu) v závislosti od použitého typu analyzátora ionizovaného vápnika (napr. analyzátor krvného plynu). Hodnovernosť pozorovanej zníženej hladiny ionizovaného vápnika preto treba spochybniť u pacientov podrobujúcich sa liečbe leflunomidom alebo

teriflunomidom. V prípade diskutabilných meraní sa odporúča stanoviť celkovú koncentráciu vápnika v sére
upravenú vzhľadom na albumín.

Pediatrická populácia

Pankreatitída
V pediatrickom klinickom skúšaní pacientov, ktorí dostávali teriflunomid boli hlásené prípady pankreatitídy,
niektoré akútne (pozri časť 4.8). Klinické príznaky zahŕňali bolesť brucha, nauzeu a/alebo vracanie. U týchto pacientov boli zvýšené hladiny amylázy a lipázy. Čas do nástupu sa pohyboval od niekoľkých mesiacov až do troch rokov. Pacienti majú byť informovaní o charakteristických príznakoch pankreatitídy. Ak existuje podozrenie na pankreatitídu, je potrebné získať údaje o pankreatických enzýmoch a súvisiacich
laboratórnych parametroch. Ak sa potvrdí pankreatitída, má sa prerušiť liečba teriflunomidom a začať
zrýchlený vymývací postup (pozri časť 5.2).

Pomocné látky so známym účinkom

Laktóza

Keďže tablety Teriflunomide Accord obsahujú laktózu, pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorbciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v tablete, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo
sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakokinetické interakcie iných látok s teriflunomidom

Primárnou cestou biotransformácie teriflunomidu je hydrolýza, pričom oxidácia je minoritnou cestou.

Silné induktory cytochrómu P450 (CYP) a transportérové induktory
Súčasné podávanie opakovaných dávok (600 mg raz denne po dobu 22 dní) rifampicínu (induktor CYP2B6,
2C8, 2C9, 2C19, 3A), ako aj induktora efluxných transportérov P-glykoproteínu [P-gp] a proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka [Breast cancer resistant protein, BCRP] s teriflunomidom (70 mg v jednorazovej dávke) viedlo k približne 40 % zníženiu expozície teriflunomidu. Rifampicín a ďalšie známe silné induktory CYP a transportérové induktory, ako napríklad karbamazepín, fenobarbital, fenytoín a ľubovník bodkovaný sa počas liečby teriflunomidom majú používať s opatrnosťou.

Cholestyramín alebo aktívne uhlie
Pokiaľ nie je požadovaný vymývací postup, pacientom užívajúcim teriflunomid sa neodporúča súčasná liečba cholestyramínom alebo aktívnym uhlím, pretože to spôsobuje rýchly a výrazný pokles plazmatickej koncentrácie lieku. Predpokladaným mechanizmom účinku je prerušenie enterohepatálnej recyklácie a/alebo gastrointestinálna dialýza teriflunomidu.

Farmakokinetické interakcie teriflunomidu s inými látkami

Účinok teriflunomidu na substrát cytochrómu CYP2C8: repaglinid
Po opakovaných dávkach teriflunomidu došlo k nárastu priemerných hodnôt repaglinidu Cmax (1,7-násobne)
a AUC (2,4-násobne), čo naznačuje, že teriflunomid je inhibítor cytochrómu CYP2C8 in vivo. Lieky metabolizované cytochrómom CYP2C8, ako sú repaglinid, paklitaxel, pioglitazón alebo rosiglitazón, sa preto počas liečby teriflunomidom majú používať opatrne.

Účinok teriflunomidu na perorálnu antikoncepciu: 0,03 mg etinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu

Po opakovaných dávkach teriflunomidu došlo k nárastu priemerných hodnôt etinylestradiolu Cmax (1,58- násobne) a AUC0-24 (1,54-násobne) a priemerných hodnôt levonorgestrelu Cmax (1,33-násobne) a AUC0-24 (1,41-násobne). Aj keď sa neočakáva, že táto interakcia teriflunomidu nepriaznivo ovplyvní účinnosť perorálnej antikoncepcie, musí sa zvážiť pri výbere alebo úprave liečby perorálnou antikoncepciou používanou v kombinácii s teriflunomidom.

Účinok teriflunomidu na substrát cytochrómu CYP1A2: kofeín
Po opakovaných dávkach teriflunomidu došlo k poklesu priemerných hodnôt kofeínu (substrát CYP1A2) Cmax o 18 % a AUC o 55 %, čo naznačuje, že teriflunomid môže byť slabým induktorom cytochrómu CYP1A2 in vivo. Lieky metabolizované cytochrómom CYP1A2 (ako sú duloxetín, alosetrón, teofylín a tizanidín) sa preto počas liečby teriflunomidom majú používať opatrne, pretože teriflunomid môže viesť
k zníženiu účinnosti týchto liekov.

Účinok teriflunomidu na warfarín
Podávanie opakovaných dávok teriflunomidu nemalo žiadny účinok na farmakokinetiku S-warfarínu, čo naznačuje, že teriflunomid nie je inhibítorom alebo induktorom cytochrómu CYP2C9. Pri súčasnom podávaní teriflunomidu s warfarínom sa však pozoroval 25 % pokles medzinárodného normalizovaného pomeru (International normalised ratio, INR) v porovnaní so samostatným podávaním warfarínu. Z tohto dôvodu sa pri súčasnom podávaní warfarínu s teriflunomidom odporúča dôsledné sledovanie a monitorovanie INR.

Účinok teriflunomidu na substráty organického aniónového transportéra 3 (OAT3)
Po opakovaných dávkach teriflunomidu došlo k nárastu priemerných hodnôt cefaklóru Cmax (1,43 - násobne) a AUC (1,54-násobne), z čoho vyplýva, že teriflunomid je inhibítor OAT3 in vivo. Pri súčasnom podávaní teriflunomidu so substrátmi OAT3, ako sú cefaklór, benzylpenicilín, ciprofloxacín, indometacín, ketoprofén, furosemid, cimetidín, metotrexát, zidovudín, sa odporúča postupovať opatrne.

Účinok teriflunomidu na BCRP a/alebo substráty polypeptidu transportujúceho organické anióny B1 a B3 (OATP1B1/B3)
Po opakovaných dávkach teriflunomidu došlo k nárastu priemerných hodnôt rosuvastatínu Cmax (2,65- násobne) a AUC (2,51-násobne). Toto zvýšenie expozície plazmatickému rosuvastatínu však nemalo žiadny zrejmý vplyv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. Pri súčasnom podávaní rosuvastatínu s teriflunomidom sa odporúča 50 % zníženie dávky rosuvastatínu. Pri súbežnej liečbe teriflunomidom s ďalšími substrátmi BCRP (napr. metotrexát, topotekan, sulfasalazín, daunorubicín, doxorubicín) a skupinou inhibítorov OATP, najmä inhibítorov HMG-Co reduktázy (napr. simvastatín, atorvastatín, pravastatín, metotrexát, nateglinid,
repaglinid, rifampicín) by sa tiež malo postupovať opatrne. U pacientov je potrebné dôsledne monitorovať
prejavy a príznaky nadmernej expozície týmto liekom a zvážiť zníženie dávky týchto liekov.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Použitie umužov

Riziko prenosu embryo-fetálnej toxicity z mužov liečených teriflunomidom sa považuje za nízke (pozri časť
5.3).

