TECOVIRIMAT SIGA 200 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 84 (2x42)x200 mg (fľ.HDPE)

Tecovirimat sa má používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek opatrne, pretože v tejto populácii sú obmedzené klinické údaje a môžu sa pozorovať vyššie hladiny nenaviazaného liečiva a metabolitov (pozri časti 4.2 a 5.2).

Porucha funkcie pečene

Tecovirimat sa má používať u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene opatrne, pretože v tejto
populácii sú obmedzené klinické údaje a môžu sa pozorovať vyššie hladiny nenaviazaného liečiva a metabolitov (pozri časti 4.2 a 5.2).

Imunokompromitovaná populácia

Bezpečnosť a účinnosť tecovirimatu u imunokompromitovaných jedincov sa nehodnotili. Predklinické
štúdie na zvieracích modeloch naznačujú, že tecovirimat môže mať u imunokompromitovaných jedincov zníženú účinnosť (Pozri časť 5.1).

Pomocné látky

Tento liek obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej
intolerancie, celkovým deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Tento liek obsahuje farbivo oranžovú žlť (E110). Môže vyvolať alergické reakcie.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na tecovirimat

Tecovirimat je substrátom UGT1A1, 1A3 a 1A4. Neočakáva sa, že súbežné podávanie tecovirimatu so
silnými inhibítormi alebo induktormi týchto UGT bude mať klinicky významný účinok na expozície tecovirimatu.

Účinok tecovirimatu na iné lieky

Tecovirimat a jeho metabolit M4 sú induktormi cytochrómu P450 (CYP)3A a CYP2B6. Súbežné
podávanie s tecovirimatom môže viesť k zníženým plazmatickým expozíciám citlivých substrátov CYP3A4 alebo CYP2B6, čo môže potenciálne viesť k zníženým účinkom. Počas súbežného podávania tecovirimatu so substrátmi CYP3A4 a CYP2B6, ktoré majú úzke terapeutické okno, sa odporúča monitorovanie. Niektoré príklady sú uvedené v tabuľke 2.

Tecovirimat je slabým inhibítorom CYP2C8 a CYP2C19. Súbežné podávanie s tecovirimatom môže viesť k zvýšeným plazmatickým expozíciám citlivých substrátov CYP2C8 alebo CYP2C19, čo môže potenciálne viesť k zvýšeným nežiaducim účinkom. Počas súbežného podávania tecovirimatu so substrátmi CYP2C8 a CYP2C19, ktoré majú úzke terapeutické okno, sa odporúča monitorovanie. Niektoré príklady sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2: Interakcie a odporúčania týkajúce sa dávky pre iné lieky

Liek podľa terapeutickej oblastia	Účinok na hladiny lieku. Priemerná percentuálna zmena AUC, Cmax	Odporúčanie týkajúce sa súbežného podávania s liekom Tecovirimat
Antidepresívum:
Bupropiona (150 mg)	Znížená hladina bupropionu AUC: ↓ 15 %	Nie je potrebná úprava dávky. Je potrebné monitorovať účinnosť bupropionu.

