TAFINLAR 75 MG TVRDÉ KAPSULY cps dur 120x75 mg (fľ.HDPE)

Súbežné podávanie dabrafenibu s digoxínom môže mať za následok zníženú expozíciu digoxínu. Je potrebná obozretnosť a odporúča sa dodatočné monitorovanie koncentrácie digoxínu, keď sa digoxín (substrát transportérov) používa súbežne s dabrafenibom a po ukončení liečby dabrafenibom (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

 Účinok iných liekov na dabrafenib

Dabrafenib je substrát metabolizujúcich enzýmov CYP2C8 a CYP3A4, zatiaľ čo jeho aktívne
metabolity hydroxyl-dabrafenib a desmetyl-dabrafenib sú substrátmi CYP3A4. Lieky, ktoré sú silnými inhibítormi alebo induktormi CYP2C8 alebo CYP3A4 preto pravdepodobne zvyšujú alebo znižujú koncentrácie dabrafenibu. Počas podávania dabrafenibu treba vždy, keď je to možné, zvážiť použitie alternatívnych látok. Je potrebná obozretnosť, keď sa silné inhibítory (napr. ketokonazol, nefazodón, klaritromycín, ritonavir, sachinavir, telitromycín, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir) podávajú súbežne s dabrafenibom. Treba sa vyhnúť súbežnému podaniu dabrafenibu so silnými induktormi (napr. s rifampicínom, fenytoínom, karbamazepínom, fenobarbitalom alebo ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum)) CYP2C8 alebo CYP3A4.

Farmakokinetické údaje ukázali, že pri podávaní opakovanej dávky dabrafenibu spolu
s ketokonazolom (inhibítor CYP3A4) došlo k zvýšeniu hodnôt Cmax (o 26 %) a AUC (o 57 %) dabrafenibu a k zvýšeniu hodnoty AUC hydroxy-dabrafenibu (o 48 %) a desmetyl-dabrafenibu (o 61 %). Hodnota AUC karboxy-dabrafenibu sa znížila o 33 %.

Rozpustnosť dabrafenibu závisí od hodnoty pH, pričom pri vyššej hodnote pH je jeho rozpustnosť znížená. Lieky ako inhibítory protónovej pumpy, ktoré inhibujú vylučovanie žalúdočnej kyseliny
a zvyšujú hodnotu pH žalúdka, môžu znižovať rozpustnosť dabrafenibu, a tým aj jeho biologickú
dostupnosť. Neuskutočnila sa klinická štúdia hodnotiaca vplyv hodnoty pH na farmakokinetiku dabrafenibu. Keďže existuje teoretické riziko, že látky zvyšujúce hodnotu pH môžu znížiť biologickú dostupnosť perorálne podaného dabrafenibu a jeho expozíciu, podávaniu liekov, ktoré zvyšujú hodnotu pH žalúdka, sa treba počas liečby dabrafenibom vyhnúť, ak je to možné.

 Účinok dabrafenibu na iné lieky

Dabrafenib je induktor enzýmov a zvyšuje syntézu enzýmov metabolizujúcich lieky vrátane CYP3A4,
CYP2Cs a CYP2B6 a môže zvýšiť syntézu transportérov. To má za následok znížené plazmatické hladiny liekov metabolizovaných týmito enzýmami a môže to ovplyvniť niektoré transportované lieky. Zníženie plazmatických koncentrácií môže viesť k strate alebo k zníženiu klinického účinku týchto liekov. Existuje aj riziko zvýšenej tvorby aktívnych metabolitov týchto liekov. Enzýmy, ktoré môžu byť indukované, zahŕňajú CYP3A v pečeni a čreve, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a UGT (enzýmy podieľajúce sa na tvorbe glukuronidových konjugátov). Indukovaný môže byť aj transportný proteín Pgp, rovnako ako aj iné transportéry, napr. MRP-2, BCRP a OATP1B1/1B3.

V in vitro podmienkach spôsobil dabrafenib od dávky závislé zvýšenie aktivity CYP2B6 a CYP3A4. V klinickej štúdii liekových interakcií sa hodnota Cmax perorálne podaného midazolamu (substrát CYP3A4) znížila o 61 % a AUC o 74 % pri súbežnom podaní opakovanej dávky dabrafenibu
s použitím liekovej formy s nižšou biologickou dostupnosťou ako je lieková forma dabrafenibu.

Predpokladajú sa interakcie s mnohými liekmi eliminovanými prostredníctvom metabolizácie alebo aktívneho transportu. Ak je ich terapeutický účinok pre pacienta veľmi dôležitý a úpravy dávky nie je ľahké vykonať na základe sledovania účinnosti alebo plazmatických koncentrácií, treba sa týmto liekom vyhnúť alebo ich treba používať obozretne. Predpokladá sa, že riziko poškodenia pečene
po podaní paracetamolu je vyššie u pacientov, ktorí sú súbežne liečení induktormi enzýmov.

Očakáva sa, že počet liekov, ktoré môžu byť ovplyvnené, je veľký, hoci rozsah interakcie sa bude líšiť. Skupiny liekov, ktoré môžu byť ovplyvnené, zahŕňajú nasledujúce, ale neobmedzujú sa len na ne:

Analgetiká (napr. fentanyl, metadón) Antibiotiká (napr. klaritromycín, doxycyklín) Protinádorové lieky (napr. kabazitaxel)
Antikoagulanciá (napr. acenokumarol, warfarín (pozri časť 4.4)) Antiepileptiká (napr. karbamazepín, fenytoín, primidón, kyselina valproová) Antipsychotiká (napr. haloperidol)
Blokátory kalciových kanálov (napr. diltiazem, felodipín, nikardipín, nifedipín, verapamil)
Srdcové glykozidy (napr. digoxín, pozri časť 4.4) Kortikosteroidy (napr. dexametazón, metylprednizolón)
Antivirotiká na liečbu infekcie HIV (napr. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdín, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sachinavir, tipranavir) Hormonálne kontraceptíva (pozri časť 4.6)
Hypnotiká (napr. diazepam, midazolam, zolpidem) Imunosupresíva (napr. cyklosporín, takrolimus, sirolimus)
Statíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. atorvastatín, simvastatín)

K nástupu indukcie pravdepodobne dôjde po 3 dňoch opakovaného podávania dabrafenibu.
Po ukončení podávania dabrafenibu je ústup indukcie postupný, koncentrácie senzitívnych substrátov
CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, UDP-glukuronozyltransferázy (UGT)
a transportérov sa môžu postupne zvyšovať a pacienti majú byť sledovaní kvôli toxicite a môže byť
potrebná úprava dávky týchto látok.

V in vitro podmienkach je dabrafenib tzv. samovražedný inhibítor (resp. na mechanizme založený inaktivátor) CYP3A4. Preto môže byť pozorovaná prechodná inhibícia CYP v priebehu niekoľkých prvých dní liečby.

 Účinky dabrafenibu na transportné systémy látok

V in vitro podmienkach je dabrafenib inhibítor ľudského transportného polypeptidu organických
aniónov (OATP) 1B1 (OATP1B1) a OATP1B3 a nedá sa vylúčiť, že je to klinický významné. Preto sa
odporúča obozretnosť pri súbežnom podávaní dabrafenibu a substrátov OATB1B1 alebo OATP1B3, akými sú statíny.

Hoci dabrafenib a jeho metabolity, hydroxy-dabrafenib, karboxy-dabrafenib a desmetyl-dabrafenib, boli v podmienkach in vitro inhibítormi ľudského transportéra organických aniónov (OAT) 1 a OAT3, riziko liekovej interakcie je minimálne vzhľadom na klinickú expozíciu. Takisto sa preukázalo,
že dabrafenib a desmetyl-dabrafenib sú aj stredne silnými inhibítormi ľudského proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP);
vzhľadom na klinickú expozíciu je však riziko liekovej interakcie minimálne.

Vplyv jedla na dabrafenib

Pacienti majú užívať dabrafenib aspoň jednu hodinu pred jedlom, alebo aspoň dve hodiny po jedle,
kvôli vplyvu jedla na absorpciu dabrafenibu (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

 Ženy vo f ertilnom veku /Antikoncepcia u žien

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinný spôsob antikoncepcie počas liečby a 4 týždne po jej
ukončení. Dabrafenib môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív a má sa používať alternatívny
spôsob antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití dabrafenibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu a embryofetálnu vývojovú toxicitu vrátane teratogénnych účinkov (pozri
časť 5.3). Dabrafenib sa nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ potenciálny prínos pre matku neprevažuje nad možnými rizikom pre plod. Ak pacientka otehotnie počas užívania dabrafenibu, treba
ju informovať o možnom riziku pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa dabrafenib vylučuje do ľudského mlieka. Keďže veľa liekov sa vylučuje
do ľudského mlieka, riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu dabrafenibom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu
liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa u ľudí. Dabrafenib môže narušiť plodnosť mužov a žien, keďže
v štúdiách na zvieratách sa pozorovali nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc (pozri
časť 5.3). Pacientov mužského pohlavia treba informovať o možnom riziku narušenia spermatogenézy, čo môže byť ireverzibilné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dabrafenib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na dabrafenib. Pacientov treba upozorniť na možnosť vzniku únavy a problémov so zrakom, ktoré môžu tieto činnosti ovplyvniť.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhr n bezpeč nost ného pr ofi l u

Bezpečnostný profil je založený na údajoch z piatich klinických štúdií monoterapie a zahŕňal
578 pacientov s melanómom. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie na liek (adverse drug
reactions, ADR) (  15 %) hlásené pri liečbe dabrafenibom boli hyperkeratóza, bolesť hlavy, pyrexia, artralgia, únava, nauzea, papilóm, alopécia, vyrážka a vracanie.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakci í

ADR, ktoré boli hlásené, sú ďalej uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a podľa
frekvencie. Na klasifikáciu frekvencie sa použila nasledujúca konvencia:

Veľmi časté 1/10
Časté 1/100 až < 1/10
Menej časté 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé 1/10 000 až < 1/1 000
Neznáme (z dostupných údajov)
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené v skúšaniach zameraných na melanóm

Trieda orgánových systémov	Frekvencia (všetky stupne závažnosti)	Nežiaduce reakcie
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Veľmi časté	Papilóm
	Časté	Spinocelulárny karcinóm kože
	Časté	Seboroická keratóza
	Časté	Fibroepitelový polyp (kožné výrastky)
	Časté	Bazocelulárny karcinóm
	Menej časté	Nový primárny melanóm
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Precitlivenosť
	Menej časté	Panikulitída
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	Znížená chuť do jedla
	Časté	Hypofosfatémia
	Časté	Hyperglykémia
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
Poruchy oka	Menej časté	Uveitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté	Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Nauzea
	Veľmi časté	Vracanie
	Veľmi časté	Hnačka
	Časté	Zápcha
	Menej časté	Pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Hyperkeratóza
	Veľmi časté	Alopécia
	Veľmi časté	Vyrážka
	Veľmi časté	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie
	Časté	Suchosť kože
	Časté	Pruritus
	Časté	Aktinická keratóza
	Časté	Kožná lézia
	Časté	Erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Artralgia
	Veľmi časté	Myalgia
	Veľmi časté	Bolesť v končatine
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté	Zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek
	Menej časté	Nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Pyrexia
	Veľmi časté	Únava
	Veľmi časté	Triaška
	Veľmi časté	Asténia
	Časté	Ochorenie podobné chrípke
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Pokles EFĽK
	Menej časté	Predĺženie QT intervalu

 Hl ás eni e podozr ení  na nežiaduc e r ea kcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

 Popis  vybraných ne ži aducich reakcií

Pyrexia

V klinických skúšaniach bola hlásená horúčka. V klinických skúšaniach sa u 1 % pacientov zistili závažné neinfekčné febrilné príhody ako napríklad horúčka sprevádzaná silnou zimnicou, dehydratáciou, hypotenziou a/alebo akútnou renálnou insuficienciou prerenálneho pôvodu u osôb
s normálnou východiskovou funkciou obličiek. Tieto závažné neinfekčné febrilné príhody sa zvyčajne objavili v priebehu prvého mesiaca liečby. Pacienti so závažnými neinfekčnými febrilnými príhodami
dobre odpovedali na prerušenie podávania dávky a/alebo na zníženie dávky a podpornú starostlivosť
(pozri časti 4.2 a 4.4).