Gravidita

K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití teriflunomidu u gravidných žien. Štúdie na
zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3).
Teriflunomid podávaný počas gravidity môže spôsobiť závažné vrodené chyby. Teriflunomid je počas
gravidity kontraindikovaný (pozri časť 4.3).

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinnú antikoncepciu počas liečby a po liečbe tak dlho, kým je plazmatická koncentrácia teriflunomidu vyššia ako 0,02 mg/l. Počas tohto obdobia musia ženy akékoľvek plány, spojené so zastavením užívania alebo zmenou antikoncepcie, prediskutovať s ošetrujúcim lekárom. Mladé dievčatá a/alebo ich rodičia/opatrovatelia majú byť upozornení, že ak dievča liečené teriflunomidomdostane menštruáciu, je potrebné kontaktovať ošetrujúceho lekára. Novým pacientkam vo

fertilnom veku sa má poskytnúť poradenstvo o antikoncepcii a o možnom riziku pre plod. Má sa zvážiť odporúčanie návštevy gynekológa.

Pacientka musí byť poučená, že pri oneskorení menštruácie alebo pri akomkoľvek inom podozrení na graviditu sa musí prerušiť liečba teriflunomidom a okamžite to oznámiť lekárovi, aby sa mohli vykonať testy na graviditu. Pri pozitívnom výsledku musí lekár s pacientkou prediskutovať riziko spojené s graviditou. Je možné, že rýchle zníženie krvnej hladiny teriflunomidu pomocou nižšie opísaného vymývacieho postupu lieku môže znížiť riziko ohrozenia plodu pri prvom oneskorení menštruácie.
Ženy, ktoré užívajú teriflunomid a plánujú otehotnieť, musia ukončiť liečbu a odporúča sa vykonať
vymývací postup lieku, aby sa rýchlejšie dosiahla koncentrácia nižšia ako 0,02 mg/l (pozri nižšie).

Pokiaľ pacientky nepodstúpia vymývací postup, plazmatické hladiny teriflunomidu môžu byť vyššie ako
0,02 mg/l v priemere ďalších 8 mesiacov, u niektorých pacientov však môže klesanie plazmatickej koncentrácie pod úroveň 0,02 mg/l trvať až 2 roky. Preto sa plazmatické koncentrácie teriflunomidu majú zmerať predtým, ako sa žena pokúsi otehotnieť. Keď plazmatická koncentrácia teriflunomidu klesne
pod 0,02 mg/l, musí sa zmerať opäť po uplynutí aspoň 14 dní. Ak sú obidve plazmatické koncentrácie nižšie
ako 0,02 mg/l, neočakáva sa žiadne riziko pre plod.
Ďalšie informácie o testovaní lieku vám poskytne držiteľ rozhodnutia o registrácii alebo jeho miestny
zástupca (pozri časť 7).

Vymývací postup

Po ukončení liečby teriflunomidom:
· po dobu 11 dní sa podáva 8 g cholestyramínu 3-krát denne alebo ak je dávka 8 g cholestyramínu zle tolerovaná, možno podávať 4 g cholestyramínu 3-krát denne,
· taktiež možno podávať 50 g práškového aktívneho uhlia každých 12 hodín po dobu 11 dní.

Po ukončení jedného z vymývacích postupov je potrebné overenie dvomi samostatnými testami s časovým odstupom najmenej 14 dní a dodržanie čakacej doby jeden a pol mesiaca medzi prvým poklesom plazmatickej koncentrácie pod úroveň 0,02 mg/l a oplodnením.
Cholestyramín aj práškové aktívne uhlie môžu ovplyvniť absorpciu estrogénov a progestogénov, takže počas vymývacieho postupu cholestyramínom alebo práškovým aktívnym uhlím nemusí byť zaručená spoľahlivosť perorálnej antikoncepcie. Odporúča sa používať alternatívne antikoncepčné metódy.

Dojčenie

Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie teriflunomidu do materského mlieka. Teriflunomid je
kontraindikovaný počas dojčenia (pozri časť 4.3).

Fertilita

Výsledky štúdií na zvieratách nepreukázali účinok na fertilitu (pozri časť 5.3). Hoci chýbajú údaje u ľudí,
neočakáva sa žiadny účinok na mužskú alebo ženskú fertilitu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Teriflunomide Accord nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.
Pri nežiaducich reakciách, ako je napr. závrat, ktoré sa zaznamenali pri liečbe leflunomidom, materskej zlúčenine, sa môže zhoršiť schopnosť pacienta sústrediť sa a primerane reagovať. V takých prípadoch sa musia pacienti vyhnúť vedeniu motorových vozidiel a obsluhe strojov.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu

U pacientov liečených teriflunomidom a placebom boli najčastejšie hlásené nasledujúce nežiaduce reakcie, v uvedenom poradí: bolesť hlavy (17,8 %; 15,7 %), hnačka (13,1 %; 13,6 %), zvýšená hladina ALT (13 %,
15 %), nauzea (8 %, 10,7 %) a alopécia (9,8 %, 13,5 %). Vo všeobecnosti boli bolesť hlavy, hnačka, nauzea
a alopécia mierne až stredne závažné, prechodné a len zriedka viedli k prerušeniu liečby.

Teriflunomid je hlavným metabolitom leflunomidu. Bezpečnostný profil leflunomidu u pacientov
s reumatoidnou artritídou alebo psoriatickou artritídou môže byť relevantný pri predpisovaní teriflunomidu
pacientom s SM.

Zoznamnežiaducichreakcií  v tabuľkovomformáte
Celkovo 2 267 pacientov bolo vystavených účinkom teriflunomidu (1 155 pacientov užívalo teriflunomid
v dávke 7 mg a 1 112 v dávke 14 mg) raz denne s mediánom trvania liečby približne 672 dní v štyroch placebom kontrolovaných štúdiách (1 045 pacientov užívalo teriflunomid v dávke 7 mg a 1 002 pacientov užívalo teriflunomid v dávke 14 mg) a v jednej porovnávacej štúdii kontrolovanej aktívnou liečbou (110 pacientov v každej skupine liečenej teriflunomidom) u dospelých pacientov s relapsujúcimi formami SM (Relapsing Multiple Sclerosis, RSM).

