netiku erlotinibu ani signifikantné účinky erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabínu.
Erlotinib zvyšuje koncentráciu platiny. V klinickej štúdii viedlo súbežné podávanie erlotinibu, karboplatiny a paklitaxelu ku zvýšeniu celkového AUC0-48 platiny o 10,6 %. I keď je rozdiel štatisticky významný, jeho veľkosť sa nepovažuje za klinicky významnú. V klinickej praxi sa však môžu vyskytovať ďalšie faktory, ktoré by mohli viesť k zvýšenej expozícii karboplatiny, ako je napríklad poškodenie obličiek. Významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na farmakokinetiku erlotinibu sa nepozorovali.
Kapecitabín môže zvýšiť koncentráciu erlotinibu. Ak sa erlotinib podával súbežne s kapecitabínom, došlo ku štatisticky významnému zvýšeniu AUC erlotinibu a hraničnému zvýšeniu Cmax pri porovnaní s hodnotami zistenými v inej štúdii pri podávaní samotného erlotinibu. Neboli zaznamenané
významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne štúdie uskutočnené u gravidných žien užívajúcich erlotinib. Štúdie na zvieratách preukázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko
u ľudí. Ženy v plodnom veku sa majú upozorniť, že pri užívaní Tarcevy by nemali otehotnieť. Počas liečby a najmenej 2 týždne po jej ukončení treba používať vhodné antikoncepčné metódy. V liečbe gravidných žien sa má pokračovať len vtedy, ak možný prínos liečby pre matku preváži riziko pre plod.
Nie je známe, či sa erlotinib vylučuje do materského mlieka. Pre potenciálne negatívny vplyv na dojča sa má matkám odporúčať, aby počas liečby Tarcevou nedojčili.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje; erlotinib sa však nespája so zhoršením mentálnej schopnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Nemalobunkový karcinóm pľúc (Tarceva podávaná ako jediný liek v štúdii BR.21):
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli vyrážky (75 %) a hnačka (54 %). Väčšina týchto reakcií mala stupeň závažnosti 1/2 a nevyžadovala lekársky zásah. U pacientov liečených Tarcevou sa
vyskytli vyrážky ¾ stupňa u 9 % a hnačka u 6 % pacientov a každá z týchto nežiaducich reakcií viedla k ukončeniu štúdie u 1 % pacientov. Zníženie dávky kvôli vyrážkam bolo treba u 6 % a kvôli
hnačke u 1 % pacientov. V štúdii BR.21 sa zistil medián časového obdobia do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového obdobia do výskytu hnačky 12 dní.
Nežiaduce udalosti, ktoré sa v rámci štúdie BR.21 vyskytli častejšie (≥3 %) u pacientov liečených Tarcevou, než v skupine s placebom a ktorých výskyt sa zaznamenal najmenej u 10 % pacientov v skupine liečenej Tarcevou, sú podľa stupňa toxicity NCI-CTC („National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria“) zhrnuté v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Veľmi časté nežiaduce reakcie v štúdii BR.21
Stupeň podľa NCI-CTC Preferované pomenovanie podľa
Erlotinib
n = 485
Akýkoľvek
stupeň 3 4
Placebo
n = 242
Akýkoľvek
stupeň 3 4
MedDRA % % % % % %
Celkový počet pacientov
s akoukoľvek nežiaducou
udalosťou 99 40 22 96 36 22
Infekcie a nákazy
Infekcia* 24 4 0 15 2 0
Poruchy metabolizmu a výživy
Anorexia 52 8 1 38 5 <1
Ochorenia oka
Konjunktivitída
Keratokonjunktivitída Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Dušnosť
Kašeľ
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Hnačka** Nauzea Vracanie
Stomatitída
Abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážky*** Pruritus Suchá koža
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
12 <1 0 2
12 0 0 3
41 17 11 35
33 4 0 29
54 6 <1 18
33 3 0 24
23 2 <1 19
17 <1 0 3
11 2 <1 7
75 8 <1 17
13 <1 0 5
12 0 0 4
<1 0
0 0
15 11
2 0
<1 0
2 0
2 0
0 0
1 <1
0 0
0 0
0 0
Únava 52 14 4 45 16 4
*Závažné infekcie (s neutropéniou alebo bez neutropénie) zahŕňali pneumóniu, sepsu a celulitídu
**Môže viesť k dehydratácii, hypokaliémii a zlyhaniu pečene.
***Vyrážka zahŕňa akneformnú dermatitídu
Karcinóm pankreasu (Tarceva podávaná súbežne s gemcitabínom v štúdii PA.3):
Najčastejšie nežiaduce reakcie v pilotnej štúdii PA.3 u pacientov s karcinómom pankreasu, ktorí dostávali Tarcevu 100 mg plus gemcitabín, boli únava, vyrážky a hnačka. V ramene Tarceva plus gemcitabín boli u 5 % pacientov hlásené vyrážky 3/4 stupňa a hnačka. Medián času do výskytu vyrážok bol 10 dní a do výskytu hnačky bol 15 dní. Vyrážky a hnačka mali za následok zníženie dávky u 2 % pacientov a ukončenie štúdie do 1 % pacientov, ktorí dostávali Tarcevu plus gemcitabín.
Nežiaduce účinky, ktoré sa objavujú častejšie (≥3 %) u pacientov liečených s Tarcevou 100 mg plus gemcitabín než v skupine v pilotnej štúdii PA.3, ktorá dostávala placebo plus gemcitabín a u najmenej
10 % pacientov v skupine, ktorá dostávala Tarcevu 100 mg plus gemcitabín, sú zhrnuté podľa stupňa toxicity NCI-CTC („National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria“) v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Veľmi časté nežiaduce reakcie (NR) v štúdii PA.3 (100 mg skupina)
Žiaden
Erlotinib
n = 261
Žiaden
Placebo
n = 260
Stupeň podľa NCI-CTC Preferované pomenovanie podľa
stupeň 3 4
stupeň 3 4
MedDRA % % % % % %
Celkový počet pacientov
s akoukoľvek nežiaducou
udalosťou 99 48 22 97 48 16
Infekcie a nákazy
Infekcia* 31 3 <1 24 6 <1
Poruchy metabolizmu a výživy
Pokles hmotnosti 39 2 0 29 <1 0
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Depresia 19 2 0 14 <1 0
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy
Neuropatia
Ochorenia dýchacej sústavy , hrudníka a mediastína
15 <1 0 10 0 0
13 1 <1 10 <1 0
Kašeľ 16 0 0 11 0 0
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Hnačka** Stomatitída Dyspepsia
Flatulencia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážky*** Alopécia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Horúčka
Únava
Zimnica
48 5 <1 36 2 0
22 <1 0 12 0 0
17 <1 0 13 <1 0
13 0 0 9 <1 0
69 5 0 30 1 0
14 0 0 11 0 0
36 3 0 30 4 0
73 14 2 70 13 2
12 0 0 9 0 0
*Závažné infekcie s alebo bez neutropénie zahŕňali pneumóniu, sepsu a celulitídu.
**Môže viesť k dehydratácii, hypokaliémii a zlyhaniu obličiek.
***Vyrážky zahŕňa akneformnú dermatitídu.
Ďalšie pozorovania:
Vyhodnotenie bezpečnosti Tarcevy je založené na údajoch od 759 pacientov liečených najmenej jednou 150 mg dávkou Tarcevy v monoterapii počas NSCLC štúdie III. fázy BR.21, NSCLC štúdie II. fázy A248-1007 a v troch štúdiách II. fázy, u pacientov s inými diagnózami než NSCLC: štúdia
248-101 (karcinóm vaječníkov), A248-1003 (karcinómy hlavy a krku) a OSI2288g (metastatický karcinóm prsníka) a u 285 pacientov, ktorí dostávali Tarcevu 100 mg alebo 150 mg plus gemcitabín v štúdii karcinómu pankreasu III. fázy PA.3.
Nasledujúce termíny sa používajú na klasifikovanie výskytu nežiaducich účinkov: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej časté (>1/1,000, <1/100); zriedkavé (>1/10,000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10,000) vrátane izolovaných hlásení.
Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali u pacientov, ktorí dostávali Tarcevu podávanú ako jediný liek a u pacientov, ktorí dostávali Tarcevu súbežne s chemoterapiou.
Veľmi časté nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľkách 1 a 2, nežiaduce reakcie, ktorých častosť
výskytu je iná, sú uvedené nižšie.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté: Krvácanie do gastrointestinálneho traktu. V klinických štúdiách boli prípady krvácania do gastrointestinálneho traktu, niekedy boli spojené so súčasným podávaním warfarínu (pozri časť 4.5) alebo so súčasným podávaním NSAID.
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: Alopécia.
Časté (u PA.3): Suchá koža.
Ochorenia pečene a žlčových ciest: Veľmi časté (u PA.3)
Časté (u BR.21): Abnormálne funkčné pečeňové testy (vrátane zvýšených hladín alanínaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubínu). Tieto poruchy boli mierne až stredne závažné a vyskytovali sa prechodne alebo v súvislosti s metastázami do pečene.
Zriedkavé: Počas podávania Tarcevy boli zriedkavo hlásené prípady zlyhania obličiek
(vrátanie fatálneho). Priťažujúce faktory boli už existujúce ochorenie pečene alebo súbežná hepatotoxická liečba (pozri časť 4.4).
Ochorenia oka:
Časté: Keratitída. Ojedinelý prípad vredu rohovky ako komplikácia mukokutánneho zápalu bol hlásený u jedného pacienta, ktorý užíval Tarcevu súbežne s chemoterapiou.
Časté: Konjuktivitída v štúdii PA.3.
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Časté: Epistaxa.
Menej časté: Závažná intersticiálna choroba pľúc (ILD) vrátane smrteľných prípadov u pacientov užívajúcich Tarcevu na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc alebo iných pokročilých solídnych karcinómov (pozri časť 4.4).
4.9 Predávkovanie
Jednotlivé perorálne dávky Tarcevy do 1000 mg erlotinibu u zdravých jedincov a do 1600 mg u pacientov s rakovinou boli tolerované. Opakované dávky 200 mg dvakrát denne u zdravých jedincov boli zle tolerované už po niekoľkých dňoch podávania. Na základe údajov z týchto štúdií sa môžu pri vyššej dávke, ako je odporúčaná dávka, vyskytnúť závažné nežiaduce udalosti, napríklad hnačka, vyrážky a prípadne zvýšenie aktivity pečeňových aminotransferáz. Pri podozrení na predávkovanie sa má Tarceva prestať užívať a má sa začať symptomatická liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastická látka, ATC kód: L01XE03
Erlotinib je inhibítor tyrozínkinázy receptora pre epidermálny rastový faktor/ receptora pre ľudský epidermálny rastový faktor typu 1 (EGFR tiež známy ako HER1). Erlotinib silne inhibuje intracelulárnu fosforyláciu EGFR. EGFR je exprimovaný na povrchu normálnych i nádorových buniek. V neklinických modeloch vedie inhibícia fosfotyrozínu EGFR k zastaveniu vývoja buniek a/alebo k usmrteniu buniek.
Nemalobunkový karcinóm pľúc (Tarceva podávaná ako jediný liek v štúdii BR.21):
Účinnosť a bezpečnosť Tarcevy bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (BR.21) u 731 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní aspoň jedného režimu chemoterapie. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 do skupiny, v ktorej sa perorálne podávala Tarceva v dávke 150 mg raz denne a do skupiny, v ktorej sa podávalo placebo. Koncové ukazovatele štúdie zahŕňali celkový čas prežitia, dobu prežitia bez progresie ochorenia, mieru odpovede, dĺžku trvania odpovede, čas do zhoršenia príznakov spojených s karcinómom pľúc (kašeľ, dušnosť a bolesť) a bezpečnosť. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežitie.
Demografické charakteristiky boli v obidvoch liečebných skupinách vyvážené. Asi dve tretiny pacientov boli muži a približne jedna tretina mala východiskový stav výkonnosti (PS) 2 podľa ECOG a 9 % pacientov malo východiskový PS 3 podľa ECOG. 93% zo všetkých pacientov v skupine s
Tarcevou a 92 % zo všetkých pacientov v skupine s placebom dostali v predchádzajúcej liečbe režim s platinou; 36 % pacientov v skupine s Tarcevou a 37% pacientov s placebom dostali predchádzajúcu liečbu taxánmi.
Dosiahnutý pomer rizika (HR) úmrtia v skupine liečenej Tarcevou v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo bol 0,73 (95% IS, 0,60 až 0,87) (p = 0,001). Percentuálne zastúpenie pacientov s dobou prežitia 12 mesiacov, bolo 31,2% v skupine liečenej Tarcevou a 21,5% v skupine, ktorá
dostávala placebo. Medián celkovej doby prežitia v skupine liečenej Tarcevou bol 6,7 mesiacov (95% IS; 5,5 až 7,8 mesiacov) v porovnaní so 4,7 mesiacmi (95% IS; 4,1 až 6,3 mesiacov) v skupine s placebom.
Účinok na celkové prežitie sa skúmal u rôznych podskupín pacientov. Účinok Tarcevy na celkové prežitie bol podobný u pacientov s východiskovým stavom výkonnosti (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, IS
0,6-1,0) alebo 0-1 (HR = 0,73, IS 0,6-0,9), u mužov (HR = 0,76, IS 0,6-0,9) alebo žien (HR = 0,80, IS
0,6-1,1), pacientov mladších ako 65 rokov (HR = 0,75, IS 0,6-0,9) alebo starších pacientov (HR =
0,79, IS 0,6-1,0), pacientov s jedným predchádzajúcim režimom (HR = 0,76, IS 0,6-1,0) alebo s viac ako jedným predchádzajúcim režimom (HR = 0,75, IS 0,6-1,0), u pacientov kaukazského (HR = 0,79, IS 0,6-1,0) alebo ázijského etnika (HR = 0,61, IS 0,4-1,0), u pacientov s adenokarcinómom (HR =
0,71, IS 0,6-0,9) alebo skvamóznym bunkovým karcinómom (HR = 0,67, IS 0,5-0,9), ale nie
u pacientov s inými histologickými typmi (HR = 1,04, IS 0,7-1,5), u pacientov s ochorením v štádiu
IV pri diagnóze (HR = 0,92, IS 0,7-1,2) alebo s ochorením v štádiu < IV pri diagnóze (HR = 0,65, IS
0,5-0,8). Pacienti, ktorí nikdy nefajčili, mali oveľa väčší úžitok z erlotinibu (HR prežitia = 0,42, IS
0,28-0,64) v porovnaní so súčasnými alebo bývalými fajčiarmi (HR = 0,87, IS 0,71-1,05).
U 45% pacientov so známou expresiou EGFR boli hodnoty pomeru rizika 0,68 (IS 0,49-0,94)
u pacientov s EGFR-pozitívnymi karcinómami a 0,93 (IS 0,63-1,36) u pacientov s EGFR-negatívnymi karcinómami (definované pomocou IHC použitím EGFR pharmDx kitu a definovaním EGFR- negativity menej ako 10% sfarbených nádorových buniek). U ostatných 55 % pacientov s neznámou expresiou EGFR bola hodnota pomeru rizika 0,77 (IS 0,61-0,98).
Medián doby prežitia bol 9,7 týždňov v skupine liečenej Tarcevou (95 % IS; 8,4 až 12,4 týždňov)
v porovnaní s 8,0 týždňami v skupine, ktorej sa podávalo placebo (95 % IS; 7,9 až 8,1 týždňov).
Objektívna odpoveď podľa kritérií RECIST bola v skupine liečenej Tarcevou 8,9 % (95 % IS; 6,4 až
12,0). Prvých 330 pacientov bolo hodnotených centrálne (liečebná odpoveď 6,2 %); 401 pacientov bolo hodnotených skúšajúcimi (liečebná odpoveď 11,2 %).
Medián doby trvania odpovede bol 34,3 týždňov, v rozsahu hodnôt od 9,7 až 57,6 a vyšších. Podiel pacientov, u ktorých sa prejavila úplná odpoveď na liečbu, čiastočná odpoveď na liečbu alebo sa ochorenie stabilizovalo, bol 44,0% v skupine liečenej Tarcevou oproti 27,5 % v skupine s placebom (p = 0,004).
Prínos Tarcevy vzhľadom na prežitie sa pozoroval aj u pacientov, ktorí nedosiahli objektívnu odpoveď karcinómu (na základe RECIST). Dosvedčuje to miera rizika úmrtia 0,82 (95 % IS, 0,68-0,99) u pacientov, ktorých najlepšou odpoveďou bola stabilizácia ochorenia alebo progresia ochorenia.
Podávanie Tarcevy viedlo k zlepšeniu príznakov v zmysle signifikantne predĺženej doby do zhoršenia kašľa, dušnosti a bolesti oproti placebu.
Karcinóm pankreasu (Tarceva podávaná súbežne s gemcitabínom v štúdii PA.3):
Účinnosť a bezpečnosť Tarcevy v kombinácii s gemcitabínom v prvej línii liečby bola hodnotená
v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým karcinómom pankreasu. Pacienti boli randomizovaní na užívanie Tarcevy (100 mg alebo 150 mg) alebo placeba jedenkrát denne pri pokračovaní režimu
s gemcitabínom i.v. (1000 mg/m2, Cyklus 1 - dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 pri 8 týždňovom cykle, Cyklus 2 a nasledujúce cykly – dni 1, 8 a 15 pri 4 týždňovom cykle [schválené dávkovanie a režim pre
karcinóm pankreasu viď v SPC gemcitabínu]). Tarceva alebo placebo sa užívali perorálne jedenkrát denne až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie.
