TECVAYLI 10 MG/ML INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 1x3 ml/30 mg (liek.inj.skl.)

Tabuľka 3: Odporúčané opatrenia prijaté po nežiaducich reakciách po podaní TECVAYLI

Nežiaduce reakcie	Stupeň	Opatrenia
Syndróm uvoľňovania cytokínova (pozri časť 4.4)	1. stupeň ·  Teplota ≥ 38 °Cb	·  Prerušte podávanie TECVAYLI až do vymiznutia nežiaducej reakcie. ·  Postup pri syndróme uvoľňovania cytokínov je uvedený v tabuľke 4. ·  Pred ďalšou dávkou TECVAYLI podajte prípravné lieky.
	2. stupeň ·  Teplota ≥ 38 °Cb a jeden z nasledujúcich príznakov: ·  Hypotenzia reagujúca na tekutiny a nevyžadujúca vazopresory alebo ·  Potreba kyslíka privádzaného nízkoprietokovou nazálnou kanylouc alebo do blízkosti nosa. 3. stupeň (trvanie: menej ako 48 hodín) ·  Teplota ≥ 38 °Cb a jeden z nasledujúcich príznakov: ·  Hypotenzia vyžadujúca jeden vazopresor s vazopresínom alebo bez neho alebo ·  Potreba kyslíka privádzaného pomocou vysokoprietokovej nazálnej kanylyc, tvárovej masky, masky bez rezervoáru alebo Venturiho masky.	·  Prerušte podávanie TECVAYLI až do vymiznutia nežiaducej reakcie. ·  Postup pri syndróme uvoľňovania cytokínov je uvedený v tabuľke 4. ·  Pred ďalšou dávkou TECVAYLI podajte prípravné lieky. ·  Monitorujte pacienta denne počas 48 hodín po ďalšej dávke TECVAYLI. Poučte pacientov, aby počas denného monitorovania zostali v blízkosti zdravotníckeho zariadenia.

3. stupeň (opakovaný výskyt alebo trvanie: viac ako 48 hodín)
·  Teplota ≥ 38 °Cb a jeden
z nasledujúcich príznakov:
·  Hypotenzia vyžadujúca jeden vazopresor s vazopresínom alebo bez neho alebo
·  Potreba kyslíka privádzaného pomocou vysokoprietokovej nazálnej kanylyc, tvárovej masky, masky bez rezervoáru alebo Venturiho masky.

4. stupeň
·  Teplota ≥ 38 °Cb a jeden
z nasledujúcich príznakov:
·  Hypotenzia vyžadujúca viacnásobné vazopresory (bez vazopresínu) alebo
·  Potreba kyslíka s pozitívnym tlakom (napr. kontinuálny pretlak v dýchacích cestách
[CPAP], dvojúrovňový pozitívny tlak v dýchacích
cestách [BiPAP], intubácia
a mechanická ventilácia).

·  Trvalo ukončite liečbu
TECVAYLI.
·  Postup pri syndróme uvoľňovania cytokínov je uvedený v tabuľke 4.

Syndróm neurotoxicity spojenej s imunitnými efekto- rovými bunkami (Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)d (pozri časť 4.4)	1. stupeň	·  Prerušte podávanie TECVAYLI až do vymiznutia nežiaducej reakcie. ·  Postup pri syndróme neurotoxicity súvisiacom s imunitnými efektorovými bunkami je uvedený v tabuľke 5.
	2. stupeň 3. stupeň (prvý výskyt)	·  Prerušte podávanie TECVAYLI až do vymiznutia nežiaducej reakcie. ·  Postup pri syndróme neurotoxicity súvisiacom s imunitnými efektorovými bunkami je uvedený v tabuľke 5. ·  Monitorujte pacienta denne počas 48 hodín po ďalšej dávke TECVAYLI. Poučte pacientov, aby počas denného monitorovania zostali v blízkosti zdravotníckeho zariadenia.
	3. stupeň (opakovaný výskyt) 4. stupeň	·  Trvalo ukončite liečbu TECVAYLI. ·  Postup pri syndróme neurotoxicity súvisiacom s imunitnými efektorovými bunkami je uvedený v tabuľke 5.
Infekcie (pozri časť 4.4)	Všetky stupne	·  U pacientov s aktívnou infekciou nepodávajte TECVAYLI podľa schémy postupného zvyšovania dávky. K podávaniu TECVAYLI podľa schémy postupného zvyšovania dávky sa môže pristúpiť po odznení aktívnej infekcie.
	3. stupeň 4. stupeň	·  Prerušte následné udržiavacie dávky TECVAYLI (t. j. dávky podávané po schéme postupného zvyšovania dávky TECVAYLI), kým sa infekcia nezlepší na 2. alebo lepší stupeň.
Hematologická toxicita (pozri časti 4.4 a 4.8)	Absolútny počet neutrofilov nižší ako 0,5 Í 109/l.	·  Prerušte liečbu TECVAYLI, kým absolútny počet neutrofilov nedosiahne 0,5 Í 109/l alebo vyššiu hodnotu.

	Febrilná neutropénia	·  Prerušte liečbu TECVAYLI, kým absolútny počet neutrofilov nedosiahne 1,0 Í 109/l alebo vyššiu hodnotu a kým horúčka neustúpi.
	Hemoglobín nižší ako 8 g/dl	·  Prerušte liečbu TECVAYLI, kým hladina hemoglobínu nedosiahne 8 g/dl alebo vyššiu hodnotu.
	Počet krvných doštičiek menej ako 25 000/µl Počet krvných doštičiek medzi 25 000/µL a 50 000/µL s krvácaním	·  Prerušte liečbu TECVAYLI, kým počet krvných doštičiek nedosiahne 25 000/µl alebo vyššiu hodnotu a nie sú prítomné známky krvácania.
Iné nežiaduce reakcie (pozri časť 4.8)e	3. stupeň 4. stupeň	·  Prerušte liečbu TECVAYLI, kým sa nežiaduca reakcia nezlepší na 2. stupeň alebo lepší.

a Na základe klasifikácie Americkej spoločnosti pre transplantáciu a bunkovú terapiu (ASTCT) pre CRS (Lee et al
2019).
b Pripísaná CRS. Horúčka nemusí byť vždy prítomná súčasne s hypotenziou alebo hypoxiou, pretože môže byť maskovaná intervenciami, ako sú antipyretiká alebo anticytokínová terapia (napr. tocilizumab alebo kortikosteroidy).
c Nízkoprietoková nazálna kanyla má prietok ≤ 6 l/min a vysokoprietoková nazálna kanyla má prietok > 6 l/min.
d Na základe klasifikácie ASTCT pre ICANS.
e Na základe Spoločných terminologických kritérií pre nežiaduce udalosti Národného onkologického inštitútu (NCI- CTCAE), verzia 4.03.

Špeciálneskupinypacientov

Pediatrická populácia

Použitie TECVAYLI sa netýka pediatrickej populácie pre liečbu mnohopočetného myelómu.

Starší pacienti (65 rokov a starší)

Nie je potrebná úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa neodporúča žiadna úprava dávkovania (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene sa neodporúča žiadna úprava dávkovania (pozri časť
5.2).

Spôsob podávania

TECVAYLI je len na subkutánnu injekciu.

Pokyny na zaobchádzanie s liekom pred podaním, pozri časť 6.6.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Sledovateľnosť

Aby sa zlepšila (do)sledovateľnosť biologického lieku, má sa zrozumiteľne zaznamenať názov a číslo
šarže podaného lieku.

Syndróm uvoľňovaniacytokínov(CRS)

U pacientov, ktorí dostávajú TECVAYLI, sa môže vyskytnúť syndróm uvoľňovania cytokínov vrátane
život ohrozujúcich alebo smrteľných reakcií.

Klinické prejavy a príznaky CRS môžu okrem iného zahŕňať horúčku, hypoxiu, zimnicu, hypotenziu, tachykardiu, bolesť hlavy a zvýšené pečeňové enzýmy. Potenciálne život ohrozujúce komplikácie CRS môžu zahŕňať srdcovú dysfunkciu, syndróm respiračnej tiesne dospelých, neurologickú toxicitu, zlyhanie obličiek a/alebo pečene a diseminovanú intravaskulárnu koaguláciu (DIC).