	Cmax: ↓ 14 %
Antidiabetiká:
Repaglinida (2 mg)	Repaglinid: AUC: ↑ 27 % Cmax: ↑ 27 %	Tecovirimat je slabým inhibítorom CYP2C8 a spôsobil zvýšenie plazmatických koncentrácií repaglinidu. Súbežné podávanie repaglinidu a tecovirimatu môže spôsobiť miernu až stredne závažnú hypoglykémiu. Keď sa tecovirimat podáva súbežne s repaglinidom, je potrebné monitorovať hladinu glukózy v krvi a symptómy hypoglykémie.
Antimykotiká
Vorikonazol	Interakcie sa neskúmali. Očakáva sa AUC: ↑ Cmax: ↑	Riziko zvýšenia plazmatických koncentrácií vorikonazolu nemožno vylúčiť (substrát CYP2C19). Kombinácia tecovirimatu a vorikonazolu sa má používať opatrne.
Antivirotikum – nenukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy
Rilpivirín	Interakcie sa neskúmali. Očakáva sa AUC: ↓ Cmax: ↓	Riziko poklesu plazmatických koncentrácií rilpivirínu nemožno vylúčiť (substrát CYP3A4). Kombinácia tecovirimatu a rilpivirínu sa má používať opatrne.
Antagonisty CCR5
Maraviroc	Interakcie sa neskúmali. Očakáva sa AUC: ↓ Cmax: ↓	Riziko poklesu plazmatických koncentrácií maravirocu nemožno vylúčiť (substrát CYP3A4). Kombinácia tecovirimatu a maravirocu sa má používať opatrne.
Liek utlmujúci CNS:
Midazolama (2 mg)	Midazolam: AUC: ↓ 32 % Cmax: ↓ 39 %	Tecovirimat je slabým induktorom CYP3A4 a spôsobil pokles plazmatických koncentrácií midazolamu. Je potrebné monitorovať účinnosť midazolamu a v prípade potreby upraviť dávku.
Inhibítory HMG CO-A reduktázy
Atorvastatín	Interakcie sa neskúmali. Očakáva sa AUC: ↓ Cmax: ↓	Riziko poklesu plazmatických koncentrácií atorvastatínu nemožno vylúčiť (substrát CYP3A4). Kombinácia tecovirimatu a atorvastatínu sa má používať opatrne.
Imunosupresíva
Takrolimus	Interakcie sa neskúmali. Očakáva sa AUC: ↓ Cmax: ↓	Riziko poklesu plazmatických koncentrácií takrolimu nemožno vylúčiť (substrát CYP3A4). Kombinácia tecovirimatu a takrolimu sa má používať opatrne.
Narkotické analgetiká
Metadón	Interakcie sa neskúmali. Očakáva sa AUC: ↓ Cmax: ↓	Riziko poklesu plazmatických koncentrácií metadónu nemožno vylúčiť (substrát CYP2B6). Kombinácia tecovirimatu a metadónu sa má používať opatrne.
Nesteroidné protizápalové lieky

Flurbiproféna (50 mg)	Flurbiprofén: AUC: ↔ Cmax: ↔	Nie je potrebná úprava dávky.
INHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY TYPU 5 (PDE-5)
Sildenafil Tadalafil Vardenafil	Interakcie sa neskúmali. Očakáva sa AUC: ↓ Cmax: ↓	Riziko poklesu plazmatických koncentrácií inhibítorov PDE-5 nemožno vylúčiť (substrát CYP3A4). Kombinácia tecovirimatu a inhibítorov PDE-5 sa má používať opatrne.
Proteázové inhibítory (PI)
Darunavir	Interakcie sa neskúmali. Očakáva sa AUC: ↓ Cmax: ↓	Riziko poklesu plazmatických koncentrácií darunaviru nemožno vylúčiť (substrát CYP3A4). Kombinácia tecovirimatu a darunaviru sa má používať opatrne.
Inhibítory protónovej pumpy:
Omeprazola (20 mg)	Omeprazol AUC: ↑ 73 % Cmax: ↑ 83 %	Tecovirimat je slabým inhibítorom CYP2C19 a spôsobil zvýšenie plazmatických koncentrácií omeprazolu. Kombinácia tecovirimatu a inhibítorov protónovej pumpy sa má používať opatrne.
Lansoprazol Rabeprazol	Interakcie sa neskúmali. Očakáva sa AUC: ↑ Cmax: ↑

a Tieto interakcie sa skúmali u zdravých dospelých jedincov na vyhodnotenie účinku opakovaných dávok tecovirimatu 600 mg dvakrát denne na farmakokinetiku jednej dávky skúmaných substrátov.

Vakcína

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie lieku a vakcíny u ľudí. Z niektorých štúdií na zvieratách
vyplýva, že súbežné podanie tecovirimatu súčasne s vakcínou obsahujúcou živý vírus pravých kiahní
(vírus vakcínie) môže znížiť imunitnú odpoveď na vakcínu.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití tecovirimatu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Tecovirimat sa neodporúča užívať počas gravidity.

Dojčenie

Nie je známe, či sa tecovirimat/metabolity vylučujú do ľudského mlieka.
Dostupné toxikologické/bezpečnostné údaje u zvierat preukázali vylučovanie tecovirimatu do mlieka
(pozri časť 5.3).
Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Laktácia má byť počas liečby tecovirimatom prerušená.