Vstupné demografické údaje a charakteristiky ochorenia pacientov boli podobné medzi obidvoma liečebnými skupinami, Tarceva 100 mg plus gemcitabín alebo placebo plus gemcitabín, okrem mierne väčšieho počtu žien v skupine s erlotinibom/gemcitabínom v porovnaní so skupinou s placebom/gemcitabínom:
Východiskové hodnoty Tarceva Placebo
Ženy 51% 44%
Východiskový ECOG výkonnostný stav (PS) =
0
Východiskový ECOG výkonnostný stav (PS) =
1
Východiskový ECOG výkonnostný stav (PS) =
2
31% 32%
51% 51%
17% 17%
Metastatická choroba na začiatku štúdie 77% 76%
Prežívanie v populácii pacientov “intent-to-treat“ bolo hodnotené na základe ďalších kontrolných
údajov o prežívaní. Výsledky sú v tabuľke nižšie (výsledky pre skupinu pacientok s metastázami a lokálne pokročilou chorobou sú odvodené z exploratórnej analýzy podskupín).
Výsledky
Tarceva
(mesiace)
Placebo
(mesiace)
∆
(mesiace
) IS - ∆ HR IS - HR P
Medián celkového prežívania
Celková populácia
6,4 6,0 0,41 - 0,54-
1,64
0,82 0,69-0,98 0,028
Výsledky
Priemer
Tarceva
(mesiace)
Placebo
(mesiace)
∆
(mesiace
) IS - ∆ HR IS - HR P
celkového prežívania
Medián celkového prežívania Priemer celkového prežívania
8,8 7,6 1,16 -0,05- 2,34
Populácia pacientov s metastázami
5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56
8,1 6,7 1,43 0,17-2,66
0,80 0,66-0,98 0,029
Medián celkového prežívania Priemer celkového prežívania
Populácia pacientov s lokálne pokročilou chorobou
8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96
0,93 0,65-1,35 0,713
10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69
1,0
Celkové prežívanie – všetci pacienti
0,9
0,8
0,7
0,6
HR = 0,82
(95 % IS: 0,69; 0,98), p = 0,028
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Placebo +
gemcitabín (n = 260)
Medián celkového
prežívania = 6,0 mesiacov
Tarceva + gemcitabín (n = 261) Medián celkového prežívania =
6,4 mesiacov
0 6 12 18 24 30 36
Prežívanie (mesiace)
Celkové prežívanie –Pacienti so vzdialenými metastázami
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
HR = 0.80
(95 % IS: 0,66; 0,98), p = 0,029
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Placebo +
gemcitabín (n = 197) Medián celkového prežívania = 5,06 mesiacov
Tarceva + gemcitabín (n = 200) Medián celkového prežívania =
5,93 mesiacov
0 6 12 18 24 30 36
Prežívanie (mesiace)
V “post-hoc“ analýze, pacienti s priaznivým klinickým stavom na začiatku štúdie (nízka intenzita
bolesti, dobrá kvalita života a dobrý výkonnostný stav) môžu mať väčší úžitok z liečby Tarcevou. Úžitok je väčšinou ovplyvnený prítomnosťou nízkeho skóre bolesti.
V “post-hoc“analýze, pacienti, ktoré užívali Tarcevu, u ktorých sa vyvinul raš, mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientami, u ktorých sa raš nevyvinul (medián celkového prežívania 7,2 mesiaca oproti 5 mesiacom, HR: 0,61).
U 90% pacientov, ktoré užívali Tarcevu, sa raš vyvinul počas prvých 44 dní. Medián času do výskytu rašu bol 10 dní.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia: Maximálne hladiny erlotinibu v plazme sa dosiahnu približne za 4 hodiny po perorálnom podaní. V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch sa získal odhad absolútnej biologickej dostupnosti 59%. Expozícia po perorálnej dávke môže byť zvýšená jedlom.
Distribúcia: Erlotinib má priemerný zdanlivý distribučný objem 232 l a distribuuje sa do ľudského nádorového tkaniva. V jednej štúdii 4 pacienti (3 s diagnózou nemalobunkového karcinómu pľúc
[NSCLC] a 1 s karcinómom hrtanu) dostávali 150 mg Tarcevy denne v perorálnych dávkach, pričom vo vzorkách karcinómu získaných chirurgickým odstránením v 9. deň liečby sa zistili koncentrácie erlotinibu v karcinóme priemerne 1,185 ng/g tkaniva. To zodpovedá celkovému priemeru 63 % (rozsah 5-161 %) maximálnych pozorovaných plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave. Primárne aktívne metabolity boli v karcinóme prítomné v priemerných koncentráciách 160 ng/g tkaniva, čo zodpovedá celkovému priemeru 113 % (rozsah 88-130 %) maximálnych pozorovaných plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave. Väzba na plazmatické proteíny je približne 95 %. Erlotinib sa viaže na sérový albumín a alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG).
Metabolizmus: Erlotinib sa u ľudí metabolizuje v pečeni pomocou pečeňových cytochrómov, v prvom rade pomocou CYP3A4 a v menšej miere pomocou CYP1A2. K metabolickému klírens erlotinibu potenciálne prispieva mimopečeňový metabolizmus prostredníctvom CYP3A4 v čreve, prostredníctvom CYP1A1 v pľúcach a prostredníctvom 1B1 v nádorovom tkanive.
Sú identifikované tri hlavné metabolické cesty: 1) O-demetylácia jedného alebo dvoch bočných reťazcov a následná oxidácia karboxylových kyselín; 2) oxidácia acetylénového podielu s následnou hydrolýzou aryl-karboxylovej kyseliny; a 3) aromatická hydroxylácia fenyl-acetylénového podielu.
Primárne metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vytvorené O-demetyláciou jedného z bočných reťazcov mali porovnateľnú účinnosť ako erlotinib v predklinických skúškach in vitro a v nádorových modeloch in vivo. Sú prítomné v plazme v hladinách <10 % erlotinibu a vykazujú podobnú farmakokinetiku ako erlotinib.
Eliminácia: Erlotinib sa vylučuje prevažne vo forme metabolitov stolicou (>90 %), obličkami sa z perorálnej dávky vylučuje iba malé množstvo (približne 9 %). Menej ako 2 % perorálne podanej dávky sa vylúči vo forme pôvodnej zlúčeniny. Populačná farmakokinetická analýza uskutočnená u
591 pacientov, ktorí dostávali len Tarcevu, dokázala priemerný zdanlivý klírens 4,47 l/hod s mediánom 36,2 hodín. Preto je možné očakávať dosiahnutie stabilnej koncentrácie v plazme po 7 až 8 dňoch.
Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov:
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nepozoroval klinicky významný vzťah medzi predpokladaným zdanlivým klírens a vekom, telesnou hmotnosťou, pohlavím a etnickou príslušnosťou pacienta. Faktory pacienta, ktoré korelujú s farmakokinetikou erlotinibu, sú sérový celkový bilirubín, AAG a fajčenie. Zvýšené sérové koncentrácie celkového bilirubínu a koncentrácie AAG boli spojené so zníženým klírens erlotinibu. Klinický význam týchto rozdielov nie je známy. Avšak fajčiari mali zvýšenú rýchlosť klírens erlotinibu.
Dokázalo sa to vo farmakokinetickej štúdii u nefajčiarov a súčasných zdravých fajčiarov, ktorí dostávali jednu perorálnu dávku erlotinibu 150 mg. Geometrický priemer Cmax bol 1 056 ng/ml u nefajčiarov a 689 ng/ml u fajčiarov s priemerným pomerom pre fajčiarov ku nefajčiarom 65,2 %
(95 % IS: 44,4 ku 95,9; p=0,031). Geometrický priemer AUC0-inf bol 18 726 ng.h/ml u nefajčiarov a
6 718 ng.h/ml u fajčiarov s priemerným pomerom 35,9 % (95 % IS: 23,7 ku 54,3; p<0,0001). Geometrický priemer C24 bol 288 ng/ml u nefajčiarov a 34,8 ng/ml u fajčiarov s priemerným pomerom
12,1 % (95 % IS: 4,82 ku 30,2; p=0,0001).
Na základe výsledkov farmakokinetických štúdií sa má súčasným fajčiarom odporúčať prestať fajčiť
počas užívania Tarcevy, inak môžu byť znížené plazmatické koncentrácie.
Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy sa zdá, že prítomnosť opiátov zvyšuje expozíciu erlotinibu približne o 11 %.
Druhá populačná farmakokinetická analýza zahŕňala údaje o erlotinibe od 204 pacientov s karcinómom pankreasu, ktorí dostávali erlotinib plus gemcitabín. Táto analýza ukázala, že kovarianty ovplyvňujúce klírens erlotinibu u pacientov zo štúdie pankreasu, boli veľmi podobné predchádzajúcej farmakokinetickej analýze s jedným liekom. Nezistili sa žiadne nové kovariantné účinky. Súbežné podanie gemcitabínu nemalo žiadny účinok na klírens erlotinibu v plazme.
U pediatrických alebo starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie.
Poškodenie funkcie pečene: Erlotinib sa eliminuje najmä pečeňou. V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve dysfunkcie pečene a/alebo metastáz do pečene na farmakokinetiku erlotinibu. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy boli zvýšené sérové koncentrácie celkového bilirubínu spojené s nižšou rýchlosťou klírens erlotinibu.
Poškodenie funkcie obličiek: Erlotinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo veľkej miere obličkami, do moču sa vylúči menej ako 9 % jednotlivej dávky. V populačnej farmakokinetickej analýze sa nezistil žiadny štatisticky významný vzťah medzi klírens erlotinibu a klírens kreatinínu, ale nie sú k dispozícii údaje pre pacientov s klírens kreatinínu < 15 ml/min.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Účinky dlhodobého podávania lieku, ktoré sa pozorovali u najmenej jedného živočíšneho druhu alebo v štúdii, zahŕňali postihnutie rohovky (atrofia, vredy), kože (folikulárna degenerácia a zápal, začervenanie a alopécia), vaječníkov (atrofia), pečene (nekróza pečene), obličiek (renálna papilárna nekróza a tubulárna dilatácia) a gastrointestinálneho traktu (spomalené vyprázdňovanie žalúdka a hnačka). Parametre červených krviniek boli znížené a počet bielych krviniek, predovšetkým neutrofilov, sa zvýšil. V súvislosti s liečbou sa pozorovalo zvýšenie ALT, AST a bilirubínu. Tieto výsledky boli zistené pri nižších než klinicky významných expozíciách.
Vzhľadom na mechanizmus účinku má erlotinib teratogénny potenciál. Údaje získané v reprodukčných toxikologických testoch robených na potkanoch a králikoch pri podávaní dávok blížiacich sa maximu tolerovaných dávok a /alebo dávke toxickej pre matku preukázali reprodukčnú (embryotoxicita u potkanov, resorpcia embrya a toxicita pre plod u králikov) a vývinovú (obmedzenie rastu potomstva a prežívanie u potkanov) toxicitu, avšak bez teratogénnych účinkov a bez vplyvu na plodnosť. Tieto zistenia sa pozorovali pri klinicky významných expozíciách.
V konvenčných štúdiách genotoxicity sa erlotinib vyhodnotil ako negatívny. Štúdie karcinogenity neboli vykonané.
U potkanov sa po pôsobení UV žiarenia pozorovala mierna fototoxická kožná reakcia.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza (E460) Glykolát sodného škrobu typu A Nátriumlaurylsulfát Magnéziumstearát (E470b)
Obal tablety: Hydroxypropylcelulóza (E463) Oxid titaničitý (E171) Makrogol
Hypromelóza (E464)
Žltý atrament na potlač:
Šelak (E904)
Žltý oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC blister uzavretý hliníkovou fóliou, obsahujúci 30 tabliet.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/05/311/001
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
19. septembra 2005
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Tarceva 100 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Tarceva 100 mg
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 100 mg erlotinibu (vo forme hydrochloridu erlotinibu). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Biele až žltkasté, okrúhle, bikonvexné tablety s označením ‘Tarceva 100’ a logom, vytlačenými hnedožltým písmom na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC):
Tarceva je indikovaná na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní najmenej jedného predchádzajúceho režimu chemoterapie.
Pri predpisovaní Tarcevy sa majú vziať do úvahy faktory spájané s predĺženým prežívaním.
U pacientov s EGFR-negatívnymi karcinómami sa neprejavil žiadny prínos na prežitie ani iný klinicky významný účinok liečby (pozri časť 5.1).
Karcinóm pankreasu:
Tarceva v kombinácii s gemcitabínom je indikovaná na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom pankreasu.
Pri predpisovaní Tarcevy sa majú vziať do úvahy faktory spájané s predĺženým prežívaním (pozri časť
4.2 a 5.1).
U pacientov s lokálne pokročilou chorobou sa nemusia preukázať žiadne výhody vzhľadom na prežívanie.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Tarcevou má byť pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby. Nemalobunkový karcinóm pľúc:
Odporúčaná denná dávka Tarcevy je 150 mg, najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle.
Karcinóm pankreasu:
Odporúčaná denná dávka Tarcevy je 100 mg najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle v kombinácii s gemcitabínom (pozri indikáciu karcinómu pankreasu v súhrne charakteristických vlastností gemcitabínu).
U pacientov, u ktorých sa nevyvinie raš v priebehu prvých 4-8 týždňov liečby, sa má ďalšia liečba
Tarcevou prehodnotiť (pozri časť 5.1).
Ak je nevyhnutné upraviť dávkovanie, dávku znižujte po 50 mg (pozri časť 4.4). Tarceva je dostupná v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg.
Súbežné užívanie substrátov a modulátorov CYP3A4 môže vyžadovať úpravu dávky (pozri časť 4.5).
Poškodenie funkcie pečene: Erlotinib sa eliminuje pečeňovým metabolizmom a biliárnou exkréciou. Bezpečnosť a účinnosť erlotinibu sa neskúmala u pacientov s poškodenou funkciou pečene. Preto je potrebná opatrnosť, keď sa podáva Tarceva pacientom s poškodenou funkciou pečene. Neodporúča sa používať Tarcevu u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Poškodenie funkcie obličiek: Bezpečnosť a účinnosť erlotinibu sa neskúmala u pacientov
s poškodenou funkciou obličiek (sérová koncentrácia kreatinínu >1,5-násobok hornej hranice normy). Z farmakokinetických údajov vyplýva, že u pacientov s mierne alebo stredne poškodenou funkciou obličiek nie je potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 5.2). Použitie Tarcevy u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa neodporúča.
Použitie u detí: Bezpečnosť a účinnosť erlotinibu sa neskúmala u pacientov do 18 rokov. Pediatrickým pacientom sa neodporúča podávať Tarcevu.
4.3 Kontraindikácie
Závažná precitlivenosť na erlotinib alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Silné induktory CYP3A4 môžu znižovať účinnosť erlotinibu, zatiaľ čo silné inhibítory CYP3A4 môžu navodiť jeho zvýšenú toxicitu. Súbežnej liečbe týmito druhmi liekov sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).
Súčasným fajčiarom sa má odporúčať, aby prestali fajčiť, pretože plazmatické koncentrácie erlotinibu
u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené Stupeň zníženia je pravdepodobne klinický významný
(pozri časť 4.5).
U pacientov, ktorí dostávali Tarcevu na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), karcinómu pankreasu alebo iných pokročilých solídnych karcinómov, boli hlásené prípady podobné intersticiálnej chorobe pľúc (ILD) vrátane smrteľných prípadov. V pilotnej štúdii BR.21 u NSCLC bol výskyt prípadov ILD (0,8%) rovnaký v skupine, ktorá dostávala placebo ako v skupine, ktorá
dostávala Tarcevu. V štúdii karcinómu pankreasu pri kombinácii s gemcitabínom bola incidencia prípadov podobných ILD 2,5 % u skupiny liečenej s Tarcevou plus gemcitabín oproti 0,4 % v skupine s placebom plus gemcitabín. Celkový výskyt u pacientov liečených Tarcevou vo všetkých štúdiách (vrátane nekontrolovaných štúdií a štúdií so súčasným podávaním chemoterapie) je približne 0,6% v porovnaní s 0,2 % u pacientov, ktorí dostávali placebo. Hlásené diagnózy u pacientov, u ktorých bolo podozrenie na prípady podobné ILD, zahŕňali pneumonitídu, radiačnú pneumonitídu, hypersenzitívnu pneumonitídu, intersticiálnu pneumóniu, intersticiálnu pľúcnu chorobu, obliteračnú bronchiolitídu, pľúcnu fibrózu, syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS) a pľúcne infiltráty. Symptómy sa objavili
o niekoľko dní až niekoľko mesiacov po začatí liečby Tarcevou. Časté boli mätúce alebo prispievajúce faktory ako napríklad súčasná alebo predchádzajúca chemoterapia, predchádzajúca rádioterapia, predchádzajúce ochorenie parenchýmu pľúc, metastatické ochorenie pľúc alebo pľúcne infekcie.