Liečba TECVAYLI sa má začať pomocou schémy postupného zvyšovania dávky, aby sa znížilo riziko CRS. Pred každou dávkou v rámci schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI sa majú podávať prípravné lieky (kortikosteroidy, antihistaminiká a antipyretiká) na zníženie rizika CRS (pozri časť 4.2).

Nasledujúci pacienti majú byť poučení, aby zostali v blízkosti zdravotníckeho zariadenia a majú byť denne počas 48 hodín monitorovaní:
· Ak pacient dostal akúkoľvek dávku podľa schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI (pre CRS).
· Ak pacient dostal TECVAYLI po tom, ako sa uňho vyskytol CRS 2. alebo vyššieho stupňa.

Pacientom, u ktorých sa po predchádzajúcej dávke vyskytol CRS, sa majú pred ďalšou dávkou
TECVAYLI podať prípravné lieky.

Pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich objavia prejavy alebo príznaky CRS. Pri prvom príznaku CRS majú byť pacienti okamžite vyšetrení z hľadiska potreby hospitalizácie. Podľa závažnosti sa má začať s podpornou liečbou, tocilizumabom a/alebo kortikosteroidmi, ako je uvedené v tabuľke 4 nižšie. Použitie myeloidných rastových faktorov, najmä faktora stimulujúceho kolónie granulocytov a makrofágov (granulocyte macrophage-colony stimulating factor, GM-CSF),
má potenciál zhoršiť príznaky CRS a počas CRS je potrebné vyhnúť sa mu. Liečba TECVAYLI sa má prerušiť, kým CRS neustúpi, ako je uvedené v tabuľke 3 (pozri časť 4.2).

Manažment syndrómu uvoľňovania cytokínov

CRS sa má identifikovať na základe klinického obrazu. Pacienti majú byť vyšetrení a liečení na iné príčiny horúčky, hypoxie a hypotenzie.

Pri podozrení na CRS sa má podávanie TECVAYLI prerušiť až do vymiznutia nežiaducej reakcie (pozri tabuľku 3). CRS sa má liečiť podľa odporúčaní uvedených v tabuľke 4. Podľa potreby sa má podávať podporná starostlivosť pre CRS (okrem iného vrátane antipyretík, intravenózneho podporného podávania tekutín, vazopresorov, doplnkového kyslíka atď.). Je potrebné zvážiť laboratórne testovanie na sledovanie diseminovanej intravaskulárnej koagulácie (DIC), hematologických parametrov, ako aj funkcie pľúc, srdca, obličiek a pečene.

Stupeň e Pozorované príznaky Tocilizumab a Kortikosteroidy b 1. stupeň Teplota ≥ 38 °Cc Možno zvážiť Nerelevantné 2. stupeň Teplota ≥ 38 °C, a jeden z nasledujúcich príznakov: ·  Hypotenzia reagujúca na tekutiny a nevyžadujúca vazopresory alebo ·  Potreba kyslíka privádzaného nízkoprietokovou nazálnou kanyloud alebo do blízkosti nosa Podávajte tocilizumabb 8 mg/kg intravenózne počas 1 hodiny (nesmie sa prekročiť hodnota 800 mg). Opakujte podávanie tocilizumabu každých 8 hodín podľa potreby, ak pacient nereaguje na intravenózne tekutiny alebo na zvýšený doplnkový kyslík. Množstvo obmedzte na maximálne 3 dávky za 24 hodín; celkovo na maximálne 4 dávky. Ak nedôjde k zlepšeniu do 24 hodín od začiatku podávania tocilizumabu, podávajte metylprednizolón 1 mg/kg intravenózne dvakrát denne alebo dexametazón 10 mg intravenózne každých 6 hodín. Pokračujte v používaní kortikosteroidov, kým príznak nebude 1. alebo nižšieho stupňa, potom znižujte a vysaďte v priebehu 3 dní. 3. stupeň Teplota ≥ 38 °C, a jeden z nasledujúcich príznakov: ·  Hypotenzia vyžadujúca jeden vazopresor s vazopresínom alebo bez neho alebo ·  Potreba kyslíka privádzaného pomocou vysokoprietokovej nazálnej kanylyd, tvárovej masky, masky bez rezervoáru alebo Venturiho masky Podávajte tocilizumab 8 mg/kg intravenózne počas 1 hodiny (nesmie sa prekročiť hodnota 800 mg). Opakujte podávanie tocilizumabu každých 8 hodín podľa potreby, ak pacient nereaguje na intravenózne tekutiny alebo na zvýšený doplnkový kyslík. Množstvo obmedzte na maximálne 3 dávky za 24 hodín; celkovo na maximálne 4 dávky. Ak nedôjde k zlepšeniu, podávajte metylprednizolón 1 mg/kg intravenózne dvakrát denne alebo dexametazón 10 mg intravenózne každých 6 hodín. Pokračujte v používaní kortikosteroidov, kým príznak nebude 1. alebo nižšieho stupňa, potom znižujte a vysaďte v priebehu 3 dní.

Tabuľka 4: Odporúčania na liečbu syndrómu uvoľnenia cytokínov tocilizumabom a kortikosteroidmi

4. stupeň

Teplota ≥ 38 °C, a jeden z nasledujúcich príznakov: ·  Hypotenzia vyžadujúca viacnásobné vazopresory (bez vazopresínu) alebo ·  Potreba kyslíka s pozitívny tlakom (napr. kontinuálny pretlak v dýchacích cestách [CPAP], dvojúrovňový pozitívny tlak v dýchacích cestách [BiPAP], intubácia a mechanická ventilácia)

Podávajte tocilizumab 8 mg/kg intravenózne počas 1 hodiny (nesmie sa prekročiť hodnota 800 mg). Opakujte podávanie tocilizumabu každých 8 hodín podľa potreby ak pacient nereaguje na intravenózne tekutiny alebo na zvýšený doplnkový kyslík. Množstvo obmedzte na maximálne 3 dávky za 24 hodín; celkovo na maximálne 4 dávky.

Ako je uvedené vyššie, alebo podávajte metylprednizolón 1 000 mg intravenózne denne počas 3 dní podľa uváženia lekára. Ak sa stav nezlepší alebo ak sa stav zhorší, zvážte alternatívne imunosupresíva b.

a Podrobnosti nájdete v súhrne charakteristických vlastností lieku pre tocilizumab.
b Nereagujúci CRS liečte podľa inštitucionálnych smerníc.
c Pripísaná CRS. Horúčka nemusí byť vždy prítomná súčasne s hypotenziou alebo hypoxiou, pretože môže byť maskovaná intervenciami, ako sú antipyretiká alebo anticytokínová terapia (napr. tocilizumab alebo kortikosteroidy).
d Nízkoprietoková nazálna kanyla má prietok ≤ 6 l/min a vysokoprietoková nazálna kanyla má prietok > 6 l/min.
e Na základe klasifikácie ASTCT pre CRS (Lee et al 2019).

Neurologickétoxicity

Po liečbe TECVAYLI sa môžu vyskytnúť závažné alebo život ohrozujúce neurologické toxicity
vrátane syndrómu neurotoxicity súvisiaceho s imunitnými efektorovými bunkami (Immune Effector
Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS).

Pacienti majú byť starostlivo sledovaní na prejavy alebo príznaky neurologických toxicít a majú byť okamžite liečení.

Pacienti majú byť poučení, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak sa u nich objavia prejavy alebo príznaky neurologickej toxicity. Pri prvom príznaku neurologickej toxicity vrátane ICANS sa má okamžite vyhodnotiť zdravotný stav pacientov a majú sa liečiť podľa závažnosti. Pacienti, u ktorých sa vyskytne ICANS 2. alebo vyššieho stupňa alebo u ktorých je prvý výskyt ICANS 3. stupňa s predchádzajúcou dávkou TECVAYLI, majú byť poučení, aby zostali v blízkosti zdravotníckeho zariadenia, a majú byť denne monitorovaní na prejavy a príznaky počas 48 hodín.