Nežiaduce reakcie zaznamenané pri liečbe teriflunomidom v placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých pacientov, hlásené pre teriflunomid 7 mg alebo 14 mg z klinických štúdií u dospelých pacientov. Frekvencie sú definované podľa nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté
(≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z
dostupných údajov). V rámci každej frekvenčnej skupiny sú nežiaduce reakcie zoradené podľa klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé	Veľmi zriedkavé	Neznáme
Infekcie a nákazy		chrípka, infekcia horných dýchacích ciest, infekcia močových ciest, bronchitída, sinusitída, faryngitída, cystitída, vírusová gastroenteritída, orálny herpes, infekcia zubov, laryngitída, tinea pedis	závažné infekcie vrátane sepsya
Poruchy krvi a lymfatického systému		neutropéniab, anémia	mierna trombocytopén ia (krvné doštičky <100g/l)
Poruchy imunitného systému		mierne alergické reakcie	reakcie z precitlivenos ti (okamžité alebo oneskorené) vrátane anafylaxie a angioedému
Psychické poruchy		úzkosť

T r i e d a orgánových systémov	V e ľ m i č a sté	Č a sté	M e n e j časté	Z r i e d k avé	V e ľ m i zr i e d k avé	N e z n áme
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy	parestézia, ischias, syndróm karpálneho tunela	hyperestézia, neuralgia, periférna neuropatia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti		palpitácie
Poruchy ciev		hypertenziab
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			intersticiálne ochorenie pľúc			pľúcna hypertenzia
Poruchy gastrointestinálneho traktu	hnačka, nauzea	pankreatitídab,c, bolesť v hornej časti brucha, vracanie, bolesť zubov	stomatitída, kolitída
Poruchy pečene a žlčových ciest	zvýšená alanínamin otransferáz a (ALT)b	zvýšená gamma- glutamyltransfer áza (GGT)b, zvýšená aspartátaminotra nsferázab		akútna hepatitída		liekmi indukované poškodenie pečene (DILI)
Poruchy metabolizmu a výživy			dyslipidémia
Poruchy kože a podkožného tkaniva	alopécia	vyrážka, akné	ochorenia nechtov, psoriáza (vrátane pustulárnej psoriázy)a,b závažné kožné reakciea
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva		muskuloskeletál na bolesť, myalgia, artralgia
Poruchy obličiek a močových ciest		polakizúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov		menorágia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania		Bolesť, asténiaa

T r i e d a orgánových systémov V e ľ m i č a sté Č a sté M e n e j časté Z r i e d k avé V e ľ m i zr i e d k avé N e z n áme Laboratórne a funkčné vyšetrenia úbytok hmotnosti, znížený počet neutrofilovb, znížený počet bielych krviniekb, zvýšenie kreatínfosfokiná zy v krvi Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu posttraumatick á bolesť

a: prosím prečítajte si časť s podrobným opisom
b: pozri časť 4.4
c: frekvencia je „častá“ u detí na základe kontrolovanej klinickej štúdie u pediatrickej populácie; frekvencia
je „menej častá“ u dospelých

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Alopécia
Alopécia bola hlásená vo forme rednutia vlasov, zníženej hustoty vlasov, vypadávania vlasov so zmenou
textúry vlasov alebo bez zmeny textúry vlasov u 13,9 % pacientov liečených teriflunomidom v dávke 14 mg v porovnaní s 5,1 % pacientov, ktorí boli liečení placebom. Väčšina prípadov bola opísaná ako difúzna alebo generalizovaná alopécia na temene hlavy (nebola hlásená úplná strata vlasov) a najčastejšie sa vyskytla
počas prvých 6 mesiacov a u 121 zo 139 (87,1 %) pacientov liečených teriflunomidom v dávke 14 mg došlo
k ústupu problému. Liečba z dôvodu alopécie bola prerušená u 1,3 % pacientov v skupine liečenej 14 mg teriflunomidu v porovnaní s 0,1 % v skupine liečenej placebom.

Účinky na funkciu pečene
V placebom kontrolovaných štúdiách  sa zistilo nasledovné:

Zvýšenie hladiny ALT (na základe laboratórnych údajov) v porovnaní s východiskovým stavom – bezpečnostná populácia v placebom kontrolovaných štúdiách

	Placebo (N = 997)	Teriflunomid 14 mg (N = 1002)
> 3 ULN	66/994 (6,6 %)	80/999 (8,0 %)
> 5 ULN	37/994 (3,7 %)	31/999 (3,1 %)
> 10 ULN	16/994 (1,6 %)	9/999 (0,9 %)
> 20 ULN	4/994 (0,4 %)	3/999 (0,3 %)
ALT >3 ULN a TBILI > 2 ULN	5/994 (0,5 %)	3/999 (0,3 %)

Mierne zvýšenie transaminázy a hodnota ALT nižšia alebo rovná 3-násobku ULN, boli častejšie
zaznamenané v skupinách liečených teriflunomidom ako v skupinách liečených placebom. Frekvencia
zvýšenia nad 3-násobok ULN a vyššie bola v rámci liečebných skupín vyrovnaná. Toto zvýšenie transaminázy sa najčastejšie objavilo v priebehu prvých 6 mesiacoch liečby a po ukončení liečby bolo reverzibilné. Návrat k pôvodným hodnotám sa pohyboval v rozmedzí mesiacov a rokov.

Účinky na krvný tlak
V placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých pacientov sa zistilo nasledovné:
- systolický krvný tlak bol >140 mm Hg u 19,9 % pacientov liečených dávkou 14 mg teriflunomidu
denne v porovnaní s 15,5 % pacientov užívajúcich placebo;
- systolický krvný tlak bol >160 mm Hg u 3,8 % pacientov liečených dávkou 14 mg teriflunomidu denne v porovnaní s 2,0 % pacientov užívajúcich placebo;

- diastolický krvný tlak bol >90 mm Hg u 21,4 % pacientov užívajúcich dávku 14 mg teriflunomidu denne v porovnaní s 13,6 % pacientov užívajúcich placebo.

Infekcie
V placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých pacientov nebolo u pacientov liečených teriflunomidom v dávke 14 mg pozorované zvýšenie výskytu závažných infekcií (2,7 %) oproti placebu (2,2 %). Ťažké oportúnne infekcie sa v oboch skupinách vyskytli s frekvenciou 0,2 %. Po uvedení na trh boli hlásené závažné infekcie, vrátane sepsy, niekedy fatálne.

Hematologické účinky
V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach s teriflunomidom u dospelých pacientov sa pozoroval
mierny pokles počtu bielych krviniek (< 15 % od východzích hodnôt, predovšetkým pokles počtu neutrofilov a lymfocytov), hoci u niektorých pacientov bol pokles väčší. K poklesu priemerného počtu od východzích hodnôt došlo v priebehu prvých 6 týždňov liečby a potom sa stav v priebehu liečby stabilizoval na nižších hladinách (menej ako 15 % zníženie oproti východzím hodnotám). Účinok na červené krvinky (RBC, red blood cell) (<2%) a krvné doštičky (<10 %) bol menej výrazný.