Fertilita

Účinky tecovirimatu na fertilitu u ľudí sa neskúmali.
Tecovirimat spôsobil u samcov myší zníženú fertilitu v dôsledku testikulárnej toxicity (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tecovirimat má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov je potrebné informovať o možnom výskyte závratov a upozorniť ich v súvislosti s vedením vozidiel alebo obsluhovaním strojov, kým nebudú vedieť, ako na nich tecovirimat pôsobí.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek boli bolesť hlavy (12,3 %) a nauzea (4,5 %).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú klasifikované podľa triedy orgánových systémov a frekvencie. Kategórie
frekvencií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 3: Frekvencia nežiaducich reakcií podľa triedy orgánových systémov z klinických skúšaní

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté	Časté	Menej časté
Poruchy krvi a lymfatického systému			Znížený hematokrit Znížený hemoglobín Leukopénia Trombocytopénia
Poruchy metabolizmu a výživy			Znížená chuť do jedla
Poruchy pečene a žlčových ciest			Zvýšené hodnoty testov na funkciu pečene
Psychické poruchy			Úzkosť Depresia Dysfória Podráždenosť Panický atak
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Závrat	Porucha pozornosti Dysgeúzia Abnormálny elektroencefalogram Insomnia Migréna Somnolencia Parestézia
Poruchy srdca a srdcovej činnosti			Zvýšená srdcová frekvencia Palpitácie
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			Orofaryngeálna bolesť
Poruchy gastrointestinálneho traktu		Bolesť v hornej časti brucha Abdominálny diskomfort Hnačka Nauzea Vracanie	Abdominálna distenzia Aftózny vred Popraskané pery Konstipácia Sucho v ústach Dyspepsia Eruktácia Flatulencia Gastroezofágová refluxná choroba Zriedkavé pohyby čriev Orálna parestézia
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Palpačná purpura Generalizovaný pruritus Vyrážka Pruritická vyrážka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva			Artralgia Osteoartritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania			Zimnica Únava Pocit nervozity Nevoľnosť Bolesť Pyrexia Smäd

Pediatrická populácia

Tecovirimat sa v pediatrickej populácii neskúmal.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V prípade predávkovania je potrebné pacientov monitorovať z hľadiska akýchkoľvek prejavov alebo príznakov nežiaducich reakcií. Hemodialýza u predávkovaných pacientov neodstráni tecovirimat vo výraznej miere.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotikum na systémové použitie, iné antivirotiká, ATC kód: J05AX24.

Mechanizmus účinku

Tecovirimat inhibuje aktivitu ortopoxvírusového proteínu VP37, ktorý je kódovaný vysoko
konzervovaným génom u všetkých členov rodu Orthopoxvirus. Tecovirimat blokuje interakciu proteínu VP37 s bunkovou Rab9 GTPázou a TIP47, čo bráni vytvoreniu obalených viriónov kompetentných pre výstup, potrebných na šírenie vírusu z bunky na bunku a na veľké vzdialenosti.

Aktivita v bunkovejkultúre

V testoch bunkových kultúr boli účinné koncentrácie tecovirimatu vedúce k 50 % zníženiu
cytopatického účinoku indukovaného vírusom (EC50), 0,016 – 0,067 μM pre vírus pravých kiahní,
0,014 – 0,039 µM pre vírus opičích kiahní, 0,015 µM pre vírus králičích kiahní a 0,009 µM pre vírus vakcíne.

Rezistencia

Nie sú žiadne známe prípady prirodzene sa vyskytujúcich ortopoxvírusov rezistentných voči
tecovirimatu, hoci sa pri selekcii liekov môže vyvinúť rezistencia voči tecovirimatu. Tecovirimat má relatívne nízku bariéru rezistencie a substitúcie určitých aminokyselín v cieľovom proteíne VP37 môžu vyvolať veľké zníženie antivírusového účinku tecovirimatu. Možnosť rezistencie voči tecovirimatu je potrebné zvážiť u pacientov, ktorí buď neodpovedajú na liečbu, alebo u ktorých sa ochorenie vyskytne opätovne po počiatočnom období responzivity.

Predklinická účinnosť

Štúdie účinnosti sa uskutočnili u makakov druhu cynomolgus infikovaných vírusom opičích kiahní a u
králikov New Zealand White (NZW) infikovaných vírusom králičích kiahní. Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti pre tieto štúdie bolo prežitie. V štúdiách zahŕňajúcich nehumánne primáty dostali makaky druhu cynomolgus letálnu intravenóznu dávku 5 x 107 jednotiek tvoriacich plaky vírusu opičích kiahní. Tecovirimat sa podával perorálne jedenkrát denne v dávkovej úrovni 10 mg/kg počas 14 dní od 4., 5. alebo 6. dňa po letálnej dávke. V štúdiách zahŕňajúcich králiky dostali králiky NZW letálnu intradermálnu dávku 1 000 jednotiek tvoriacich plaky vírusu králičích kiahní.