V prípade ICANS a iných neurologických toxicít sa má liečba TECVAYLI prerušiť, ako je uvedené v tabuľke 3 (pozri časť 4.2).

Vzhľadom na možnosť vzniku ICANS majú byť pacienti poučení, aby neviedli vozidlá ani neobsluhovali ťažké stroje počas schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI a počas 48 hodín po ukončení schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI a v prípade nového nástupu akýchkoľvek neurologických príznakov (pozri časť 4.7).

Manažment neurologických toxicít

Pri prvom prejave neurologickej toxicity vrátane ICANS sa má zvážiť neurologické vyšetrenie. Majú sa vylúčiť iné príčiny neurologických príznakov. Podávanie TECVAYLI sa má prerušiť až do vymiznutia nežiaducej reakcie (pozri tabuľku 3). V prípade závažných alebo život ohrozujúcich neurologických toxicít sa má poskytnúť intenzívna starostlivosť a podporná liečba. Všeobecný manažment neurologickej toxicity (napr. ICANS so súbežným CRS alebo bez neho) je zhrnutý
v tabuľke 5.

Stupeň Pozorované príznaky a Súbežn ý CRS Bez súbežného CRS 1. stupeň Skóre ICE 7 – 9b Alebo znížená úroveň vedomiac: prebúdza sa spontánne. Manažment CRS podľa tabuľky 4. Monitorujte neurologické príznaky a zvážte konzultáciu a vyhodnotenie neurológom podľa uváženia lekára. Monitorujte neurologické príznaky a zvážte konzultáciu a vyhodnotenie neurológom podľa uváženia lekára. Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. 2. stupeň Skóre ICE 3 – 6b Alebo znížená úroveň vedomiac: prebúdza sa na hlas. Podávajte tocilizumab podľa tabuľky 4 pre manažment CRS. Ak po začatí liečby tocilizumabom nedôjde k zlepšeniu, podávajte dexametazónd 10 mg intravenózne každých 6 hodín, ak už nepodávate iné kortikosteroidy. Pokračujte v podávaní dexametazónu až do úpravy na 1. alebo nižší stupeň a potom znižujte do vysadenia. Podávajte dexametazónd 10 mg intravenózne každých 6 hodín. Pokračujte v podávaní dexametazónu až do úpravy na 1. alebo nižší stupeň a potom znižujte do vysadenia. Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. Podľa potreby zvážte konzultáciu s neurológom a ďalšími špecialistami na ďalšie vyhodnotenie. 3. stupeň Skóre ICE 0 – 2b Alebo znížená úroveň vedomiac: prebúdza sa iba na dotykový podnet, alebo záchvatyc, buď: ·  akýkoľvek klinický záchvat, fokálny alebo generalizovaný, ktorý rýchlo ustúpi, alebo ·  nekonvulzívne záchvaty na EEG, ktoré vymiznú po intervencii, alebo zvýšený intrakraniálny tlak: fokálny/lokálny edém pri neurozobrazovaníc. Podávajte tocilizumab podľa tabuľky 4 pre manažment CRS. Okrem toho podajte dexametazónd 10 mg intravenózne s prvou dávkou tocilizumabu a dávku opakujte každých 6 hodín. Pokračujte v podávaní dexametazónu až do úpravy na 1. alebo nižší stupeň a potom znižujte do vysadenia. Podávajte dexametazónd 10 mg intravenózne každých 6 hodín. Pokračujte v podávaní dexametazónu až do úpravy na 1. alebo nižší stupeň a potom znižujte do vysadenia. Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. Podľa potreby zvážte konzultáciu s neurológom a ďalšími špecialistami na ďalšie vyhodnotenie.

Tabuľka 5: Usmernenia pre manažment syndrómu neurotoxicity súvisiaceho s imunitnými efektorovými bunkami (ICANS)

4. stupeň	Skóre ICE 0b Alebo znížená úroveň vedomiac, buď: ·  pacienta nie je možné prebrať alebo na prebratie sú potrebné silné alebo opakované dotykové podnety, alebo ·  stupor alebo kóma, alebo záchvatyc, buď: ·  život ohrozujúci dlhotrvajúci záchvat (> 5 minút), alebo ·  opakujúce sa klinické alebo elektrické záchvaty bez návratu na východiskovú hodnotu medzi záchvatmi, alebo motorické nálezyc: ·  hlboká fokálna motorická slabosť, ako je hemiparéza alebo paraparéza, alebo zvýšený intrakraniálny tlak/cerebrálny edémc s prejavmi/príznakmi, ako sú: ·  difúzny edém mozgu na neurozobrazení, alebo ·  decerebrovaný alebo dekortikovaný postoj, alebo ·  obrna šiesteho kraniálneho nervu, alebo ·  papiloedém, alebo ·  Cushingova triáda	Podávajte tocilizumab podľa tabuľky 4 pre manažment CRS. Ako je uvedené vyššie, alebo zvážte intravenózne podávanie metylprednizolónu 1 000 mg denne s prvou dávkou tocilizumabu a pokračujte intravenóznym metylprednizolónom 1 000 mg denne počas 2 dní alebo dlhšie.	Ako je uvedené vyššie alebo zvážte intravenózne podávanie metylprednizolónu 1 000 mg denne počas 3 dní; ak sa stav zlepší, potom postupujte, ako je uvedené vyššie.
		Zvážte nesedatívne lieky proti záchvatom (napr. levetiracetam) na profylaxiu záchvatov. Podľa potreby zvážte konzultáciu s neurológom a ďalšími špecialistami na ďalšie vyhodnotenie. V prípade zvýšeného intrakraniálneho tlaku/cerebrálneho edému si pozrite usmernenia zdravotníckeho zariadenia pre manažment.

a Manažment je určený najzávažnejšou udalosťou, ktorú nemožno pripísať žiadnej inej príčine.
b Ak sa dá pacient prebrať a je schopný absolvovať hodnotenie encefalopatie spojenej s imunitnými efektorovými bunkami (ICE), vyhodnoťte: orientáciu (orientovaný, pokiaľ ide o rok, mesiac, mesto, nemocnicu = 4 body); pomenovanie (dokáže pomenovať 3 objekty, napr. ukáže na hodiny, pero, gombík = 3 body); splnenie príkazov
(napr. „Ukážte mi 2 prsty“ alebo „Zavrite si oči a vyplazte jazyk“ = 1 bod); písanie (dokáže napísať štandardnú vetu =
1 bod); a pozornosť (počítanie od 100 nadol po desiatich = 1 bod). Ak sa nedá pacient prebrať a nie je schopný vykonať hodnotenie ICE (4. stupeň ICANS) = 0 bodov.
c Nemožno pripísať žiadnej inej príčine.
d Všetky odkazy na podávanie dexametazónu sú dexametazón alebo ekvivalent

Infekcie

U pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI, boli hlásené závažné, život ohrozujúce alebo smrteľné
infekcie (pozri časť 4.8). Počas liečby TECVAYLI sa vyskytli nové alebo reaktivované vírusové infekcie. Počas liečby TECVAYLI sa vyskytla aj progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML).

Pred liečbou a počas liečby TECVAYLI sa majú pacienti monitorovať z hľadiska prejavov
a príznakov infekcie a majú byť primerane liečení. Profylaktické antimikrobiálne látky sa majú podávať podľa miestnych inštitucionálnych usmernení.

TECVAYLI podľa schémy postupného zvyšovania dávky sa nemá podávať pacientom s aktívnou infekciou. Pokiaľ ide o ďalšie dávky, liečba TECVAYLI sa má prerušiť, ako je to uvedené v tabuľke 3 (pozri časť 4.2).

Reaktivácia vírusuhepatitídyB

U pacientov liečených liekmi namierenými proti B-bunkám môže dôjsť k reaktivácii vírusu hepatitídy
B, ktorá v niektorých prípadoch môže viesť k fulminantnej hepatitíde, zlyhaniu pečene a smrti.

Pacienti s dôkazom pozitívnej sérológie HBV majú byť počas liečby TECVAYLI a najmenej šesť mesiacov po ukončení liečby TECVAYLI sledovaní z hľadiska klinických a laboratórnych príznakov reaktivácie HBV.