U pacientov, u ktorých sa objavili akútne nové symptómy a/alebo progresívne nevysvetliteľné pľúcne symptómy, napríklad dyspnoe, kašeľ a horúčka, liečba Tarcevou sa má prerušiť až do vyhodnotenia diagnózy. Pacienti liečení súbežne s erlotinibom a gemcitabínom sa majú pozorne sledovať pre možnosť vzniku toxicity podobnej ILD. Ak je diagnostikovaná ILD, liečba Tarcevou sa má prerušiť
a má sa začať vhodná liečba, ak je to potrebné (pozri časť 4.8).
Približne u 50% pacientov, ktorí dostávali Tarcevu, sa vyskytla hnačka. Stredne silná alebo silná hnačka sa má liečiť napr. loperamidom. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné znížiť dávkovanie. V klinických štúdiách sa dávky znižovali postupne po 50 mg. Postupné znižovanie dávok po 25 mg sa neskúmalo. V prípade závažnej alebo pretrvávajúcej hnačky, nevoľnosti, anorexie alebo vracania spojeného s dehydratáciou sa má liečba Tarcevou prerušiť a majú sa urobiť príslušné opatrenia na liečbu dehydratácie (pozri časť 4.8). Zriedkavo boli hlásené prípady hypokaliémie
a renálneho zlyhania (vrátane fatálnych). Niektoré prípady boli následkom ťažkej dehydratácie spôsobenej hnačkou, vracaním a/alebo anorexiou, kým v iných prípadoch bola priťažujúca súbežná chemoterapia. V závažných alebo pretrvávajúcich prípadoch hnačky alebo v prípadoch vedúcich
k dehydratácii, zvlášť u pacientov s priťažujúcimi rizikovými faktormi (súbežná liečba, symptómy alebo ochorenia alebo iné predispozície, vrátane pokročilého veku) sa má liečba Tarcevou prerušiť
a majú sa urobiť vhodné opatrenia na intenzívnu intravenóznu rehydratáciu pacientov. Okrem toho sa má u pacientov s rizikom dehydratácie monitorovať funkcia obličiek a hladiny elektrolytov v sére, vrátane draslíka.
Počas užívania Tarcevy boli zriedkavo hlásené prípady zlyhania pečene (vrátane fatálneho). Priťažujúce faktory boli už predtým existujúce ochorenie pečene alebo súbežná hepatotoxická liečba. Preto sa u takýchto pacientov má zvážiť pravidelné vyšetrovanie pečeňových testov. Pri závažných zmenách pečeňových funkcií sa má podávanie Tarcevy prerušiť (pozri časť 4.8).
Tablety obsahujú laktózu a nemajú sa podávať pacientom so zriedkavou dedičnou poruchou tolerancie galaktózy, s deficienciou Lapp-laktázy alebo s malabsorpciou glukózy-galaktózy.
Erlotinib má zníženú rozpustnosť pri pH vyššom ako 5. Lieky, ktoré menia pH v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ako napríklad inhibítory protónovej pumpy, antagonisti H2 a antacidá, môžu meniť rozpustnosť erlotinibu a tak jeho biologickú dostupnosť. Zvyšovanie dávky Tarcevy pri súbežnom podávaní s takýmito látkami pravdepodobne nevykompenzuje toto zníženie expozície. Erlotinib sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy. Účinky súbežného podávania erlotinibu s antagonistami H2 a antacidami nie sú známe; pravdepodobné je však zníženie biologickej dostupnosti. Preto sa nemajú používať tieto kombinácie (pozri časť 4.5). Ak je potrebná liečba antacidami počas liečby Tarcevou, majú sa podať najmenej 4 hodiny pred alebo 2 hodiny po dennej dávke Tarcevy.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Erlotinib je silný inhibítor CYP1A1, stredne silný inhibítor CYP3A4 a CYP2C8, ako aj silný inhibítor glukuronidácie pôsobením UGT1A1 in vitro.
Fyziologický význam silnej inhibície CYP1A1 vzhľadom na veľmi obmedzenú expresiu CYP1A1 v
ľudských tkanivách nie je známy.
Ak sa podával erlotinib súbežne s ciprofloxacinom, miernym inhibítorom CYP1A2, zvýšila sa expozícia erlotinibu [AUC] o 39 %, hoci v Cmax sa nezistila štatisticky signifikantná zmena. Podobne, expozícia aktívnym metabolitom zvýšila AUC asi o 60 % a Cmax asi o 48 %. Klinický význam tohto zistenia nebol stanovený. Keď sa kombinuje erlotinib s ciprofloxacinom alebo so silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. s fluvoxamínom) je potrebná opatrnosť. Dávka erlotinibu sa môže znížiť, ak sa pozorujú nežiaduce účinky v spojitosti s erlotinibom.
Predchádzajúce alebo súčasné podávanie Tarcevy neviedlo k zmenám klírens prototypických substrátov CYP3A4 midazolamu a erytromycínu, ale viedlo k zníženiu perorálnej dostupnosti midazolamu najviac o 24 %. V ďalšej klinickej štúdii sa preukázalo, že pri súbežnom podávaní erlotinib neovplyvňuje farmakokinetiku paklitaxelu, ktorý je substrátom CYP3A4/2C8. Významné interakcie s klírens ďalších CYP3A4 substrátov sú preto pravdepodobné.
Inhibícia glukuronidácie môže vyvolať interakcie s liekmi, ktoré sú substrátmi UGT1A1 a sú metabolizované výhradne touto cestou. U pacientov s nízkou expresiou UGT1A1 alebo s geneticky
podmienenými poruchami glukuronidácie (napr. Gilbertova choroba) môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie bilirubínu v sére a musia sa liečiť so zvýšenou opatrnosťou.
U ľudí sa erlotinib metabolizuje v pečeni pečeňovými cytochrómami, hlavne CYP3A4 a v menšej miere CYP1A2. K metabolickému klírens erlotinibu teoreticky tiež prispieva mimopečeňový metabolizmus pomocou CYP3A4 v čreve, CYP1A1 v pľúcach a CYP1B1 v nádorovom tkanive. Potenciálne interakcie sa môžu vyskytnúť s aktívnymi látkami, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami alebo sú ich inhibítormi alebo induktormi.
Silné inhibítory aktivity CYP3A4 znižujú metabolizáciu erlotinibu a zvyšujú koncentrácie erlotinibu v plazme. V klinickej štúdii súbežné užívanie erlotinibu s ketokonazolom (200 mg perorálne dvakrát denne počas 5 dní), silným inhibítorom CYP3A4, viedlo k zvýšenej expozícii erlotinibu (86% AUC
a 69% Cmax). Preto je potrebná opatrnosť, keď sa kombinuje erlotinib so silnými inhibítormi CYP3A4, napr. s azolovými fungicídmi (t.j. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), s inhibítormi proteáz, s erytromycínom alebo klaritromycínom. Ak je potrebné, má sa dávka erlotinibu znížiť, zvlášť ak sa pozoruje toxicita.
Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšujú metabolizáciu erlotinibu a významne znižujú koncentrácie erlotinibu v plazme. V klinickej štúdii súbežné užívanie erlotinibu s rifampicínom (600 mg perorálne jedenkrát denne počas 7 dní), silným induktorom CYP3A4, viedlo k 69 % poklesu mediánu AUC erlotinibu. Pri súbežnom podaní rifampicínu a jednorazovej 450 mg dávky Tarcevy bola priemerná expozícia (AUC) erlotinibu 57,5 % hodnoty nameranej po jednorazovom podaní 150 mg Tarcevy bez súbežného podania rifampicínu. Tarceva sa preto nemá podávať súbežne s induktormi CYP3A4. U pacientov, ktorí potrebujú súbežnú liečbu Tarcevou a silným induktorom CYP3A4, ako je napríklad rifampicín, sa má zvážiť zvýšenie dávky na 300 mg, pokiaľ sa pozorne monitoruje bezpečnosť (vrátane sledovania renálnych a pečeňových funkcií a hladín elektrolytov v sére). Ak je dávka dobre tolerovaná viac ako 2 týždne, môže sa uvažovať o ďalšom zvýšení dávky na 450 mg pri dôkladnom monitorovaní bezpečnosti. Znížená expozícia sa môže vyskytnúť aj v prípade ďalších induktorov, napr. fenytoínu, karbamazepínu, barbiturátov alebo v prípade ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Keď sa tieto lieky kombinujú s erlotinibom, treba postupovať so zvýšenou opatrnosťou. Ak je možné, má sa zvážiť alternatívna liečba bez použitia silného induktora aktivity CYP3A4.
V klinických štúdiách sa pozorovali zvýšené hodnoty INR (medzinárodný normalizačný index)
a krvácavé stavy, vrátane krvácania do gastrointestinálneho traktu, ktoré bolo v niektorých prípadoch spojené so súbežným podávaním warfarínu (pozri časť 4.8) a s podávaním nesteroidových antireumatík (NSAID). U pacientov, ktorí užívajú warfarín alebo iné kumarínové deriváty, sa majú pravidelne sledovať zmeny protrombínového času alebo INR.
Výsledky farmakokinetickej interakčnej štúdie ukazujú významné zníženie AUCinf o 2,8-krát, Cmax o
1,5-krát a plazmatickej koncentrácie o 9-krát za 24 hodín po podaní Tarcevy fajčiarom v porovnaní s
nefajčiarmi (pozri časť 5.2). Preto sa má pacientom, ktorí stále fajčia, odporúčať, aby prestali fajčiť už pred začiatkom liečby s Tarcevou, pretože inak môžu byť plazmatické koncentrácie znížené. Klinický účinok zníženej expozície sa oficiálne nestanovoval, ale je pravdepodobne klinicky významný.
Erlotinib je substrátom pre transportér aktívnej látky P-glykoproteínu. Súbežné podávanie inhibítorov P-glykoproteínu, napr. cyklosporínu a verapamilu, môže viesť k pozmenenej distribúcii a/alebo pozmenenej eliminácii erlotinibu. Následky tejto interakcie napr. na CNS toxicitu neboli doteraz preukázané. V takýchto situáciách treba postupovať so zvýšenou opatrnosťou.
Erlotinib má zníženú rozpustnosť pri pH vyššom ako 5.Súbežné podanie erlotinibu s omeprazolom, inhibítorom protónovej pumpy (IPP) znížilo expozíciu erlotinibu [AUC] o 46 % a maximálnu koncentráciu [Cmax] o 61 %. Nebola žiadna zmena v Tmax alebo v polčase. Preto lieky, ktoré menia pH v hornej časti gastrointestinálneho traktu, môžu meniť rozpustnosť erlotinibu a tak jeho biologickú dostupnosť. Zvyšovanie dávky Tarcevy pri súbežnom podávaní s takýmito látkami pravdepodobne nevykompenzuje toto zníženie expozície. Účinok antacíd a antagonistov H2 na absorpciu erlotinibu sa neskúmal, ale absorpcia môže byť zhoršená a môže viesť k nižším plazmatickým hladinám. Erlotinib sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy. Účinky súbežného podávania
erlotinibu s antagonistami H2 a antacidami nie sú známe; pravdepodobné je však zníženie biologickej dostupnosti. Preto sa nemajú používať tieto kombinácie. Ak je potrebná liečba antacidami počas liečby Tarcevou, majú sa podať najmenej 4 hodiny pred alebo 2 hodiny po dennej dávke Tarcevy.
V štúdii fázy Ib neboli žiadne signifikantné účinky gemcitabínu na farmakokinetiku erlotinibu ani signifikantné účinky erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabínu.
Erlotinib zvyšuje koncentráciu platiny. V klinickej štúdii viedlo súbežné podávanie erlotinibu, karboplatiny a paklitaxelu ku zvýšeniu celkového AUC0-48 platiny o 10,6 %. I keď je rozdiel štatisticky významný, jeho veľkosť sa nepovažuje za klinicky významnú. V klinickej praxi sa však môžu vyskytovať ďalšie faktory, ktoré by mohli viesť k zvýšenej expozícii karboplatiny, ako je napríklad poškodenie obličiek. Významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na farmakokinetiku erlotinibu sa nepozorovali.
Kapecitabín môže zvýšiť koncentráciu erlotinibu. Ak sa erlotinib podával súbežne s kapecitabínom, došlo ku štatisticky významnému zvýšeniu AUC erlotinibu a hraničnému zvýšeniu Cmax pri porovnaní s hodnotami zistenými v inej štúdii pri podávaní samotného erlotinibu. Neboli zaznamenané
významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne štúdie uskutočnené u gravidných žien užívajúcich erlotinib. Štúdie na zvieratách preukázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko
u ľudí. Ženy v plodnom veku sa majú upozorniť, že pri užívaní Tarcevy by nemali otehotnieť. Počas liečby a najmenej 2 týždne po jej ukončení treba používať vhodné antikoncepčné metódy. V liečbe gravidných žien sa má pokračovať len vtedy, ak možný prínos liečby pre matku preváži riziko pre plod.
Nie je známe, či sa erlotinib vylučuje do materského mlieka. Pre potenciálne negatívny vplyv na dojča sa má matkám odporúčať, aby počas liečby Tarcevou nedojčili.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje; erlotinib sa však nespája so zhoršením mentálnej schopnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Nemalobunkový karcinóm pľúc (Tarceva podávaná ako jediný liek v štúdii BR.21):
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek boli vyrážky (75 %) a hnačka (54%). Väčšina týchto reakcií mala stupeň závažnosti 1/2 a nevyžadovala lekársky zásah. U pacientov liečených Tarcevou sa vyskytli vyrážky 3/4 stupňa u 9 % a hnačka u 6 % pacientov a každá z týchto nežiaducich reakcií viedla k ukončeniu štúdie u 1 % pacientov. Zníženie dávky kvôli vyrážkam bolo treba u 6 % a kvôli hnačke u 1 % pacientov. V štúdii BR.21 sa zistil medián časového obdobia do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového obdobia do výskytu hnačky 12 dní.
Nežiaduce udalosti, ktoré sa v rámci štúdie BR.2 vyskytli častejšie (≥3%) u pacientov liečených Tarcevou než v skupine s placebom a ktorých výskyt sa zaznamenal najmenej u 10% pacientov v skupine liečenej Tarcevou, sú podľa stupňa toxicity NCI-CTC („National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria“) zhrnuté v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Veľmi časté nežiaduce reakcie v štúdii BR.21
Stupeň podľa NCI-CTC Preferované pomenovanie podľa
Erlotinib
n = 485
Akýkoľvek
stupeň 3 4
Placebo
n = 242
Akýkoľvek
stupeň 3 4
MedDRA % % % % % %
Celkový počet pacientov
s akoukoľvek nežiaducou
udalosťou 99 40 22 96 36 22
Infekcie a nákazy
Infekcia* 24 4 0 15 2 0
Poruchy metabolizmu a výživy
Anorexia 52 8 1 38 5 <1
Ochorenia oka
Konjunktivitída
Keratokonjunktivitída Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Dušnosť
Kašeľ
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Hnačka** Nauzea Vracanie
Stomatitída
Abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážky*** Pruritus Suchá koža
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
12 <1 0 2
12 0 0 3
41 17 11 35
33 4 0 29
54 6 <1 18
33 3 0 24
23 2 <1 19
17 <1 0 3
11 2 <1 7
75 8 <1 17
13 <1 0 5
12 0 0 4
<1 0
0 0
15 11
2 0
<1 0
2 0
2 0
0 0
1 <1
0 0
0 0
0 0
Únava 52 14 4 45 16 4
*Závažné infekcie (s neutropéniou alebo bez neutropénie) zahŕňali pneumóniu, sepsu a celulitídu
**Môže viesť k dehydratácii, hypokaliémii a zlyhaniu pečene.
***Vyrážka zahŕňa akneformnú dermatitídu.
Karcinóm pankreasu (Tarceva podávaná súbežne s gemcitabínom v štúdii PA.3):
Najčastejšie nežiaduce reakcie v pilotnej štúdii PA.3 u pacientov s karcinómom pankreasu, ktorí dostávali Tarcevu 100 mg plus gemcitabín, boli únava, vyrážky a hnačka. V ramene Tarceva plus gemcitabín boli u 5 % pacientov hlásené vyrážky 3/4 stupňa a hnačka. Medián času do výskytu vyrážok bol 10 dní a do výskytu hnačky bol 15 dní. Vyrážky a hnačka mali za následok zníženie dávky u 2 % pacientov a ukončenie štúdie do 1 % pacientov, ktorí dostávali Tarcevu plus gemcitabín.