Periférna neuropatia
V placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých pacientov sa periférna neuropatia vrátane polyneuropatie a mononeuropatie (napr. syndróm karpálneho tunela) častejšie zaznamenala u pacientov užívajúcich teriflunomid ako u pacientov užívajúcich placebo. V pivotných placebom kontrolovaných štúdiách sa periférna neuropatia, potvrdená vyšetrením vodivosti nervov, vyskytla u 1,9 % pacientov (17 pacientov z
898), ktorí dostávali 14 mg teriflunomidu, v porovnaní s 0,4 % pacientov (4 pacienti z 898), ktorí dostávali placebo. Liečba bola prerušená u 5 pacientov s periférnou neuropatiou dostávajúcich teriflunomid 14 mg. Zotavenie z ťažkostí sa po ukončení liečby zaznamenalo u 4 z týchto pacientov.

Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zo skúseností v klinickom skúšaní nevyplýva zvýšené riziko malignity v súvislosti s podávaním
teriflunomidu. Riziko malignity, najmä lymfoproliferatívnych porúch, sa zvyšuje s použitím niektorých ďalších látok, ktoré ovplyvňujú imunitný systém (efekt triedy).

Závažné kožné reakcie
Po uvedení na trh boli v súvislosti s teriflunomidom hlásené prípady závažných kožných reakcií (pozri časť
4.4).

Asténia
V placebom kontrolovaných štúdiách u dospelých pacientov bola frekvencia asténie v skupine s placebom
2,0 %, 1,6 % v skupine s teriflunomidom 7 mg a 2,2 % v skupine s teriflunomidom 14 mg.

Psoriáza
V placebom kontrolovaných štúdiach bola frekvencia výskytu psoriázy 0,3 %, 0,3 % a 0,4 % v skupine s
placebom, teriflunomidom 7 mg a teriflunomidom 14 mg, v uvedenom poradí.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
V postmarketingovom období bola u dospelých liečených teriflunomidom zriedkavo hlásená pankreatitída, vrátane prípadov nekrotizujúcej pankreatitídy a pankreatickej pseudocysty. Prípady pankreatitídy sa môžu objaviť kedykoľvek počas liečby s teriflunomidom a môžu viesť k hospitalizácii a/alebo môže byť potrebná nápravná liečba.

Pediatrická populácia

Bezpečnostný profil pozorovaný u pediatrických pacientov (vo veku od 10 do 17 rokov), ktorí denne
dostávali teriflunomide, bol podobný tomu, ktorý bol pozorovaný u dospelých pacientov. Avšak, v pediatrickej štúdii (166 pacientov: 109 v skupine s teriflunomidom a 57 v skupine s placebom) boli hlásené prípady pankreatitídy u 1,8 % (2/109) pacientov liečených teriflunomidom v porovnaní so žiadnymi v skupine s placebom, v dvojito zaslepenej fáze. Jedna z týchto udalostí viedla k hospitalizácii a vyžiadala si nápravnú liečbu. U pediatrických pacientov liečených s teriflunomidom v otvorenej fáze štúdie boli hlásené

2 ďalšie prípady pankreatitídy (jeden bol hlásený ako závažná udalosť, druhý bol nezávažnou udalosťou miernej intenzity) a jeden prípad závažnej akútnej pankreatitídy (so pseudo-papilómom). U dvoch z týchto 3 pacientov viedla pankreatitída k hospitalizácii. Klinické príznaky zahŕňali abdominálnu bolesť, nauzeu a/alebo vracanie a u týchto pacientov bola zvýšená sérová amyláza a lipáza. Všetci pacienti sa po prerušení liečby a po vymývacom postupe a nápravnej liečbe uzdravili (pozri časť 4.4)

Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené častejšie v pediatrickej populácii ako v populácii dospelých:
· Alopécia bola hlásená u 22,0 % pacientov liečených teriflunomidom oproti 12,3 % u pacientov
liečených placebom.
· Infekcie boli hlásené u 66,1 % pacientov liečených teriflunomidom oproti 45,6 % pacientov liečených placebom. Medzi nimi boli častejšie hlásenými v súvislosti s teriflunomidom nazofaryngitída a infekcie horných dýchacích ciest.
· Zvýšená hodnota CPK bola hlásená u 5,5 % pacientov liečených teriflunomidom oproti 0 % pacientov
liečených placebom. Väčšina prípadov súvisela s dokumentovaným fyzickým cvičením.
· Parestézia bola hlásená u 11,0 % pacientov liečených teriflunomidom oproti 1,8 % pacientov
liečených placebom.
· Abdominálna bolesť bola hlásená u 11,0 % pacientov liečených teriflunomidom oproti 1,8 %
pacientov liečených placebom.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky

Nie sú k dispozícii žiadne skúsenosti týkajúce sa predávkovania alebo intoxikácie teriflunomidom u ľudí.
Teriflunomid v dávke 70 mg denne sa podával zdravým dobrovoľníkom počas obdobia do 14 dní. Nežiaduce
reakcie zodpovedali bezpečnostnému profilu teriflunomidu u pacientov s SM.

Liečba

V prípade relevantného predávkovania alebo toxicity sa na urýchlenie eliminácie odporúča podať
cholestyramín alebo aktívne uhlie. Odporúčaný vymývací postup je podávanie 8 g cholestyramínu trikrát
denne počas 11 dní. Ak toto dávkovanie pacient zle toleruje, môžu sa podávať 4 g cholestyramínu trikrát denne počas 11 dní. Ak cholestyramín nie je k dispozícii, taktiež možno podávať aktívne uhlie v dávke 50 g dvakrát denne počas 11 dní. Okrem toho, ak je potrebné z dôvodov tolerability, cholestyramín alebo aktívne uhlie sa nemusia podávať v dňoch nasledujúcich po sebe (pozri časť 5.2).



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA31. Mechanizmus účinku

Teriflunomid je imunomodulačná látka s protizápalovými vlastnosťami, ktorá selektívne a reverzibilne
inhibuje mitochondriálny enzým dihydroorotátdehydrogenázu (DHO-DH), ktorý sa funkčne spája
s dýchacím reťazcom. V dôsledku tejto inhibície teriflunomid všeobecne znižuje proliferáciu rýchlo sa deliacich buniek, ktorých zvýšenie počtu závisí od syntézy pyrimidínu de novo. Presný mechanizmus, akým teriflunomid uplatňuje svoj liečebný účinok pri SM, nie je úplne objasnený, je však založený na znížení počtu lymfocytov.

F a r m a kodynamické účinky

Imunitný systém
Účinky na počet imunitných buniek v krvi: v placebom kontrolovaných štúdiách viedlo podávanie
teriflunomidu v dávke 14 mg raz denne k miernemu zníženiu priemerného počtu lymfocytov o menej ako 0,3
x 109/l, ktoré sa vyskytlo počas prvých troch mesiacov liečby a hladiny sa udržali až do konca liečby.