U pacientov, u ktorých počas liečby TECVAYLI dôjde k reaktivácii HBV, sa má liečba TECVAYLI prerušiť, ako je uvedené v tabuľke 3, a postupujte podľa miestnych inštitucionálnych usmernení (pozri časť 4.2).

Hypogamaglobulinémia

U pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI, bola hlásená hypogamaglobulinémia (pozri časť 4.8).

Počas liečby TECVAYLI sa majú monitorovať hladiny imunoglobulínov. Intravenózna alebo subkutánna imunoglobulínová liečba sa použila na liečbu hypogamaglobulinémie u 39 % pacientov. Pacienti majú byť liečení podľa miestnych inštitucionálnych usmernení vrátane preventívnych opatrení proti infekciám, antibiotickej alebo antivírusovej profylaxie a podávania náhrady imunoglobulínov.

Očkovacie látky

Imunitná odpoveď na očkovacie látky môže byť pri liečbe TECVAYLI znížená.

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými očkovacími látkami počas liečby TECVAYLI alebo po nej sa neskúmala. Očkovanie živými vírusovými očkovacími látkami sa neodporúča najmenej 4 týždne pred začiatkom liečby, počas liečby a najmenej 4 týždne po liečbe.

Neutropénia

U pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI, bola hlásená neutropénia a febrilná neutropénia (pozri
časť 4.8).

Na začiatku liečby a pravidelne počas liečby sa má monitorovať kompletný krvný obraz. Podporná zdravotná starostlivosť sa má poskytovať podľa miestnych inštitucionálnych usmernení.

U pacientov s neutropéniou sa majú monitorovať prejavy infekcie.

Liečba TECVAYLI sa má prerušiť, ako je uvedené v tabuľke 3 (pozri časť 4.2).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol (23 mg) sodíka v jednej dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s TECVAYLI.

Počiatočné uvoľňovanie cytokínov spojené so začiatkom liečby TECVAYLI by mohlo potlačiť enzýmy CYP450. Predpokladá sa, že najvyššie riziko interakcie je od začatia liečby podľa schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI do 7 dní po prvej udržiavacej dávke alebo počas príhody CRS. Počas tohto obdobia sa má monitorovať toxicita alebo koncentrácie liekov (napr. cyklosporínu) u pacientov, ktorí súbežne dostávajú substráty CYP450 s úzkym terapeutickým indexom. Dávka súbežne podávaného lieku sa má podľa potreby upraviť.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku/Antikoncepciaumužovažien

Stav gravidity u žien vo fertilnom veku sa má overiť pred začatím liečby TECVAYLI.

Ženy vo fertilnom veku majú počas liečby a 3 mesiace po poslednej dávke TECVAYLI používať účinnú antikoncepciu. V klinických štúdiách používali pacienti mužského pohlavia s partnerkou vo fertilnom veku účinnú antikoncepciu počas liečby a počas troch mesiacov po poslednej dávke teklistamabu.

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o používaní teklistamabu u gravidných žien ani údaje na zvieratách na
posúdenie rizika teklistamabu počas gravidity. Je známe, že ľudský IgG prechádza placentou po prvom trimestri gravidity. Preto má teklistamab, humanizovaná protilátka na báze IgG4, potenciál preniesť sa z matky na vyvíjajúci sa plod. TECVAYLI sa neodporúča ženám, ktoré sú gravidné. TECVAYLI sa spája s hypogamaglobulinémiou, preto sa má zvážiť hodnotenie hladín imunoglobulínov u novorodencov matiek liečených TECVAYLI.

Dojčenie

Nie je známe, či sa teklistamab vylučuje do ľudského alebo zvieracieho mlieka, či má vplyv na
dojčené deti alebo či ovplyvňuje tvorbu materského mlieka. Vzhľadom na možnosť závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí spôsobených TECVAYLI, sa má pacientkam odporučiť, aby
počas liečby TECVAYLI a najmenej tri mesiace po poslednej dávke nedojčili.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku teklistamabu na fertilitu. Účinky teklistamabu na samčiu
a samičiu fertilitu sa v štúdiách na zvieratách nehodnotili.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

TECVAYLI má veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

Vzhľadom na možnosť vzniku ICANS je u pacientov, ktorí dostávajú TECVAYLI, riziko zníženej úrovne vedomia (pozri časť 4.8). Pacienti majú byť poučení, že sa majú vyhýbať vedeniu vozidiel a obsluhe ťažkých alebo potenciálne nebezpečných strojov počas schémy postupného zvyšovania dávky TECVAYLI a 48 hodín po jej ukončení a v prípade nového výskytu akýchkoľvek neurologických príznakov (tabuľka 1) (pozri časť 4.2 a časť 4.4).

4.8 Nežiaduce účinky

Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa u pacientov boli hypogamaglobulinémia (75 %), syndróm uvoľňovania cytokínov (72 %), neutropénia (71 %), anémia (55 %), muskuloskeletálna bolesť (52 %), únava (41 %), trombocytopénia (40 %), reakcia v mieste podania (38 %), infekcia horných dýchacích ciest (37 %), lymfopénia (35 %), hnačka (28 %), pneumónia (28 %), nevoľnosť (27 %), pyrexia (27 %), bolesť hlavy (24 %), kašeľ (24 %), zápcha (21 %) a bolesť (21 %).

Závažné nežiaduce reakcie boli hlásené u 65 % pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI, vrátane pneumónie (16 %), COVID-19 (15 %), syndrómu uvoľňovania cytokínov (8 %), sepsy (7 %), pyrexie (5 %), muskuloskeletálnej bolesti (5 %), akútneho poškodenia obličiek (4,8 %), hnačky (3,0 %), celulitídy (2,4 %), hypoxie (2,4 %), febrilnej neutropénie (2,4 %) a encefalopatie (2,4 %).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Údaje o bezpečnosti TECVAYLI sa hodnotili v štúdii MajesTEC-1, ktorá zahŕňala 165 dospelých
pacientov s mnohopočetným myelómom, ktorí dostávali odporúčaný dávkovací režim TECVAYLI
v monoterapii. Medián trvania liečby liekom TECVAYLI bol 8,5 mesiaca (rozsah: 0,2 až 24,4
mesiaca).

V tabuľke 6 sú zhrnuté nežiaduce reakcie hlásené u pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI. Údaje o bezpečnosti TECVAYLI sa hodnotili aj v celej liečenej populácii (N = 302), pričom sa nezistili žiadne ďalšie nežiaduce reakcie.

Nežiaduce reakcie pozorované počas klinických štúdií sú uvedené nižšie podľa frekvenčnej kategórie. Frekvenčné kategórie sú definované nasledovne: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

V rámci skupiny frekvencie sú nežiaduce reakcie zoradené v poradí klesajúcej závažnosti.

Tabuľka 6: Nežiaduce reakcie u pacientov s mnohopočetným myelómom liečených TECVAYLI

Trieda orgánových systémov Nežiaduci účinok Frekvenci a (Všetky stupne) N = 165 n (%) Akýkoľve k stupeň 3. alebo 4. stupeň Infekcie a nákazy Pneumónia1 Veľmi časté 46 (28 %) 32 (19 %) Sepsa2 Časté 13 (7,9 %) 11 (6,7 %) COVID-193 Veľmi časté 30 (18 %) 20 (12 %) Infekcia horných dýchacích ciest4 Veľmi časté 61 (37 %) 4 (2,4 %) Celulitída Časté 7 (4,2 %) 5 (3,0 %)