Nežiaduce účinky, ktoré sa objavujú častejšie (≥3 %) u pacientov liečených s Tarcevou 100 mg plus gemcitabín než v skupine v pilotnej štúdii PA.3, ktorá dostávala placebo plus gemcitabín a u najmenej
10 % pacientov v skupine, ktorá dostávala Tarcevu 100 mg plus gemcitabín, sú zhrnuté podľa stupňa toxicity NCI-CTC („National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria“) v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Veľmi časté nežiaduce reakcie (NR) v štúdii PA.3 (100 mg skupina)
Žiaden
Erlotinib
n = 261
Žiaden
Placebo
n = 260
Stupeň podľa NCI-CTC Preferované pomenovanie podľa
stupeň 3 4
stupeň 3 4
MedDRA % % % % % %
Celkový počet pacientov
s akoukoľvek nežiaducou
udalosťou 99 48 22 97 48 16
Infekcie a nákazy
Infekcia* 31 3 <1 24 6 <1
Poruchy metabolizmu a výživy
Pokles hmotnosti 39 2 0 29 <1 0
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Depresia 19 2 0 14 <1 0
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy
Neuropatia
Ochorenia dýchacej sústavy , hrudníka a mediastína
15 <1 0 10 0 0
13 1 <1 10 <1 0
Kašeľ 16 0 0 11 0 0
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Hnačka** Stomatitída Dyspepsia
Flatulencia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážky*** Alopécia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Horúčka
Únava
Zimnica
48 5 <1 36 2 0
22 <1 0 12 0 0
17 <1 0 13 <1 0
13 0 0 9 <1 0
69 5 0 30 1 0
14 0 0 11 0 0
36 3 0 30 4 0
73 14 2 70 13 2
12 0 0 9 0 0
*Závažné infekcie s alebo bez neutropénie zahŕňali pneumóniu, sepsu a celulitídu.
**Môže viesť k dehydratácii, hypokaliémii a zlyhaniu obličiek.
***Vyrážky zahŕňa akneformnú dermatitídu.
Ďalšie pozorovania:
Vyhodnotenie bezpečnosti Tarcevy je založené na údajoch od 759 pacientov liečených najmenej jednou 150 mg dávkou Tarcevy v monoterapii počas NSCLC štúdie III. fázy BR.21, NSCLC štúdie II. fázy A248-1007 a v troch štúdiách II. fázy u pacientov s inými diagnózami než NSCLC: štúdia
248-101 (karcinóm vaječníkov), A248-1003 (karcinómy hlavy a krku) a OSI2288g (metastatický karcinóm prsníka) a u 285 pacientov, ktorí dostávali Tarcevu 100 mg alebo 150 mg plus gemcitabín v štúdii karcinómu pankreasu III. fázy PA.3.
Nasledujúce termíny sa používajú na klasifikovanie výskytu nežiaducich účinkov: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej časté (>1/1,000, <1/100); zriedkavé (>1/10,000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10,000) vrátane izolovaných hlásení.
Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali u pacientov, ktorí dostávali Tarcevu podávanú ako jediný liek a u pacientov, ktorí dostávali Tarcevu súbežne s chemoterapiou.
Veľmi časté nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľkách 1 a 2, nežiaduce reakcie, ktorých častosť
výskytu je iná, sú uvedené nižšie.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté: Krvácanie do gastrointestinálneho traktu. V klinických štúdiách boli prípady krvácania do gastrointestinálneho traktu, niekedy boli spojené so súčasným podávaním warfarínu (pozri časť 4.5) alebo so súčasným podávaním NSAID.
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: Alopécia.
Časté (u PA.3): Suchá koža.
Ochorenia pečene a žlčových ciest: Veľmi časté (u PA.3)
Časté(u BR.21): Abnormálne funkčné pečeňové testy (vrátane zvýšených hladín alanínaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubínu). Tieto poruchy boli mierne až stredne závažné a vyskytovali sa prechodne alebo v
súvislosti s metastázami do pečene.
Zriedkavé: Počas podávania Tarcevy boli zriedkavo hlásené prípady zlyhania obličiek (vrátanie fatálneho). Priťažujúce faktory boli už existujúce ochorenie pečene alebo súbežná hepatotoxická liečba (pozri časť 4.4).
Ochorenia oka:
Časté: Keratitída. Ojedinelý prípad vredu rohovky ako komplikácia mukokutánneho zápalu bol hlásený u jedného pacienta, ktorý užíval Tarcevu súbežne s chemoterapiou.
Časté: Konjuktivitída v štúdii PA.3.
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Časté: Epistaxa.
Menej časté: Závažná intersticiálna choroba pľúc (ILD) vrátane smrteľných prípadov u pacientov užívajúcich Tarcevu na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc alebo iných pokročilých solídnych karcinómov (pozri časť 4.4).
4.9 Predávkovanie
Jednotlivé perorálne dávky Tarcevy do 1000 mg erlotinibu u zdravých jedincov a do 1600 mg u pacientov s rakovinou boli tolerované. Opakované dávky 200 mg dvakrát denne u zdravých jedincov boli zle tolerované už po niekoľkých dňoch podávania. Na základe údajov z týchto štúdií sa môžu pri vyššej dávke, ako je odporúčaná dávka, vyskytnúť závažné nežiaduce udalosti, napríklad hnačka, vyrážky a prípadne zvýšenie aktivity pečeňových aminotransferáz. Pri podozrení na predávkovanie sa má Tarceva prestať užívať a má sa začať symptomatická liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastická látka, ATC kód: L01XE03
Erlotinib je inhibítor tyrozínkinázy receptora pre epidermálny rastový faktor/receptora pre ľudský epidermálny rastový faktor typu 1 (EGFR tiež známy ako HER1). Erlotinib silne inhibuje intracelulárnu fosforyláciu EGFR. EGFR je exprimovaný na povrchu normálnych i nádorových buniek. V neklinických modeloch vedie inhibícia fosfotyrozínu EGFR k zastaveniu vývoja buniek a/alebo k usmrteniu buniek.
Nemalobunkový karcinóm pľúc ((Tarceva podávaná ako jediný liek v štúdii BR.21):
Účinnosť a bezpečnosť Tarcevy bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (BR.21) u 731 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní aspoň jedného režimu chemoterapie. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 do skupiny, v ktorej sa perorálne podávala Tarceva v dávke 150 mg raz denne a do skupiny, v ktorej sa podávalo placebo. Koncové ukazovatele štúdie zahŕňali celkový čas prežitia, dobu prežitia bez progresie ochorenia, mieru odpovede, dĺžku trvania odpovede, čas do zhoršenia príznakov spojených s karcinómom pľúc (kašeľ, dušnosť a bolesť) a bezpečnosť. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežitie.
Demografické charakteristiky boli v obidvoch liečebných skupinách vyvážené. Asi dve tretiny pacientov boli muži a približne jedna tretina mala východiskový stav výkonnosti (PS) 2 podľa ECOG a 9% pacientov malo východiskový PS 3 podľa ECOG. 93 % zo všetkých pacientov v skupine s
Tarcevou a 92 % zo všetkých pacientov v skupine s placebom dostali v predchádzajúcej liečbe režim s platinou; 36 % pacientov v skupine s Tarcevou a 37 % pacientov s placebom dostali predchádzajúcu liečbu taxánmi.
Dosiahnutý pomer rizika (HR) úmrtia v skupine liečenej Tarcevou v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo bol 0,73 (95 % IS, 0,60 až 0,87) (p = 0,001). Percentuálne zastúpenie pacientov s dobou prežitia 12 mesiacov, bolo 31,2 % v skupine liečenej Tarcevou a 21,5 %.v skupine, ktorá
dostávala placebo. Medián celkovej doby prežitia v skupine liečenej Tarcevou bol 6,7 mesiacov (95 % IS; 5,5 až 7,8 mesiacov) v porovnaní so 4,7 mesiacmi (95 % IS; 4,1 až 6,3 mesiacov) v skupine s placebom.
Účinok na celkové prežitie sa skúmal u rôznych podskupín pacientov. Účinok Tarcevy na celkové prežitie bol podobný u pacientov s východiskovým stavom výkonnosti (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, IS
0,6-1,0) alebo 0-1 (HR = 0,73, IS 0,6-0,9), u mužov (HR = 0,76, IS 0,6-0,9) alebo žien (HR = 0,80, IS
0,6-1,1), pacientov mladších ako 65 rokov (HR = 0,75, IS 0,6-0,9) alebo starších pacientov (HR =
0,79, IS 0,6-1,0), pacientov s jedným predchádzajúcim režimom (HR = 0,76, IS 0,6-1,0) alebo s viac ako jedným predchádzajúcim režimom (HR = 0,75, IS 0,6-1,0), u pacientov kaukazského (HR = 0,79, IS 0,6-1,0) alebo ázijského etnika (HR = 0,61, IS 0,4-1,0), u pacientov s adenokarcinómom (HR =
0,71, IS 0,6-0,9) alebo skvamóznym bunkovým karcinómom (HR = 0,67, IS 0,5-0,9), ale nie
u pacientov s inými histologickými typmi (HR = 1,04, IS 0,7-1,5), u pacientov s ochorením v štádiu
IV pri diagnóze (HR = 0,92, IS 0,7-1,2) alebo s ochorením v štádiu < IV pri diagnóze (HR = 0,65, IS
0,5-0,8). Pacienti, ktorí nikdy nefajčili, mali oveľa väčší úžitok z erlotinibu (HR prežitia = 0,42, IS
0,28-0,64) v porovnaní so súčasnými alebo bývalými fajčiarmi (HR = 0,87, IS 0,71-1,05).
U 45% pacientov so známou expresiou EGFR boli hodnoty pomeru rizika 0,68 (IS 0,49-0,94)
u pacientov s EGFR-pozitívnymi karcinómami a 0,93 (IS 0,63-1,36) u pacientov s EGFR-negatívnymi karcinómami (definované pomocou IHC použitím EGFR pharmDx kitu a definovaním EGFR- negativity menej ako 10% sfarbených nádorových buniek). U ostatných 55 % pacientov s neznámou expresiou EGFR bola hodnota pomeru rizika 0,77 (IS 0,61-0,98).
Medián doby prežitia bol 9,7 týždňov v skupine liečenej Tarcevou (95 % IS; 8,4 až 12,4 týždňov) v porovnaní s 8,0 týždňami v skupine, ktorej sa podávalo placebo (95 % IS; 7,9 až 8,1 týždňov).
Objektívna odpoveď podľa kritérií RECIST bola v skupine liečenej Tarcevou 8,9 % (95 % IS; 6,4 až
12,0). Prvých 330 pacientov bolo hodnotených centrálne (liečebná odpoveď 6,2 %); 401 pacientov bolo hodnotených skúšajúcimi (liečebná odpoveď 11,2 %).
Medián doby trvania odpovede bol 34,3 týždňov, v rozsahu hodnôt od 9,7 až 57,6 a vyšších. Podiel pacientov, u ktorých sa prejavila úplná odpoveď na liečbu, čiastočná odpoveď na liečbu alebo sa ochorenie stabilizovalo, bol 44,0% v skupine liečenej Tarcevou oproti 27,5 % v skupine s placebom (p = 0,004).
Prínos Tarcevy vzhľadom na prežitie sa pozoroval aj u pacientov, ktorí nedosiahli objektívnu odpoveď karcinómu (na základe RECIST). Dosvedčuje to miera rizika úmrtia 0,82 (95 % IS, 0,68-0,99) u pacientov, ktorých najlepšou odpoveďou bola stabilizácia ochorenia alebo progresia ochorenia.
Podávanie Tarcevy viedlo k zlepšeniu príznakov v zmysle signifikantne predĺženej doby do zhoršenia kašľa, dušnosti a bolesti oproti placebu.
Karcinóm pankreasu (Tarceva podávaná súbežne s gemcitabínom v štúdii PA.3):
Účinnosť a bezpečnosť Tarcevy v kombinácii s gemcitabínom v prvej línii liečby bola hodnotená
v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým karcinómom pankreasu. Pacienti boli randomizovaní na užívanie Tarcevy (100 mg alebo 150 mg) alebo placeba jedenkrát denne pri pokračovaní režimu
s gemcitabínom i.v. (1000 mg/m2, Cyklus 1 - dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 pri 8 týždňovom cykle, Cyklus 2 a nasledujúce cykly – dni 1, 8 a 15 pri 4 týždňovom cykle [schválené dávkovanie a režim pre
karcinóm pankreasu viď v SPC gemcitabínu]). Tarceva alebo placebo sa užívali perorálne jedenkrát denne až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie.
Vstupné demografické údaje a charakteristiky ochorenia pacientov boli podobné medzi obidvoma liečebnými skupinami, Tarceva 100 mg plus gemcitabín alebo placebo plus gemcitabín, okrem mierne väčšieho počtu žien v skupine s erlotinibom/gemcitabínom v porovnaní so skupinou s placebom/gemcitabínom:
Východiskové hodnoty Tarceva Placebo
Ženy 51% 44%
Východiskový ECOG výkonnostný stav (PS) =
0
Východiskový ECOG výkonnostný stav (PS) =
1
Východiskový ECOG výkonnostný stav (PS) =
2
31% 32%
51% 51%
17% 17%
Metastatická choroba na začiatku štúdie 77% 76%
Prežívanie v populácii pacientov “intent-to-treat“ bolo hodnotené na základe ďalších kontrolných
údajov o prežívaní. Výsledky sú v tabuľke nižšie (výsledky pre skupinu pacientov metastázami a lokálne pokročilou chorobou sú odvodené z exploratórnej analýzy podskupín).
Výsledky
Tarceva
(mesiace)
Placebo
(mesiace)
∆
(mesiace
) IS - ∆ HR IS - HR P
Medián celkového prežívania Priemer celkového prežívania
Medián celkového prežívania Priemer celkového prežívania
Celková populácia
6,4 6,0 0,41 -0,54- 1,64
8,8 7,6 1,16 -0,05- 2,34
Populácia pacientov s metastázami
5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56
8,1 6,7 1,43 0,17-2,66
0,82 0,69-0,98 0,028
0,80 0,66-0,98 0,029
Medián celkového prežívania Priemer celkového prežívania
Populácia pacientov s lokálne pokročilou chorobou
8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96
0,93 0,65-1,35 0,713
10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69
1,0
Celkové prežívanie – všetci pacienti
0,9
0,8
0,7
0,6
HR = 0,82
(95 % IS: 0,69; 0,98), p = 0,028
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Placebo +
gemcitabín (n = 260)
Medián celkového
prežívania = 6,0 mesiacov
Tarceva + gemcitabín (n = 261) Medián celkového prežívania =
6,4 mesiacov
0 6 12 18 24 30 36
Prežívanie (mesiace)
Celkové prežívanie –Pacienti so vzdialenými metastázami
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
HR = 0,80
(95 % IS: 0,66; 0,98), p = 0,029
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
Placebo +
gemcitabín (n = 197) Medián celkového prežívania = 5,06 mesiacov
Tarceva + gemcitabín (n = 200) Medián celkového prežívania =
5,93 mesiacov
0 6 12 18 24 30 36
Prežívanie (mesiace)
V “post-hoc“ analýze, pacienti s priaznivým klinickým stavom na začiatku štúdie (nízka intenzita
bolesti, dobrá kvalita života a dobrý výkonnostný stav) môžu mať väčší úžitok z liečby Tarcevou. Úžitok je väčšinou ovplyvnený prítomnosťou nízkeho skóre bolesti.
V “post-hoc“analýze, pacientky ktoré užívali Tarcevu u ktorých sa vyvinul raš mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientami, u ktorých sa raš nevyvinul (medián celkového prežívania 7,2 mesiaca oproti 5 mesiacom, HR: 0,61). U 90 % pacientov ktoré užívali Tarcevu sa raš vyvinul počas prvých 44 dní. Medián času do výskytu rašu bol 10 dní.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia: Maximálne hladiny erlotinibu v plazme sa dosiahnu približne za 4 hodiny po perorálnom podaní. V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch sa získal odhad absolútnej biologickej dostupnosti 59 %. Expozícia po perorálnej dávke môže byť zvýšená jedlom.
Distribúcia: Erlotinib má priemerný zdanlivý distribučný objem 232 l a distribuuje sa do ľudského nádorového tkaniva. V jednej štúdii 4 pacienti (3 s diagnózou nemalobunkového karcinómu pľúc
[NSCLC] a 1 s karcinómom hrtanu) dostávali 150 mg Tarcevy denne v perorálnych dávkach, pričom vo vzorkách karcinómov získaných chirurgickým odstránením v 9.deň liečby sa zistili koncentrácie erlotinibu v karcinóme priemerne 1,185 ng/g tkaniva. To zodpovedá celkovému priemeru 63 % (rozsah 5-161 %) maximálnych pozorovaných plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave. Primárne aktívne metabolity boli v karcinóme prítomné v priemerných koncentráciách 160 ng/g tkaniva, čo zodpovedá celkovému priemeru 113 % (rozsah 88-130 %) maximálnych pozorovaných plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave. Väzba na plazmatické proteíny je približne 95 %. Erlotinib sa viaže na sérový albumín a alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG).
Metabolizmus: Erlotinib sa u ľudí metabolizuje v pečeni pomocou pečeňových cytochrómov, v prvom rade pomocou CYP3A4 a v menšej miere pomocou CYP1A2. K metabolickému klírens erlotinibu potenciálne prispieva mimopečeňový metabolizmus prostredníctvom CYP3A4 v čreve, prostredníctvom CYP1A1 v pľúcach a prostredníctvom 1B1 v nádorovom tkanive.