Potenciál spôsobiť predĺženie QT intervalu
V placebom kontrolovanej komplexnej štúdii QT intervalu u zdravých dobrovoľníkov nevykazoval teriflunomid pri priemerných koncentráciách v ustálenom stave v porovnaní s placebom žiadny potenciál spôsobiť predĺženie intervalu QTcF: najvýraznejší priemerný časový rozdiel medzi teriflunomidom a placebom bol 3,45 ms, horná hranica 90 % CI bola 6,45 ms.

Účinok na renálne tubulárne funkcie
V placebom kontrolovaných štúdiách sa u pacientov liečených teriflunomidom pozoroval v porovnaní
s placebom priemerný pokles hladiny kyseliny močovej v sére v rozmedzí 20 až 30 %. Priemerný pokles hladiny fosforu v sére bol v skupine liečenej teriflunomidom v porovnaní s placebom približne 10 %. Tieto účinky sa považujú za dôsledok zvýšenia renálnej tubulárnej exkrécie a nemali by byť spojené so zmenami glomerulárnych funkcií.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť teriflunomidu sa preukázala v dvoch placebom kontrolovaných štúdiách TEMSO a TOWER,
v ktorých sa hodnotilo podávanie teriflunomidu raz denne v dávkach 7 mg a 14 mg pacientom s RMS.

Celkovo 1 088 pacientov s RMS bolo randomizovaných v štúdii TEMSO a dostávalo 7 mg (n=366) alebo
14 mg (n=359) teriflunomidu alebo placeba (n=363) počas 108 týždňov. Všetci pacienti mali jednoznačne
stanovenú diagnózu SM (kritérium podľa McDonalda (2001)), vykazovali relapsujúci klinický priebeh
s progresiou alebo bez progresie a vyskytol sa u nich aspoň 1 relaps za rok pred začatím štúdie alebo aspoň 2 relapsy v priebehu 2 rokov pred začatím štúdie. Pri vstupe do štúdie mali pacienti skóre v EDSS škále (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤5,5.
Priemerný vek pacientov zaradených do štúdie bol 37,9 rokov. Väčšina pacientov mala relaps-remitujúcu formu sklerózy multiplex (91,5 %), ale podskupina pacientov mala sekundárne progresívnu (4,7 %) alebo progresívne relapsujúcu (3,9 %) formu sklerózy multiplex. Priemerný počet relapsov v priebehu roku pred zaradením do štúdie bol 1,4, pričom 36,2 % pacientov malo vo východzom bode štúdie gadolíniom zvýraznené lézie. Medián EDSS skóre bol 2,50 vo východiskovom bode štúdie; 249 pacientov (22,9 %) malo na začiatku štúdie EDSS skóre › 3,5. Priemerná doba trvania ochorenia od prvých príznakov bola 8,7 roku. Väčšina pacientov (73 %) nepodstúpila v priebehu 2 rokov pred vstupom do štúdie žiadnu liečbu modifikujúcu ochorenie (disease-modifying therapy, DMT). Výsledky štúdie sú uvedené v tabuľke 1.

Výsledky dlhodobého sledovania z  predĺžených štúdií dlhodobej bezpečnosti TEMSO (celkové priemerné trvanie liečby približne 5 rokov, maximálne trvanie liečby približne 8,5 roka) neposkytli žiadne nové alebo neočakávané bezpečnostné zistenia.

Celkovo 1 169 pacientov s RMS bolo randomizovaných v štúdii TOWER a dostávalo 7 mg (n=408) alebo
14 mg (n=372) teriflunomidu alebo placeba (n= 389) počas liečby s rôznym trvaním, ktorá bola ukončená
48 týždňov po randomizácii posledného pacienta. Všetci pacienti mali stanovenú jednoznačnú diagnózu SM (kritérium podľa McDonalda (2005)), vykazovali relapsujúci klinický priebeh s progresiou alebo bez progresie a vyskytol sa u nich aspoň 1 relaps v priebehu jedného roka pred začatím štúdie alebo aspoň 2 relapsy v priebehu 2 rokov pred začatím štúdie. Pri vstupe do štúdie mali pacienti skóre v EDSS škále (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ≤5,5.
Priemerný vek pacientov zaradených do štúdie bol 37,9 rokov. Väčšina pacientov mala relaps-remitujúcu formu sklerózy multiplex (97,5 %), ale podskupina pacientov mala sekundárne progresívnu (0,8 %) alebo progresívne relapsujúcu (1,7 %) formu sklerózy multiplex. Priemerný počet relapsov v priebehu roku pred zaradením do štúdie bol 1,4. Údaje o gadolíniom zvýraznených léziách nie sú k dispozícii.
Na začiatku štúdie bol medián skóre EDSS 2,50; 298 pacientov (25,5%) malo na začiatku štúdie EDSS skóre
› 3,5. Priemerná doba trvania ochorenia od prvých príznakov bola 8,0 rokov. Väčšina pacientov (67,2 %)

nepodstúpila v priebehu 2 rokov pred vstupom do štúdie žiadnu liečbu modifikujúcu ochorenie (disease- modifying therapy, DMT). Výsledky štúdie sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1 – hlavné výsledky (pre schválenú dávku, ITT populácia)

	Štúdia TEMSO		Štúdia TOWER
	Teriflunomid 14 mg	Placebo	Teriflunomid 14 mg	' Placebo
N	358	363	370	388
Klinické koncové ukazovatele
Ročná miera relapsov	0,37	0,54	0,32	0,50
Rozdiel rizík (95 % CI)	-0,17 (-0,26; -0,08)***		-0,18 (-0,27; -0,09)****
Bez relapsu týždeň 108	56,5 %	45,6 %	57,1 %	46,8 %
Pomer rizika (95 % CI)	0,72, (0,58; 0,89)**		0,63, (0,50; 0,79)****
Progresia 3-mesačnej trvalej invalidity týždeň 108	20,2 %	27,3 %	15,8 %	19,7 %
Pomer rizika (95 % CI)	0,70 (0,51; 0,97)*		0,68 (0,47; 1,00)*
Progresia 6-mesačnej trvalej invalidity týždeň 108	13,8 %	18,7 %	11,7 %	11,9 %
Pomer rizika (95 % CI)	0,75 (0,50; 1,11)		0,84 (0,53; 1,33)
Koncové ukazovatele na MRI			Nebolo merané
Zmena BOD týždeň 108(1)	0,72	2,21
Zmena oproti placebu	67 %***
Priemerný počet Gd zvýraznených lézií v týždni 108	0,38	1,18
Zmena oproti placebu (95 % CI)	-0,80 (-1,20; -0,39)****
Počet ohraničených aktívnych lézií/sken	0,75	2,46
Zmena oproti placebu (95 % CI)	69 %, (59 %; 77 %)****