Spinocelulárny karcinóm kože

Spinocelulárne karcinómy kože (vrátane tých, ktoré boli klasifikované ako keratoakantóm alebo
podtyp zmiešaného keratoakantómu) sa vyskytli u 9 % pacientov liečených dabrafenibom. Približne
70 % prípadov cuSCC sa vyskytlo v priebehu prvých 12 týždňov liečby, pričom medián času do ich vzniku bol 8 týždňov. Deväťdesiatšesť percent pacientov, u ktorých vznikol cuSCC, pokračovalo v liečbe bez úpravy dávky.

Nový primárny melanóm

V klinických skúšaniach s dabrafenibom boli hlásené nové primárne melanómy. Prípady sa riešili excíziou a nevyžadovali si úpravu liečby (pozri časť 4.4).

Nekožné malignity

Aktivácia signálnej cesty MAP-kinázy v bunkách s divokým typom génu BRAF, ktoré sú vystavené pôsobeniu inhibítorov BRAF, môže viesť k zvýšenému riziku nekožných malignít, vrátane malignít
s mutáciami génov rodiny RAS (pozri časť 4.4). Pri podávaní dabrafenibu boli pozorované prípady
malignít podmienených mutáciami RAS. Pacienti majú byť sledovaní tak, ako je to klinicky vhodné.

Predĺženie QT intervalu

Jedna osoba z integrovanej populácie pre analýzu bezpečnosti mala hodnotu QTcB > 500 ms a len u 3 % osôb došlo k najhoršiemu predĺženiu QTc intervalu o > 60 ms.

Pokles ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK)

Pokles EFĽK bol hlásený u 1 % pacientov, pričom väčšina prípadov bola asymptomatická a reverzibilná. Pacienti, ktorí mali hodnotu EFĽK pod dolnou hranicou referenčného rozpätia pracoviska, neboli zaradení do klinických skúšaní s dabrafenibom.

Artralgia

V klinických skúšaniach s dabrafenibom bola artralgia hlásená veľmi často (25 %), hoci išlo hlavne
o artralgiu 1. a 2. stupňa závažnosti, pričom artralgia 3. stupňa sa vyskytovala menej často (< 1 %)
a neboli hlásené žiadne prípady artralgie 4. stupňa.

H ypofosfatémia

V klinických skúšaniach s dabrafenibom bola hypofosfatémia hlásená často (7 %). Treba poznamenať, že približne v polovici prípadov (4 %) bola jej závažnosť 3. stupňa.

Pankreatitída

U osôb liečených dabrafenibom bola hlásená pankreatitída. Nevysvetliteľnú bolesť brucha treba urýchlene vyšetriť, vrátane stanovenia hladín amylázy a lipázy v sére. Pacientov treba dôkladne sledovať pri znovuzačatí liečby dabrafenibom po epizóde pankreatitídy (pozri časť 4.4).

Zlyhanie obličiek

Zlyhanie obličiek spôsobené prerenálnou azotémiou súvisiacou s pyrexiou alebo granulomatóznou nefritídou bolo menej časté; použitie dabrafenibu sa však nesledovalo u pacientov s renálnou insuficienciou (definovanou ako hladina kreatinínu > 1,5-násobok ULN). V takomto prípade je potrebná obozretnosť (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Z celkového počtu pacientov v klinických štúdiách s dabrafenibom (N = 578) bolo 22 % vo veku
65 rokov a starších a 6 % bolo vo veku 75 rokov a starších. V porovnaní s mladšími osobami
(< 65 rokov) sa u väčšieho počtu osôb vo veku 65 rokov vyskytli nežiaduce reakcie, ktoré viedli
k zníženiu dávky skúšaného lieku (22 % oproti 12 %) alebo k prerušeniu jeho podávania (39 % oproti
27 %). U starších pacientov sa okrem toho vyskytovalo viac závažných nežiaducich reakcií
v porovnaní s mladšími pacientmi (41 % oproti 22 %). Medzi týmito osobami a mladšími osobami sa
nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti.

4.9 Predávkovanie

Nie je k dispozícii špecifická liečba predávkovania dabrafenibom. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítor proteínkináz, ATC kód: L01XE23

Mechanizmus účinku

Dabrafenib je inhibítor kináz RAF. Onkogénne mutácie v géne BRAF vedú ku konštitutívnej aktivácii
RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Mutácie génu BRAF boli s vysokou frekvenciou identifikované
v špecifických karcinómoch, vrátane približne 50 % prípadov melanómu. Najčastejšie pozorovaná
mutácia génu BRAF je V600E, ktorá predstavuje približne 90 % mutácií génu BRAF, ktoré sú pozorované pri melanóme.

Predklinické údaje získané z biochemických testov preukázali, že dabrafenib inhibuje kinázy BRAF
s aktivačnými mutáciami v kodóne 600 (tabuľka 4).

Tabuľka 4: Inhibičná aktivita dabrafenibu voči kinázam so zameraním sa na kinázy RAF

Ki náza	Inhibičná koncentrácia 50 (nM)
BRAF V600E	0,65
BRAF V600K	0,50
BRAF V600D	1,8
BRAF WT	3,2
CRAF WT	5,0

Preukázalo sa, že dabrafenib potláča tvorbu downstreamového farmakodynamického biomarkera
(fosforylovaného proteínu ERK) a inhibuje rast buniek v melanómových bunkových líniách s mutáciou V600 génu BRAF, a to in vitro a na zvieracích modeloch.

U osôb s melanómom s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF viedlo podávanie dabrafenibu
k inhibícii fosforylácie proteínu ERK v nádorových bunkách v porovnaní s východiskovým stavom.

 Určenie st avu mutácie  BRAF

Pred začatím užívania dabrafenibu sa musí u pacientov validovaným testom potvrdiť nádor
s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF. V klinických skúšaniach fázy II a III bolo pri preverovaní vhodnosti osôb pre zaradenie do štúdie potrebné centrálne testovanie na prítomnosť mutácie V600
génu BRAF pomocou testu mutácií v géne BRAF vykonanom na poslednej vzorke nádoru, ktorá bola
k dispozícii. Primárny nádor alebo nádor z metastatického ložiska bol testovaný pomocou testu
určeného len na výskumné použitie (investigational use only assay, IUO). IUO je test
alelovo-špecifickej polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) vykonanej na DNA extrahovanej
z nádorového tkaniva fixovaného formalínom a zaliateho v parafínových blokoch (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE). Tento test bol špecificky vyvinutý na to, aby rozlišoval mutácie V600E
a V600K. Iba osoby s nádormi pozitívnymi na mutáciu V600E alebo V600K génu BRAF boli vhodné
pre účasť na štúdii.

Následne boli vzorky od všetkých pacientov opakovane testované pomocou validovaného testu
bioMerieux (bMx) THxID BRAF, ktorý má označenie CE. Test bMx THxID BRAF je
alelovo-špecifická PCR vykonaná na DNA extrahovanej z nádorového tkaniva FFPE. Tento test bol vyvinutý tak, aby s vysokou senzitivitou (citlivosťou) detegoval mutácie V600E a V600K génu BRAF (až do 5 % sekvencie V600E a V600K na pozadí sekvencie divokého typu s použitím DNA extrahovanej z tkaniva FFPE). Predklinické a klinické štúdie s retrospektívnymi analýzami obojsmerného sekvenovania podľa Sangera preukázali, že tento test s nižšou senzitivitou deteguje
aj menej častú mutáciu V600D a mutáciu V600E/K601E génu BRAF. Na základe vzoriek
z predklinických a klinických štúdií (n = 876), ktoré boli podľa testu THxID BRAF pozitívne
na mutáciu a následne boli sekvenované s použitím referenčnej metódy, sa určilo, že špecificita
(výlučnosť) testu bola 94 %.

 Klinická účinnosť a  bezpečnosť

Účinnosť dabrafenibu v liečbe dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým
melanómom s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF bola hodnotená v 3 štúdiách (BRF113683
[BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] a BRF113710 [BREAK-2]), do ktorých boli zaradení pacienti s mutáciou V600E a/alebo V600K génu BRAF. Do týchto štúdií bolo zaradených celkovo
402 osôb s mutáciou V600E génu BRAF a 49 osôb s mutáciou V600K génu BRAF. Pacienti
s melanómom podmieneným mutáciami génu BRAF inými ako V600E boli vylúčení z konfirmačného skúšania a pokiaľ ide o pacientov s mutáciou V600K v štúdiách s jednou skupinou, zdá sa, že účinnosť je nižšia ako pri nádoroch s mutáciou V600E.

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s melanómom prechovávajúcim mutácie V600 génu BRAF iné ako V600E a V600K. Účinnosť dabrafenibu u osôb po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteínkináz nebola skúmaná.

Pacienti bez predchádzajúcej liečby (výsledky zo štúdie fázy III [BREAK-3])

Účinnosť a bezpečnosť dabrafenibu boli hodnotené v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III
[BREAK 3] porovnávajúcej dabrafenib s dakarbazínom (DTIC) u pacientov s pokročilým (neresekovateľným, v štádiu III) alebo metastatickým (v štádiu IV) melanómom s pozitivitou mutácie V600E génu BRA bez predchádzajúcej liečby. Pacienti s melanómom podmieneným mutáciami génu BRAF inými ako V600E boli z účasti na štúdii vylúčení.

Primárny cieľ tejto štúdie bol vyhodnotiť účinnosť dabrafenibu v porovnaní s DTIC v zmysle prežívania bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) hodnoteného skúšajúcimi lekármi. Pacienti v skupine s DTIC mohli prejsť do skupiny s dabrafenibom
po nezávislom rádiografickom potvrdení úvodnej progresie ochorenia. Východiskové charakteristiky
boli medzi liečebnými skupinami vyvážené. Šesťdesiat percent pacientov bolo mužov a 99,6 % bolo belochov; priemerný vek bol 52 rokov, pričom 21 % pacientov malo ≥ 65 rokov, 98,4 % malo ECOG
(výkonnostný stav) 0 alebo 1 a 97 % pacientov malo metastatické ochorenie.

Vo vopred špecifikovanej analýze s dátumom uzávierky údajov 19. december 2011 sa dosiahlo významné zlepšenie v primárnom cieli, ktorým bolo PFS (HR = 0,30; 95 % IS 0,18; 0,51; p < 0,0001). Výsledky účinnosti z primárnej analýzy a post-hoc analýzy so 6-mesačným dodatočným sledovaním
sú zhrnuté v tabuľke 5. Údaje o celkovom prežívaní z ďalšej post-hoc analýzy založenej na dátume
uzávierky údajov 18. december 2012 sú zobrazené v grafe 1.

Tabuľka 5: Účinnosť u pacientov bez predchádzajúcej liečby (štúdia BREAK-3, 25. jún 2012)

	Uzávierka údajov k 19. decembru 2011		Uzávierka údajov k 25. júnu 2012
	Dabrafenib N = 187	DTIC N = 63	Dabrafenib N = 187	DTIC N = 63
Prežívanie bez príznakov progresie ochorenia
Medián, mesiace (95 % IS) HR (95 % IS)	5,1 (4,9; 6,9)	2,7 (1,5; 3,2)	6,9 (5,2; 9,0)	2,7 (1,5; 3,2)
	0,30 (0,18; 0,51) P < 0,0001		0,37 (0,24; 0,58) P < 0,0001
Celková odpoveď na liečbua
% (95 % IS)	53 (45,5; 60,3)	19 (10,2; 30,9)	59 (51,4; 66,0)	24 (14; 36,2)
Trvanie odpovede na liečbu
Medián, mesiace (95 % IS)	N = 99 5,6 (4,8; NR)	N = 12 NR (5,0; NR)	N = 110 8,0 (6,6; 11,5)	N = 15 7,6 (5,0; 9,7)

Skratky: IS: interval spoľahlivosti; DTIC: dakarbazín; HR: hazard ratio; NR: nedosiahnuté
a. Definovaná ako potvrdená úplná + čiastočná odpoveď na liečbu.

Pri uzávierke údajov k 25. júnu 2012 prešlo do skupiny s dabrafenibom tridsaťpäť (55,6 %) zo 63 osôb randomizovaných do skupiny s DTIC a k progresii ochorenia alebo k úmrtiu došlo u 63 % osôb randomizovaných do skupiny s dabrafenibom a u 79 % osôb randomizovaných do skupiny s DTIC. Medián PFS po prechode do druhej liečebnej skupiny bol 4,4 mesiaca.