Tecovirimat sa podával perorálne jedenkrát denne počas 14 dní v dávkovej úrovni 40 mg/kg od 4. dňa po letálnej dávke. Cieľom načasovania podania tecovirimatu v týchto štúdiách bolo posúdiť účinnosť po začatí liečby, keď sa u zvierat vyvinuli klinické prejavy ochorenia, konkrétne kožné lézie kiahní u makakov druhu cynomolgus a horúčka u králikov. Klinické prejavy ochorenia boli zjavné u niektorých zvierat na 2. – 3. deň po podaní letálnej dávky, ale u všetkých zvierat boli zjavné do 4. dňa po podaní letálnej dávky. Prežitie sa monitorovalo počas 3- až 6-násobku priemerného času do smrti u neliečených zvierat v každom modeli.

Liečba tecovirimatom počas 14 dní viedla k štatisticky významnému zlepšeniu prežitia v porovnaní s placebom s výnimkou, keď sa liek podával makakom druhu cynomolgus od 6. dňa po podaní letálnej dávky (tabuľka 4).

Tabuľka 4: Miery prežitia v štúdiách liečby tecovirimatom u makakov druhu cynomolgus a králikov NZW s klinickými prejavmi ortopoxvírusového ochorenia

	Začiatok liečbya	Percento prežitia (počet preživších/n)		p- hodnotab	Rozdiel v miere prežitiac (95 % IS)d
		Placebo	Tecovirimat
Makaky druhu cynomolgus
Štúdia č. 1	4. deň	0 % (0/7)	80 % (4/5)	0,0038	80 % (20,8 %, 99,5 %)
Štúdia č. 2	4. deň	0 % (0/6)	100 % (6/6)	0,0002	100 % (47,1 %, 100 %)
Štúdia č. 3	4. deň	0 % (0/3)'	83 % (5/6)	0,0151	83 % (7,5 %, 99,6 %)
	5. deň		83 % (5/6)	0,0151	83 % (7,5 %, 99,6 %)
	6. deň		50 % (3/6)	0,1231	50 % (-28,3 %, 90,2 %)
Králiky NZW
Štúdia č. 4	4. deň	0 % (0/10)	90 % (9/10)	<0,0001	90 % (50,3 %, 99,8 %)
Štúdia č. 5	4. deň	NAe	88 % (7/8)	NA	NA

aDeň po podaní letálnej dávky sa začala liečba tecovirimatom.
bp-hodnota pochádza z 1-stranného Boschloovho testu (s Bergerovou-Boosovou modifikáciou gama = 0,000001) v porovnaní s placebom.
cPercento prežitia u zvierat liečených tecovirimatom mínus percento prežitia u zvierat liečených placebom.
dPresný 95 % interval spoľahlivosti na základe štatistiky skóre rozdielu v mierach prežitia.
eDo tejto štúdie nebola zahrnutá kontrolná skupina s placebom.
VYSVETLIVKY: NA = Neaplikovateľné

Farmakokinetický/farmakodynamický vzťah

Boli vytvorené farmakokinetické/farmakodynamické modely nehumánnych primárov (NHP) a
králikov na stanovenie vzťahu expozície a odpovede medzi liečbou tecovirimatom a prežitím. Následne sa zvolili dávka a režim pre ľudí na zabezpečenie expozícií, ktoré presahujú expozície spojené s plne účinnou dávkou u zvierat. Analýza farmakokinetických/farmakodynamických modelov naznačuje, že Cmin a AUC sú najprediktívnejšími farmakokinetickými parametrami účinnosti lieku.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tecovirimatom v
jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu ortopoxvírusového
ochorenia (pravé kiahne, opičie kiahne, kravské kiahne a vakcínia) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Tento liek bol registrovaný za tzv. mimoriadnych okolností. To znamená, že z etických dôvodov nebolo možné získať všetky informácie o tomto lieku. Európska agentúra pre lieky každý rok posúdi nové dostupné informácie o tomto lieku a tento súhrn charakteristických vlastností lieku bude podľa potreby aktualizovať.

5 .2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Tecovirimat dosahuje maximálne plazmatické koncentrácie 4 až 6 hodín po perorálnom podaní s
jedlom.