v štúdii MajesTEC-1 odporúčanou dávkou v monoterapii

Poruchy krvi a lymfatického systému	Neutropénia	Veľmi časté	117 (71 %)	106 (64 %)
	Febrilná neutropénia	Časté	6 (3,6 %)	5 (3,0 %)
	Trombocytopénia	Veľmi časté	66 (40 %)	35 (21 %)
	Lymfopénia	Veľmi časté	57 (35 %)	54 (33 %)
	Anémia5	Veľmi časté	90 (55 %)	61 (37 %)
	Leukopénia	Veľmi časté	29 (18 %)	12 (7,3 %)
	Hypofibrinogenémia	Časté	16 (9,7 %)	2 (1,2 %)
Poruchy imunitného systému	Syndróm uvoľňovania cytokínov	Veľmi časté	119 (72 %)	1 (0,6 %)
	Hypogamaglobulinémia6	Veľmi časté	123 (75 %)	3 (1,8 %)
Poruchy metabolizmu a výživy	Hyperamylazémia	Časté	6 (3,6 %)	4 (2,4 %)
	Hyperkaliémia	Časté	8 (4,8 %)	2 (1,2 %)
	Hyperkalciémia	Veľmi časté	19 (12 %)	5 (3,0 %)
	Hyponatriémia	Časté	13 (7,9 %)	8 (4,8 %)
	Hypokaliémia	Veľmi časté	23 (14 %)	8 (4,8 %)
	Hypokalciémia	Časté	12 (7,3 %)	0
	Hypofosfatémia	Veľmi časté	20 (12 %)	10 (6,1 %)
	Hypoalbuminémia	Časté	4 (2,4 %)	1 (0,6 %)
	Hypomagneziémia	Veľmi časté	22 (13 %)	0
	Znížená chuť do jedla	Veľmi časté	20 (12 %)	1 (0,6 %)
Poruchy nervového systému	Syndróm neurotoxicity súvisiaci s imunitnými efektorovými bunkami	Časté	5 (3,0 %)	0
	Encefalopatia7	Časté	16 (9,7 %)	0
	Periférna neuropatia8	Veľmi časté	26 (16 %)	1 (0,6 %)
	Bolesť hlavy	Veľmi časté	39 (24 %)	1 (0,6 %)
Poruchy ciev	Krvácanie9	Veľmi časté	20 (12 %)	5 (3,0 %)
	Hypertenzia10	Veľmi časté	21 (13 %)	9 (5,5 %)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Hypoxia	Časté	16 (9,7 %)	6 (3,6 %)
	Dyspnoe11	Veľmi časté	22 (13 %)	3 (1,8 %)
	Kašeľ12	Veľmi časté	39 (24 %)	0
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Hnačka	Veľmi časté	47 (28 %)	6 (3,6 %)
	Vracanie	Veľmi časté	21 (13 %)	1 (0,6 %)
	Nevoľnosť	Veľmi časté	45 (27 %)	1 (0,6 %)
	Zápcha	Veľmi časté	34 (21 %)	0

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Muskuloskeletálna bolesť13	Veľmi časté	85 (52 %)	14 (8,5 %)
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Pyrexia	Veľmi časté	45 (27 %)	1 (0,6 %)
	Reakcia v mieste podania14	Veľmi časté	62 (38 %)	1 (0,6 %)
	Bolesť15	Veľmi časté	34 (21 %)	3 (1,8 %)
	Edém16	Veľmi časté	23 (14 %)	0
	Únava17	Veľmi časté	67 (41 %)	5 (3,0 %)
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Zvýšenie kreatinínu v krvi	Časté	9 (5,5 %)	0
	Zvýšená hladina transamináz18	Časté	16 (9,7 %)	4 (2,4 %)
	Zvýšená hladina lipázy	Časté	10 (6,1 %)	2 (1,2 %)
	Zvýšená hladina alkalickej fosfatázy v krvi	Veľmi časté	18 (11 %)	3 (1,8 %)
	Zvýšená hladina gama- glutamyltransferázy	Časté	16 (9,7 %)	5 (3,0 %)
	Predĺžený aktivovaný parciálny tromboplastínový čas	Časté	13 (7,9 %)	2 (1,2 %)
	Zvýšený medzinárodný normalizovaný pomer	Časté	10 (6,1 %)	2 (1,2 %)

Nežiaduce reakcie sú kódované s použitím MedDRA verzie 24.0.
Poznámka: Výstup zahŕňa diagnózu CRS a ICANS; príznaky CRS alebo ICANS sú vylúčené.
1 Pneumónia zahŕňa enterobakteriálnu pneumóniu, infekciu dolných dýchacích ciest, vírusovú infekciu dolných dýchacích ciest, metapneumovírusovú pneumóniu, pneumóniu spôsobenú Pneumocystis jirovecii, pneumóniu, adenovírusovú
pneumóniu, bakteriálnu pneumóniu, pneumóniu spôsobenú Klebsiella pneumoniae, pneumóniu spôsobenú Moraxella
catarrhalis, pneumokokovú pneumóniu, pseudomonádovú pneumóniu, respiračnú pneumóniu spôsobenú syncytiálnym vírusom, stafylokokovú pneumóniu a vírusovú pneumóniu.
2 Sepsa zahŕňa bakteriémiu, meningokokovú sepsu, neutropenickú sepsu, pseudomonádovú bakteriémiu, pseudomonádovú sepsu, sepsu a stafylokokovú bakteriémiu.
3 COVID-19 zahŕňa asymptomatický COVID-19 a COVID-19.
4 Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa bronchitídu, nazofaryngitídu, faryngitídu, infekciu dýchacích ciest, bakteriálnu infekciu dýchacích ciest, rinitídu, rinovírusovú infekciu, sinusitídu, tracheitídu, infekciu horných dýchacích ciest a vírusovú infekciu horných dýchacích ciest.
5 Anémia zahŕňa anémiu, nedostatok železa a anémiu z nedostatku železa.
6 Hypogamaglobulinémia zahŕňa pacientov s nežiaducimi udalosťami hypogamaglobulinémie, hypoglobulinémie, zníženia imunoglobulínov a/alebo pacientov s laboratórnymi hladinami IgG pod 500 mg/dl po liečbe teklistamabom.
7 Encefalopatia zahŕňa stav zmätenosti, zníženú úroveň vedomia, letargiu, poruchy pamäti a somnolenciu.
8 Periférna neuropatia zahŕňa dyzestéziu, hypoestéziu, orálnu hypoestéziu, neuralgiu, parestéziu, orálnu parestéziu, periférnu senzorickú neuropatiu a ischias.
9 Krvácanie zahŕňa krvácanie do spojoviek, epistaxu, hematóm, hematúriu, hemoperitoneum, hemoroidálne krvácanie, krvácanie do dolnej časti gastrointestinálneho traktu, melénu, krvácanie do úst a subdurálny hematóm.
10  Hypertenzia zahŕňa esenciálnu hypertenziu a hypertenziu.
11  Dyspnoe zahŕňa akútne respiračné zlyhanie, dyspnoe a námahové dyspnoe.
12  Kašeľ zahŕňa alergický kašeľ, kašeľ, produktívny kašeľ a syndróm kašľa horných dýchacích ciest.
13  Muskuloskeletálna bolesť zahŕňa artralgiu, bolesť chrbta, bolesť kostí, muskuloskeletálnu bolesť na hrudníku, muskuloskeletálnu bolesť, myalgiu, bolesť krku a bolesť končatín.
14  Reakcia v mieste podania zahŕňa podliatiny v mieste podania, celulitídu v mieste podania, diskomfort v mieste podania, erytém v mieste podania, hematóm v mieste podania, induráciu v mieste podania, zápal v mieste podania, edém v mieste
podania, pruritus v mieste podania, vyrážku v mieste podania, reakciu v mieste podania a opuch v mieste podania.
15  Bolesť zahŕňa bolesť ucha, bolesť v boku, bolesť v slabinách, nekardiálnu bolesť na hrudníku, orofaryngeálnu bolesť, bolesť, bolesť čeľuste, bolesť zubov a nádorovú bolesť.
16  Edém zahŕňa edém tváre, preťaženie tekutinami, periférny edém a periférny opuch.
17  Únava zahŕňa asténiu, únavu a malátnosť
18  Zvýšená hladina transamináz zahŕňa zvýšenú hladinu alanínaminotransferázy a zvýšenú hladinu aspartátaminotransferázy.