Tabuľka 6: Údaje o prežívaní z primárnej analýzy a post-hoc analýz

D átum uzávierky údajov	L i ečba	P očet úmrtí ( % )	H azard Ratio (95 % IS)
19. december 2011	DTIC	9 (14 %)	0,61 (0,25; 1,48) (a)
	Dabrafenib	21 (11 %)
25. jún 2012	DTIC	21 (33 %)	0,75 (0,44; 1,29) (a)
	Dabrafenib	55 (29 %)
18. december 2012	DTIC	28 (44 %)	0,76 (0,48; 1,21) (a)
	Dabrafenib	78 (42 %)

(a) Pacienti neboli v čase prechodu do druhej liečebnej skupiny cenzurovaní

Údaje o celkovom prežívaní z ďalšej post-hoc analýzy založenej na dátume uzávierky údajov
18. december 2012 preukázali, že OS v dĺžke 12 mesiacov sa dosiahlo u 63 % pacientov liečených
DTIC a u 70 % pacientov liečených dabrafenibom.
Graf 1: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania (BREAK-3) (18. december 2012)





























Randomizovaná liečebná skupina (Randomized Treatment Arm), Dabrafenib, DTIC, podiel preživších (Proportion Alive), Počet rizikových osôb (Number at risk), čas od randomizácie (mesiace) (Time from Randomization (months))

Pacienti s metastázami v mozgu (výsledky zo štúdie fázy II (BREAK-MB)

BREAK-MB bola multicentrická, otvorená štúdia fázy II s dvoma kohortami usporiadaná tak, aby hodnotila intrakraniálnu odpoveď na dabrafenib u osôb s histologicky potvrdeným melanómom (štádia IV) s pozitivitou mutácie BRAF (V600E alebo V600K) a metastázami v mozgu. Osoby boli zaradené do kohorty A (osoby bez predchádzajúcej lokálnej liečby metastáz v mozgu), alebo
do kohorty B (osoby, ktoré podstúpili predchádzajúcu lokálnu liečbu metastáz v mozgu).

Primárny cieľ štúdie bol výskyt celkovej intrakraniálnej odpovede (overall intracranial response rate, OIRR) v populácii pacientov s mutáciou V600E hodnotený skúšajúcimi lekármi. Potvrdený OIRR
a ďalšie výsledky účinnosti založené na hodnotení skúšajúcimi lekármi sú uvedené v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Údaje o účinnosti u pacientov s metastázami v mozgu (štúdia BREAK-MB)

	Populácia všetkých liečených osôb
	Mutácia V600E génu BRAF (primárna)		Mutácia V600K génu BRAF
	Kohorta A N = 74	Kohorta B N = 65	Kohorta A N = 15	Kohorta B N = 18
Výskyt celkovej intrakraniálnej odpovede, % (95 % IS)a
	39 % (28,0; 51,2) P < 0,001b	31 % (19,9; 43,4) P < 0,001b	7 % (0,2; 31,9)	22 % (6,4; 47,6)
Trvanie intrakraniálnej odpovede, medián, mesiace (95 % IS)
	N = 29 4,6 (2,8; NR)	N = 20 6,5 (4,6; 6,5)	N = 1 2,9 (NR, NR)	N = 4 3,8 (NR, NR)
Celková odpoveď na liečbu, % (95 % IS)a
	38% (26,8; 49,9)	31% (19,9; 43,4)	0 (0; 21,8)	28% (9,7; 53,5)
Trvanie odpovede na liečbu, medián, mesiace (95 % IS)
	N = 28 5,1 (3,7; NR)	N = 20 4,6 (4,6; 6,5)	NA	N = 5 3,1 (2,8; NR)
Prežívanie bez príznakov progresie ochorenia, mesiace (95 % IS)
	3,7 (3,6; 5,0)	3,8 (3,6; 5,5)	1,9 (0,7; 3,7)	3,6 (1,8; 5,2)
Celkové prežívanie, medián, mesiace (95 % IS)
Medián, mesiace	7,6 (5,9; NR)	7,2 (5,9; NR)	3,7 (1,6; 5,2)	5,0 (3,5; NR)

Skratky: IS: interval spoľahlivosti; NR: nedosiahnuté; NA: neaplikovateľné
a - Potvrdená odpoveď.
b -Táto štúdia bola usporiadaná tak, aby podporila alebo odmietla nulovú hypotézu o OIRR ≤ 10 % (založenú
na historických výsledkoch) v prospech alternatívnej hypotézy o OIRR ≥ 30% u osôb s pozitivitou mutácie V600E
génu BRAF.



Pacienti, ktorí v predchádzajúcom období neboli liečení alebo u ktorých došlo k zlyhaniu minimálne
jednej predchádzajúcej systémovej liečby (výsledky zo štúdie fázy II [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) bola multicentrická štúdia s jednou skupinou, do ktorej bolo zaradených
92 osôb s metastatickým melanómom (štádia IV) s potvrdenou pozitivitou mutácie V600E alebo
V600K génu BRAF.

Skúšajúcim lekárom hodnotený potvrdený výskyt odpovede na liečbu u pacientov s metastatickým melanómom s mutáciou V600E génu BRAF (n = 76) bol 59 % (95 % IS: 48,2; 70,3) a medián trvania odpovede na liečbu bol 5,2 mesiaca (95 % IS: 3,9; nevypočítateľné) na základe mediánu času sledovania 6,5 mesiaca. U pacientov s metastatickým melanómom s pozitivitou mutácie V600K génu BRAF (n = 16) bol výskyt odpovede na liečbu 13 % (95 % IS: 0,0; 28,7) s mediánom trvania odpovede na liečbu 5,3 mesiaca (95 % IS: 3,7; 6,8). Hoci boli údaje obmedzené nízkym počtom pacientov, zdá sa, že medián OS sa zhodoval s údajmi získanými u pacientov s nádormi s pozitivitou mutácie V600E génu BRAF.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s dabrafenibom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s melanómom (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia

Dabrafenib sa po perorálnom podaní absorbuje s mediánom času do dosiahnutia maximálnej
plazmatickej koncentrácie 2 hodiny po podaní dávky. Priemerná absolútna biologická dostupnosť perorálne podaného dabrafenibu je 95 % (90 % IS: 81, 110 %). Expozícia dabrafenibu (Cmax a AUC) sa zvýšila úmerne dávke v rozmedzí od 12 mg do 300 mg po podaní jednorazovej dávky, ale jej zvýšenie bolo menej ako úmerné dávke po opakovanom podávaní dávky dvakrát denne.
Pri opakovanom podávaní bolo pozorované zníženie expozície, ktoré bolo pravdepodobne dôsledkom indukcie vlastného metabolizmu dabrafenibu. Priemerný pomer kumulácie AUC v Deň 18/Deň 1
bol 0,73. Po podávaní 150 mg dvakrát denne bol geometrický priemer Cmax 1 478 ng/ml, AUC(0- )
4 341 ng*h/ml a koncentrácie pred podaním dávky (C ) 26 ng/ml.

Podanie dabrafenibu s jedlom znížilo biologickú dostupnosť (hodnota Cmax sa znížila o 51 % a hodnota
AUC sa znížila o 31 %) a spomalilo absorpciu dabrafenibu z kapsúl v porovnaní s podaním nalačno.

Distribúcia

Dabrafenib sa viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, a to z 99,7 %. Rovnovážny distribučný objem
po intravenóznom podaní mikrodávky je 46 l.

Dabrafenib je substrát ľudského P-glykoproteínu (Pgp) a myšacieho BCRP in vitro. Tieto transportéry
však majú miminálny vplyv na biologickú dostupnosť a elimináciu perorálne podaného dabrafenibu a riziko klinicky významných liekových interakcií s inhibítormi Pgp alebo BCRP je nízke.
Preukázalo sa, že ani dabrafenib, ani jeho 3 hlavné metabolity, nie sú inhibítormi Pgp in vitro. Biotransformácia

Dabrafenib sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP2C8 a CYP3A4 na hydroxy-dabrafenib, ktorý
sa pri následnej oxidácii sprostredkovanej CYP3A4 mení na karboxy-dabrafenib. Karboxy-dabrafenib
môže byť neenzymatickým procesom dekarboxylovaný na desmetyl-dabrafenib. Karboxy-dabrafenib
sa vylučuje žlčou a močom. Desmetyl-dabrafenib sa môže tvoriť aj v čreve a opätovne sa absorbovať. Desmetyl-dabrafenib sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 na oxidačné metabolity. Konečný polčas hydroxy-dabrafenibu sa zhoduje s konečným polčasom pôvodného liečiva a rovná sa
10 hodinám, zatiaľ čo karboxy- a desmetyl-metabolity vykazovali dlhšie polčasy (21 - 22 hodín).
Priemerný pomer hodnoty AUC metabolitu voči hodnote AUC pôvodného liečiva po opakovanom
podávaní bol 0,9; 11 a 0,7 pre hydroxy-, karboxy- a desmetyl-dabrafenib, v uvedenom poradí. Na základe expozície, relatívnej účinnosti a farmakokinetických vlastností sa predpokladá, že
hydroxy- aj desmetyl-dabrafenib pravdepodobne prispievajú ku klinickému účinku dabrafenibu; zatiaľ čo účinok karboxy-dabrafenibu pravdepodobne nie je významný.

Eliminácia

Konečný polčas po intravenóznom podaní jednorazovej mikrodávky je 2,6 hodiny. Konečný polčas
dabrafenibu po jednorazovej dávke je 8 hodín v dôsledku eliminácie obmedzenej rýchlosťou absorpcie
po perorálnom podaní (premenlivá farmakokinetika). Hodnota i.v. plazmatického klírensu je 12 l/h.

Po perorálnom podaní je hlavnou cestou eliminácie dabrafenibu metabolizácia sprostredkovaná
CYP3A4 a CYP2C8. Látky súvisiace s dabrafenibom sa vylučujú hlavne stolicou, pričom
71 % perorálnej dávky vylúčenej stolicou a 23 % vylúčenej močom tvoria iba metabolity.

O sobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Populačná farmakokinetická analýza ukazuje, že mierne zvýšené hladiny bilirubínu a/alebo AST
(na základe klasifikácie podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny [National Cancer Institute, NCI]) významne neovplyvňujú perorálny klírens dabrafenibu. Okrem toho, mierna porucha funkcie pečene definovaná podľa hladiny bilirubínu a hladiny AST nemala významný vplyv na plazmatické koncentrácie metabolitov dabrafenibu. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov
so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene. Keďže metabolizácia v pečeni a vylučovanie žlčou sú hlavnými cestami eliminácie dabrafenibu a jeho metabolitov, pacientom so stredne ťažkou
až ťažkou poruchou funkcie pečene sa má dabrafenib podávať obozretne (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Populačná farmakokinetická analýza poukazuje na to, že mierna porucha funkcie obličiek neovplyvňuje perorálny klírens dabrafenibu. Hoci údaje týkajúce sa stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek sú obmedzené, tieto údaje môžu naznačovať, že nemá klinicky významný vplyv. Nie sú
k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že vek nemá významný vplyv
na farmakokinetiku dabrafenibu. Vek nad 75 rokov bol významným predpovedným faktorom plazmatických koncentrácií karboxy- a desmetyl-dabrafenibu, pričom u osôb vo veku ≥ 75 rokov bola expozícia o 40 % vyššia ako u osôb vo veku < 75 rokov.

Telesná hmotnosť a pohlavie

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že pohlavie a telesná hmotnosť ovplyvňujú perorálny klírens dabrafenibu; telesná hmotnosť ovplyvňovala aj distribučný objem a distribučný klírens po perorálnom podaní. Tieto farmakokinetické rozdiely sa nepovažovali
za klinicky významné.

Rasa

K dispozícii nie sú dostatočné údaje, aby bolo možné zhodnotiť potenciálny vplyv rasy na farmakokinetiku dabrafenibu.

Pediatrická populácia

Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce farmakokinetiku dabrafenibu u pediatrických pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie karcinogenity s dabrafenibom sa neuskutočnili. Dabrafenib nebol mutagénny ani klastogénny v in vitro testoch na baktériách a kultivovaných cicavčích bunkách a v in vivo mikronukleovom teste na hlodavcoch.

V kombinovaných štúdiách samičej fertility, skorého embryonálneho a embryofetálneho vývoja vykonaných na potkanoch došlo k zníženiu počtu žltých teliesok vo vaječníkoch gravidných samíc
pri dávke 300 mg/kg/deň (približne 3-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC), ale nezistil
sa žiaden vplyv na estrálny cyklus, párenie alebo index plodnosti. Vývojová toxicita zahŕňajúca embryoletalitu a defekty ventrikulárneho septa bola pozorovaná pri dávke 300 mg/kg/deň a spomalený vývoj kostry a znížená telesná hmotnosť plodu pri dávke ≥ 20 mg/kg/deň (≥ 0,5-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC).