Podávanie tecovirimatu s jedlom so stredným obsahom tuku a kalórií (~ 600 kalórií a ~ 25 gramov tuku) v porovnaní s tecovirimatom užívaným nalačno (bez jedla) zvýšilo expozíciu lieku (AUC) o
39 %.

Distribúcia

Tecovirimat sa viaže na 77,3 – 82,2 % na proteíny ľudskej plazmy. Po jednej 600 mg dávke
[14C]-tecovirimatu u zdravých jedincov boli koncentrácie celkovej rádioaktivity nižšie v celej krvi v porovnaní s plazmou vo všetkých časových bodoch, pričom pomery celej krvi k plazme sa pohybovali v rozsahu od 0,62 do 0,90 vo všetkých časových bodoch. Tecovirimat má vysoký distribučný objem
(1 356 l).

Biotransformácia

Na základe štúdií na ľuďoch sa tecovirimat metabolizuje za vzniku metabolitov M4 (N-{3,5-dioxo-4-
azatetracyklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-en-4-yl}amín), M5 (3,5-dioxo-4- aminotetracyklo[5.3.2.0{2,6}.0{8,10}]dodec-11-én) a TFMBA (kyselina 4 (trifluórmetyl) benzoová). Žiadny z metabolitov nie je farmakologicky aktívny.

Tecovirimat je substrátom UGT1A1 a UGT1A4. V moči boli najviac zastúpenými zložkami primárny glukuronidový konjugát tecovirimatu a glukuronidový konjugát M4, ktoré predstavovali priemerne
24,4 %, respektíve 30,3 % dávky. Žiadny z glukuronidových konjugátov sa však nezistil ako hlavný metabolit v plazme.

Eliminácia

Po jednej dávke [14C]-tecovirimatu u zdravých jedincov sa približne 95 % [14C]-rádioaktivity zachytilo v moči a stolici v priebehu 192 hodín po podaní dávky a približne 73 % podanej [14C]-rádioaktivity sa
zachytilo v moči a 23 % sa zachytilo v stolici, z čoho vyplýva, že hlavnou cestou exkrécie je renálna
dráha. Renálna exkrécia materskej zlúčeniny bola minimálna a predstavovala menej ako 0,02 %. Väčšina lieku vylúčeného renálnym systémom je v glukuronidovanej forme. V stolici sa exkrécia pozorovala hlavne vo forme nezmeneného tecovirimatu. Terminálny polčas tecovirimatu bol
19,3 hodiny.

Linearita/nelinearita

Tecovirimat vykazuje lineárnu farmakokinetiku v dávkovom rozsahu 100 – 600 mg.

Osobitné populácie

U zdravých jedincov sa nepozorovali na základe veku, pohlavia alebo rasy klinicky významné
rozdiely vo farmakokinetike tecovirimatu.

Porucha funkcie obličiek
U jedincov s poruchou funkcie obličiek (na základe odhadnutej GFR) sa nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike tecovirimatu.

Porucha funkcie pečene
U jedincov s miernou, stredne závažnou alebo závažnou poruchou funkcie pečene (na základe skóre
Childa-Pugha A, B alebo C) sa nepozorovali klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike

tecovirimatu. Je však možné, že pacienti so závažnou poruchou funkcie pečene môžu mať vyššiu hladinu nenaviazaného lieku a metabolitov (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pediatrickí pacienti
Farmakokinetika tecovirimatu sa u pediatrických pacientov nehodnotila. Očakáva sa, že odporúčaný pediatrický dávkovací režim pre jedincov s telesnou hmotnosťou najmenej 13 kg povedie k expozíciám tecovirimatu, ktoré sú porovnateľné s expozíciami u dospelých jedincov vo veku od 18 do
50 rokov na základe populačného farmakokinetického modelovania a prístupu simulácie.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Účinky v predklinických štúdiách sa pozorovali iba pri expozíciách prevyšujúcich maximálnu expozíciu u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.

Predklinická bezpečnosť sa hodnotila v 28-dennej štúdii u myší a v 3-mesačnej štúdii na opiciach. Expozície Cmax pri hladine bez pozorovaných nežiaducich účinkov v toxikologických štúdiách v porovnaní s Cmax u ľudí pri odporúčanej dávke pre ľudí (RHD) majú bezpečnostné rozpätie 23 pre myši a 2,5 pre opice. Citlivejším druhom na tecovirimat je pes a bol testovaný po jednej dávke alebo po opakovaných dávkach. Šesť hodín po jednej dávke 300 mg/kg sa u jedného psa vyskytli kŕče (tonické a klonické) s elektroencefalografom (EEG) konzistentným so záchvatovou aktivitou. Táto dávka viedla u psa k Cmax, ktorá bola približne 4-násobne vyššia ako najvyššia Cmax u ľudí pri RHD. U psa bola určená hladina bez pozorovaných nežiaducich účinkov 30 mg/kg s bezpečnostným rozpätím Cmax pri RHD 1.