Opisvybranýchnežiaducichreakcií

Syndróm uvoľňovania cytokínov

V štúdii MajesTEC-1 (N = 165) bol CRS po liečbe TECVAYLI hlásený u 72 % pacientov. U jednej tretiny (33 %) pacientov sa vyskytla viac ako jedna príhoda CRS. U väčšiny pacientov sa CRS vyskytol po 1. postupne sa zvyšujúcej dávke (44 %), 2. postupne sa zvyšujúcej dávke (35 %) alebo po počiatočnej udržiavacej dávke (24 %). U menej ako 3 % pacientov sa vyskytol prvý výskyt CRS po následných dávkach TECVAYLI. Prípady CRS boli 1. stupňa (50 %) a 2. stupňa (21 %) alebo
3. stupňa (0,6 %). Medián času do nástupu CRS bol 2 dni (rozsah: 1 až 6 dní) po poslednej dávke s mediánom trvania 2 dni (rozsah: 1 až 9 dní).

Najčastejšími prejavmi a príznakmi spojenými s CRS boli horúčka (72 %), hypoxia (13 %), zimnica (12 %), hypotenzia (12 %), sínusová tachykardia (7 %), bolesť hlavy (7 %) a zvýšené hladiny pečeňových enzýmov (zvýšená hladina aspartátaminotransferázy a zvýšená hladina alanínaminotransferázy) (obe po 3,6 %).

V štúdii MajesTEC-1 sa použil na liečbu CRS tocilizumab v 32 %, kortikosteroidy v 11 %
a tocilizumab v kombinácii s kortikosteroidmi v 3 % prípadov CRS.

Neurologické toxicity

V štúdii MajesTEC-1 (N = 165) boli udalosti neurologickej toxicity hlásené u 15 % pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI. Udalosti neurologickej toxicity boli 1. stupňa (8,5 %) a 2. stupňa (5,5 %) alebo
4. stupňa (< 1 %). Najčastejšie hlásenou udalosťou neurologickej toxicity bola bolesť hlavy (8 %).

ICANS bol hlásený u 3 % pacientov, ktorí dostávali TECVAYLI v odporúčanej dávke. Najčastejšie hlásenými klinickými prejavmi ICANS boli stavy zmätenosti (1,2 %) a dysgrafia (1,2 %). Nástup neurologickej toxicity môže byť súbežný s CRS, po ústupe CRS alebo bez prítomnosti CRS. Sedem z deviatich udalostí ICANS (78 %) sa vyskytlo súbežne s CRS (počas CRS alebo do 7 dní po ústupe
CRS). Medián času do nástupu ICANS bol 4 dni (rozsah: 2 až 5 dní) po poslednej dávke s mediánom trvania 3 dni (rozsah: 1 až 20 dní).

Imunogenita

U pacientov liečených subkutánnou monoterapiou teklistamabom (N = 238) v štúdii MajesTEC-1 sa
hodnotili protilátky proti teklistamabu pomocou imunoanalýzy na báze elektrochemiluminiscencie. U jedného pacienta (0,4 %) sa vyvinuli neutralizujúce protilátky proti teklistamabu s nízkym titrom.

Hlásenie podozrenínanežiaducereakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Príznaky aprejavy

Maximálna tolerovaná dávka teklistamabu nebola stanovená. V klinických štúdiách sa podávali dávky
do 6 mg/kg.

Liečba

V prípade predávkovania sa má pacient sledovať z dôvodu prípadných prejavov alebo príznakov
nežiaducich reakcií, aby sa okamžite začalo s vhodnou symptomatickou liečbou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: {skupina}, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Teklistamab je bišpecifická protilátka IgG4-PAA plnej veľkosti, ktorá je zacielená na receptor CD3
exprimovaný na povrchu T-buniek a antigén dozrievania B-buniek (B cell maturation antigen, BCMA), ktorý sa exprimuje na povrchu buniek línie B malígneho mnohopočetného myelómu, ako aj B-buniek neskorého štádia a plazmatických buniek. Vďaka dvom väzobným miestam je teklistamab schopný priťahovať CD3+ T-bunky do tesnej blízkosti BCMA+ buniek, čo vedie k aktivácii T-buniek a následnému rozpadu a smrti BCMA+ buniek, ktorá je sprostredkovaná vylučovaným perforínom
a rôznymi granzýmami uloženými v sekrečných vezikulách cytotoxických T-buniek. K tomuto účinku dochádza bez ohľadu na receptorovú špecifickosť T-buniek alebo závislosť od molekúl hlavného histokompatibilného komplexu (MHC) triedy 1 na povrchu antigén prezentujúcich buniek.

Farmakodynamické účinky

Počas prvého mesiaca liečby sa pozorovala aktivácia T-buniek, redistribúcia T-buniek, zníženie počtu
B-buniek a indukcia sérových cytokínov.

V priebehu jedného mesiaca liečby teklistamabom sa u väčšiny pacientov s odpoveďou znížila hladina rozpustného BCMA, pričom väčšie zníženie hladiny rozpustného BCMA sa pozorovalo u pacientov
s hlbšou odpoveďou na teklistamab.

Klinická účinnosťabezpečnosť

Účinnosť TECVAYLI v monoterapii sa hodnotila u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym'
mnohopočetným myelómom v jednoramennej, otvorenej, multicentrickej štúdii fázy 1/2 (MajesTEC-
1). Do štúdie boli zaradení pacienti, ktorí predtým dostali najmenej tri predchádzajúce línie liečby vrátane proteazómového inhibítora, imunomodulátora a monoklonálnej protilátky proti CD38. Zo štúdie boli vylúčení pacienti, u ktorých sa v priebehu posledných 6 mesiacov vyskytla cievna mozgová príhoda alebo záchvat a pacienti s výkonnostným skóre podľa Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≥ 2, plazmocelulárnou leukémiou, so známym aktívnym postihnutím CNS alebo preukázanými klinickými prejavmi meningeálneho postihnutia mnohopočetným myelómom, alebo
s aktívnym alebo zdokumentovaným autoimunitným ochorením v anamnéze s výnimkou vitiliga, diabetu 1. typu a predchádzajúcej autoimunitnej tyreoiditídy.

Pacienti dostávali úvodné postupne sa zvyšujúce dávky 0,06 mg/kg a 0,3 mg/kg TECVAYLI podávané subkutánne, po ktorých nasledovala udržiavacia dávka TECVAYLI 1,5 mg/kg podávaná následne subkutánne jedenkrát týždenne až do progresie ochorenia alebo neprijateľnej toxicity (pozri časť 4.2). Medián času, ktorý uplynul medzi 1. postupne sa zvyšujúcou dávkou a 2. postupne sa zvyšujúcou dávkou, bol 2,9 dňa (rozsah: 2 až 7 dní). Medián času, ktorý uplynul medzi 2. postupne sa zvyšujúcou dávkou a počiatočnou udržiavacou dávkou, bol 3,1 dňa (rozsah: 2 až 9 dní). Pacienti boli hospitalizovaní za účelom monitorovania najmenej na 48 hodín po podaní každej dávky TECVAYLI podľa schémy postupného zvyšovania dávky.

Populácia na hodnotenie účinnosti zahŕňala 165 pacientov. Medián veku bol 64 rokov (rozsah: 33 až
84 rokov), pričom 15 % pacientov bolo vo veku ≥ 75 rokov; 58 % tvorili muži; 81 % bolo belochov,
13 % černochov a 2 % Ázijcov. Podľa medzinárodného systému určovania štádia (International
Staging System, ISS) bolo pri vstupe do štúdie 52 % pacientov v I. štádiu, 35 % pacientov v II. štádiu a 12 % pacientov v III. štádiu. Vysokoriziková cytogenetika (prítomnosť del(17p), t(4;14) alebo
t(14;16)) bola prítomná u 26 % pacientov. Sedemnásť percent pacientov malo extramedulárne
plazmacytómy.

Medián času od prvého určenia diagnózy mnohopočetného myelómu do zaradenia do štúdie bol
6 rokov (rozsah: 0,8 až 22,7 roka). Medián počtu predchádzajúcich terapií bol 5 (rozsah: 2 až 14), pričom 23 % pacientov dostalo 3 predchádzajúce terapie. Osemdesiatdva percent pacientov dostalo predchádzajúcu autológnu transplantáciu kmeňových buniek a 4,8 % pacientov dostalo
predchádzajúcu alogénnu transplantáciu. Sedemdesiatosem percent pacientov bolo refraktérnych na tri triedy liečby (na proteazómový inhibítor, imunomodulátor a monoklonálnu protilátku proti CD38).