Štúdie samčej fertility s dabrafenibom sa neuskutočnili. V štúdiách s opakovaným podávaním sa však u potkanov a psov pozorovala degenerácia/zmenšenie semenníkov (pri ≥ 0,2-násobku klinickej expozície u ľudí na základe AUC). Zmeny semenníkov u potkanov a psov boli prítomné aj
po 4-týždňovom zotavovacom období (pozri časť 4.6).

U psov sa pozorovali kardiovaskulárne účinky, vrátane degenerácie/nekrózy koronárnej tepny a/alebo krvácania z koronárnej tepny, hypertrofie predsieňovokomorových chlopní/krvácania
z predsieňovokomorových chlopní a fibrovaskulárnej proliferácie v srdcových predsieňach
(pri ≥ 2-násobku klinickej expozície u ľudí na základe AUC ). U potkanov sa pozoroval zvýšený výskyt degenerácie pečeňovej tepny a spontánnej degenerácie kardiomyocytov so zápalom (spontánna kardiomyopatia) (pri ≥ 0,5-násobku klinickej expozície). U niekoľkých psov sa
pri dávke ≥ 20 mg/kg/deň (≥ 9-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC) pozoroval
bronchoalveolárny zápal pľúc, ktorý sa spájal s plytkým a/alebo namáhavým dýchaním.

U psov a potkanov, ktorým bol podávaný dabrafenib, sa pozorovali reverzibilné hematologické účinky. V štúdiách trvajúcich až 13 týždňov sa u psov a potkanov pozoroval pokles počtu retikulocytov a/alebo množstva červených krviniek (pri ≥ 10-násobku a 1,4-násobku klinickej expozície, v uvedenom poradí).

V štúdiách juvenilnej toxicity na potkanoch sa pozorovali účinky na rast (kratšia dĺžka dlhých kostí), renálna toxicita (depozity v tubuloch, zvýšený výskyt kortikálnych cýst a bazofílie tubulov
a reverzibilné zvýšenie koncentrácie močoviny a/alebo kreatinínu), testikulárna toxicita (degenerácia
a dilatácia tubulov) a skoršie otvorenie vagíny (bez súvisiacich účinkov na hmotnosť vaječníkov alebo
morfologických zmien v samičích reprodukčných tkanivách).

Dabrafenib nebol fototoxický v in vitro teste 3T3 NRU (Neutral Red Uptake - inkorporácia neutrálnej
červene) s použitím myších fibroblastov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly Mikrokryštalická celulóza Magnéziumstearát Koloidný oxid kremičitý

Obal kapsuly
Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)
Hypromelóza (E464)

 Či er ny atr ament  :
Čierny oxid železitý (E172)
Šelak
Propylénglykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadná biela fľaška z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom so závitom a silikagélovým vysúšadlom.

Každá fľaška obsahuje buď 28, alebo 120 tvrdých kapsúl.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline Trading Services Limited
6900 Cork Airport Business Park
Kinsale Road
Cork
Írska republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/865/001
EU/1/13/865/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Tento liek je predmetom ďalšieho monitorovania. To umožní rýchle získanie nových informácií
o bezpečnosti. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia
na nežiaduce reakcie. Informácie o tom, ako hlásiť nežiaduce reakcie, nájdete v časti 4.8.

1. NÁZOV LIEKU

Tafinlar 75 mg tvrdé kapsuly



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Každá tvrdá kapsula obsahuje dabrafenib mesilát v množstve zodpovedajúcom 75 mg dabrafenibu.

Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.



3. LIEKOVÁ FORMA

Tvrdá kapsula (kapsula).

Nepriehľadné, tmavoružové kapsuly, približne 19 mm dlhé, s označením „GS LHF“ a „75 mg“
na obale kapsuly.



4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Dabrafenib je indikovaný v monoterapii na liečbu dospelých pacientov s neresekovateľným alebo
metastatickým melanómom s mutáciou V600 génu BRAF (pozri časť 5.1).

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Liečbu dabrafenibom má začať a viesť kvalifikovaný lekár, ktorý má skúsenosti s podávaním
protinádorových liekov.

Pred začatím užívania dabrafenibu sa musí u pacientov validovaným testom potvrdiť prítomnosť
mutácie V600 génu BRAF v nádorových bunkách.

Účinnosť a bezpečnosť dabrafenibu neboli stanovené u pacientov s melanómom s divokým (nezmutovaným) typom génu BRAF, a preto sa dabrafenib nemá používať u pacientov s melanómom s divokým typom génu BRAF (pozri časti 4.4 a 5.1).

Dávkovanie

Odporúčaná dávka dabrafenibu je 150 mg (dve 75 mg kapsuly) dvakrát denne (čo zodpovedá celkovej
dennej dávke 300 mg). Dabrafenib sa má užívať aspoň jednu hodinu pred jedlom, alebo aspoň
2 hodiny po jedle a medzi jednotlivými dávkami sa má dodržať časový odstup približne 12 hodín. Dabrafenib sa má užívať každý deň v rovnakom čase, aby sa zvýšila disciplinovanosť pacienta
pri užívaní lieku (tzv. compliance pacienta).

Dĺžka liečby

Liečba má pokračovať, pokým sa nezistí, že pre pacienta už viac nie je prospešná, alebo že došlo
k vzniku neprijateľnej toxicity (pozri tabuľku 2).

Vynechané dávky

Ak sa dávka vynechá, nemá sa užiť, ak do užitia ďalšej dávky zostáva menej ako 6 hodín.

Úprava dávky

K dispozícii sú dve sily kapsúl dabrafenibu, 50 mg a 75 mg, aby bolo možné efektívne zvládnuť požiadavky na úpravu dávky.

Zvládnutie nežiaducich reakcií si môže vyžiadať prerušenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie liečby (pozri tabuľku 1 a 2).

Úpravy dávky alebo prerušenie liečby sa neodporúčajú v prípade nežiaducich reakcií, akými sú spinocelulárny karcinóm kože (cutaneous squamous cell carcinoma, cuSCC) alebo nový primárny melanóm (pozri časť 4.4).

Liečba sa má prerušiť, ak má pacient teplotu ≥ 38,5 ºC. Pacienta treba vyšetriť kvôli prejavom
a príznakom infekcie (pozri časť 4.4).

Odporúčané zníženia veľkosti dávky sú poskytnuté v tabuľke 1 a odporúčania na úpravy dávky sú poskytnuté v tabuľke 2. Neodporúčajú sa úpravy dávkovania, ktoré majú za následok dávku nižšiu ako 50 mg dvakrát denne.

Tabuľka 1: Odporúčané zníženia veľkosti dávky dabrafenibu

Veľkosť dávky	Výsledná dávka/schéma
Celá dávka	150 mg dvakrát denne
Prvé zníženie	100 mg dvakrát denne
Druhé zníženie	75 mg dvakrát denne
Tretie zníženie	50 mg dvakrát denne

Tabuľka 2: Schéma úpravy dávky dabrafenibu na základe stupňa závažnosti akýchkoľvek nežiaducich
udalostí (adverse events, AE)

Stupeň závažnosti (CTC-AE)*	Odporúčané úpravy dávky dabrafenibu
1. stupeň alebo 2. stupeň (tolerovateľný)	Pokračujte v liečbe a pacienta sledujte tak, ako je to klinicky indikované.
2. stupeň (netolerovateľný) alebo 3. Stupeň	Prerušte liečbu až do úpravy toxicity na 0. - 1. stupeň a pri obnovení liečby pristúpte k prvému zníženiu dávky.
4. stupeň	Liečbu natrvalo ukončite, alebo prerušte liečbu až do úpravy toxicity na 0. - 1. stupeň a pri obnovení liečby pristúpte k prvému zníženiu dávky.

* Intenzita klinických nežiaducich udalostí je odstupňovaná podľa Všeobecných terminologických kritérií
pre nežiaduce udalosti (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE), verzia 4.0

Keď budú nežiaduce reakcie pacienta efektívne zvládnuté, môže sa uvažovať o opätovnom zvýšení dávky, pričom sa dodržiavajú rovnaké dávkovacie kroky ako pri znižovaní dávky. Dávka nemá prekročiť 150 mg dvakrát denne.

Pacienti nebelošského pôvodu

Bezpečnosť a účinnosť dabrafenibu u pacientov nebelošského pôvodu neboli stanovené. K dispozícii
nie sú žiadne údaje.

Starší pacienti

U pacientov vo veku > 65 rokov nie je potrebná žiadna úprava úvodnej dávky.

Porucha funkcie obličiek

U pacientov s miernou alebo stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek a nie je možné určiť potenciálnu potrebu úpravy dávky (pozri časť 5.2). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa má dabrafenib používať obozretne.

Porucha funkcie pečene

U pacientov s miernou poruchou funkcie pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky. Nie sú
k dispozícii žiadne klinické údaje týkajúce sa osôb so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene a nie je možné určiť potenciálnu potrebu úpravy dávky (pozri časť 5.2). Metabolizácia v pečeni
a vylučovanie žlčou sú hlavnými cestami eliminácie dabrafenibu a jeho metabolitov a u pacientov
so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene môže byť expozícia dabrafenibu zvýšená.
U pacientov so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene sa má dabrafenib používať
obozretne.

Pediatrická populácia

Bezpečnosť a účinnosť dabrafenibu u detí a dospievajúcich (< 18 rokov) neboli doteraz stanovené. K dispozícii nie sú žiadne klinické údaje. Štúdie na juvenilných zvieratách preukázali nežiaduce účinky dabrafenibu, ktoré sa nepozorovali u dospelých zvierat (pozri časť 5.3).

Spôsob podávania

Kapsuly treba prehltnúť vcelku a zapiť vodou. Nemajú sa žuť ani drviť a nemajú sa miešať s jedlom
alebo tekutinami kvôli chemickej nestabilite dabrafenibu.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Účinnosť a bezpečnosť dabrafenibu neboli stanovené u pacientov s melanómom s divokým typom génu BRAF, a preto sa dabrafenib nemá používať u pacientov s melanómom s divokým typom génu BRAF (pozri časti 4.2 a 5.1).

Pyrexia

V klinických skúšaniach bola hlásená horúčka. V klinických skúšaniach sa u 1 % pacientov zistili
závažné neinfekčné febrilné príhody, ktoré boli definované ako horúčka sprevádzaná silnou zimnicou,
dehydratáciou, hypotenziou a/alebo akútnou renálnou insuficienciou prerenálneho pôvodu u osôb s normálnou východiskovou funkciou obličiek (pozri časť 4.8). Tieto závažné neinfekčné febrilné
príhody sa zvyčajne objavili v priebehu prvého mesiaca liečby. Pacienti so závažnými neinfekčnými
febrilnými príhodami dobre odpovedali na prerušenie podávania dávky a/alebo na zníženie dávky
a podpornú starostlivosť.

Liečba dabrafenibom sa má prerušiť, ak má pacient teplotu ≥ 38,5 ºC. Pacienta treba vyšetriť kvôli prejavom a príznakom infekcie. Keď horúčka vymizne, liečba dabrafenibom sa môže znovu začať spolu s vhodnou profylaxiou s použitím nesteroidných protizápalových liekov alebo paracetamolu. Ak sa horúčka spája s ďalšími závažnými prejavmi alebo príznakmi, dabrafenib sa má znovu začať podávať v zníženej dávke tak, ako je to klinicky vhodné, keď horúčka vymizne (pozri časť 4.2).

 Spinocel ul ár ny kar ci nóm kože ( cuSCC)

U pacientov liečených dabrafenibom boli hlásené prípady cuSCC (ktoré zahŕňali cuSCC klasifikovaný
ako keratoakantóm alebo podtyp zmiešaného keratoakantómu) (pozri časť 4.8). Odporúča sa vykonať kožné vyšetrenie pred začiatkom liečby dabrafenibom a raz za mesiac počas celej liečby a počas
šiestich mesiacov po liečbe cuSCC. V sledovaní sa má pokračovať 6 mesiacov po ukončení liečby
dabrafenibom alebo až do začatia inej antineoplastickej liečby.

Prípady cuSCC sa majú riešiť dermatologickou excíziou a v liečbe dabrafenibom sa má pokračovať bez úpravy dávky. Pacientov treba poučiť, aby ihneď informovali svojho lekára, ak u nich vzniknú nové lézie.

Nový primárny melanóm

V klinických skúšaniach boli hlásené nové primárne melanómy. Tieto prípady sa zistili v priebehu
prvých 5 mesiacov liečby, riešili sa excíziou a nevyžadovali si úpravu liečby. Sledovanie zamerané
na kožné lézie sa má vykonávať tak, ako je to uvedené pri cuSCC.