****  p<0,0001 ***  p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 v porovnaní s placebom
(1) BOD: záťaž ochorenia (burden of disease): celkový objem lézií (T2 a T1 hypointenzných) v ml

Účinnosť u pacientov s vysokou aktivitou ochorenia:
V štúdii TEMSO bol v podskupine pacientov s vysokou aktivitou ochorenia (n=127) pozorovaný
konzistentný liečebný efekt na relapsy a dobu do 3-mesačnej progresie trvalej invalidity. Vzhľadom
na dizajn štúdie bola vysoká aktivita ochorenia definovaná ako 2 alebo viac relapsov v priebehu jedného roku a jedna alebo viac Gd-zvýraznených lézií na MRI mozgu. Podobná analýza podskupín nebola
v TOWER uskutočnená, preto nie sú MRI údaje dostupné.
Nie sú k dispozícii údaje od pacientov, ktorí nereagovali na úplny a adekvátny cyklus liečbou interferónom beta (obvykle aspoň jeden rok liečby), mali aspoň jeden relaps v priebehu predchádzajúceho roku počas liečby a aspoň 9 T2 hyperintenzných lézií na MRI mozgu alebo aspoň 1 Gd-zvýraznenú léziu alebo pacientov s nezmeneným či zvýšeným počtom relapsov v predchádzajúcom roku pri porovnaní
s predchádzajúcimi 2 rokmi.

TOPIC bola dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia, ktorá hodnotila užívanie teriflunomidu 7 mg a 14 mg raz denne počas 108 týždňov u pacientov s prvým klinickým prejavom demyelinizácie (priemerný vek 32,1 rokov). Primárnym sledovaným ukazovateľom bol čas do druhej klinickej epizódy (relapsu). Celkovo bolo randomizovaných 618 pacientov, ktorí užívali 7 mg (n=205) alebo 14 mg (n=216) teriflunomidu alebo placebo (n=197). Riziko druhého klinického záchvatu počas 2 rokov bolo 35,9 %
v skupine s placebom a 24,0 % v skupine liečenej teriflunomidom 14 mg (pomer rizika: 0,57; 95 % interval
spoľahlivosti: od 0,38 do 0,87; p=0,0087). Výsledky štúdie TOPIC potvrdili účinnosť teriflunomidu pri

RRMS (vrátane skorej RRMS (relapsing-remitting multiple sclerosis, relaps-remitujúca forma rozrúsenej sklerózy) s prvým klinickým prejavom demyelinizácie a s MRI léziami diseminovanými v čase a priestore).

Účinnosť teriflunomidu sa porovnávala s účinnosťou subkutánne podávaného interferónu beta-1a (pri odporúčanej dávke 44 µg trikrát týždenne) u 324 randomizovaných pacientov v štúdii (TENERE) s trvaním liečby minimálne 48 týždňov (maximálne 114 týždňov). Riziko zlyhania (potvrdený relaps alebo trvalé ukončenie liečby, ktorékoľvek nastalo skôr) bol primárny koncový ukazovateľ. V skupine liečenej teriflunomidom v dávke 14 mg bola liečba trvalo ukončená u 22 pacientov zo 111 (19,8 %), a to z dôvodov nežiaducich udalostí (10,8 %), straty účinnosti (3,6 %), iných dôvodov (4,5 %) alebo kvôli nedokončenému sledovaniu po liečbe (0,9 %). V skupine liečenej subkutánnym interferónom beta-1a bola liečba trvalo ukončená u 30 zo 104 pacientov (28,8 %) a to z dôvodov nežiaducich udalostí (21,2 %), straty účinnosti (1,9 %), iných dôvodov (4,8 %) alebo kvôli nedostatočnej spolupráci v rámci protokolu štúdie (1 %). Teriflunomid v dávke 14 mg denne nedosahoval v primárnom koncovom ukazovateli štatisticky významne vyššie hodnoty ako interferón beta-1a: odhadovaný percentuálny podiel pacientov so zlyhaním liečby v 96. týždni pomocou Kaplanovej-Meierovej metódy bol 41,1 % v porovnaní so 44,4 % (skupina teriflunomidu
v dávke 14 mg v porovnaní so skupinou s interferónom beta-1a, p = 0,595).

Pediatrická populácia

Deti a dospievajúci (10 až 17 rokov)
Štúdia EFC11759/TERIKIDS bola medzinárodná dvojito zaslepená placebom kontrolovaná štúdia
u pediatrických pacientov vo veku 10 až 17 rokov s relaps-remitujúcou formou SM, ktorá hodnotila teriflunomid dávkovaný jedenkrát denne (upravené na dosiahnutie expozičného ekvivalentu dávky 14 mg u dospelých) až počas 96 týždňov, po ktorej nasledovalo otvorené predĺženie. U všetkých pacientov sa vyskytol aspoň 1 relaps v priebehu 1 roka alebo aspoň 2 relapsy v priebehu 2 rokov pred zaradením do štúdie. Neurologické vyšetrenia boli vykonané pri skíningu a každých 24 týždňov až do ukončenia a pri
neplánovaných návštevách pri podozrení na relaps. Pacienti s klinickým relapsom alebo vysokou aktivitou
na MRI s aspoň 5 novými alebo zväčšujúcimi sa T2 léziami na 2 po sebe idúcich zobrazovacích vyšetreniach
boli prevedení pred uplynutím 96 týždňov na otvorené predĺženie, aby sa zabezpečila účinná liečba. Primárnym koncovým bodom bol čas do prvého klinického relapsu po randomizácii. Čas do prvého klinického relapsu alebo vysoká aktivita na MRI, čokoľvek nastalo skôr, bol vopred určený ako analýza citlivosti, pretože zahŕňal aj klinické aj MRI podmienky oprávňujúce k prevedeniu do otvoreného obdobia.

Celkovo bolo randomizovaných 166 pacientov v pomere 2:1, ktorí dostávali teriflunomid (n=109) alebo placebo (n=57). Pri zaradení mali pacienti v štúdii skóre v EDSS škále ≤ 5,5; priemerný vek bol 14,6 roka; priemerná hmotnosť bola 58,1 kg; priemerná doba trvania ochorenia od jeho diagnostikovania bola 1,4 roka
a priemerný počet T1 gadolíniom zvýraznených lézií na MRI skene bolo 3,9 lézií na začiatku. Všetci pacienti mali relaps-remitujúcu formu SM s mediánom skóre v EDSS škále 1,5 na začiatku. Priemerná doba liečby bola 362 dní s placebom a 488 dní s teriflunomidom. Prestavenie z dvojito zaslepenej na otvorenú liečbu
kvôli vysokej aktivite na MRI bolo častejšie ako sa očakávalo a častejšie a skôr v skupine s placebom ako v skupine s teriflunomidom (26 % s placebom, 13 % s teriflunomidom).