Sú identifikované tri hlavné metabolické cesty: 1) O-demetylácia jedného alebo dvoch bočných reťazcov a následná oxidácia karboxylových kyselín; 2) oxidácia acetylénového podielu s následnou hydrolýzou aryl-karboxylovej kyseliny; a 3) aromatická hydroxylácia fenyl-acetylénového podielu. Primárne metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vytvorené O-demetyláciou jedného z bočných reťazcov mali porovnateľnú účinnosť ako erlotinib v predklinických skúškach in vitro a v nádorových modeloch in vivo. Sú prítomné v plazme v hladinách <10 erlotinibu a vykazujú podobnú farmakokinetiku ako erlotinib.
Eliminácia: Erlotinib sa vylučuje prevažne vo forme metabolitov stolicou (>90 %), obličkami sa z perorálnej dávky vylučuje iba malé množstvo (približne 9 %). Menej ako 2 perorálne podanej dávky sa vylúči vo forme pôvodnej zlúčeniny. Populačná farmakokinetická analýza uskutočnená u 591 pacientov, ktorí dostávali len Tarcevu, dokázala priemerný zdanlivý klírens 4,47 l/hod s mediánom
36,2 hodín. Preto je možné očakávať dosiahnutie stabilnej koncentrácie v plazme po 7 až 8 dňoch. Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov:
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nepozoroval klinicky významný vzťah medzi predpokladaným zdanlivým klírens a vekom, telesnou hmotnosťou, pohlavím a etnickou príslušnosťou pacienta. Faktory pacienta, ktoré korelujú s farmakokinetikou erlotinibu, sú sérový celkový bilirubín, AAG a fajčenie. Zvýšené sérové koncentrácie celkového bilirubínu a koncentrácie AAG boli spojené so zníženým klírens erlotinibu. Klinický význam týchto rozdielov nie je známy. Avšak fajčiari mali zvýšenú rýchlosť klírens erlotinibu.
Dokázalo sa to vo farmakokinetickej štúdii u nefajčiarov a súčasných zdravých fajčiarov, ktorí dostávali jednu perorálnu dávku erlotinibu 150 mg. Geometrický priemer Cmax bol 1 056 ng/ml u nefajčiarov a 689 ng/ml u fajčiarov s priemerným pomerom pre fajčiarov ku nefajčiarom 65,2 %
(95 % IS: 44,4 ku 95,9; p=0,031). Geometrický priemer AUC0-inf bol 18 726 ng.h/ml u nefajčiarov a
6 718 ng.h/ml u fajčiarov s priemerným pomerom 35,9 % (95 % IS: 23,7 ku 54,3; p<0,0001). Geometrický priemer C24 bol 288 ng/ml u nefajčiarov a 34,8 ng/ml u fajčiarov s priemerným pomerom
12,1 % (95 % IS: 4,82 ku 30,2; p=0,0001).
Na základe farmakologických štúdií sa má súčasným fajčiarom odporúčať prestať fajčiť počas užívania Tarcevy, inak môžu byť znížené plazmatické koncentrácie.
Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy sa zdá, že prítomnosť opiátov zvyšuje expozíciu erlotinibu približne o 11 %.
Druhá populačná farmakokinetická analýza zahŕňala údaje o erlotinibe od 204 pacientov s karcinómom pankreasu, ktorí dostávali erlotinib plus gemcitabín. Táto analýza ukázala, že kovarianty ovplyvňujúce klírens erlotinibu u pacientov zo štúdie pankreasu, boli veľmi podobné predchádzajúcej farmakokinetickej analýze s jedným liekom. Nezistili sa žiadne nové kovariantné účinky. Súbežné podanie gemcitabínu nemalo žiadny účinok na klírens erlotinibu v plazme.
U pediatrických alebo starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie.
Poškodenie funkcie pečene: Erlotinib sa eliminuje najmä pečeňou. V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve dysfunkcie pečene a/alebo metastáz do pečene na farmakokinetiku erlotinibu. Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy boli zvýšené sérové koncentrácie celkového bilirubínu spojené s nižšou rýchlosťou klírens erlotinibu.
Poškodenie funkcie obličiek: Erlotinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo veľkej miere obličkami, do moču sa vylúči menej ako 9% jednotlivej dávky. V populačnej farmakokinetickej analýze sa nezistil žiadny štatisticky významný vzťah medzi klírens erlotinibu a klírens kreatinínu, ale nie sú k dispozícii údaje pre pacientov s klírens kreatinínu < 15 ml/min.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Účinky dlhodobého podávania lieku sa pozorovali u najmenej jedného živočíšneho druhu alebo
v jednej štúdii zahŕňali postihnutie rohovky (atrofia, vredy), kože (folikulárna degenerácia a zápal, začervenanie a alopécia), vaječníkov (atrofia), pečene (nekróza pečene), obličiek (renálna papilárna nekróza a tubulárna dilatácia) a gastrointestinálneho traktu (spomalené vyprázdňovanie žalúdka a hnačka). Parametre červených krviniek boli znížené a a počet bielych krviniek, predovšetkým neutrofilov, sa zvýšil. V súvislosti s liečbou sa pozorovalo zvýšenie ALT, AST a bilirubínu. Tieto výsledky boli zistené pri nižších než klinicky významných expozíciách.
Vzhľadom na mechanizmus účinku má erlotinib teratogénny potenciál. Údaje získané v reprodukčných toxikologických testoch robených na potkanoch a králikoch pri podávaní dávok blížiacich sa maximu tolerovaných dávok a /alebo dávke toxickej pre matku preukázali reprodukčnú (embryotoxicita u potkanov, rezorbcia embrya a toxicita pre plod u králikov) a vývinovú (obmedzenie rastu potomstva a prežívanie u potkanov) toxicitu, avšak bez teratogénnych účinkov a bez vplyvu na plodnosť. Tieto zistenia sa pozorovali pri klinicky významných expozíciách.
V konvenčných štúdiách genotoxicity sa erlotinib vyhodnotil ako negatívny. Štúdie karcinogenity neboli vykonané.
U potkanov sa po pôsobení UV žiarenia pozorovala mierna fototoxická kožná reakcia.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza (E460) Glykolát sodného škrobu typu A Nátriumlaurysulfát Magnéziumstearát (E470b)
Obal tablety: Hydroxypropylcelulóza (E463) Oxid titaničitý (E171) Makrogol
Hypromelóza (E464)
Šedý atrament na potlač:
Šelak (E904)
Žltý oxid železitý (E172) Čierny oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4. Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC blister uzavretý hliníkovou fóliou, obsahujúci 30 tabliet.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/05/311/002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
19. septembra 2005
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
Tarceva 150 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Tarceva 150 mg
Jedna filmom obalená tableta obsahuje 150 mg erlotinibu (vo forme hydrochloridu erlotinibu). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Biele až žltkasté, okrúhle, bikonvexné tablety s označením ‘Tarceva 150’ a logom, vytlačenými hnedožltým písmom na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC):
Tarceva je indikovaná na liečbu pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní najmenej jedného predchádzajúceho režimu chemoterapie.
Pri predpisovaní Tarcevy sa majú vziať do úvahy faktory spájané s predĺženým prežívaním.
U pacientov s EGFR-negatívnymi karcinómami sa neprejavil žiadny prínos na prežitie ani iný klinicky významný účinok liečby (pozri časť 5.1).
Karcinóm pankreasu:
Tarceva v kombinácii s gemcitabínom je indikovaná na liečbu pacientov s metastatickým karcinómom pankreasu.
Pri predpisovaní Tarcevy sa majú vziať do úvahy faktory spájané s predĺženým prežívaním (pozri časť
4.2 a 5.1).
U pacientov s lokálne pokročilou chorobou sa nemusia preukázať žiadne výhody vzhľadom na prežívanie.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečba Tarcevou má byť pod dohľadom lekára so skúsenosťami s používaním protinádorovej liečby. Nemalobunkový karcinóm pľúc:
Odporúčaná denná dávka Tarcevy je 150 mg, najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle.
Karcinóm pankreasu:
Odporúčaná denná dávka Tarcevy je 100 mg najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle v kombinácii s gemcitabínom (pozri indikáciu karcinómu pankreasu v súhrne charakteristických vlastností gemcitabínu).
U pacientov, u ktorých sa nevyvinie raš v priebehu prvých 4-8 týždňov liečby, sa má ďalšia liečba
Tarcevou prehodnotiť Pozri časť 5.1).
Ak je nevyhnutné upraviť dávkovanie, dávku znižujte po 50 mg (pozri časť 4.4). Tarceva je dostupná v silách 25 mg, 100 mg a 150 mg.
Súbežné užívanie substrátov a modulátorov CYP3A4 môže vyžadovať úpravu dávky (pozri časť 4.5).
Poškodenie funkcie pečene: Erlotinib sa eliminuje pečeňovým metabolizmom a biliárnou exkréciou. Bezpečnosť a účinnosť erlotinibu sa neskúmala u pacientov s poškodenou funkciou pečene. Preto je potrebná opatrnosť, keď sa podáva Tarceva pacientom s poškodenou funkciou pečene. Neodporúča sa používať Tarcevu u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).
Poškodenie funkcie obličiek: Bezpečnosť a účinnosť erlotinibu sa neskúmala u pacientov
s poškodenou funkciou obličiek (sérová koncentrácia kreatinínu >1,5-násobok hornej hranice normy). Z farmakokinetických údajov vyplýva, že u pacientov s mierne alebo stredne poškodenou funkciou obličiek nie je potrebné upraviť dávkovanie (pozri časť 5.2). Použitie Tarcevy u pacientov s ťažkým poškodením funkcie obličiek sa neodporúča.
Použitie u detí: Bezpečnosť a účinnosť erlotinibu sa neskúmala u pacientov do 18 rokov. Pediatrickým pacientom sa neodporúča podávať Tarcevu.
4.3 Kontraindikácie
Závažná precitlivenosť na erlotinib alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Silné induktory CYP3A4 môžu znižovať účinnosť erlotinibu, zatiaľ čo silné inhibítory CYP3A4 môžu navodiť jeho zvýšenú toxicitu. Súbežnej liečbe týmito druhmi liekov sa treba vyhnúť (pozri časť 4.5).
Súčasným fajčiarom sa má odporúčať, aby prestali fajčiť, pretože plazmatické koncentrácie erlotinibu u fajčiarov sú v porovnaní s nefajčiarmi znížené. Stupeň zníženia je pravdepodobne klinický významný (pozri časť 4.5).
U pacientov, ktorí dostávali Tarcevu na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC), karcinómu pankreasu alebo iných pokročilých solídnych karcinómov boli hlásené prípady podobné intersticiálnej chorobe pľúc (ILD) vrátane smrteľných prípadov. V pilotnej štúdii BR.21 u NSCLC bol výskyt prípadov podobných ILD (0,8 ) rovnaký v skupine, ktorá dostávala placebo ako v skupine,
ktorá dostávala Tarcevu. V štúdii karcinómu pankreasu pri kombinácii s gemcitabínom bola incidencia prípadov podobných ILD 2,5 % u skupiny liečenej s Tarcevou plus gemcitabín oproti 0,4 % v skupine
s placebom plus gemcitabín. Celkový výskyt u pacientov liečených Tarcevou vo všetkých štúdiách (vrátane nekontrolovaných štúdií a štúdií so súčasným podávaním chemoterapie) je približne 0,6% v porovnaní s 0,2 u pacientov, ktorí dostávali placebo. Hlásené diagnózy u pacientov, u ktorých bolo podozrenie na prípady podobné ILD, zahŕňali pneumonitídu, radiačnú pneumonitídu, hypersenzitívnu pneumonitídu, intersticiálnu pneumóniu, intersticiálnu pľúcnu chorobu, obliteračnú bronchiolitídu,
pľúcnu fibrózu, syndróm akútnej respiračnej tiesne (ARDS) a pľúcne infiltráty. Symptómy sa objavili
o niekoľko dní až niekoľko mesiacov po začatí liečby Tarcevou. Časté boli mätúce alebo prispievajúce faktory ako napríklad súčasná alebo predchádzajúca chemoterapia, predchádzajúca rádioterapia, predchádzajúce ochorenie parenchýmu pľúc, metastatické ochorenie pľúc alebo pľúcne infekcie.
U pacientov, u ktorých sa objavili akútne nové symptómy a/alebo progresívne nevysvetliteľné pľúcne symptómy, napríklad dyspnoe, kašeľ a horúčka, liečba Tarcevou sa má prerušiť až do vyhodnotenia diagnózy. Pacienti liečení súbežne s erlotinibom a gemcitabínom sa majú pozorne sledovať pre možnosť vzniku toxicity podobnej ILD. Pacienti liečení súbežne s erlotinibom a gemcitabínom sa
majú pozorne sledovať pre možnosť vzniku toxicity podobnej ILD. Ak je diagnostikovaná ILD, liečba
Tarcevou sa má prerušiť a má sa začať vhodná liečba, ak je to potrebné (pozri časť 4.8).
Približne u 50% pacientov, ktorí dostávali Tarcevu, sa vyskytla hnačka. Stredne silná alebo silná hnačka sa má liečiť napr. loperamidom. V niektorých prípadoch môže byť nevyhnutné znížiť dávkovanie. V klinických štúdiách sa dávky znižovali postupne po 50 mg. Postupné znižovanie dávok po 25 mg sa neskúmalo. V prípade závažnej alebo pretrvávajúcej hnačky, nevoľnosti, anorexie alebo vracania spojeného s dehydratáciou sa má liečba Tarcevou prerušiť a majú sa urobiť príslušné opatrenia na liečbu dehydratácie (pozri časť 4.8). Zriedkavo boli hlásené prípady hypokaliémie
a renálneho zlyhania (vrátane fatálnych). Niektoré prípady boli následkom ťažkej dehydratácie spôsobenej hnačkou, vracaním a/alebo anorexiou, kým v iných prípadoch bola priťažujúca súbežná chemoterapia. V závažných alebo pretrvávajúcich prípadoch hnačky alebo v prípadoch vedúcich
k dehydratácii, zvlášť u pacientov s priťažujúcimi rizikovými faktormi (súbežná liečba, symptómy alebo ochorenia alebo iné predispozície, vrátane pokročilého veku) sa má liečba Tarcevou prerušiť
a majú sa urobiť vhodné opatrenia na intenzívnu intravenóznu rehydratáciu pacientov. Okrem toho sa má u pacientov s rizikom dehydratácie monitorovať funkcia obličiek a hladiny elektrolytov v sére, vrátane draslíka.
Počas užívania Tarcevy boli zriedkavo hlásené prípady zlyhania pečene (vrátane fatálneho). Priťažujúce faktory boli už predtým existujúce ochorenie pečene alebo súbežná hepatotoxická liečba. Preto sa u takýchto pacientov má zvážiť pravidelné vyšetrovanie pečeňových testov. Pri závažných zmenách pečeňových funkcií sa má podávanie Tarcevy prerušiť (pozri časť 4.8).
Tablety obsahujú laktózu a nemajú sa podávať pacientom so zriedkavou dedičnou poruchou tolerancie galaktózy, s deficienciou Lapp-laktázy alebo s malabsorpciou glukózy-galaktózy.
Erlotinib má zníženú rozpustnosť pri pH vyššom ako 5. Lieky, ktoré menia pH v hornej časti gastrointestinálneho traktu, ako napríklad inhibítory protónovej pumpy, antagonisti H2 a antacidá, môžu meniť rozpustnosť erlotinibu a tak jeho biologickú dostupnosť. Zvyšovanie dávky Tarcevy pri súbežnom podávaní s takýmito látkami pravdepodobne nevykompenzuje toto zníženie expozície. Erlotinib sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy. Účinky súbežného podávania erlotinibu s antagonistami H2 a antacidami nie sú známe; pravdepodobné je však zníženie biologickej dostupnosti. Preto sa nemajú používať tieto kombinácie (pozri časť 4.5). Ak je potrebná liečba antacidami počas liečby Tarcevou, majú sa podať najmenej 4 hodiny pred alebo 2 hodiny po dennej dávke Tarcevy.
4.5 Liekové a iné interakcie
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
Erlotinib je silný inhibítor CYP1A1, stredne silný inhibítor CYP3A4 a CYP2C8, ako aj silný inhibítor glukuronidácie pôsobením UGT1A1 in vitro.
Fyziologický význam silnej inhibície CYP1A1 vzhľadom na veľmi obmedzenú expresiu CYP1A1 v
ľudských tkanivách nie je známy.
Ak sa podával erlotinib súbežne s ciprofloxacinom, miernym inhibítorom CYP1A2, zvýšila sa expozícia erlotinibu [AUC] o 39 %, hoci v Cmax sa nezistila štatisticky signifikantná zmena. Podobne, expozícia aktívnym metabolitom zvýšila AUC asi o 60 % a Cmax asi o 48 %. Klinický význam tohto zistenia nebol stanovený. Keď sa kombinuje erlotinib s ciprofloxacinom alebo so silnými inhibítormi CYP1A2 (napr. s fluvoxamínom) je potrebná opatrnosť. Dávka erlotinibu sa môže znížiť, ak sa pozorujú nežiaduce účinky v spojitosti s erlotinibom.
Predchádzajúce alebo súčasné podávanie Tarcevy neviedlo k zmenám klírens prototypických substrátov CYP3A4 midazolamu a erytromycínu, ale viedlo k zníženiu perorálnej dostupnosti midazolamu najviac o 24 % V inej klinickej štúdii sa preukázalo, že pri súbežnom podávaní erlotinib neovplyvňuje farmakokinetiku paklitaxelu, ktorý je substrátom CYP3A4/2C8. Významné interakcie s klírens ďalších CYP3A4 substrátov sú preto nepravdepodobné.