 Nekožné sekundár ne/reci divuj úce malignity

In vitro skúšky preukázali paradoxnú aktiváciu signálnej cesty mitogénom aktivovanej proteínkinázy
(MAP-kinázy) v bunkách s divokým typom génu BRAF a mutáciami génov rodiny RAS, ktoré boli
vystavené pôsobeniu inhibítorov BRAF. To môže viesť k zvýšenému riziku nekožných malignít
pri expozícii dabrafenibu, keď sú prítomné mutácie RAS. Hlásené boli prípady malignít súvisiacich s mutáciami RAS pri podávaní iného inhibítora génu BRAF (na chronickú myelomonocytovú
leukémiu a nekožný SCC hlavy a krku) aj pri podávaní dabrafenibu v kombinácii s inhibítorom kinázy
MEK, trametinibom (na kolorektálny karcinóm, karcinóm pankreasu).

Pred začiatkom liečby majú pacienti podstúpiť vyšetrenie hlavy a krku s minimálne vizuálnym vyšetrením sliznice ústnej dutiny a palpáciou lymfatických uzlín, ako aj vyšetrenie hrudníka/brucha počítačovou tomografiou (CT). Počas liečby majú byť pacienti sledovaní tak, ako je to klinicky vhodné, čo môže zahŕňať vyšetrenie hlavy a krku každé 3 mesiace a CT vyšetrenie hrudníka/brucha každých 6 mesiacov. Odporúčajú sa vyšetrenia konečníka a vyšetrenia panvy (u žien) pred začiatkom a na konci liečby, alebo keď sa to považuje za klinicky indikované. Vyšetrenie kompletného krvného obrazu sa má vykonávať tak, ako je to klinicky indikované.

Po ukončení liečby dabrafenibom má sledovanie zamerané na nekožné sekundárne/recidivujúce malignity pokračovať až 6 mesiacov alebo až do začatia inej antineoplastickej liečby. Abnormálne nálezy sa majú riešiť v súlade s klinickými postupmi.

 Zlyhanie obličiek

Zlyhanie obličiek sa zistilo u < 1 % pacientov liečených dabrafenibom. Pozorované prípady sa
zvyčajne spájali s pyrexiou a dehydratáciou a dobre odpovedali na prerušenie podávania dávky
a všeobecné podporné opatrenia. Hlásená bola granulomatózna nefritída (pozri časť 4.8). Počas liečby treba u pacientov pravidelne sledovať hladinu kreatinínu v sére. Ak sa hladina kreatinínu zvýši, môže byť potrebné prerušiť podávanie dabrafenibu, ak je to klinicky vhodné. Použitie dabrafenibu sa nesledovalo u pacientov s renálnou insuficienciou (definovanou ako hladina kreatinínu > 1,5-násobok hornej hranice referenčného rozpätia (ULN)), a preto je v takomto prípade potrebná obozretnosť (pozri
časť 5.2).

U v eitída

Hlásené boli oftalmologické reakcie vrátane uveitídy a iritídy. Pacientov treba počas liečby pravidelne
sledovať kvôli očným prejavom a príznakom (akými sú zmena videnia, fotofóbia a bolesť očí).

Pankreatitída

Pankreatitída bola hlásená u < 1 % osôb liečených dabrafenibom. V jednom prípade sa pankreatitída
vyskytla v prvý deň podania dávky a znovu sa vyskytla po opätovnom podaní lieku v zníženej dávke. Nevysvetliteľnú bolesť brucha treba urýchlene vyšetriť, vrátane stanovenia hladín amylázy a lipázy
v sére. Pacientov treba dôkladne sledovať pri znovuzačatí liečby dabrafenibom po epizóde pankreatitídy.

 Predĺženi e QT intervalu

Najhoršie predĺženie QTc intervalu o > 60 milisekúnd (ms) sa pozorovalo u 3 % osôb liečených
dabrafenibom (u jednej osoby z integrovanej populácie pre analýzu bezpečnosti to bolo o > 500 ms).
Liečba dabrafenibom sa neodporúča u pacientov s nekorigovateľnými abnormalitami elektrolytov
(vrátane horčíka), so syndrómom dlhého QT intervalu, alebo u tých, ktorí užívajú lieky, o ktorých sa vie, že predlžujú QT interval.

Elektrokardiogram (EKG) a hladiny elektrolytov (vrátane horčíka) sa musia u všetkých pacientov skontrolovať pred začiatkom liečby dabrafenibom, po jednom mesiaci liečby a po úprave dávky. Ďalšie sledovanie sa odporúča hlavne u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie
pečene, a to raz za mesiac počas prvých 3 mesiacov liečby a potom každé 3 mesiace alebo častejšie, ak
je to klinicky indikované. Neodporúča sa začať liečbu dabrafenibom u pacientov s hodnotou
QTc > 500 ms. Ak počas liečby hodnota QTc prekročí 500 ms, liečba dabrafenibom sa má dočasne prerušiť, abnormality elektrolytov (vrátane horčíka) sa majú korigovať a majú sa skontrolovať
kardiálne rizikové faktory pre predĺženie QT intervalu (napr. kongestívne srdcové zlyhanie,
bradyarytmie). Keď hodnota QTc klesne pod 500 ms, liečba sa môže znovu začať nižšou dávkou tak,
ako je to uvedené v tabuľke 2. Ak sa hodnota QTc zvýši na > 500 ms a zároveň sa zmení o > 60 ms oproti hodnotám pred liečbou, odporúča sa trvalé ukončenie liečby dabrafenibom.

 Účinok i ných látok na dabrafenib

Dabrafenib je substrát CYP2C8 a CYP3A4. Podávaniu silných induktorov týchto enzýmov sa treba
vyhnúť vždy, keď je to možné, pretože tieto látky môžu znižovať účinnosť dabrafenibu (pozri
časť 4.5).

Látky, ktoré zvyšujú hodnotu pH žalúdka, znižujú biologickú dostupnosť dabrafenibu a ich podávaniu
sa treba vyhnúť vždy, keď je to možné (pozri časť 4.5).

 Úči nok dabrafenibu na iné látky

Dabrafenib je induktor metabolizujúcich enzýmov, čo môže viesť k strate účinnosti mnohých bežne
používaných liekov (ich príklady si pozrite v časti 4.5). Pred začatím liečby dabrafenibom je preto nevyhnutná analýza utilizácie (využitia) liekov (drug utilisation review, DUR). Súbežnému použitiu dabrafenibu s liekmi, ktoré sú senzitívnymi substrátmi niektorých metabolizujúcich enzýmov
alebo transportérov (pozri časť 4.5), sa zvyčajne treba vyhnúť, ak nie je možné sledovanie účinnosti
a úpravy dávky.

Súbežné podávanie dabrafenibu s warfarínom môže mať za následok zníženú expozíciu warfarínu. Je potrebná obozretnosť a odporúča sa dodatočné monitorovanie medzinárodného normalizovaného pomeru (International Normalized Ratio, INR), keď sa dabrafenib používa súbežne s warfarínom
a po ukončení liečby dabrafenibom (pozri časť 4.5).

Súbežné podávanie dabrafenibu s digoxínom môže mať za následok zníženú expozíciu digoxínu. Je potrebná obozretnosť a odporúča sa dodatočné monitorovanie koncentrácie digoxínu, keď sa digoxín (substrát transportérov) používa súbežne s dabrafenibom a po ukončení liečby dabrafenibom (pozri časť 4.5).

4.5 Liekové a iné interakcie

 Účinok i ných liekov na dabrafenib

Dabrafenib je substrát metabolizujúcich enzýmov CYP2C8 a CYP3A4, zatiaľ čo jeho aktívne
metabolity hydroxyl-dabrafenib a desmetyl-dabrafenib sú substrátmi CYP3A4. Lieky, ktoré sú silnými inhibítormi alebo induktormi CYP2C8 alebo CYP3A4 preto pravdepodobne zvyšujú alebo znižujú koncentrácie dabrafenibu. Počas podávania dabrafenibu treba vždy, keď je to možné, zvážiť použitie alternatívnych látok. Je potrebná obozretnosť, keď sa silné inhibítory (napr. ketokonazol, nefazodón, klaritromycín, ritonavir, sachinavir, telitromycín, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir) podávajú súbežne s dabrafenibom. Treba sa vyhnúť súbežnému podaniu dabrafenibu so silnými induktormi (napr. s rifampicínom, fenytoínom, karbamazepínom, fenobarbitalom alebo ľubovníkom bodkovaným (Hypericum perforatum)) CYP2C8 alebo CYP3A4.

Farmakokinetické údaje ukázali, že pri podávaní opakovanej dávky dabrafenibu spolu
s ketokonazolom (inhibítor CYP3A4) došlo k zvýšeniu hodnôt Cmax (o 26 %) a AUC (o 57 %) dabrafenibu a k zvýšeniu hodnoty AUC hydroxy-dabrafenibu (o 48 %) a desmetyl-dabrafenibu (o 61 %). Hodnota AUC karboxy-dabrafenibu sa znížila o 33 %.

Rozpustnosť dabrafenibu závisí od hodnoty pH, pričom pri vyššej hodnote pH je jeho rozpustnosť znížená. Lieky ako inhibítory protónovej pumpy, ktoré inhibujú vylučovanie žalúdočnej kyseliny
a zvyšujú hodnotu pH žalúdka, môžu znižovať rozpustnosť dabrafenibu, a tým aj jeho biologickú
dostupnosť. Neuskutočnila sa klinická štúdia hodnotiaca vplyv hodnoty pH na farmakokinetiku dabrafenibu. Keďže existuje teoretické riziko, že látky zvyšujúce hodnotu pH môžu znížiť biologickú dostupnosť perorálne podaného dabrafenibu a jeho expozíciu, podávaniu liekov, ktoré zvyšujú hodnotu pH žalúdka, sa treba počas liečby dabrafenibom vyhnúť, ak je to možné.

 Účinok  dabrafenibu  na  iné  lieky

Dabrafenib je induktor enzýmov a zvyšuje syntézu enzýmov metabolizujúcich lieky vrátane CYP3A4,
CYP2Cs a CYP2B6 a môže zvýšiť syntézu transportérov. To má za následok znížené plazmatické hladiny liekov metabolizovaných týmito enzýmami a môže to ovplyvniť niektoré transportované lieky. Zníženie plazmatických koncentrácií môže viesť k strate alebo k zníženiu klinického účinku týchto liekov. Existuje aj riziko zvýšenej tvorby aktívnych metabolitov týchto liekov. Enzýmy, ktoré môžu byť indukované, zahŕňajú CYP3A v pečeni a čreve, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a UGT (enzýmy podieľajúce sa na tvorbe glukuronidových konjugátov). Indukovaný môže byť aj transportný proteín Pgp, rovnako ako aj iné transportéry, napr. MRP-2, BCRP a OATP1B1/1B3.

V in vitro podmienkach spôsobil dabrafenib od dávky závislé zvýšenie aktivity CYP2B6 a CYP3A4. V klinickej štúdii liekových interakcií sa hodnota Cmax perorálne podaného midazolamu (substrát CYP3A4) znížila o 61 % a AUC o 74 % pri súbežnom podaní opakovanej dávky dabrafenibu
s použitím liekovej formy s nižšou biologickou dostupnosťou ako je lieková forma dabrafenibu.

Predpokladajú sa interakcie s mnohými liekmi eliminovanými prostredníctvom metabolizácie alebo aktívneho transportu. Ak je ich terapeutický účinok pre pacienta veľmi dôležitý a úpravy dávky nie je ľahké vykonať na základe sledovania účinnosti alebo plazmatických koncentrácií, treba sa týmto liekom vyhnúť alebo ich treba používať obozretne. Predpokladá sa, že riziko poškodenia pečene
po podaní paracetamolu je vyššie u pacientov, ktorí sú súbežne liečení induktormi enzýmov.