Teriflunomid znížil riziko klinického relapsu o 34 % v porovnaní s placebom, bez dosiahnutia štatistickej významnosti (p = 0,29) (Tabuľka 2). Vo vopred stanovenej analýze citlivosti dosiahol teriflunomid štatisticky významné zníženie pri kombinovanom riziku klinického relapsu alebo vysokej aktivity na MRI o
43 % v porovnaní s placebom (p = 0,04) (Tabuľka 2).

Teriflunomid významne znížil počet nových a zväčšujúcich sa T2 lézií na sken o 55 % (p = 0,0006) (post- hoc analýga tiež upravená pre východiskový počet T2: 34 %, p = 0,0446) a počet T1 gadolíniom zvýraznených lézií na sken o 75 % (p < 0,0001) (Tabuľka 2).

T a b u ľ k a 2 –  Klinické a MRI výsledky EFC11759/TERIKIDS

P o p u l ácia EFC11759 ITT	Teriflunomid (N = 109)	P l acebo (N = 57)
K li n i c k é koncové ukazovatele
Čas do prvého klinicky potvrdeného relapsu, Pravdepodobnosť (95 % CI) potvrdeného relapsu v 96. týždni Pravdepodobnosť (95 % CI) potvrdeného relapsu v 48. týždni	0,39 (0,29; 0,48) 0,30 (0,21; 0,39)	0,53 (0,36; 0,68) 0,39 (0,30; 0,52)
Pomer rizika (95 % CI)	0,66 (0,39; 1,11)^
Čas do prvého klinicky potvrdeného relapsu alebo vysokej aktivity na MRI, Pravdepodobnosť (95 % CI) potvrdeného relapsu alebo vysokej aktivity na MRI v 96. týždni Pravdepodobnosť (95 % CI) potvrdeného relapsu alebo vysokej aktivity na MRI v 48. týždni	0,51 (0,41; 0,60) 0,38 (0,29; 0,47)	0,72 (0,58; 0,82) 0,56 (0,42; 0,68)
Pomer rizika (95 % CI)	0,57 (0,37; 0,87)*
Kľ ú č ov é koncové MRI ukazovatele
Upravený počet nových alebo zväčšených T2 lézií, Odhad (95 % CI) Odhad (95 % CI), post-hoc analýza tiež upravená na východiskové T2 počty	4,74 (2,12; 10,57) 3,57 (1,97; 6,46)	10,52 (4,71; 23,50) 5,37 (2,84; 10,16)
Relatívne riziko (95 % CI) Relatívne riziko (95 % CI), post-hoc analýza tiež upravená na východiskové T2 počty	0,45 (0,29; 0,71)** 0,67 (0,45; 0,99)*
Upravený počet T1 gadolíniom zvýraznených lézií, Odhad (95 % CI)	1,90 (0,66; 5,49)	7,51 (2,48; 22,70)
Relatívne riziko (95 % CI)	0,25 (0,13; 0,51)***
^p ≥ 0,05 v porovnaní s placebom, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001 Pravdepodobnosť bola založená na Kaplan-Meierovom odhade a 96. týždeň bol ukončením liečby v štúdii (the end of study treatment (EOT)).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s s referenčným liekom
obsahujúcim teriflunomid u detí od narodenia do veku 10 rokov so sklerózou multiplex (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Medián doby potrebnej na dosiahnutie maximálnych plazmatických koncentrácií je 1 až 4 hodiny po podaní
dávky po opakovanom perorálnom podaní teriflunomidu s vysokou biologickou dostupnosťou (približne
100 %).

Jedlo nemá na farmakokinetiku teriflunomidu klinicky relevantný účinok.

Podľa priemerných predpokladaných farmakokinetických parametrov vypočítaných z populačnej farmakokinetickej analýzy (population pharmacokinetic analysis, PopPK) pomocou údajov od zdravých dobrovoľníkov a pacientov s SM nastáva ustálená koncentrácia pomaly (tzn. trvá približne 100 dní (3,5 mesiaca), kým sa dosiahne 95% koncentrácia v ustálenom stave). Odhadovaný pomer akumulácie AUC je približne 34-násobok.

D i stribúcia

Teriflunomid sa značne viaže na bielkovinu v plazme (>99 %), pravdepodobne albumín a distribuuje sa
najmä v plazme. Distribučný objem po jednorazovom intravenóznom (i.v.) podaní je 11 l. Tento údaj je však
pravdepodobne podhodnotený, pretože u potkanov sa pozorovala výrazná orgánová distribúcia.

Biotransformácia

Teriflunomid je mierne metabolizovaný a je jedinou zložkou detegovanou v plazme. Primárnou cestou
biotransformácie teriflunomidu je hydrolýza; oxidácia predstavuje minoritný spôsob. Medzi sekundárne cesty patrí oxidácia, N-acetylácia a sulfátová konjugácia.

Eliminácia

Teriflunomid sa vylučuje gastrointestinálnym traktom, hlavne žlčou, vo forme nezmeneného liečiva,
najpravdepodobnejšie priamou sekréciou. Teriflunomid je substrátom efluxného transportéru BCRP, ktorý sa môže priamej sekrécie zúčastniť. Za 21 dní sa vylúči 60,1 % podanej dávky, a to stolicou (37,5 %) a močom (22,6 %). Po vymývacom postupe pomocou cholestyramínu sa vylúčilo ďalších 23,1 % (hlavne stolicou).
Na základe individuálnych odhadov farmakokinetických parametrov pomocou modelu PopPK teriflunomidu
u zdravých dobrovoľníkov a pacientov s SM bol t1/2z približne 19 dní po opakovaných dávkach 14 mg. Po jednorazovom intravenóznom podaní bol celkový telesný klírens teriflunomidu 30,5 ml/h.

Vymývací postup: Cholestyramín a aktívne uhlie

Elimináciu teriflunomidu z obehu možno urýchliť podaním cholestyramínu alebo aktívneho uhlia. Za základ tohoto procesu sa predpokladá prerušenie reabsorpcie na úrovni čreva. Meranie koncentrácií teriflunomidu
v priebehu 11-denného postupu s cieľom urýchliť elimináciu teriflunomidu, keď sa po ukončení liečby teriflunomidom podával cholestyramín v dávke 8 g alebo 4 g trikrát denne alebo aktívne uhlie v dávke 50 g dvakrát denne, preukázalo, že tieto režimy sú schopné urýchliť elimináciu teriflunomidu a vedú k viac ako
98 % zníženiu plazmatických koncentrácií teriflunomidu. Pri použití cholestyramínu sa výsledok dostavil
rýchlejšie ako pri použití aktívneho uhlia. Po ukončení liečby teriflunomidom a podaní cholestyramínu
v dávke 8 g trikrát denne sa plazmatická koncentrácia teriflunomidu znížila o 52 % na konci dňa 1, o 91 % na konci dňa 3, o 99,2 % na konci dňa 7 a o 99,9 % po dokončení vymývacieho postupu v deň 11. Voľba jedného z troch vymývacích postupov by mala záležať na znášanlivosti pacienta. Pokiaľ pacient toleruje cholestyramín v dávke 8 g trikrát denne zle, možno použiť cholestyramín v dávke 4 g trikrát denne. Taktiež možno použiť aktívne uhlie (uvedených 11 dní nemusí nasledovať priamo po sebe, pokiaľ nie je vyžadované rýchle zníženie plazmatickej koncentrácie teriflunomidu).