S tecovirimatom sa neuskutočnili štúdie karcinogenity. Tecovirimat nebol genotoxický v in vitro ani in vivo testoch.
V štúdii fertility a skorého embryonálneho vývinu u myší sa nepozorovali žiadne účinky tecovirimatu na fertilitu samíc pri expozíciách tecovirimatu (AUC) približne 24-násobne vyšších ako expozícia u ľudí pri RHD. V štúdii fertility a skorého embryonálneho vývinu myší sa nepozorovali biologicky významné účinky tecovirimatu na fertilitu samcov ani samíc pri expozíciách tecovirimatu (AUC) približne 24-násobne vyšších ako expozícia u ľudí pri RHD.

Na myšiach a králikoch sa uskutočnili štúdie reprodukčnej toxicity. Na základe pilotných štúdií bola najvyššia dávka zvolená pre definitívnu štúdiu u králikov 100 mg/kg a u myší bola 1 000 mg/kg. Na králikoch sa nepozorovali žiadne embryofetálne toxicity pri dávkach do 100 mg/kg/deň (0,4-násobok expozície u ľudí pri RHD) a na myšiach sa nepozorovali žiadne embryofetálne toxicity pri dávkach do
1 000 mg/kg/deň (približne 23-násobne vyššie ako expozícia u ľudí pri RHD).

Na králikoch sa nepozorovali žiadne embryofetálne toxicity pri dávkach do 100 mg/kg/deň (0,4- násobok expozície u ľudí pri RHD). Toxicita matiek králikov sa zistila pri dávke 100 mg/kg/deň, zahŕňala zníženie telesnej hmotnosti a mortalitu.

Dostupné toxikologické/bezpečnostné údaje zvierat preukázali vylučovanie tecovirimatu do mlieka. V štúdii laktácie sa pri dávkach do 1 000 mg/kg/deň priemerné pomery tecovirimatu v mlieku k plazme do približne 0,8 pozorovali 6 a 24 hodín po perorálnom podaní dávky myšiam na 10. alebo 11. deň laktácie.

6 . FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6 .1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly

oxid kremičitý, koloidný hydrofóbny,
sodná soľ kroskarmelózy (E468), hypromelóza (E464),
monohydrát laktózy, stearát horečnatý, mikrokryštalická celulóza (E460), laurylsulfát sodný (E487).

Obal kapsuly

želatína,
brilantná modrá FCF (E133), erytrozín (E127),
oranžová žlť (E110), oxid titaničitý (E171).

Atrament na potlač

šelak (E904),
oxid titaničitý (E171), izopropylalkohol, hydroxid amónny (E527), butylalkohol, propylénglykol, simetikón.

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

5 rokov.

Kapsuly, ktoré boli otvorené a zmiešané s jedlom alebo tekutinami, sa majú skonzumovať do 30 minút
(pozri časť 6.6).

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 25 °C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Podmienky na uchovávanie po zmiešaní lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Fľašky z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým detským bezpečnostným uzáverom.
Veľkosť balenia: 84 (2 fľašky po 42) tvrdých kapsúl.

6 .6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

SIGA Technologies Netherlands B.V. Prinsenhil 29,
Breda 4825 AX, Holandsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/21/1600/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.




PRÍLOHA IV

ZÁVERY TÝKAJÚCE SA UDELENIA POVOLENIA NA UVEDENIE NA TRH ZA MIMORIADNYCH OKOLNOSTÍ, PREDLOŽENÉ EURÓPSKOU AGENTÚROU PRE LIEKY

Závery predložené Európskou agentúrou pre lieky:

• Povolenie na uvedenie na trh za mimoriadnych okolností

Výbor CHMP po posúdení žiadosti zastáva názor, že vyváženosť rizika a prínosu je priaznivá, a preto odporúča udeliť povolenie na uvedenie na trh za mimoriadnych okolností, ako je to podrobnejšie opísané v Európskej verejnej hodnotiacej správe.