Výsledky účinnosti boli založené na celkovej miere odpovede podľa nezávislého hodnotiaceho výboru (Independent Review Committee, IRC) na základe kritérií Medzinárodnej pracovnej skupiny pre výskum myelómu (International Myeloma Working Group, IMWG, 2016) (pozri tabuľku 7).

Tabuľka 7: Výsledky účinnosti pre štúdiu MajesTEC-1

	Všetci liečení (N = 165)
Celková miera odpovede (ORR: sCR, CR, VGPR, PR) n (%)	104 (63,0 %)
95 % IS (%)	(55,2 %; 70,4 %)
Striktná úplná odpoveď (sCR)	54 (32,7 %)
Úplná odpoveď (CR)	11 (6,7 %)
Veľmi dobrá čiastočná odpoveď (VGPR)	32 (19,4 %)
Čiastočná odpoveď (PR)	7 (4,2 %)
Trvanie odpovede (DOR) (mesiace)
Počet účastníkov s odpoveďou DOR (mesiace): Medián (95 % IS)	104 18,4 (14,9; NO)
Čas do prvej odpovede (mesiace)
Počet účastníkov s odpoveďou Medián Rozsah	104 1,2 (0,2; 5,5)
Miera negativity MRD 2 u všetkých liečených pacientov, n (%) [N = 165]	44 (26,7 %)
95 % IS (%)	(20,1 %; 34,1 %)
Miera negativity MRD2,3 u pacientov, ktorí dosiahli CR alebo sCR, n (%) [N = 65]	30 (46,2 %)
95 % IS (%)	(33,7 %; 59,0 %)

1 NE (not estimable) = nemožno odhadnúť
2 Miera MRD negativity je definovaná ako podiel účastníkov, ktorí dosiahli negatívny stav MRD (pri 10-5) v ktoromkoľvek časovom bode po úvodnej dávke a pred progresívnym ochorením (PD) alebo následnou antimyelómovou liečbou.
3 Do úvahy sa berú len hodnotenia MRD (prah testovania 10-5) v priebehu 3 mesiacov od dosiahnutia CR/SCR do úmrtia/progresie/následnej liečby (výlučne).

Pediatrickápopulácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s TECVAYLI vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie s mnohopočetným myelómom (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Teklistamab vykazoval po subkutánnom podaní približne dávkovo proporcionálnu farmakokinetiku v rozsahu dávok od 0,08 mg/kg do 3 mg/kg (0,05 až 2,0-násobok odporúčanej dávky). Priemerný pomer akumulácie po subkutánnom podávaní teklistamabu jedenkrát týždenne v ustálenom stave (na základe 7. udržiavacej dávky jedenkrát týždenne) bol 2,71-násobný pre Cmax a 3,05-násobný pre AUCtau. Priemerná biologická dostupnosť po subkutánnom podaní teklistamabu bola 69 %
v porovnaní s intravenóznym podaním.

Farmakokinetické parametre teklistamabu po 1. a 7. odporúčanej udržiavacej dávke 1,5 mg/kg sú uvedené v tabuľke 8.

Farmakokinetické parametre 1. udržiavacia dávka 1,5 mg/kg 7. udržiavacia dávka 1,5 mg/kg (ustálený stav) Tmax (hodiny) 72,0 (45,8 – 193) (n = 40) 48,9 (0,0 – 166) (n = 15) Cmax (µg/ml) 8,74 ± 3,65 (n = 40) 25,3 ± 11,1 (n = 15)

Tabuľka 8: Farmakokinetické parametre teklistamabu po prvej a siedmej odporúčanej udržiavacej dávke (1,5 mg/kg) u pacientov s relabujúcim alebo refraktérnym mnohopočetným myelómom v štúdii MajesTEC-1

Ctrough (µg/ml)	7,67 ± 3,52 (n = 38)	22,1 ± 10,9 (n = 27)
AUCtau (µg·h/ml)	1 169 ± 481 (n = 38)	3 905 ± 1 748 (n = 13)

Tmax = čas do dosiahnutia Cmax; Cmax = maximálna pozorovaná koncentrácia teklistamabu v sére; Ctrough = pozorovaná koncentrácia teklistamabu v sére pred nasledujúcou dávkou; AUCtau = plocha pod krivkou koncentrácie a času počas týždňového dávkovacieho intervalu. Údaje sú prezentované ako priemer ± štandardná odchýlka, okrem hodnoty Tmax,
ktorá je prezentovaná ako medián (minimum, maximum).

Distribúcia

Na základe populačného farmakokinetického modelu bol priemerný distribučný objem 4,13 l (48,8 %
CV (variačný koeficient)) pre centrálny kompartment a 1,34 l pre periférny kompartment.

Vylučovanie

Teklistamab vykazoval časovo nezávislý aj časovo závislý klírens. Na základe populačného
farmakokinetického modelu je priemerný časovo nezávislý klírens teklistamabu 0,449 l/deň (53,6 % CV), pričom medián časovo závislého klírensu prispieva k celkovému klírensu približne 43 % na začiatku a potom rýchlo klesá na menej ako 10 % po 8. týždni.

Na základe nekompartmentovej analýzy bol priemerný polčas (SD) 3,8 (1,7) dňa (jednotlivé hodnoty sa pohybovali do 8,8 dňa) po prvej liečebnej intravenóznej dávke teklistamabu.

Populačná farmakokinetická analýza (založená na MajesTEC-1) ukázala, že rozpustný BCMA nemal vplyv na sérové koncentrácie teklistamabu.

Špeciálne skupinypacientov

Farmakokinetika TECVAYLI sa u pediatrických pacientov vo veku 17 rokov a mladších neskúmala.

Výsledky populačných farmakokinetických analýz naznačujú, že vek (24 až 84 rokov) a pohlavie nemali vplyv na farmakokinetiku teklistamabu.

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s TECVAYLI u pacientov s poruchou funkcie obličiek. Výsledky populačných farmakokinetických analýz naznačujú, že mierna porucha funkcie obličiek
(60 ml/min/1,73 m2 ≤ odhadovaná rýchlosť glomerulárnej filtrácie (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2) alebo stredne ťažká porucha funkcie obličiek (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) nemali
významný vplyv na farmakokinetiku teklistamabu. K dispozícii sú obmedzené údaje od pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne formálne štúdie s TECVAYLI u pacientov s poruchou funkcie pečene. Výsledky populačných farmakokinetických analýz naznačujú, že mierna porucha funkcie pečene
(celkový bilirubín > 1 až 1,5-násobok hornej hranice normálu (ULN) a akákoľvek aspartátaminotransferáza (AST) alebo celkový bilirubín ≤ ULN a AST > ULN) nemala významný vplyv na farmakokinetiku teklistamabu. Nie sú dostupné žiadne údaje o pacientoch so stredne ťažkou a ťažkou poruchou funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Karcinogenita amutagenita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách na posúdenie karcinogénneho alebo genotoxického
potenciálu teklistamabu.

Reprodukčná toxikológiaafertilita

Neuskutočnili sa žiadne štúdie na zvieratách na hodnotenie účinkov teklistamabu na reprodukciu
a vývoj plodu. V 5-týždňovej štúdii toxicity po opakovanom podávaní na opiciach rodu cynomolgus sa pri dávkach do 30 mg/kg/týždeň (približne 22-násobok maximálnej odporúčanej dávky pre ľudí na základe expozície AUC) intravenózne počas piatich týždňov nezistili žiadne významné účinky na samčie a samičie reprodukčné orgány.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Edetát, disodná soľ, dihydrát
Kyselina octová, ľadová (bezvodá, nehydratovaná) Polysorbát 20 (E432)
Octan sodný, trihydrát
Sacharóza
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, a preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorené liekovky

18 mesiacov

Pripravená striekačka

Pripravené injekčné striekačky sa majú podať okamžite. Ak okamžité podanie nie je možné, čas
uchovávania pripravenej injekčnej striekačky počas používania nemá byť dlhší ako 20 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C alebo pri teplote okolia (15 °C – 30 °C). Ak sa nepoužije, po 20 hodinách zlikvidujte.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke.
Uchovávajte v pôvodnej škatuli na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

3 ml injekčného roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým tesnením s vyklápacím viečkom, ktorá obsahuje 30 mg teklistamabu (10 mg/ml).
Balenie s 1 injekčnou liekovkou.