Linearita/nelinearita

Systémová expozícia sa po perorálnom podávaní teriflunomidu v rozmedzí od 7 mg do 14 mg zvyšuje
spôsobom úmerným dávke.

Charakteristika osobitných skupín pacientov

Pohlavie a starší pacienti
U zdravých dobrovoľníkov a u pacientov s SM sa na základe analýzy PopPK identifikovalo niekoľko zdrojov špecifickej variability: vek, telesná hmotnosť, pohlavie, rasa a hladiny albumínu a bilirubínu. Vplyv týchto parametrov je však obmedzený (£31 %).

Porucha funkcie pečene
Mierne alebo stredne závažná porucha funkcie pečene nemala žiadny vplyv na farmakokinetiku teriflunomidu. Preto sa u pacientov s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene nepredpokladá potreba úpravy dávkovania. Teriflunomid je však kontraindikovaný u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 4.3).

Porucha funkcie obličiek

Závažná porucha funkcie obličiek nemala na farmakokinetiku teriflunomidu žiadny vplyv. Preto sa u pacientov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie obličiek nepredpokladá potreba úpravy dávkovania.

Pediatrická populácia
Expozícia v rovnovážnom stave u pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou > 40 kg, liečených 14 mg raz denne, bola v rozsahu pozorovanom u dospelých pacientov liečených tým istým dávkovacím režimom. U pediatrických pacientov s telesnou hmotnosťou ≤ 40 kg, liečba 7 mg raz denne (na základe obmedzených klinických údajov a simulácií) viedla k rovnovážnemu stavu v rozsahu pozorovanom u dospelých pacientov liečených 14 mg raz denne.

Pozorované minimálne koncentrácie v rovnovážnom stave boli medzi jednotlivcami veľmi variabilné, čo sa pozorovalo aj u dospelých pacientov so SM.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Toxicita po opakovanej dávke

Pri opakovanom perorálnom podávaní teriflunomidu myšiam počas 3 mesiacov, potkanom počas 6 mesiacov
a psom počas 12 mesiacov sa zistilo, že hlavné cieľové orgány toxicity sú kostná dreň, lymfatické orgány, ústna dutina/gastrointestinálny trakt, reprodukčné orgány a pankreas. Pozoroval sa tiež oxidačný účinok na červené krvinky. S účinkami na kostnú dreň a/alebo lymfatické orgány súviseli anémia, pokles počtu krvných doštičiek a účinky na imunitný systém vrátane leukopénie, lymfopénie a sekundárnych infekcií. Väčšina účinkov odráža základný spôsob účinku látky (inhibícia delenia buniek). Zvieratá sú citlivejšie na farmakologické účinky, a teda aj toxicitu, teriflunomidu ako ľudia. V dôsledku toho sa u zvierat zistila toxicita pri dávkach, ktoré sú ekvivalentné alebo nižšie ako terapeutické dávky u ľudí.

Genotoxicita a karcinogenita

Teriflunomid nebol mutagénny in vitro alebo klastogénny in vivo. Klastogenita pozorovaná in vitro sa
považovala za nepriamy účinok súvisiaci s nerovnováhou zásoby nukleotidov vznikajúcej v dôsledku
farmakológie inhibície DHO-DH. Menej významný metabolit TFMA (4-trifluórometylanilín) mal mutagénne a klastogénne účinky in vitro, ale nie in vivo.

U potkanov a myší sa nepozorovali žiadne známky karcinogenity.

Reprodukčná toxicita

U potkanov nedošlo k ovplyvneniu fertility, napriek nežiaducim účinkom teriflunomidu na samčie
reprodukčné orgány, vrátane zníženého počtu spermií. V potomstve samcov potkanov, ktorí pred párením s neliečenými samicami dostali teriflunomid, sa neobjavili žiadne vonkajšie malformácie. Teriflunomid
v dávkach zodpovedajúcich terapeutickému rozpätiu u ľudí mal u potkanov a králikov embryotoxické a teratogénne účinky. Nežiaduce účinky na mláďatá sa objavili taktiež pri podaní teriflunomidu gravidným samiciam potkanov počas gestácie a laktácie. Riziko prenosu embryofetálnej toxicity mužom liečeným
teriflunomidom sa považuje za nízke. Odhadovaná plazmatická expozícia ženy pri prenose látky semenom
liečeného pacienta je 100-krát nižšia ako plazmatická expozícia po podaní 14 mg teriflunomidu perorálne.

Juvenilná toxicita

U mladých potkanov, ktorí dostávali teriflunomid perorálne počas 7 týždňov od odstavenia počas
pohlavného dospievania, neboli zistené žiadne nežiaduce účinky na rast, fyzický či neurologický vývin,
učenie a pamäť, lokomotorickú aktivitu, pohlavný vývin alebo plodnosť. Nežiaduce účinky pozostávali
z anémie, zníženia lymfoidnej odpovede, v závislosti od dávky zo zníženej protilátkovej reakcie závislej na T
bunkách a výrazného zníženia koncentrácií IgM a IgG, ktoré sa vo všeobecnosti zhodujú s pozorovaniami v štúdiách toxicity po opakovanom podaní u dospelých jedincov potkanov. Avšak nárast B buniek nebol pozorovaný u dospelých potkanov. Význam tohto rozdielu nie je známy, bola preukázaná úplná reverzibilita, ako pri väčšine iných zistení. Kvôli vysokej citlivosti zvierat na teriflunomid boli juvenilné potkany

vystavené nižším hladinám ako sú hladiny, ktorým sú vystavené deti a dospievajúci pri maximálnej
odporúčanej dávke u ľudí (MRHD, maximum recommended human dose).



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

monohydrát laktózy
kukuričný škrob mikrokryštalická celulóza sodná soľ karboxymetylškrobu
koloidný bezvodý oxid kremičitý
hydroxypropylcelulóza stearát horečnatý

Obal tablety

hypromelóza (E464)
oxid titaničitý (E171) mastenec (E553b) makrogol (E1521)
hlinitý lak indigokarmínu (E132)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia
Hliníkové a hliníkové blistre balené v škatuľkách obsahujúcich 28 a 84 filmom obalených tabliet. Hliníkové a hliníkové perforované jednodávkové blistre balené v škatuľkách obsahujúcich 28 x 1 a 84 x 1
filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center,
Moll De Barcelona s/n,

Edifici Est, 6a Planta, Barcelona, 08039
Španielsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/22/1693/001
EU/1/22/1693/002
EU/1/22/1693/003
EU/1/22/1693/004

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.