Očakáva sa, že počet liekov, ktoré môžu byť ovplyvnené, je veľký, hoci rozsah interakcie sa bude líšiť. Skupiny liekov, ktoré môžu byť ovplyvnené, zahŕňajú nasledujúce, ale neobmedzujú sa len na ne:

Analgetiká (napr. fentanyl, metadón) Antibiotiká (napr. klaritromycín, doxycyklín) Protinádorové lieky (napr. kabazitaxel)
Antikoagulanciá (napr. acenokumarol, warfarín (pozri časť 4.4)) Antiepileptiká (napr. karbamazepín, fenytoín, primidón, kyselina valproová) Antipsychotiká (napr. haloperidol)
Blokátory kalciových kanálov (napr. diltiazem, felodipín, nikardipín, nifedipín, verapamil)
Srdcové glykozidy (napr. digoxín, pozri časť 4.4) Kortikosteroidy (napr. dexametazón, metylprednizolón)
Antivirotiká na liečbu infekcie HIV (napr. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdín, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sachinavir, tipranavir) Hormonálne kontraceptíva (pozri časť 4.6)
Hypnotiká (napr. diazepam, midazolam, zolpidem) Imunosupresíva (napr. cyklosporín, takrolimus, sirolimus)
Statíny metabolizované prostredníctvom CYP3A4 (napr. atorvastatín, simvastatín)

K nástupu indukcie pravdepodobne dôjde po 3 dňoch opakovaného podávania dabrafenibu.
Po ukončení podávania dabrafenibu je ústup indukcie postupný, koncentrácie senzitívnych substrátov
CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19, UDP-glukuronozyltransferázy (UGT)
a transportérov sa môžu postupne zvyšovať a pacienti majú byť sledovaní kvôli toxicite a môže byť
potrebná úprava dávky týchto látok.

V in vitro podmienkach je dabrafenib tzv. samovražedný inhibítor (resp. na mechanizme založený inaktivátor) CYP3A4. Preto môže byť pozorovaná prechodná inhibícia CYP v priebehu niekoľkých prvých dní liečby.

 Účinky  dabrafenibu  na  transportné  systémy  látok

V in vitro podmienkach je dabrafenib inhibítor ľudského transportného polypeptidu organických
aniónov (OATP) 1B1 (OATP1B1) a OATP1B3 a nedá sa vylúčiť, že je to klinický významné. Preto sa
odporúča obozretnosť pri súbežnom podávaní dabrafenibu a substrátov OATB1B1 alebo OATP1B3, akými sú statíny.

Hoci dabrafenib a jeho metabolity, hydroxy-dabrafenib, karboxy-dabrafenib a desmetyl-dabrafenib, boli v podmienkach in vitro inhibítormi ľudského transportéra organických aniónov (OAT) 1 a OAT3, riziko liekovej interakcie je minimálne vzhľadom na klinickú expozíciu. Takisto sa preukázalo,
že dabrafenib a desmetyl-dabrafenib sú aj stredne silnými inhibítormi ľudského proteínu zodpovedného za rezistenciu pri rakovine prsníka (breast cancer resistance protein, BCRP);
vzhľadom na klinickú expozíciu je však riziko liekovej interakcie minimálne.

Vplyv jedla na dabrafenib

Pacienti majú užívať dabrafenib aspoň jednu hodinu pred jedlom, alebo aspoň dve hodiny po jedle,
kvôli vplyvu jedla na absorpciu dabrafenibu (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

 Ženy vo f er t il nom  veku/ An t i konce pci a  u ži en

Ženy vo fertilnom veku musia používať účinný spôsob antikoncepcie počas liečby a 4 týždne po jej
ukončení. Dabrafenib môže znížiť účinnosť hormonálnych kontraceptív a má sa používať alternatívny spôsob antikoncepcie (pozri časť 4.5).

Gravidita

Nie sú k dispozícii údaje o použití dabrafenibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali
reprodukčnú toxicitu a embryofetálnu vývojovú toxicitu vrátane teratogénnych účinkov (pozri
časť 5.3). Dabrafenib sa nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ potenciálny prínos pre matku neprevažuje nad možnými rizikom pre plod. Ak pacientka otehotnie počas užívania dabrafenibu, treba
ju informovať o možnom riziku pre plod.

Laktácia

Nie je známe, či sa dabrafenib vylučuje do ľudského mlieka. Keďže veľa liekov sa vylučuje
do ľudského mlieka, riziko pre dojčené dieťa nie je možné vylúčiť. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť liečbu dabrafenibom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu
liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii údaje týkajúce sa u ľudí. Dabrafenib môže narušiť plodnosť mužov a žien, keďže
v štúdiách na zvieratách sa pozorovali nežiaduce účinky na reprodukčné orgány samcov a samíc (pozri
časť 5.3). Pacientov mužského pohlavia treba informovať o možnom riziku narušenia spermatogenézy, čo môže byť ireverzibilné.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Dabrafenib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pri posudzovaní schopnosti pacienta vykonávať činnosti, ktoré vyžadujú úsudok, motorické alebo kognitívne schopnosti, treba mať na pamäti klinický stav pacienta a profil nežiaducich reakcií na dabrafenib. Pacientov treba upozorniť na možnosť vzniku únavy a problémov so zrakom, ktoré môžu tieto činnosti ovplyvniť.

4.8 Nežiaduce účinky

 Súhrn bezpeč nost ného pr ofi l u

Bezpečnostný profil je založený na údajoch z piatich klinických štúdií monoterapie a zahŕňal
578 pacientov s melanómom. Najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie na liek (adverse drug
reactions, ADR) (  15 %) hlásené pri liečbe dabrafenibom boli hyperkeratóza, bolesť hlavy, pyrexia,
artralgia, únava, nauzea, papilóm, alopécia, vyrážka a vracanie.

 T abuľkový  súhr n neži aducich r eakci í

ADR, ktoré boli hlásené, sú ďalej uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA a podľa
frekvencie. Na klasifikáciu frekvencie sa použila nasledujúca konvencia:

Veľmi časté 1/10
Časté 1/100 až < 1/10
Menej časté 1/1 000 až < 1/100
Zriedkavé 1/10 000 až < 1/1 000
Neznáme (z dostupných údajov)'
Tabuľka 3: Nežiaduce reakcie hlásené v skúšaniach zameraných na melanóm

Trieda orgánových systémov	Frekvencia (všetky stupne závažnosti)	Nežiaduce reakcie
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)	Veľmi časté	Papilóm
	Časté	Spinocelulárny karcinóm kože
	Časté	Seboroická keratóza
	Časté	Fibroepitelový polyp (kožné výrastky)
	Časté	Bazocelulárny karcinóm
	Menej časté	Nový primárny melanóm
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Precitlivenosť
	Menej časté	Panikulitída
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	Znížená chuť do jedla
	Časté	Hypofosfatémia
	Časté	Hyperglykémia
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy
Poruchy oka	Menej časté	Uveitída
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté	Kašeľ
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Nauzea
	Veľmi časté	Vracanie
	Veľmi časté	Hnačka
	Časté	Zápcha
	Menej časté	Pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Hyperkeratóza
	Veľmi časté	Alopécia
	Veľmi časté	Vyrážka
	Veľmi časté	Syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie
	Časté	Suchosť kože
	Časté	Pruritus
	Časté	Aktinická keratóza
	Časté	Kožná lézia
	Časté	Erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Artralgia
	Veľmi časté	Myalgia
	Veľmi časté	Bolesť v končatine
Poruchy obličiek a močových ciest	Menej časté	Zlyhanie obličiek, akútne zlyhanie obličiek
	Menej časté	Nefritída
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Pyrexia
	Veľmi časté	Únava
	Veľmi časté	Triaška
	Veľmi časté	Asténia
	Časté	Ochorenie podobné chrípke
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Pokles EFĽK
	Menej časté	Predĺženie QT intervalu

 Hl ás eni e podozr ení  na nežiaduc e r ea kcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

 Popis  vybr aných ne ži aducich r eakci í

Pyrexia

V klinických skúšaniach bola hlásená horúčka. V klinických skúšaniach sa u 1 % pacientov zistili závažné neinfekčné febrilné príhody ako napríklad horúčka sprevádzaná silnou zimnicou, dehydratáciou, hypotenziou a/alebo akútnou renálnou insuficienciou prerenálneho pôvodu u osôb
s normálnou východiskovou funkciou obličiek. Tieto závažné neinfekčné febrilné príhody sa zvyčajne objavili v priebehu prvého mesiaca liečby. Pacienti so závažnými neinfekčnými febrilnými príhodami
dobre odpovedali na prerušenie podávania dávky a/alebo na zníženie dávky a podpornú starostlivosť
(pozri časti 4.2 a 4.4).

Spinocelulárny karcinóm kože

Spinocelulárne karcinómy kože (vrátane tých, ktoré boli klasifikované ako keratoakantóm alebo
podtyp zmiešaného keratoakantómu) sa vyskytli u 9 % pacientov liečených dabrafenibom. Približne
70 % prípadov cuSCC sa vyskytlo v priebehu prvých 12 týždňov liečby, pričom medián času do ich vzniku bol 8 týždňov. Deväťdesiatšesť percent pacientov, u ktorých vznikol cuSCC, pokračovalo v liečbe bez úpravy dávky.

Nový primárny melanóm

V klinických skúšaniach s dabrafenibom boli hlásené nové primárne melanómy. Prípady sa riešili excíziou a nevyžadovali si úpravu liečby (pozri časť 4.4).

Nekožné malignity

Aktivácia signálnej cesty MAP-kinázy v bunkách s divokým typom génu BRAF, ktoré sú vystavené
pôsobeniu inhibítorov BRAF, môže viesť k zvýšenému riziku nekožných malignít, vrátane malignít s mutáciami génov rodiny RAS (pozri časť 4.4). Pri podávaní dabrafenibu boli pozorované prípady malignít podmienených mutáciami RAS. Pacienti majú byť sledovaní tak, ako je to klinicky vhodné.

Predĺženie QT intervalu

Jedna osoba z integrovanej populácie pre analýzu bezpečnosti mala hodnotu QTcB > 500 ms a len u 3 % osôb došlo k najhoršiemu predĺženiu QTc intervalu o > 60 ms.

Pokles ejekčnej frakcie ľavej komory (EFĽK)

Pokles EFĽK bol hlásený u 1 % pacientov, pričom väčšina prípadov bola asymptomatická a reverzibilná. Pacienti, ktorí mali hodnotu EFĽK pod dolnou hranicou referenčného rozpätia pracoviska, neboli zaradení do klinických skúšaní s dabrafenibom.

Artralgia

V klinických skúšaniach s dabrafenibom bola artralgia hlásená veľmi často (25 %), hoci išlo hlavne
o artralgiu 1. a 2. stupňa závažnosti, pričom artralgia 3. stupňa sa vyskytovala menej často (< 1 %)
a neboli hlásené žiadne prípady artralgie 4. stupňa.

H ypofosfatémia

V klinických skúšaniach s dabrafenibom bola hypofosfatémia hlásená často (7 %). Treba poznamenať, že približne v polovici prípadov (4 %) bola jej závažnosť 3. stupňa.

Pankreatitída

U osôb liečených dabrafenibom bola hlásená pankreatitída. Nevysvetliteľnú bolesť brucha treba urýchlene vyšetriť, vrátane stanovenia hladín amylázy a lipázy v sére. Pacientov treba dôkladne sledovať pri znovuzačatí liečby dabrafenibom po epizóde pankreatitídy (pozri časť 4.4).

Zlyhanie obličiek

Zlyhanie obličiek spôsobené prerenálnou azotémiou súvisiacou s pyrexiou alebo granulomatóznou nefritídou bolo menej časté; použitie dabrafenibu sa však nesledovalo u pacientov s renálnou insuficienciou (definovanou ako hladina kreatinínu > 1,5-násobok ULN). V takomto prípade je potrebná obozretnosť (pozri časť 4.4).

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby

Z celkového počtu pacientov v klinických štúdiách s dabrafenibom (N = 578) bolo 22 % vo veku
65 rokov a starších a 6 % bolo vo veku 75 rokov a starších. V porovnaní s mladšími osobami
(< 65 rokov) sa u väčšieho počtu osôb vo veku 65 rokov vyskytli nežiaduce reakcie, ktoré viedli
k zníženiu dávky skúšaného lieku (22 % oproti 12 %) alebo k prerušeniu jeho podávania (39 % oproti
27 %). U starších pacientov sa okrem toho vyskytovalo viac závažných nežiaducich reakcií
v porovnaní s mladšími pacientmi (41 % oproti 22 %). Medzi týmito osobami a mladšími osobami sa nepozorovali žiadne celkové rozdiely v účinnosti.

4.9 Predávkovanie

Nie je k dispozícii špecifická liečba predávkovania dabrafenibom. Ak dôjde k predávkovaniu, pacient má podľa potreby dostať podpornú liečbu spojenú s náležitým sledovaním.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastické látky, inhibítor proteínkináz, ATC kód: L01XE23

 Me chani zmus úč i nku

Dabrafenib je inhibítor kináz RAF. Onkogénne mutácie v géne BRAF vedú ku konštitutívnej aktivácii
RAS/RAF/MEK/ERK dráhy. Mutácie génu BRAF boli s vysokou frekvenciou identifikované
v špecifických karcinómoch, vrátane približne 50 % prípadov melanómu. Najčastejšie pozorovaná
mutácia génu BRAF je V600E, ktorá predstavuje približne 90 % mutácií génu BRAF, ktoré sú pozorované pri melanóme.