1,7 ml injekčného roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu 1 s elastomérovým uzáverom a hliníkovým vyklápacím viečkom, ktorá obsahuje 153 mg teklistamabu (90 mg/ml). Balenie s 1 injekčnou liekovkou.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Je veľmi dôležité dôsledne dodržiavať pokyny na prípravu a podávanie uvedené v tejto časti, aby sa minimalizovali možné chyby v dávkovaní pri použití liekoviek TECVAYLI 10 mg/ml a TECVAYLI
90 mg/ml.
TECVAYLI sa má podávať len subkutánnou injekciou. TECVAYLI nepodávajte intravenózne. TECVAYLI má podávať zdravotnícky pracovník s primerane vyškoleným zdravotníckym personálom
a vhodným zdravotníckym vybavením na zvládnutie závažných reakcií vrátane syndrómu uvoľňovania cytokínov (pozri časť 4.4).

Injekčné liekovky TECVAYLI 10 mg/ml a TECVAYLI 90 mg/ml sú určené len na jednorazové použitie.

Injekčné liekovky TECVAYLI s rôznymi koncentráciami sa nemajú kombinovať na dosiahnutie udržiavacej dávky.

Na prípravu a podanie TECVAYLI sa má použiť aseptická technika.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

Príprava TECVAYLI

· Overte predpísanú dávku pre každú injekciu TECVAYLI. Na minimalizáciu chýb použite na prípravu injekcie TECVAYLI nasledujúce tabuľky.
o Na určenie celkovej dávky, objemu injekcie a počtu potrebných injekčných liekoviek použite tabuľku 9 na základe skutočnej telesnej hmotnosti pacienta pre 1. postupne sa zvyšujúcu dávku s použitím injekčnej liekovky TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabuľka 9: Objemy injekcií TECVAYLI (10 mg/ml) pre 1. postupne sa zvyšujúcu dávku

1. postupne sa zvyšujúca dávka (0,06 mg/kg) Telesná hmotnosť (kg) Celková dávka (mg) Objem injekcie (ml) Počet injekčných liekoviek (1 injekčná liekovka = 3 ml) 35 – 39 2,2 0,22 1 40 – 44 2,5 0,25 1 45 – 49 2,8 0,28 1 50 – 59 3,3 0,33 1 60 – 69 3,9 0,39 1 70 – 79 4,5 0,45 1 80 – 89 5,1 0,51 1 90 – 99 5,7 0,57 1 100 – 109 6,3 0,63 1 110 – 119 6,9 0,69 1 120 – 129 7,5 0,75 1 130 – 139 8,1 0,81 1 140 – 149 8,7 0,87 1 150 – 160 9,3 0,93 1

(0,06 mg/kg)

o Na určenie celkovej dávky, objemu injekcie a počtu potrebných injekčných liekoviek použite tabuľku 10 na základe skutočnej telesnej hmotnosti pacienta pre 2. postupne sa zvyšujúcu dávku s použitím injekčnej liekovky TECVAYLI 10 mg/ml.

Tabuľka 10: Objemy injekcií TECVAYLI (10 mg/ml) pre 2. postupne sa zvyšujúcu dávku
(0,3 mg/kg)

2. postupne sa zvyšujúca dávka (0,3 mg/kg)	Telesná hmotnosť (kg)	Celková dávka (mg)	Objem injekcie (ml)	Počet injekčných liekoviek (1 injekčná liekovka = 3 ml)
	35 – 39	11	1,1	1
	40 – 44	13	1,3	1
	45 – 49	14	1,4	1
	50 – 59	16	1,6	1
	60 – 69	19	1,9	1
	70 – 79	22	2,2	1
	80 – 89	25	2,5	1
	90 – 99	28	2,8	1
	100 – 109	31	3,1	2
	110 – 119	34	3,4	2
	120 – 129	37	3,7	2
	130 – 139	40	4,0	2
	140 – 149	43	4,3	2
	150 – 160	47	4,7	2

o Na určenie celkovej dávky, objemu injekcie a počtu potrebných injekčných liekoviek
použite tabuľku 11 na základe skutočnej telesnej hmotnosti pacienta pre udržiavaciu
dávku s použitím injekčnej liekovky TECVAYLI 90 mg/ml.

Tabuľka 11: Objemy injekcií TECVAYLI (90 mg/ml) pre udržiavaciu dávku (1,5 mg/kg)

Udržiavacia dávka (1,5 mg/kg)	Telesná hmotnosť (kg)	Celková dávka (mg)	Objem injekcie (ml)	Počet injekčných liekoviek (1 injekčná liekovka = 1,7 ml)
	35 – 39	56	0,62	1
	40 – 44	63	0,70	1
	45 – 49	70	0,78	1
	50 – 59	82	0,91	1
	60 – 69	99	1,1	1
	70 – 79	108	1,2	1
	80 – 89	126	1,4	1
	90 – 99	144	1,6	1
	100 – 109	153	1,7	1
	110 – 119	171	1,9	2
	120 – 129	189	2,1	2
	130 – 139	198	2,2	2
	140 – 149	216	2,4	2
	150 – 160	234	2,6	2

· Vyberte príslušnú injekčnú liekovku TECVAYLI z chladničky (2 °C – 8 °C) a podľa potreby ju
nechajte zohriať na izbovú teplotu (15 °C – 30 °C) najmenej počas 15 minút. TECVAYLI
nezahrievajte žiadnym iným spôsobom.

· Po dosiahnutí požadovanej teploty jemne krúžte injekčnou liekovkou približne 10 sekúnd, aby sa obsah premiešal. Netraste.
· Pomocou prenosovej ihly natiahnite požadovaný injekčný objem TECVAYLI z injekčnej liekovky (liekoviek) do injekčnej striekačky vhodnej veľkosti.
o Žiadny objem injekcie nemá presiahnuť 2,0 ml. Dávky vyžadujúce viac ako 2,0 ml rozdeľte rovnomerne do viacerých injekčných striekačiek.
· TECVAYLI je kompatibilný s injekčnými ihlami z nehrdzavejúcej ocele a polypropylénovým a polykarbonátovým materiálom striekačky.
· Prenosovú ihlu nahraďte ihlou vhodnej veľkosti na podanie injekcie.
· Pred podaním TECVAYLI vizuálne skontrolujte, či neobsahuje pevné častice a či nemá zmenenú farbu. Nepoužívajte, ak má roztok zmenenú farbu, ak je zakalený alebo ak sú v ňom
prítomné cudzie častice.
o TECVAYLI injekčný roztok je bezfarebný až svetložltý.

Podávanie TECVAYLI

· Požadovaný objem TECVAYLI vstreknite do podkožného tkaniva brucha (uprednostňované miesto podania injekcie). Alternatívne sa môže TECVAYLI podať do podkožného tkaniva na iných miestach (napr. stehno). Ak je potrebných viac injekcií, injekcie TECVAYLI sa majú podať najmenej 2 cm od seba.
· Nepodávajte injekcie do tetovania alebo jaziev ani do oblastí, kde je koža červená, pomliaždená, citlivá, tvrdá alebo nejako porušená.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgicko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/22/1675/001 (10 mg/ml) EU/1/22/1675/002 (90 mg/ml)

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE




10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre liekyhttp://www.ema.europa.eu.

PRÍLOHA IV

ZÁVERY TÝKAJÚCE SA UDELENIA PODMIENEČNÉHO POVOLENIA NA UVEDENIE NA TRH, PREDLOŽENÉ EURÓPSKOU AGENTÚROU PRE LIEKY
Závery predložené Európskou agentúrou pre lieky:

• Podmienečné povolenie na uvedenie na trh

Výbor CHMP po posúdení žiadosti zastáva názor, že vyváženosť rizika a prínosu je priaznivá, a preto odporúča udeliť podmienečné povolenie na uvedenie na trh, ako je to podrobnejšie opísané
v Európskej verejnej hodnotiacej správe.