Inhibícia glukuronidácie môže vyvolať interakcie s liekmi, ktoré sú substrátmi UGT1A1 a sú metabolizované výhradne touto cestou. U pacientov s nízkou expresiou UGT1A1 alebo s geneticky
podmienenými poruchami glukuronidácie (napr. Gilbertova choroba) môže dôjsť k zvýšeniu koncentrácie bilirubínu v sére a musia byť liečení so zvýšenou opatrnosťou.
U ľudí je erlotinib metabolizovaný v pečeni pečeňovými cytochrómami, hlavne CYP3A4 a v menšej miere CYP1A2. K metabolickému klírens erlotinibu teoreticky tiež prispieva mimopečeňový metabolizmus pomocou CYP3A4 v čreve, CYP1A1 v pľúcach a CYP1B1 v nádorovom tkanive. Potenciálne interakcie sa môžu vyskytnúť s aktívnymi látkami, ktoré sú metabolizované týmito enzýmami alebo sú ich inhibítormi alebo induktormi.
Silné inhibítory aktivity CYP3A4 znižujú metabolizáciu erlotinibu a zvyšujú koncentrácie erlotinibu v plazme. V klinickej štúdii súbežné užívanie erlotinibu s ketokonazolom (200 mg perorálne dvakrát denne počas 5 dní), silným inhibítorom CYP3A4, viedlo k zvýšenej expozícii erlotinibu (86% AUC
a 69% Cmax). Preto je potrebná opatrnosť, keď sa kombinuje erlotinib so silnými inhibítormi CYP3A4, napr. s azolovými fungicídmi (t.j. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), s inhibítormi proteáz, s erytromycínom alebo klaritromycínom. Ak je potrebné, dávka erlotinibu sa má znížiť, zvlášť ak sa pozoruje toxicita.
Silné induktory aktivity CYP3A4 zvyšujú metabolizáciu erlotinibu a významne znižujú koncentrácie erlotinibu v plazme. V klinickej štúdii súbežné užívanie erlotinibu s rifampicínom (600 mg perorálne jedenkrát denne počas 7 dní), silným induktorom CYP3A4, viedlo k 69% poklesu mediánu AUC erlotinibu. Pri súbežnom podaní rifampicínu a jednorazovej 450 mg dávky Tarcevy bola priemerná expozícia (AUC) erlotinibu 57,5 % hodnoty nameranej po jednorazovom podaní 150 mg Tarcevy bez súbežného podania rifampicínu. Tarceva sa preto nemá podávať súbežne s induktormi CYP3A4. U pacientov, ktorí potrebujú súbežnú liečbu Tarcevou a silným induktorom CYP3A4, ako je napríklad rifampicín, sa má zvážiť zvýšenie dávky na 300 mg, pokiaľ sa pozorne monitoruje bezpečnosť (vrátane sledovania renálnych a pečeňových funkcií a hladín elektrolytov v sére). Ak je dávka dobre tolerovaná viac ako 2 týždne, môže sa uvažovať o ďalšom zvýšení dávky na 450 mg pri dôkladnom monitorovaní bezpečnosti. Znížená expozícia sa môže vyskytnúť aj v prípade ďalších induktorov, napr. fenytoínu, karbamazepínu, barbiturátov alebo v prípade ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Keď sa tieto lieky kombinujú s erlotinibom, treba postupovať so zvýšenou opatrnosťou. Ak je možné, má sa zvážiť alternatívna liečba bez použitia silného induktora aktivity CYP3A4.
V klinických štúdiách boli pozorované zvýšené hodnoty INR (medzinárodný normalizačný index)
a krvácavé stavy vrátane krvácania do gastrointestinálneho traktu, ktoré bolo v niektorých prípadoch spojené so súčasným podávaním warfarínu (pozri časť 4.8) a s podávaním nesteroidových antireumatík (NSAID). U pacientov, ktorí užívajú warfarín alebo iné kumarínové deriváty, sa majú pravidelne sledovať zmeny protrombínového času alebo INR.
Výsledky farmakokinetickej interakčnej štúdie ukazujú významné zníženie AUCinf o 2,8-krát, Cmax o
1,5-krát a plazmatickej koncentrácie o 9-krát za 24 hodín po podaní Tarcevy fajčiarom v porovnaní s
nefajčiarmi (pozri časť 5.2). Preto sa má pacientom, ktorí stále fajčia, odporúčať, aby prestali fajčiť už pred začiatkom liečby s Tarcevou, pretože inak môžu byť plazmatické koncentrácie znížené. Klinický účinok zníženej expozície sa oficiálne nestanovoval, ale je pravdepodobne klinicky významný.
Erlotinib je substrátom pre transportér aktívnej látky P-glykoproteínu. Súbežné podávanie inhibítorov P-glykoproteínu, napr. cyklosporínu a verapamilu, môže viesť k pozmenenej distribúcii a/alebo pozmenenej eliminácii erlotinibu. Následky tejto interakcie napr. na CNS toxicitu neboli doteraz preukázané. V takýchto situáciách treba postupovať so zvýšenou opatrnosťou.
Erlotinib má zníženú rozpustnosť pri pH vyššom ako 5. Súbežné podanie erlotinibu s omeprazolom, inhibítorom protónovej pumpy (IPP) znížilo expozíciu erlotinibu [AUC] o 46 % a maximálnu koncentráciu [Cmax] o 61 %. Nebola žiadna zmena v Tmax alebo v polčase. Preto lieky, ktoré menia pH v hornej časti gastrointestinálneho traktu, môžu meniť rozpustnosť erlotinibu a tak jeho biologickú dostupnosť. Zvyšovanie dávky Tarcevy pri súbežnom podávaní s takýmito látkami pravdepodobne nevykompenzuje toto zníženie expozície. Účinok antacíd antagonistov H2 na absorpciu erlotinibu sa neskúmal, ale absorpcia môže byť zhoršená a môže viesť k nižším plazmatickým hladinám. Erlotinib sa nemá podávať v kombinácii s inhibítormi protónovej pumpy. Účinky súbežného podávania
erlotinibu s antagonistami H2 a antacidami nie sú známe; pravdepodobné je však zníženie biologickej dostupnosti. Preto sa nemajú používať tieto kombinácie. Ak je potrebná liečba antacidami počas liečby Tarcevou, majú sa podať najmenej 4 hodiny pred alebo 2 hodiny po dennej dávke Tarcevy..
V štúdii fázy Ib neboli žiadne signifikantné účinky gemcitabínu na farmakokinetiku erlotinibu ani signifikantné účinky erlotinibu na farmakokinetiku gemcitabínu.
Erlotinib zvyšuje koncentráciu platiny. V klinickej štúdii viedlo súbežné podávanie erlotinibu, karboplatiny a paklitaxelu ku zvýšeniu celkového AUC0-48 platiny o 10,6 %. I keď je rozdiel štatisticky významný, jeho veľkosť sa nepovažuje za klinicky významnú. V klinickej praxi sa však môžu vyskytovať ďalšie faktory, ktoré by mohli viesť k zvýšenej expozícii karboplatiny, ako je napríklad poškodenie obličiek. Významné účinky karboplatiny a paklitaxelu na farmakokinetiku erlotinibu sa nepozorovali.
Kapecitabín môže zvýšiť koncentráciu erlotinibu. Ak sa erlotinib podával súbežne s kapecitabínom, došlo ku štatisticky významnému zvýšeniu AUC erlotinibu a hraničnému zvýšeniu Cmax pri porovnaní s hodnotami zistenými v inej štúdii pri podávaní samotného erlotinibu. Neboli zaznamenané
významné účinku erlotinibu na farmakokinetiku kapecitabínu.
4.6 Gravidita a laktácia
Nie sú k dispozícii žiadne štúdie uskutočnené u gravidných žien užívajúcich erlotinib. Štúdie na zvieratách preukázali určitú reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Nie je známe potenciálne riziko
u ľudí. Ženy v plodnom veku sa majú upozorniť, že pri užívaní Tarcevy by nemali otehotnieť. Počas liečby a najmenej 2 týždne po jej ukončení treba používať vhodné antikoncepčné metódy. V liečbe gravidných žien sa má pokračovať len vtedy, ak možný prínos liečby pre matku preváži riziko pre plod.
Nie je známe, či sa erlotinib vylučuje do materského mlieka. Pre potenciálne negatívny vplyv na dojča sa má matkám odporúčať, aby počas liečby Tarcevou nedojčili.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje; erlotinib sa však nespája so zhoršením mentálnej schopnosti.
4.8 Nežiaduce účinky
Nemalobunkový karcinóm pľúc (Tarceva podávaná ako jediný liek v štúdii BR.21):
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie na liek boli vyrážky (75 %) a hnačka (54 %). Väčšina týchto reakcií mala stupeň závažnosti 1/2 a nevyžadovala si lekársky zásah. U pacientov liečených Tarcevou sa vyskytli vyrážky stupňa 3/4 u 9 % a hnačka u 6 % pacientov a každá z týchto nežiaducich reakcií viedla k ukončeniu štúdie u 1 % pacientov. Zníženie dávky kvôli vyrážkam bolo treba u 6 % a kvôli hnačke u 1% pacientov. V štúdii BR.21 bol zistený medián časového obdobia do výskytu vyrážky 8 dní a medián časového obdobia do výskytu hnačky 12 dní.
Nežiaduce udalosti, ktoré sa v rámci štúdie BR.21 vyskytli častejšie (≥3 %) u pacientov liečených Tarcevou než v skupine s placebom a ktorých výskyt sa zaznamenal najmenej u 10 % pacientov v skupine liečenej Tarcevou, sú podľa stupňa toxicity NCI-CTC („National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria“) zhrnuté v tabuľke 1.
Tabuľka 1: Veľmi časté nežiaduce reakcie v štúdii BR.21
Stupeň podľa NCI-CTC Preferované pomenovanie podľa
Erlotinib
n = 485
Akýkoľvek
stupeň 3 4
Placebo
n = 242
Akýkoľvek'
stupeň 3 4
MedDRA % % % % % %
Celkový počet pacientov
s akoukoľvek nežiaducou
udalosťou 99 40 22 96 36 22
Infekcie a nákazy
Infekcia* 24 4 0 15 2 0
Poruchy metabolizmu a výživy
Anorexia 52 8 1 38 5 <1
Ochorenia oka
Konjunktivitída
Keratokonjunktivitída Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Dušnosť
Kašeľ
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Hnačka** Nauzea Vracanie
Stomatitída
Abdominálna bolesť
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážky*** Pruritus Suchá koža
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
12 <1 0 2
12 0 0 3
41 17 11 35
33 4 0 29
54 6 <1 18
33 3 0 24
23 2 <1 19
17 <1 0 3
11 2 <1 7
75 8 <1 17
13 <1 0 5
12 0 0 4
<1 0
0 0
15 11
2 0
<1 0
2 0
2 0
0 0
1 <1
0 0
0 0
0 0
Únava 52 14 4 45 16 4
*Závažné infekcie (s neutropéniou alebo bez neutropénie) zahŕňali pneumóniu, sepsu a celulitídu.
**Môže viesť k dehydratácii, hypokaliémii a zlyhaniu pečene.
***Vyrážka zahŕňa akneformnú dermatitídu.
Karcinóm pankreasu (Tarceva podávaná súbežne s gemcitabínom v štúdii PA.3):
Najčastejšie nežiaduce reakcie v pilotnej štúdii PA.3 u pacientov s karcinómom pankreasu, ktorí dostávali Tarcevu 100 mg plus gemcitabín, boli únava, vyrážky a hnačka. V ramene Tarceva plus gemcitabín boli u 5 % pacientov hlásené vyrážky 3/4 stupňa a hnačka. Medián času do výskytu vyrážok bol 10 dní a do výskytu hnačky bol 15 dní. Vyrážky a hnačka mali za následok zníženie dávky u 2 % pacientov a ukončenie štúdie do 1 % pacientov, ktorí dostávali Tarcevu plus gemcitabín.
Nežiaduce účinky, ktoré sa objavujú častejšie (≥3 %) u pacientov liečených s Tarcevou 100 mg plus gemcitabín než v skupine v pilotnej štúdii PA.3, ktorá dostávala placebo plus gemcitabín a u najmenej
10 % pacientov v skupine, ktorá dostávala Tarcevu 100 mg plus gemcitabín, sú zhrnuté podľa stupňa toxicity NCI-CTC („National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria“) v tabuľke 2.
Tabuľka 2: Veľmi časté nežiaduce reakcie (NR) v štúdii PA.3 (100 mg skupina)
Žiaden
Erlotinib
n = 261
Žiaden
Placebo
n = 260
Stupeň podľa NCI-CTC Preferované pomenovanie podľa
stupeň 3 4
stupeň 3 4
MedDRA % % % % % %
Celkový počet pacientov
s akoukoľvek nežiaducou
udalosťou 99 48 22 97 48 16
Infekcie a nákazy
Infekcia* 31 3 <1 24 6 <1
Poruchy metabolizmu a výživy
Pokles hmotnosti 39 2 0 29 <1 0
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Depresia 19 2 0 14 <1 0
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy
Neuropatia
Ochorenia dýchacej sústavy , hrudníka a mediastína
15 <1 0 10 0 0
13 1 <1 10 <1 0
Kašeľ 16 0 0 11 0 0
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Hnačka** Stomatitída Dyspepsia
Flatulencia
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážky*** Alopécia
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Horúčka
Únava
Zimnica
48 5 <1 36 2 0
22 <1 0 12 0 0
17 <1 0 13 <1 0
13 0 0 9 <1 0
69 5 0 30 1 0
14 0 0 11 0 0
36 3 0 30 4 0
73 14 2 70 13 2
12 0 0 9 0 0
*Závažné infekcie s alebo bez neutropénie zahŕňali pneumóniu, sepsu a celulitídu.
**Môže viesť k dehydratácii, hypokaliémii a zlyhaniu obličiek.
***Vyrážky zahŕňa akneformnú dermatitídu.
Ďalšie pozorovania:
Vyhodnotenie bezpečnosti Tarcevy je založené na údajoch od 759 pacientov liečených najmenej jednou 150 mg dávkou Tarcevy v monoterapii počas NSCLC štúdie III. fázy BR.21, NSCLC štúdie II. fázy A248-1007 a v troch štúdiách II fázy, u pacientov s inými diagnózami než NSCLC: štúdia: 248-
101 (karcinóm vaječníkov), A248-1003 (karcinómy hlavy a krku) a OSI2288g (metastatický karcinóm prsníka) a u 285 pacientov, ktorí dostávali Tarcevu 100 mg alebo 150 mg plus gemcitabín v štúdii karcinómu pankreasu III. fázy PA.3.
Nasledujúce termíny sa používajú na klasifikovanie výskytu nežiaducich účinkov: veľmi časté (>1/10); časté (>1/100, <1/10); menej časté (>1/1,000, <1/100); zriedkavé (>1/10,000, <1/1000); veľmi zriedkavé (<1/10,000) vrátane izolovaných hlásení.
Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali u pacientov, ktorí dostávali Tarcevu podávanú ako jediný liek a u pacientov, ktorí dostávali Tarcevu súbežne s chemoterapiou.
Veľmi časté nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľkách 1 a 2, nežiaduce reakcie, ktorých častosť
výskytu je iná, sú uvedené nižšie.
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu:
Časté: Krvácanie do gastrointestinálneho traktu. V klinických štúdiách boli prípady krvácania do gastrointestinálneho traktu, niekedy boli spojené so súčasným podávaním warfarínu (pozri časť 4.5) alebo so súčasným podávaním NSAID.
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté: Alopécia.
Časté (u PA.3): Suchá koža.
Ochorenia pečene a žlčových ciest: Veľmi časté (u PA.3)
Časté(u BR.21): Abnormálne funkčné pečeňové testy (vrátane zvýšených hladín alanínaminotransferázy [ALT], aspartátaminotransferázy [AST] a bilirubínu). Tieto poruchy boli mierne až stredne závažné a vyskytovali sa prechodne alebo v
súvislosti s metastázami do pečene.
Zriedkavé: Počas podávania Tarcevy boli zriedkavo hlásené prípady zlyhania obličiek (vrátanie fatálneho). Priťažujúce faktory boli už existujúce ochorenie pečene alebo súbežná hepatotoxická liečba (pozri časť 4.4).
Ochorenia oka:
Časté: Keratitída. Ojedinelý prípad vredu rohovky ako komplikácia mukokutánneho zápalu bol hlásený u jedného pacienta užívajúceho Tarcevu súčasne s chemoterapiou.
Časté: Konjuktivitída v štúdii PA.3.
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Časté: Epistaxa.
Menej časté: Závažná intersticiálna choroba pľúc (ILD) vrátane smrteľných prípadov u pacientov užívajúcich Tarcevu na liečbu nemalobunkového karcinómu pľúc alebo iných pokročilých solídnych karcinómov (pozri časť 4.4).