Predklinické údaje získané z biochemických testov preukázali, že dabrafenib inhibuje kinázy BRAF
s aktivačnými mutáciami v kodóne 600 (tabuľka 4).

Tabuľka 4: Inhibičná aktivita dabrafenibu voči kinázam so zameraním sa na kinázy RAF

Ki náza	Inhibičná koncentrácia 50 (nM)
BRAF V600E	0,65
BRAF V600K	0,50
BRAF V600D	1,8
BRAF WT	3,2
CRAF WT	5,0

Preukázalo sa, že dabrafenib potláča tvorbu downstreamového farmakodynamického biomarkera
(fosforylovaného proteínu ERK) a inhibuje rast buniek v melanómových bunkových líniách s mutáciou V600 génu BRAF, a to in vitro a na zvieracích modeloch.

U osôb s melanómom s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF viedlo podávanie dabrafenibu
k inhibícii fosforylácie proteínu ERK v nádorových bunkách v porovnaní s východiskovým stavom.

 Ur če ni e st avu mut ác i e BRAF

Pred začatím užívania dabrafenibu sa musí u pacientov validovaným testom potvrdiť nádor
s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF. V klinických skúšaniach fázy II a III bolo pri preverovaní
vhodnosti osôb pre zaradenie do štúdie potrebné centrálne testovanie na prítomnosť mutácie V600 génu BRAF pomocou testu mutácií v géne BRAF vykonanom na poslednej vzorke nádoru, ktorá bola k dispozícii. Primárny nádor alebo nádor z metastatického ložiska bol testovaný pomocou testu určeného len na výskumné použitie (investigational use only assay, IUO). IUO je test
alelovo-špecifickej polymerázovej reťazovej reakcie (PCR) vykonanej na DNA extrahovanej
z nádorového tkaniva fixovaného formalínom a zaliateho v parafínových blokoch (formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE). Tento test bol špecificky vyvinutý na to, aby rozlišoval mutácie V600E
a V600K. Iba osoby s nádormi pozitívnymi na mutáciu V600E alebo V600K génu BRAF boli vhodné
pre účasť na štúdii.

Následne boli vzorky od všetkých pacientov opakovane testované pomocou validovaného testu bioMerieux (bMx) THxID BRAF, ktorý má označenie CE. Test bMx THxID BRAF je
alelovo-špecifická PCR vykonaná na DNA extrahovanej z nádorového tkaniva FFPE. Tento test bol
vyvinutý tak, aby s vysokou senzitivitou (citlivosťou) detegoval mutácie V600E a V600K génu BRAF (až do 5 % sekvencie V600E a V600K na pozadí sekvencie divokého typu s použitím DNA
extrahovanej z tkaniva FFPE). Predklinické a klinické štúdie s retrospektívnymi analýzami
obojsmerného sekvenovania podľa Sangera preukázali, že tento test s nižšou senzitivitou deteguje
aj menej častú mutáciu V600D a mutáciu V600E/K601E génu BRAF. Na základe vzoriek
z predklinických a klinických štúdií (n = 876), ktoré boli podľa testu THxID BRAF pozitívne
na mutáciu a následne boli sekvenované s použitím referenčnej metódy, sa určilo, že špecificita
(výlučnosť) testu bola 94 %.

 K li ni cká úč innosť a  bezpečnosť

Účinnosť dabrafenibu v liečbe dospelých pacientov s neresekovateľným alebo metastatickým
melanómom s pozitivitou mutácie V600 génu BRAF bola hodnotená v 3 štúdiách (BRF113683
[BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB] a BRF113710 [BREAK-2]), do ktorých boli zaradení pacienti s mutáciou V600E a/alebo V600K génu BRAF. Do týchto štúdií bolo zaradených celkovo
402 osôb s mutáciou V600E génu BRAF a 49 osôb s mutáciou V600K génu BRAF. Pacienti
s melanómom podmieneným mutáciami génu BRAF inými ako V600E boli vylúčení z konfirmačného skúšania a pokiaľ ide o pacientov s mutáciou V600K v štúdiách s jednou skupinou, zdá sa, že účinnosť je nižšia ako pri nádoroch s mutáciou V600E.

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa pacientov s melanómom prechovávajúcim mutácie V600 génu BRAF iné ako V600E a V600K. Účinnosť dabrafenibu u osôb po predchádzajúcej liečbe inhibítorom proteínkináz nebola skúmaná.

Pacienti bez predchádzajúcej liečby (výsledky zo štúdie fázy III [BREAK-3])

Účinnosť a bezpečnosť dabrafenibu boli hodnotené v randomizovanej, otvorenej štúdii fázy III
[BREAK 3] porovnávajúcej dabrafenib s dakarbazínom (DTIC) u pacientov s pokročilým (neresekovateľným, v štádiu III) alebo metastatickým (v štádiu IV) melanómom s pozitivitou mutácie V600E génu BRA bez predchádzajúcej liečby. Pacienti s melanómom podmieneným mutáciami génu BRAF inými ako V600E boli z účasti na štúdii vylúčení.

Primárny cieľ tejto štúdie bol vyhodnotiť účinnosť dabrafenibu v porovnaní s DTIC v zmysle prežívania bez príznakov progresie ochorenia (progression-free survival, PFS) hodnoteného skúšajúcimi lekármi. Pacienti v skupine s DTIC mohli prejsť do skupiny s dabrafenibom
po nezávislom rádiografickom potvrdení úvodnej progresie ochorenia. Východiskové charakteristiky
boli medzi liečebnými skupinami vyvážené. Šesťdesiat percent pacientov bolo mužov a 99,6 % bolo belochov; priemerný vek bol 52 rokov, pričom 21 % pacientov malo ≥ 65 rokov, 98,4 % malo ECOG
(výkonnostný stav) 0 alebo 1 a 97 % pacientov malo metastatické ochorenie.

Vo vopred špecifikovanej analýze s dátumom uzávierky údajov 19. december 2011 sa dosiahlo významné zlepšenie v primárnom cieli, ktorým bolo PFS (HR = 0,30; 95 % IS 0,18; 0,51; p < 0,0001). Výsledky účinnosti z primárnej analýzy a post-hoc analýzy so 6-mesačným dodatočným sledovaním
sú zhrnuté v tabuľke 5. Údaje o celkovom prežívaní z ďalšej post-hoc analýzy založenej na dátume
uzávierky údajov 18. december 2012 sú zobrazené v grafe 1.

Tabuľka 5: Účinnosť u pacientov bez predchádzajúcej liečby (štúdia BREAK-3, 25. jún 2012)

	Uzávierka údajov k 19. decembru 2011		Uzávierka údajov k 25. júnu 2012
	Dabrafenib N = 187	DTIC N = 63	Dabrafenib N = 187	DTIC N = 63
Prežívanie bez príznakov progresie ochorenia
Medián, mesiace (95 % IS) HR (95 % IS)	5,1 (4,9; 6,9)	2,7 (1,5; 3,2)	6,9 (5,2; 9,0)	2,7 (1,5; 3,2)
	0,30 (0,18; 0,51) P < 0,0001		0,37 (0,24; 0,58) P < 0,0001
Celková odpoveď na liečbua
% (95 % IS)	53 (45,5; 60,3)	19 (10,2; 30,9)	59 (51,4; 66,0)	24 (14; 36,2)
Trvanie odpovede na liečbu
Medián, mesiace (95 % IS)	N = 99 5,6 (4,8; NR)	N = 12 NR (5,0; NR)	N = 110 8,0 (6,6; 11,5)	N = 15 7,6 (5,0; 9,7)

Skratky: IS: interval spoľahlivosti; DTIC: dakarbazín; HR: hazard ratio; NR: nedosiahnuté
a. Definovaná ako potvrdená úplná + čiastočná odpoveď na liečbu.

Pri uzávierke údajov k 25. júnu 2012 prešlo do skupiny s dabrafenibom tridsaťpäť (55,6 %) zo 63 osôb randomizovaných do skupiny s DTIC a k progresii ochorenia alebo k úmrtiu došlo u 63 % osôb randomizovaných do skupiny s dabrafenibom a u 79 % osôb randomizovaných do skupiny s DTIC. Medián PFS po prechode do druhej liečebnej skupiny bol 4,4 mesiaca.

Tabuľka 6: Údaje o prežívaní z primárnej analýzy a post-hoc analýz

D átum uzávierky údajov	L i ečba	P očet úmrtí ( % )	H azard Ratio (95 % IS)
19. december 2011	DTIC	9 (14 %)	0,61 (0,25; 1,48) (a)
	Dabrafenib	21 (11 %)
25. jún 2012	DTIC	21 (33 %)	0,75 (0,44; 1,29) (a)
	Dabrafenib	55 (29 %)
18. december 2012	DTIC	28 (44 %)	0,76 (0,48; 1,21) (a)
	Dabrafenib	78 (42 %)

(a) Pacienti neboli v čase prechodu do druhej liečebnej skupiny cenzurovaní

Údaje o celkovom prežívaní z ďalšej post-hoc analýzy založenej na dátume uzávierky údajov
18. december 2012 preukázali, že OS v dĺžke 12 mesiacov sa dosiahlo u 63 % pacientov liečených
DTIC a u 70 % pacientov liečených dabrafenibom.
Graf 1: Kaplanove-Meierove krivky celkového prežívania (BREAK-3) (18. december 2012)





























Randomizovaná liečebná skupina (Randomized Treatment Arm), Dabrafenib, DTIC, podiel preživších (Proportion Alive), Počet rizikových osôb (Number at risk), čas od randomizácie (mesiace) (Time from Randomization (months))

Pacienti s metastázami v mozgu (výsledky zo štúdie fázy II (BREAK-MB)

BREAK-MB bola multicentrická, otvorená štúdia fázy II s dvoma kohortami usporiadaná tak, aby hodnotila intrakraniálnu odpoveď na dabrafenib u osôb s histologicky potvrdeným melanómom (štádia IV) s pozitivitou mutácie BRAF (V600E alebo V600K) a metastázami v mozgu. Osoby boli zaradené do kohorty A (osoby bez predchádzajúcej lokálnej liečby metastáz v mozgu), alebo
do kohorty B (osoby, ktoré podstúpili predchádzajúcu lokálnu liečbu metastáz v mozgu).

Primárny cieľ štúdie bol výskyt celkovej intrakraniálnej odpovede (overall intracranial response rate,
OIRR) v populácii pacientov s mutáciou V600E hodnotený skúšajúcimi lekármi. Potvrdený OIRR
a ďalšie výsledky účinnosti založené na hodnotení skúšajúcimi lekármi sú uvedené v tabuľke 7.
Tabuľka 7: Údaje o účinnosti u pacientov s metastázami v mozgu (štúdia BREAK-MB)

	Populácia všetkých liečených osôb
	Mutácia V600E génu BRAF (primárna)		Mutácia V600K génu BRAF
	Kohorta A N = 74	Kohorta B N = 65	Kohorta A N = 15	Kohorta B N = 18
Výskyt celkovej intrakraniálnej odpovede, % (95 % IS)a
	39 % (28,0; 51,2) P < 0,001b	31 % (19,9; 43,4) P < 0,001b	7 % (0,2; 31,9)	22 % (6,4; 47,6)
Trvanie intrakraniálnej odpovede, medián, mesiace (95 % IS)
	N = 29 4,6 (2,8; NR)	N = 20 6,5 (4,6; 6,5)	N = 1 2,9 (NR, NR)	N = 4 3,8 (NR, NR)
Celková odpoveď na liečbu, % (95 % IS)a
	38% (26,8; 49,9)	31% (19,9; 43,4)	0 (0; 21,8)	28% (9,7; 53,5)
Trvanie odpovede na liečbu, medián, mesiace (95 % IS)
	N = 28 5,1 (3,7; NR)	N = 20 4,6 (4,6; 6,5)	NA	N = 5 3,1 (2,8; NR)
Prežívanie bez príznakov progresie ochorenia, mesiace (95 % IS)
	3,7 (3,6; 5,0)	3,8 (3,6; 5,5)	1,9 (0,7; 3,7)	3,6 (1,8; 5,2)
Celkové prežívanie, medián, mesiace (95 % IS)
Medián, mesiace	7,6 (5,9; NR)	7,2 (5,9; NR)	3,7 (1,6; 5,2)	5,0 (3,5; NR)

Skratky: IS: interval spoľahlivosti; NR: nedosiahnuté; NA: neaplikovateľné
a - Potvrdená odpoveď.
b -Táto štúdia bola usporiadaná tak, aby podporila alebo odmietla nulovú hypotézu o OIRR ≤ 10 % (založenú
na historických výsledkoch) v prospech alternatívnej hypotézy o OIRR ≥ 30% u osôb s pozitivitou mutácie V600E
génu BRAF.