4.9 Predávkovanie
Jednotlivé perorálne dávky Tarcevy do 1000 mg erlotinibu u zdravých jedincov a do 1600 mg u pacientov s rakovinou boli tolerované. Opakované dávky 200 mg dvakrát denne u zdravých jedincov boli zle tolerované už po niekoľkých dňoch podávania. Na základe údajov z týchto štúdií sa môžu pri vyššej dávke, ako je odporúčaná dávka, vyskytnúť závažné nežiaduce udalosti, napríklad hnačka, vyrážky a prípadne zvýšenie aktivity pečeňových aminotransferáz. Pri podozrení na predávkovanie, sa má Tarceva prestať užívať a má sa začať symptomatická liečba.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antineoplastická látka, ATC kód: L01XE03
Erlotinib je inhibítor tyrozínkinázy receptora pre epidermálny rastový faktor/receptora pre ľudský epidermálny rastový faktor typu 1 (EGFR tiež známy ako HER1). Erlotinib silne inhibuje intracelulárnu fosforyláciu EGFR. EGFR je exprimovaný na povrchu normálnych i nádorových buniek. V predklinických modeloch vedie inhibícia fosfotyrozínu EGFR k zastaveniu vývoja buniek a/alebo k usmrteniu buniek.
Nemalobunkový karcinóm pľúc (Tarceva podávaná ako jediný liek v štúdii BR.21):
Účinnosť a bezpečnosť Tarcevy bola preukázaná v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii (BR.21) u 731 pacientov s lokálne pokročilým alebo metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc po zlyhaní aspoň jedného režimu chemoterapie. Pacienti boli randomizovaní v pomere 2:1 do skupiny, v ktorej sa perorálne podávala Tarceva v dávke 150 mg raz denne a do skupiny, v ktorej sa podávalo placebo. Koncové ukazovatele štúdie zahŕňali celkový čas prežitia, dobu prežitia bez progresie ochorenia, mieru odpovede, dĺžku trvania odpovede, čas do zhoršenia príznakov spojených s karcinómom pľúc (kašeľ, dušnosť a bolesť) a bezpečnosť. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo prežitie.
Demografické charakteristiky boli v obidvoch liečebných skupinách vyvážené. Asi dve tretiny pacientov boli muži a približne jedna tretina mala východiskový stav výkonnosti (PS) 2 podľa ECOG a 9 % pacientov malo východiskový PS 3 podľa ECOG. 93 % zo všetkých pacientov v skupine s
Tarcevou a 92 % zo všetkých pacientov v skupine s placebom dostali v predchádzajúcej liečbe režim s platinou; 36 % pacientov v skupine s Tarcevou a 37 % pacientov s placebom dostali predchádzajúcu liečbu taxánmi.
Dosiahnutý pomer rizika (HR) úmrtia v skupine liečenej Tarcevou v porovnaní so skupinou dostávajúcou placebo bol 0,73 (95 % IS, 0,60 až 0,87) (p = 0,001). Percentuálne zastúpenie pacientov s dobou prežitia 12 mesiacov, bolo 31,2 % v skupine liečenej Tarcevou a 21,5 %.v skupine, ktorá
dostávala placebo. Medián celkovej doby prežitia v skupine liečenej Tarcevou bol 6,7 mesiacov (95 % IS; 5,5 až 7,8 mesiacov) v porovnaní so 4,7 mesiacmi (95 % IS; 4,1 až 6,3 mesiacov) v skupine s placebom.
Účinok na celkové prežitie sa skúmal u rôznych podskupín pacientov. Účinok Tarcevy na celkové prežitie bol podobný u pacientov s východiskovým stavom výkonnosti (ECOG) 2-3 (HR = 0,77, IS
0,6-1,0) alebo 0-1 (HR = 0,73, IS 0,6-0,9), u mužov (HR = 0,76, IS 0,6-0,9) alebo žien (HR = 0,80, IS
0,6-1,1), pacientov mladších ako 65 rokov (HR = 0,75, IS 0,6-0,9) alebo starších pacientov (HR =
0,79, IS 0,6-1,0), pacientov s jedným predchádzajúcim režimom (HR = 0,76, IS 0,6-1,0) alebo s viac ako jedným predchádzajúcim režimom (HR = 0,75, IS 0,6-1,0), u pacientov kaukazského (HR = 0,79, IS 0,6-1,0) alebo ázijského etnika (HR = 0,61, IS 0,4-1,0), u pacientov s adenokarcinómom (HR =
0,71, IS 0,6-0,9) alebo skvamóznym bunkovým karcinómom (HR = 0,67, IS 0,5-0,9), ale nie
u pacientov s inými histologickými typmi (HR = 1,04, IS 0,7-1,5), u pacientov s ochorením v štádiu
IV pri diagnóze (HR = 0,92, IS 0,7-1,2) alebo s ochorením v štádiu < IV pri diagnóze (HR = 0,65, IS
0,5-0,8). Pacienti, ktorí nikdy nefajčili, mali oveľa väčší úžitok z erlotinibu (HR prežitia = 0,42, IS
0,28-0,64) v porovnaní so súčasnými alebo bývalými fajčiarmi (HR = 0,87, IS 0,71-1,05).
U 45% pacientov so známou expresiou EGFR boli hodnoty pomeru rizika 0,68 (IS 0,49-0,94)
u pacientov s EGFR-pozitívnymi karcinómami a 0,93 (IS 0,63-1,36) u pacientov s EGFR-negatívnymi karcinómami (definované pomocou IHC použitím EGFR pharmDx kitu a definovaním EGFR- negativity menej ako 10 % sfarbených nádorových buniek). U ostatných 55 % pacientov s neznámou expresiou EGFR bola hodnota pomeru rizika 0,77 (IS 0,61-0,98).
Medián doby prežitia bol 9,7 týždňov v skupine liečenej Tarcevou (95 % IS; 8,4 až 12,4 týždňov) v porovnaní s 8,0 týždňami v skupine, ktorej sa podávalo placebo (95 % IS; 7,9 až 8,1 týždňov).
Objektívna odpoveď podľa kritérií RECIST bola v skupine liečenej Tarcevou 8,9 % (95 % IS; 6,4 až
12,0 %). Prvých 330 pacientov bolo hodnotených centrálne (liečebná odpoveď 6,2 %); 401 pacientov bolo hodnotených skúšajúcimi (liečebná odpoveď 11,2 %).
Medián doby trvania odpovede bol 34,3 týždňov, v rozsahu hodnôt od 9,7 až 57,6 a vyšších. Podiel pacientov, u ktorých sa prejavila úplná odpoveď na liečbu, čiastočná odpoveď na liečbu alebo sa stabilizoval stav ochorenia, bol 44,0 % v skupine liečenej Tarcevou oproti 27,5 % v skupine liečenej placebom (p = 0,004).
Prínos Tarcevy vzhľadom na prežitie sa pozoroval aj u pacientov, ktorí nedosiahli objektívnu odpoveď na karcinóm (na základe RECIST). Dosvedčuje to miera rizika úmrtia 0,82 (95 % IS, 0,68-0,99) u pacientov, ktorých najlepšou odpoveďou bola stabilizácia ochorenia alebo progresia ochorenia.
Podávanie Tarcevy viedlo k zlepšeniu príznakov v zmysle signifikantne predĺženej doby do zhoršenia kašľa, dušnosti a bolesti oproti placebu.
Karcinóm pankreasu (Tarceva podávaná súbežne s gemcitabínom v štúdii PA.3):
Účinnosť a bezpečnosť Tarcevy v kombinácii s gemcitabínom v prvej línii liečby bola hodnotená
v randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej štúdii u pacientov s lokálne pokročilým neresekovateľným alebo metastatickým karcinómom pankreasu. Pacienti boli randomizovaní na užívanie Tarcevy (100 mg alebo 150 mg) alebo placeba jedenkrát denne pri pokračovaní režimu
s gemcitabínom i.v. (1000 mg/m2, Cyklus 1 - dni 1, 8, 15, 22, 29, 36 a 43 pri 8 týždňovom cykle, Cyklus 2 a nasledujúce cykly – dni 1, 8 a 15 pri 4 týždňovom cykle [schválené dávkovanie a režim pre
karcinóm pankreasu viď v SPC gemcitabínu]). Tarceva alebo placebo sa užívali perorálne jedenkrát denne až do progresie ochorenia alebo neakceptovateľnej toxicity. Primárnym koncovým ukazovateľom bolo celkové prežívanie.
Vstupné demografické údaje a charakteristiky ochorenia pacientov boli podobné medzi obidvoma liečebnými skupinami, Tarceva 100 mg plus gemcitabín alebo placebo plus gemcitabín, okrem mierne väčšieho počtu žien v skupine s erlotinibom/gemcitabínom v porovnaní so skupinou s placebom/gemcitabínom:
Východiskové hodnoty Tarceva Placebo
Ženy 51% 44%
Východiskový ECOG výkonnostný stav (PS) =
0
Východiskový ECOG výkonnostný stav (PS) =
1
Východiskový ECOG výkonnostný stav (PS) =
2
31% 32%
51% 51%
17% 17%
Metastatická choroba na začiatku štúdie 77% 76%
Prežívanie v populácii pacientov “intent-to-treat“ bolo hodnotené na základe ďalších kontrolných
údajov o prežívaní. Výsledky sú v tabuľke nižšie (výsledky pre skupinu pacientok s metastázami a lokálne pokročilou chorobou sú odvodené z exploratórnej analýzy podskupín).
Výsledky
Tarceva
(mesiace)
Placebo
(mesiace)
∆
(mesiace
) IS - ∆ HR IS - HR P
Medián celkového prežívania Priemer celkového prežívania
Medián celkového prežívania Priemer celkového prežívania
Celková populácia
6,4 6,0 0,41 -0,54- 1,64
8,8 7,6 1,16 -0,05- 2,34
Populácia pacientov s metastázami
5,9 5,1 0,87 -0,26-1,56
8,1 6,7 1,43 0,17-2,66
0,82 0,69-0,98 0,028
0,80 0,66-0,98 0,029
Medián celkového prežívania Priemer celkového prežívania
Populácia pacientov s lokálne pokročilou chorobou
8,5 8,2 0,36 -2,43-2,96
0,93 0,65-1,35 0,713
10,7 10,5 0,19 -2,43-2,69
1,0
Celkové prežívanie – všetci pacienti
0,9
0,8
0,7
0,6
HR = 0,82
(95 % IS: 0,69; 0,98), p = 0,028
0,5
0,4
0.3
0,2
0,1
0,0
Placebo +
gemcitabín (n = 260)
Medián celkového
prežívania = 6,0 mesiacov
Tarceva + gemcitabín (n = 261) Medián celkového prežívania =
6,4 mesiacov
0 6 12 18 24 30 36
Prežívanie (mesiace)
Celkové prežívanie –Pacienti so vzdialenými metastázami
1,0
0,9
0,8
0,7
0,6
HR = 0,80
(95 % IS: 0,66; 0,98), p = 0,029
0,5
0,4
0,3
0.2
0,1
0,0
Placebo +
gemcitabín (n = 197) Medián celkového prežívania = 5,06 mesiacov
Tarceva + gemcitabín (n = 200) Medián celkového prežívania =
5,93 mesiacov
0 6 12 18 24 30 36
Prežívanie (mesiace)
V “post-hoc“ analýze, pacienti s priaznivým klinickým stavom na začiatku štúdie (nízka intenzita
bolesti, dobrá kvalita života a dobrý výkonnostný stav) môžu mať väčší úžitok z liečby Tarcevou. Úžitok je väčšinou ovplyvnený prítomnosťou nízkeho skóre bolesti.
V “post-hoc“analýze, pacienti ktoré užívali Tarcevu, u ktorých sa vyvinul raš, mali dlhšie celkové prežívanie v porovnaní s pacientami, u ktorých sa raš nevyvinul (medián celkového prežívania 7,2 mesiaca oproti 5 mesiacom, HR: 0,61).
U 90 % pacientov, ktoré užívali Tarcevu, sa raš vyvinul počas prvých 44 dní. Medián času do výskytu rašu bol 10 dní.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia: Maximálne hladiny erlotinibu v plazme po perorálnom podaní sa dosiahnu približne
4 hodiny po perorálnom podaní. V štúdii uskutočnenej na zdravých dobrovoľníkoch sa získal odhad absolútnej biologickej dostupnosti 59 %. Expozícia po perorálnej dávke môže byť zvýšená jedlom.
Distribúcia: Erlotinib má priemerný zdanlivý distribučný objem 232 l a distribuuje sa do ľudského nádorového tkaniva. V jednej štúdii 4 pacienti (3 s diagnózou nemalobunkového karcinómu pľúc
[NSCLC] a 1 s karcinómom hrtanu) dostávali 150 mg Tarcevy denne v perorálnych dávkach, pričom vo vzorkách karcinómu získaných chirurgickým odstránením v 9. deň liečby sa zistili koncentrácie erlotinibu v karcinóme priemerne 1,185 ng/g tkaniva. To zodpovedá celkovému priemeru 63% (rozsah
5-161 %) maximálnych pozorovaných plazmatických koncentrácií v rovnovážnom stave. Primárne aktívne metabolity boli v karcinóme prítomné v priemerných koncentráciách 160 ng/g tkaniva, čo
zodpovedá celkovému priemeru 113 % (rozsah 88-130 %) maximálnych pozorovaných plazmatických
koncentrácií v rovnovážnom stave. Väzba na plazmatické proteíny je približne 95 %. Erlotinib sa viaže na sérový albumín a alfa-1 kyslý glykoproteín (AAG).
Metabolizmus: Erlotinib sa u ľudí metabolizuje v pečeni pomocou pečeňových cytochrómov, v prvom rade pomocou CYP3A4 a v menšej miere pomocou CYP1A2. K metabolickému klírens erlotinibu potenciálne prispieva mimopečeňový metabolizmus prostredníctvom CYP3A4 v čreve, prostredníctvom CYP1A1 v pľúcach a prostredníctvom 1B1 v nádorovom tkanive.
Sú identifikované tri hlavné metabolické cesty: 1) O-demetylácia jedného alebo dvoch bočných reťazcov a následná oxidácia karboxylových kyselín; 2) oxidácia acetylénového podielu s následnou hydrolýzou aryl-karboxylovej kyseliny; a 3) aromatická hydroxylácia fenyl-acetylénového podielu. Primárne metabolity erlotinibu OSI-420 a OSI-413 vytvorené O-demetyláciou jedného z bočných reťazcov mali porovnateľnú potenciu ako erlotinib v predklinických skúškach in vitro a v nádorových modeloch in vivo. Sú prítomné v plazme v hladinách <10% erlotinibu a vykazujú podobnú farmakokinetiku ako erlotinib.
Eliminácia: Erlotinib sa vylučuje vo forme metabolitov v stolici (>90 %), pričom obličkami sa z perorálnej dávky vylučuje iba malé množstvo (približne 9 %). Menej ako 2 % perorálne podanej
dávky sa vylúči vo forme materskej zlúčeniny. Analýza farmakokinetiky populácií uskutočnenej u 591
pacientov, ktorí dostávali len Tarcevu, dokázala priemerný zdanlivý klírens 4,47 l/hod s mediánom
36,2 hodín. Preto je možné očakávať dosiahnutie stabilnej koncentrácie v plazme po 7 až 8 dňoch. Farmakokinetika u špeciálnych skupín pacientov:
Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa nepozoroval klinicky významný vzťah medzi predpokladaným zdanlivým klírens a vekom, telesnou hmotnosťou, pohlavím a etnickou príslušnosťou pacienta. Faktory pacienta, ktoré korelujú s farmakokinetikou erlotinibu, sú sérový celkový bilirubín, AAG a fajčenie. Zvýšené sérové koncentrácie celkového bilirubínu a koncentrácie AAG boli spojené so zredukovaným klírens erlotinibu. Klinický význam týchto rozdielov nie je známy. Avšak fajčiari mali zvýšenú rýchlosť klírens erlotinibu.
Dokázalo sa to vo farmakokinetickej štúdii u nefajčiarov a súčasných zdravých fajčiarov, ktorí dostávali jednu perorálnu dávku erlotinibu 150 mg. Geometrický priemer Cmax bol 1 056 ng/ml u nefajčiarov a 689 ng/ml u fajčiarov s priemerným pomerom pre fajčiarov ku nefajčiarom 65,2 %
(95 % IS: 44,4 ku 95,9; p=0,031). Geometrický priemer AUC0-inf bol 18 726 ng.h/ml u nefajčiarov a
6 718 ng.h/ml u fajčiarov s priemerným pomerom 35,9 % (95 % IS: 23,7 ku 54,3; p<0,0001). Geometrický priemer C24 bol 288 ng/ml u nefajčiarov a 34,8 ng/ml u fajčiarov s priemerným pomerom
12,1 % (95 % IS: 4,82 ku 30,2; p=0,0001)
Na základe výsledkov farmakologických štúdií sa má odporúčať fajčiarom prestať fajčiť počas liečby
Tarcevou, však môžu byť znížené plazmatické koncentrácie.
Podľa populačnej farmakokinetickej analýzy sa zdá, že prítomnosť opiátov zvyšuje expozíciu erlotinibu približne o 11 %.
Druhá populačná farmakokinetická analýza zahŕňala údaje o erlotinibe od 204 pacientov s karcinómom pankreasu, ktorí dostávali erlotinib plus gemcitabín. Táto analýza ukázala, že kovarianty ovplyvňujúce klírens erlotinibu u pacientov zo štúdie pankreasu, boli veľmi podobné predchádzajúcej farmakokinetickej analýze s jedným liekom. Nezistili sa žiadne nové kovariantné účinky. Súbežné podanie gemcitabínu nemalo žiadny účinok na klírens erlotinibu v plazme.
U pediatrických alebo starších pacientov sa neuskutočnili žiadne špecifické štúdie.
Poškodenie funkcie pečene: Erlotinib sa v prvom rade eliminuje najmä pečeňou. V súčasnosti nie sú k dispozícii žiadne údaje o vplyve dysfunkcie pečene a/alebo metastáz do pečene na farmakokinetiku erlotinibu. Na základe farmakokinetiky populácií boli zvýšené sérové koncentrácie celkového bilirubínu spojené s nižšou rýchlosťou klírens erlotinibu.
Poškodenie funkcie obličiek: Erlotinib a jeho metabolity sa nevylučujú vo veľkej miere obličkami, do moču sa vylúči menej ako 9 % jednotlivej dávky. V populačnej analýze farmakokinetiky sa nezistil žiadny štatisticky významný vzťah medzi klírens erlotinibu a klírens kreatinínu, ale nie sú k dispozícii údaje pre pacientov s klírens kreatinínu < 15 ml/min.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Účinky dlhodobého podávania lieku sa pozorovali u najmenej jedného živočíšneho druhu alebo
v jednej štúdii zahŕňali postihnutie rohovky (atrofia, vredy), kože (folikulárna degenerácia a zápal, začervenanie a alopécia), vaječníkov (atrofia), pečene (nekróza pečene), obličiek (renálna papilárna nekróza a tubulárna dilatácia) a gastrointestinálneho traktu (spomalené vyprázdňovanie žalúdka a hnačka). Parametre červených krviniek boli znížené a a počet bielych krviniek, predovšetkým neutrofilov, sa zvýšil. V súvislosti s liečbou sa pozorovalo zvýšenie ALT, AST a bilirubínu. Tieto výsledky boli zistené pri nižších než klinicky významných expozíciách.
Vzhľadom na mechanizmus účinku má erlotinib teratogénny potenciál. Údaje získané v reprodukčných toxikologických testoch robených na potkanoch a králikoch pri podávaní dávok blížiacich sa maximu tolerovaných dávok a /alebo dávke toxickej pre matku preukázali reprodukčnú (embryotoxicita u potkanov, rezorbcia embrya a toxicita pre plod u králikov) a vývinovú (obmedzenie rastu potomstva a prežívanie u potkanov) toxicitu, avšak bez teratogénnych účinkov a bez vplyvu na plodnosť. Tieto výsledky sa pozorovali pri klinicky významných expozíciách.
V konvenčných štúdiách genotoxicity sa erlotinib vyhodnotil ako negatívny. Štúdie karcinogenity neboli vykonané.
U potkanov sa po pôsobení UV žiarenia pozorovala mierna fototoxická kožná reakcia.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: Monohydrát laktózy Mikrokryštalická celulóza (E460) Glykolát sodného škrobu typu A Nátriumlaurylsulfát
Magnéziumstearát (E470b)
Obal tablety: Hydroxypropylcelulóza (E463) Oxid titaničitý (E171) Makrogol
Hypromelóza (E464)
Hnedý atrament na potlač:
Šelak (E904)
Červený oxid železitý (E172)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC blister uzavretý hliníkovou fóliou, obsahujúci 30 tabliet.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/05/311/003
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
19. septembra 2005
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
Roche Pharma AG
Emil-Barell-Strasse 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Liek na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, 4.2)
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL
1. NÁZOV LIEKU
Tarceva 25 mg filmom obalené tablety
Erlotinib
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje 25 mg erlotinibu (vo forme hydrochloridu erlotinibu).
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje monohydrát laktózy. Ďalšie informácie sú uvedené v písomnej informácii pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/05/311/001
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
1. NÁZOV LIEKU
Tarceva 25 mg filmom obalené tablety
Erlotinib
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Ltd.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL
1. NÁZOV LIEKU
Tarceva 100 mg filmom obalené tablety
Erlotinib
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje 100 mg erlotinibu (vo forme hydrochloridu erlotinibu).
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje monohydrát laktózy. Ďalšie informácie sú uvedené v písomnej informácii pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/05/311/002
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
1. NÁZOV LIEKU
Tarceva 100 mg filmom obalené tablety
Erlotinib
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Ltd.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
VONKAJŠÍ OBAL
1. NÁZOV LIEKU
Tarceva 150 mg filmom obalené tablety
Erlotinib
2. LIEČIVO
Každá tableta obsahuje 150 mg erlotinibu (vo forme hydrochloridu erlotinibu).
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje monohydrát laktózy. Ďalšie informácie sú uvedené v písomnej informácii pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/05/311/003
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
1. NÁZOV LIEKU
Tarceva 150 mg filmom obalené tablety
Erlotinib
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Roche Registration Ltd.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Lot
5. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Tarceva 25 mg filmom obalené tablety Tarceva 100 mg filmom obalené tablety Tarceva 150 mg filmom obalené tablety Erlotinib
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný iba Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je Tarceva a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Tarcevu
3. Ako užívať Tarcevu
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Tarcevu
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE TARCEVA A NA ČO SA POUŽÍVA
Tarceva je liek, ktorý sa používa na liečbu rakoviny. Bráni účinku proteínu, ktorý sa nazýva receptor epidermálneho rastového faktora. Tento proteín sa podieľa na raste a šírení rakovinových buniek.
Tento liek Vám predpísal lekár, pretože máte pokročilé štádium nemalobunkového karcinómu pľúc a
Vaše ochorenie sa nepodarilo zastaviť pomocou chemoterapie.
Tento liek Vám predpísal lekár v kombinácii s iným liekom nazývaným gemcitabín, pretože máte metastatické štádium karcinómu pankreasu.
2. SKÔR AKO UŽIJETE TARCEVU Neužívajte Tarcevu:
- ak ste alergický (precitlivený) na erlotinib alebo na niektorú z ďalších zložiek Tarcevy.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Tarcevy:
- ak užívate iné lieky, ktoré môžu zvyšovať alebo znižovať množstvo erlotinibu v krvi (napríklad fungicídne látky ako ketokonazol, inhibítory proteáz, erytromycín, klaritromycín, fenytoín, karbamazepín, barbituráty, rifampicín, ciprofloxacín, omeprazol alebo ľubovník bodkovaný). V niektorých prípadoch môžu tieto lieky znižovať účinnosť alebo zvyšovať nežiaduce účinky
Tarcevy a Váš lekár možno bude musieť upraviť Vašu liečbu. Počas liečby Tarcevou, sa má Váš
lekár vyhnúť uvedeným liekom.
- ak užívate lieky na riedenie krvi (napríklad warfarín alebo iné deriváty kumarínu), pretože Tarceva môže zvyšovať riziko krvácania a Váš lekár Vám bude musieť pravidelne kontrolovať krvné testy.
Pozri tiež nižšie „Užívanie iných liekov“.
Informujte svojho lekára:
- ak máte náhly problém s dýchaním spojený s kašľom alebo horúčkou. Váš lekár Vám môže predpísať inú liečbu a liečbu Tarcevou ukončiť;
- ak máte hnačku, môže byť potrebná liečba hnačky (napríklad loperamid);
- ihneď, ak máte vážnu alebo pretrvávajúcu hnačku, nevoľnosti, stratu chuti do jedla alebo vraciate, pretože lekár môže liečbu Tarcevou prerušiť a môže byť potrebná liečba v nemocnici.
Pozri tiež časť 4 „Možné vedľajšie účinky“.
Nie je známe, či má Tarceva iný účinok, ak Vaša pečeň alebo obličky nepracujú správne. Pri závažných ochoreniach pečene alebo obličiek sa liečba týmto liekom neodporúča.
Ak trpíte poruchou glukuronidácie, ako je napríklad Gilbertov syndróm, musí Váš lekár pri liečbe postupovať so zvýšenou opatrnosťou.
Ak ste liečený Tarcevou a ak fajčíte, mali by ste prestať fajčiť, pretože v dôsledku fajčenia môže dôjsť
k zníženiu množstva lieku v krvi.
Užívanie iných liekov:
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Užívanie Tarcevy s jedlom a nápojmi:
Neužívajte Tarcevu s jedlom.
Deti a dospievajúci
U pacientov mladších ako 18 rokov sa neskúmali účinky Tarcevy. Tento liek sa neodporúča podávať
deťom a dospievajúcim.
Tehotenstvo a dojčenie
Počas liečby Tarcevou sa snažte vyhnúť otehotneniu. Ak ste žena v plodnom veku, užívajte účinnú antikoncepciu počas liečby a aspoň 2 týždne po užití poslednej tablety.
Ak počas liečby Tarcevou otehotniete, ihneď informujte svojho lekára, ktorý rozhodne, či sa v liečbe
má pokračovať.
Pred užívaním akéhokoľvek lieku sa poraďte so svojím lekárom alebo lekárnikom. Pri liečbe Tarcevou nedojčite.
Vedenie vozidla a obsluha strojov:
U Tarcevy sa neskúmal účinok na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje, ale ovplyvnenie týchto schopností je veľmi nepravdepodobné.
Dôležitá informácia o niektorých zložkách Tarcevy:
Tarceva obsahuje cukor, ktorý sa nazýva monohydrát laktózy. Ak Vám lekár povedal, že trpíte neznášanlivosťou na niektoré cukry, skôr ako užijete Tarcevu, kontaktujte Vášho lekára.
3. AKO UŽÍVAŤ TARCEVU
Vždy užívajte Tarcevu presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
Tablety sa majú užívať najmenej jednu hodinu pred jedlom alebo dve hodiny po jedle.
Zvyčajná dávka je jedna tableta Tarcevy 150 mg každý deň, ak máte nemalobunkový karcinóm pľúc. Zvyčajná dávka je jedna tableta Tarcevy 100 mg každý deň, ak máte metastatický karcinóm pankreasu. Tarceva sa užíva v kombinácii s liečbou s gemcitabínom.
Lekár Vám môže upravovať dávku postupne po 50 mg. Pre rôzne dávkovacie režimy sa Tarceva dodáva v silách 25 mg, 100 mg alebo 150 mg.
Ak ste užili viac Tarcevy ako ste mali:
Ihneď sa spojte so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Môžu sa u vás prejaviť silnejšie vedľajšie účinky a Váš lekár môže liečbu prerušiť.
Ak ste zabudli užiť Tarcevu:
Ak ste zabudli užiť jednu alebo viac dávok Tarcevy, čo najskôr sa spojte so svojím lekárom alebo lekárnikom.
Neužívajte dvojitú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
Ak prestanete užívať Tarcevu:
Je dôležité užívať Tarcevu každý deň tak dlho ako Vám predpísal lekár. Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, Tarceva môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Veľmi častými vedľajšími účinkami (výskyt u viac ako 1 z 10 pacientov) sú vyrážka a hnačka, tiež
svrbenie, suchá koža, vypadávanie vlasov, podráždenie oka následkom
konjunktivitídy/keratokonjunktivitídy, strata chuti, úbytok hmotnosti, nevoľnosť, vracanie, podráždenie úst, bolesť žalúdka, tráviace ťažkosti, plynatosť, únava, horúčka, zimnica, ťažkosti pri dýchaní, kašeľ, infekcia, bolesť hlavy, zmena citlivosti pokožky alebo znížená citlivosť v končatinách, depresia a abnormálne hodnoty krvných testov pre funkciu pečene. V zriedkavých prípadoch (menej ako u jedného pacienta z 1 000) sa pozorovalo zlyhanie pečene. Ak krvné testy preukážu závažné zmeny pečeňových funkcí, Váš lekár môže liečbu prerušit. Pretrvávajúca alebo závažná hnačka môže viesť k zníženiu hladiny draslíka v krvi a k poškodeniu funkcie obličiek, zvlášť ak dostávate v tom istom čase ďalšiu chemoterapeutickú liečbu. Ak máte závažnejšiu alebo pretrvávajúcu hnačku ihneď sa spojte so svojím lekárom, pretože môžete potrebovať liečbu v nemocnici.
K častým vedľajším účinkom (výskyt u menej ako 1 z 10 pacientov) patrí krvácanie do žalúdka alebo
čriev a krvácanie z nosa, a podráždenie oka následkom keratitídy.
Ak sa u Vás objaví ktorýkoľvek z vyššie uvedených vedľajších účinkov, spojte sa čo najskôr s Vašim lekárom. V niektorých prípadoch Vám lekár môže znížiť dávku Tarcevy alebo prerušiť liečbu.
K menej častým závažným vedľajším účinkom (výskyt u menej ako 1 zo 100 pacientov) patrí zriedkavá forma podráždenia pľúc, ktorá sa nazýva intersticiálna pľúcna choroba. Toto ochorenie môže tiež súvisieť so zhoršovaním vášho vlastného zdravotného stavu a v niektorých prípadoch môže mať fatálne následky. Ak sa u Vás objavia príznaky ako náhle ťažkosti pri dýchaní spojené s kašľom alebo horúčkou, ihneď vyhľadajte lekára, pretože by sa mohlo jednať o toto ochorenie. Váš lekár môže rozhodnúť o ukončení liečby Tarcevou.
Jeden ojedinelý prípad zápalu rohovky sa pozoroval u jedného pacienta, ktorý dostával Tarcevu s chemoterapiou.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ TARCEVU
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte Tarcevu po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku a na škatuli po exspirácii
(EXP). Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci. Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Tarceva obsahuje
- Liečivo Tarcevy je erlotinib. Každá filmom obalená tableta obsahuje 25 mg, 100 mg alebo
150 mg erlotinibu (vo forme hydrochloridu erlotinibu) podľa sily lieku.
- Ďalšie zložky sú:
Jadro tablety: monohydrát laktózy, mikrokryštalická celulóza, glykolát sodného škrobu typu A, nátriumlaurylsulfát, magnéziumstearát.
Obal tablety: hypromelóza, hydroxypropylcelulóza, oxid titaničitý, makrogol. Tlačiarenská farba:
Tarceva 25 mg: šelak, žltý oxid železitý
Tarceva 100 mg: šelak, žltý oxid železitý, čierny oxid železitý, oxid titaničitý
Tarceva 150 mg: šelak, červený oxid železitý
Ako vyzerá Tarceva a obsah balenia
Tarceva 25 mg sa dodáva vo forme bielej až žltkastej, okrúhlej, filmom obalenej tablety s vytlačeným nápisom „Tarceva 25“ a logom hnedožltej farby na jednej strane a dodáva sa v baleniach obsahujúcich
30 tabliet.
Tarceva 100 mg sa dodáva vo forme bielej až žltkastej, okrúhlej, filmom obalenej tablety s vytlačeným nápisom „Tarceva 100“ a logom šedej farby na jednej strane a dodáva sa v baleniach obsahujúcich 30 tabliet.
Tarceva 150 mg sa dodáva vo forme bielej až žltkastej, okrúhlej, filmom obalenej tablety s vytlačeným nápisom „Tarceva 150“ a logom hnedej farby na jednej strane a dodáva sa v baleniach obsahujúcich
30 tabliet.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Roche Registration Limited
6 Falcon Way
Shire Park
Welwyn Garden City
AL7 1TW Veľká Británia
Výrobca:
Roche Pharma AG Emil-Barell-Strasse 1
D-79639 Grenzach-Wyhlen
Nemecko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte prosím miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien
N.V. Roche S.A.
Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11
Luxembourg/Luxemburg
(Voir/siehe Belgique/Belgien)
България
Рош България ЕООД Тел: +359 2 818 44 44
Magyarország
Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 23 446 800
Česká republika
Roche s. r. o.
Tel: +420 - 2 20382111
Malta
(See United Kingdom)
Danmark
Roche a/s
Tlf: +45 - 36 39 99 99
Nederland
Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050
Deutschland
Roche Pharma AG Tel: +49 (0) 7624 140
Norge
Roche Norge AS
Tlf: +47 - 22 78 90 00
Eesti
Roche Eesti OÜ
Tel: + 372 - 6 112 401
Österreich
Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739
Ελλάδα
Roche (Hellas) A.E.
Τηλ: +30 210 61 66 100
Polska
Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88
España
Roche Farma S.A.
Tel: +34 - 91 324 81 00
Portugal
Roche Farmacêutica Química, Lda
Tel: +351 - 21 425 70 00
France
Roche
Tél: +33 (0) 1 46 40 50 00
România
Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01
Ireland
Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700
Slovenija
Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00
Ísland
Roche a/s
c/o Icepharma hf
Sími: +354 540 8000
Slovenská republika
Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201
Italia
Roche S.p.A.
Tel: +39 - 039 2471
Suomi/Finland
Roche Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 525 331
Kύπρος
Γ.Α.Σταµάτης & Σια Λτδ.
Τηλ: +357 - 22 76 62 76
Sverige
Roche AB
Tel: +46 (0) 8 726 1200
Latvija
Roche Latvija SIA Tel: +371 - 7 039831
United Kingdom
Roche Products Ltd.
Tel: +44 (0) 1707 366000
Lietuva
UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v{MM/RRRR}.
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/.