Pacienti, ktorí v predchádzajúcom období neboli liečení alebo u ktorých došlo k zlyhaniu minimálne
jednej predchádzajúcej systémovej liečby (výsledky zo štúdie fázy II [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) bola multicentrická štúdia s jednou skupinou, do ktorej bolo zaradených
92 osôb s metastatickým melanómom (štádia IV) s potvrdenou pozitivitou mutácie V600E alebo
V600K génu BRAF.

Skúšajúcim lekárom hodnotený potvrdený výskyt odpovede na liečbu u pacientov s metastatickým melanómom s mutáciou V600E génu BRAF (n = 76) bol 59 % (95 % IS: 48,2; 70,3) a medián trvania odpovede na liečbu bol 5,2 mesiaca (95 % IS: 3,9; nevypočítateľné) na základe mediánu času sledovania 6,5 mesiaca. U pacientov s metastatickým melanómom s pozitivitou mutácie V600K génu BRAF (n = 16) bol výskyt odpovede na liečbu 13 % (95 % IS: 0,0; 28,7) s mediánom trvania odpovede na liečbu 5,3 mesiaca (95 % IS: 3,7; 6,8). Hoci boli údaje obmedzené nízkym počtom pacientov, zdá sa, že medián OS sa zhodoval s údajmi získanými u pacientov s nádormi s pozitivitou mutácie V600E génu BRAF.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s dabrafenibom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie s melanómom (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

A bsorpcia

Dabrafenib sa po perorálnom podaní absorbuje s mediánom času do dosiahnutia maximálnej
plazmatickej koncentrácie 2 hodiny po podaní dávky. Priemerná absolútna biologická dostupnosť perorálne podaného dabrafenibu je 95 % (90 % IS: 81, 110 %). Expozícia dabrafenibu (Cmax a AUC) sa zvýšila úmerne dávke v rozmedzí od 12 mg do 300 mg po podaní jednorazovej dávky, ale jej zvýšenie bolo menej ako úmerné dávke po opakovanom podávaní dávky dvakrát denne.
Pri opakovanom podávaní bolo pozorované zníženie expozície, ktoré bolo pravdepodobne dôsledkom indukcie vlastného metabolizmu dabrafenibu. Priemerný pomer kumulácie AUC v Deň 18/Deň 1
bol 0,73. Po podávaní 150 mg dvakrát denne bol geometrický priemer Cmax 1 478 ng/ml, AUC(0- )
4 341 ng*h/ml a koncentrácie pred podaním dávky (C ) 26 ng/ml.

Podanie dabrafenibu s jedlom znížilo biologickú dostupnosť (hodnota Cmax sa znížila o 51 % a hodnota
AUC sa znížila o 31 %) a spomalilo absorpciu dabrafenibu z kapsúl v porovnaní s podaním nalačno.

Distribúcia

Dabrafenib sa viaže na ľudské plazmatické bielkoviny, a to z 99,7 %. Rovnovážny distribučný objem
po intravenóznom podaní mikrodávky je 46 l.

Dabrafenib je substrát ľudského P-glykoproteínu (Pgp) a myšacieho BCRP in vitro. Tieto transportéry
však majú miminálny vplyv na biologickú dostupnosť a elimináciu perorálne podaného dabrafenibu a riziko klinicky významných liekových interakcií s inhibítormi Pgp alebo BCRP je nízke.
Preukázalo sa, že ani dabrafenib, ani jeho 3 hlavné metabolity, nie sú inhibítormi Pgp in vitro. Biotransformácia

Dabrafenib sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP2C8 a CYP3A4 na hydroxy-dabrafenib, ktorý
sa pri následnej oxidácii sprostredkovanej CYP3A4 mení na karboxy-dabrafenib. Karboxy-dabrafenib
môže byť neenzymatickým procesom dekarboxylovaný na desmetyl-dabrafenib. Karboxy-dabrafenib
sa vylučuje žlčou a močom. Desmetyl-dabrafenib sa môže tvoriť aj v čreve a opätovne sa absorbovať. Desmetyl-dabrafenib sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4 na oxidačné metabolity. Konečný polčas hydroxy-dabrafenibu sa zhoduje s konečným polčasom pôvodného liečiva a rovná sa
10 hodinám, zatiaľ čo karboxy- a desmetyl-metabolity vykazovali dlhšie polčasy (21 - 22 hodín).
Priemerný pomer hodnoty AUC metabolitu voči hodnote AUC pôvodného liečiva po opakovanom
podávaní bol 0,9; 11 a 0,7 pre hydroxy-, karboxy- a desmetyl-dabrafenib, v uvedenom poradí. Na základe expozície, relatívnej účinnosti a farmakokinetických vlastností sa predpokladá, že
hydroxy- aj desmetyl-dabrafenib pravdepodobne prispievajú ku klinickému účinku dabrafenibu; zatiaľ čo účinok karboxy-dabrafenibu pravdepodobne nie je významný.

Eliminácia

Konečný polčas po intravenóznom podaní jednorazovej mikrodávky je 2,6 hodiny. Konečný polčas
dabrafenibu po jednorazovej dávke je 8 hodín v dôsledku eliminácie obmedzenej rýchlosťou absorpcie
po perorálnom podaní (premenlivá farmakokinetika). Hodnota i.v. plazmatického klírensu je 12 l/h.

Po perorálnom podaní je hlavnou cestou eliminácie dabrafenibu metabolizácia sprostredkovaná
CYP3A4 a CYP2C8. Látky súvisiace s dabrafenibom sa vylučujú hlavne stolicou, pričom
71 % perorálnej dávky vylúčenej stolicou a 23 % vylúčenej močom tvoria iba metabolity.

O sobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene

Populačná farmakokinetická analýza ukazuje, že mierne zvýšené hladiny bilirubínu a/alebo AST
(na základe klasifikácie podľa Národného inštitútu pre výskum rakoviny [National Cancer Institute, NCI]) významne neovplyvňujú perorálny klírens dabrafenibu. Okrem toho, mierna porucha funkcie pečene definovaná podľa hladiny bilirubínu a hladiny AST nemala významný vplyv na plazmatické koncentrácie metabolitov dabrafenibu. Nie sú k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov
so stredne ťažkou až ťažkou poruchou funkcie pečene. Keďže metabolizácia v pečeni a vylučovanie žlčou sú hlavnými cestami eliminácie dabrafenibu a jeho metabolitov, pacientom so stredne ťažkou
až ťažkou poruchou funkcie pečene sa má dabrafenib podávať obozretne (pozri časť 4.2).

Porucha funkcie obličiek

Populačná farmakokinetická analýza poukazuje na to, že mierna porucha funkcie obličiek neovplyvňuje perorálny klírens dabrafenibu. Hoci údaje týkajúce sa stredne ťažkej poruchy funkcie obličiek sú obmedzené, tieto údaje môžu naznačovať, že nemá klinicky významný vplyv. Nie sú
k dispozícii žiadne údaje týkajúce sa pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.2).

Staršie osoby

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že vek nemá významný vplyv
na farmakokinetiku dabrafenibu. Vek nad 75 rokov bol významným predpovedným faktorom plazmatických koncentrácií karboxy- a desmetyl-dabrafenibu, pričom u osôb vo veku ≥ 75 rokov bola expozícia o 40 % vyššia ako u osôb vo veku < 75 rokov.

Telesná hmotnosť a pohlavie

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy sa zistilo, že pohlavie a telesná hmotnosť ovplyvňujú perorálny klírens dabrafenibu; telesná hmotnosť ovplyvňovala aj distribučný objem a distribučný klírens po perorálnom podaní. Tieto farmakokinetické rozdiely sa nepovažovali
za klinicky významné.

Rasa

K dispozícii nie sú dostatočné údaje, aby bolo možné zhodnotiť potenciálny vplyv rasy
na farmakokinetiku dabrafenibu.

Pediatrická populácia

Neuskutočnili sa žiadne štúdie skúmajúce farmakokinetiku dabrafenibu u pediatrických pacientov.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Štúdie karcinogenity s dabrafenibom sa neuskutočnili. Dabrafenib nebol mutagénny ani klastogénny v in vitro testoch na baktériách a kultivovaných cicavčích bunkách a v in vivo mikronukleovom teste na hlodavcoch.

V kombinovaných štúdiách samičej fertility, skorého embryonálneho a embryofetálneho vývoja vykonaných na potkanoch došlo k zníženiu počtu žltých teliesok vo vaječníkoch gravidných samíc
pri dávke 300 mg/kg/deň (približne 3-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC), ale nezistil
sa žiaden vplyv na estrálny cyklus, párenie alebo index plodnosti. Vývojová toxicita zahŕňajúca embryoletalitu a defekty ventrikulárneho septa bola pozorovaná pri dávke 300 mg/kg/deň a spomalený vývoj kostry a znížená telesná hmotnosť plodu pri dávke ≥ 20 mg/kg/deň (≥ 0,5-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC).

Štúdie samčej fertility s dabrafenibom sa neuskutočnili. V štúdiách s opakovaným podávaním sa však u potkanov a psov pozorovala degenerácia/zmenšenie semenníkov (pri ≥ 0,2-násobku klinickej expozície u ľudí na základe AUC). Zmeny semenníkov u potkanov a psov boli prítomné aj
po 4-týždňovom zotavovacom období (pozri časť 4.6).

U psov sa pozorovali kardiovaskulárne účinky, vrátane degenerácie/nekrózy koronárnej tepny a/alebo
krvácania z koronárnej tepny, hypertrofie predsieňovokomorových chlopní/krvácania
z predsieňovokomorových chlopní a fibrovaskulárnej proliferácie v srdcových predsieňach
(pri ≥ 2-násobku klinickej expozície u ľudí na základe AUC ). U potkanov sa pozoroval zvýšený výskyt degenerácie pečeňovej tepny a spontánnej degenerácie kardiomyocytov so zápalom (spontánna kardiomyopatia) (pri ≥ 0,5-násobku klinickej expozície). U niekoľkých psov sa
pri dávke ≥ 20 mg/kg/deň (≥ 9-násobok klinickej expozície u ľudí na základe AUC) pozoroval bronchoalveolárny zápal pľúc, ktorý sa spájal s plytkým a/alebo namáhavým dýchaním.

U psov a potkanov, ktorým bol podávaný dabrafenib, sa pozorovali reverzibilné hematologické účinky. V štúdiách trvajúcich až 13 týždňov sa u psov a potkanov pozoroval pokles počtu retikulocytov a/alebo množstva červených krviniek (pri ≥ 10-násobku a 1,4-násobku klinickej expozície, v uvedenom poradí).

V štúdiách juvenilnej toxicity na potkanoch sa pozorovali účinky na rast (kratšia dĺžka dlhých kostí),
renálna toxicita (depozity v tubuloch, zvýšený výskyt kortikálnych cýst a bazofílie tubulov
a reverzibilné zvýšenie koncentrácie močoviny a/alebo kreatinínu), testikulárna toxicita (degenerácia
a dilatácia tubulov) a skoršie otvorenie vagíny (bez súvisiacich účinkov na hmotnosť vaječníkov alebo
morfologických zmien v samičích reprodukčných tkanivách).

Dabrafenib nebol fototoxický v in vitro teste 3T3 NRU (Neutral Red Uptake - inkorporácia neutrálnej
červene) s použitím myších fibroblastov.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly Mikrokryštalická celulóza Magnéziumstearát Koloidný oxid kremičitý

Obal kapsuly
Červený oxid železitý (E172) Oxid titaničitý (E171)
Hypromelóza (E464)

 Či er ny atr ament  :
Čierny oxid železitý (E172) Šelak
Propylénglykol

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Nepriehľadná biela fľaška z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) s polypropylénovým uzáverom
so závitom a silikagélovým vysúšadlom.

Každá fľaška obsahuje buď 28, alebo 120 tvrdých kapsúl. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

GlaxoSmithKline Trading Services Limited
6900 Cork Airport Business Park
Kinsale Road
Cork
Írska republika



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/13/865/003
EU/1/13/865/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU





Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu