TADILECTO 2,5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 28x2,5 mg (blis.OPA/Al/PVC/Al)

ekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.2).
- Pľúcna arteriálna hypertenzia:
Vzhľadom na obmedzené klinické skúsenosti u pacientov s miernou až stredne závažnou cirhózou pečene (Childova – Pughova trieda A a B) sa po jednorazových dávkach 10 mg môže zvážiť úvodná dávka 20 mg jedenkrát denne. V prípade predpísania tadalafilu má predpisujúci lekár dôsledne zvážiť individuálny pomer prínosu a rizika. Pacienti so závažnou cirhózou pečene (Childova – Pughova trieda C) sa neskúmali a preto sa im podávanie tadalafilu neodporúča (pozri časti 4.4 a 5.2).

Muži s diabetom
U pacientov s diabetom liečených na erektilnú dysfunkciu a/alebo benígnu hyperpláziu prostaty nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Pediatrická populácia
Neexistuje žiadne relevantné použitie Tadilecta v pediatrickej populácii s ohľadom na liečbu erektilnej dysfunkcie.
Bezpečnosť a účinnosť tadalafilu u jedincov mladších ako 18 rokov neboli stanovené.
K dispozícii nie sú žiadne údaje.

Spôsob podávania
Tadilecto je dostupný ako 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg filmom obalené tablety na perorálne použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil zosilňuje hypotenzné účinky nitrátov. To pravdepodobne vyplýva z kombinovaných účinkov nitrátov a tadalafilu na metabolickú dráhu oxid dusnatý/cGMP. Preto je podávanie Tadilecta pacientom užívajúcim organické nitráty v akejkoľvek forme kontraindikované (pozri časť 4.5).

Tadalafil nesmú užívať muži so srdcovým ochorením, ktorým sa sexuálna aktivita neodporúča. Potenciálne kardiálne riziko sexuálnej aktivity u pacientov s pre-existujúcim kardiovaskulárnym ochorením má zvážiť lekár.

Nasledujúce skupiny pacientov s kardiovaskulárnym ochorením neboli zahrnuté v klinických štúdiách, a preto je u nich použitie tadalafilu kontraindikované:
- pacienti s infarktom myokardu počas posledných 90 dní,
- pacienti s nestabilnou angínou pectoris alebo angínou pectoris, ktorá sa prejavuje počas pohlavného styku,
- pacienti so zlyhaním srdca triedy 2 podľa New York Heart Association (NYHA) alebo väčším počas posledných 6 mesiacov,
- pacienti s neliečenými arytmiami, hypotenziou/závažnou hypotenziou (< 90/50 mm Hg) alebo neliečenou hypertenziou,
- pacienti s mozgovou príhodou počas posledných 6 mesiacov.

Tadalafil je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú stratu videnia v jednom oku v dôsledku nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou expozíciou inhibítoru PDE5 (pozri časť 4.4).

Súbežné podávanie PDE5 inhibítorov vrátane tadalafilu so stimulátormi guanylátcyklázy, ako je riociguát, je kontraindikované, pretože môže potenciálne viesť k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred liečbou Tadilectom
Pri diagnostike erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty je potrebné pred zvážením farmakologickej liečby zohľadniť anamnézu a výsledky lekárskeho vyšetrenia a určiť potenciálne skryté príčiny.

Pred začatím akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie má lekár zvážiť kardiovaskulárny stav pacienta, pretože v súvislosti so sexuálnou aktivitou existuje určitý stupeň kardiálneho rizika. Tadalafil má vazodilatačné vlastnosti, ktoré spôsobujú mierne a prechodné zníženie krvného tlaku (pozri časť 5.1), a preto zosilňuje hypotenzný účinok nitrátov (pozri časť 4.3).

V rámci vyšetrenia erektilnej dysfunkcie je potrebné diagnostikovať jej možné príčiny, pričom príslušná liečba sa stanoví až po dostatočnom lekárskom vyšetrení. Nie je známe, či je tadalafil účinný u pacientov, ktorí sa podrobili operačnému zákroku v panvovej oblasti alebo radikálnej prostatektómii bez zachovania nervov.

Pred začatím liečby benígnej hyperplázie prostaty tadalafilom sa má u pacientov vylúčiť prítomnosť karcinómu prostaty a starostlivo zhodnotiť kardiovaskulárny stav (pozri časť 4.3).

Kardiovaskulárne udalosti
V postmarketingovom sledovaní a/alebo v klinických skúšaniach boli hlásené závažné kardiovaskulárne udalosti, vrátane infarktu myokardu, náhlej srdcovej smrti, nestabilnej angíny pectoris, ventrikulárnej arytmie, mozgovej príhody, tranzitórnych ischemických atakov, bolesti na hrudníku, palpitácií a tachykardií. Väčšina pacientov, u ktorých boli tieto udalosti hlásené, vykazovali už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Nedá sa však definitívne určiť, či boli hlásené udalosti v priamej súvislosti s týmito rizikovými faktormi, s tadalafilom, sexuálnou aktivitou alebo s kombináciou týchto alebo ďalších faktorov.

Do klinických štúdií s PAH neboli zaradené nasledujúce skupiny pacientov s kardiovaskulárnym ochorením:
- pacienti s klinicky významným ochorením aortálnej a mitrálnej chlopne
- pacienti s konstrikciou perikardu
- pacienti s reštriktívnou alebo kongestívnou kardiomyopatiou
- pacienti s významnou dysfunkciou ľavej komory
- pacienti so život ohrozujúcimi arytmiami
- pacienti so symptomatickou ischemickou chorobou srdca
- pacienti s nekontrolovanou hypertenziou.
Keďže neexistujú žiadne klinické údaje o bezpečnosti tadalafilu u týchto pacientov, používanie tadalafilu sa im neodporúča.

Pľúcne vazodilatanciá môžu významne zhoršiť kardiovaskulárny stav pacientov s pľúcnou venookluzívnou chorobou (PVOD). Keďže neexistujú žiadne klinické údaje o podávaní tadalafilu pacientom s venookluzívnou chorobou, podávanie tadalafilu týmto pacientom sa neodporúča. Ak sa pri podávaní tadalafilu objavia prejavy pľúcneho edému, je potrebné zvážiť možnosť pridruženej PVOD.

Tadalafil má systémové vazodilatačné vlastnosti, ktoré môžu viesť k prechodnému zníženiu tlaku krvi. Lekári majú starostlivo zvážiť, či ich pacienti s niektorými prebiehajúcimi ochoreniami, ako je závažná obštrukcia výtokovej časti ľavej komory, deplécia tekutín, vegetatívna hypotenzia alebo pacienti s pokojovou hypotenziou, by mohli byť negatívne ovplyvnení týmito vazodilatačnými účinkami.

U niektorých pacientov užívajúcich alfa₁-blokátory môže súbežné podávanie tadalafilu viesť k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5). Preto sa kombinácia tadalafilu a doxazosínu neodporúča.

Tadalafil 2,5 mg a 5 mg: U pacientov súbežne užívajúcich antihypertenzívne lieky môže tadalafil vyvolať zníženie krvného tlaku. Na začiatku liečby tadalafilom jedenkrát denne je potrebné klinické zváženie prípadnej úpravy dávky antihypertenzívnej liečby.

Zrak
V súvislosti s užitím tadalafilu a iných inhibítorov PDE5 boli hlásené poruchy zraku a prípady
NAION. Pacient má byť poučený, aby v prípade náhlej poruchy videnia prestal užívať Tadilecto a ihneď sa poradil s lekárom (pozri časť 4.3). Pacienti so známymi hereditárnymi degeneratívnymi ochoreniami retiny vrátane retinitis pigmentosa neboli zaradení do klinických skúšaní a užívanie sa týmto pacientom neodporúča.

Porucha funkcie obličiek a pečene
Z dôvodu zvýšenej expozície tadalafilu (AUC), obmedzenej klinickej skúsenosti a nedostatočnej
schopnosti ovplyvňovať klírens dialýzou, dávkovanie tadalafilu jedenkrát denne sa neodporúča pacientom so závažnou poruchou funkcie obličiek.

O bezpečnosti použitia tadalafilu jedenkrát denne na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (Childova – Pughova trieda C) sú dostupné obmedzené klinické údaje. Dávkovanie jedenkrát denne v liečbe erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty sa nehodnotilo u pacientov s hepatálnou insuficienciou. V prípade predpísania tadalafilu musí lekár individuálne dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika.

Pacienti s PAH a so závažnou cirhózou pečene (Childova-Pughova trieda C) sa neskúmali a preto sa im podávanie tadalafilu neodporúča.

Priapizmus a anatomická deformácia penisu
Priapizmus bol hlásený u mužov užívajúcich PDE5 inhibítory. Pacientov, u ktorých trvá erekcia 4 hodiny a viac, je potrebné poučiť o nutnosti okamžitého vyhľadania lekára. Ak nedôjde k okamžitej liečbe priapizmu, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu a k trvalej strate potencie.

Tadalafil je potrebné užívať s opatrnosťou u pacientov s anatomickými deformáciami penisu (ako je angulácia, fibróza kavernóznych telies alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov s ochoreniami, ktoré môžu predisponovať ku vzniku priapizmu (ako je kosáčikovitá anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).

Použitie s inhibítormi a induktormi CYP3A4
Pri predpisovaní tadalafilu pacientom užívajúcim silné inhibítory CYP3A4 (ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol a erytromycín) je potrebná opatrnosť, keďže bola v kombinácii s týmito liekmi pozorovaná zvýšená expozícia tadalafilu (AUC) (pozri časť 4.5).

U pacientov s pľúcnou arteriálnou hypertenziou sa neodporúča súbežné užívanie tadalafilu a silných inhibítorov CYP3A4, ako je ketokonazol alebo ritonavir (pozri časť 4.5).

U pacientov, ktorí dlhodobo užívajú silné CYP3A4 induktory, ako je rifampicín, sa užívanie tadalafilu neodporúča (pozri časť 4.5).

Tadalafil a iné lieky na liečbu erektilnej dysfunkcie
Bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby tadalafilom a inými PDE5 inhibítormi alebo inými
liekmi na liečbu erektilnej dysfunkcie nebola skúmaná. Pacienti majú byť poučení, aby neužívali Tadilecto v takýchto kombináciách.

Prostacyklín a jeho analógy
Účinnosť a bezpečnosť tadalafilu pri súbežnom podávaní s prostacyklínom alebo jeho analógmi sa neskúmala v kontrolovaných klinických štúdiách. Preto sa odporúča opatrnosť v prípade súbežného podávania.

Bosentán
Účinnosť tadalafilu u pacientov liečených bosentánom sa dostatočne nepreukázala (pozri časti 4.5 a 5.1).

Tadilecto obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Nižšie uvedené sú interakčné štúdie, ktoré sa uskutočnili s dávkami 10 mg a/alebo 20 mg tadalafilu.
Na základe interakčných štúdií, v ktorých bola použitá iba dávka 10 mg tadalafilu, sa nedajú úplne
vylúčiť klinicky relevantné interakcie pri vyšších dávkach.

Vplyv iných liečiv na tadalafil

Inhibítory cytochrómu P450
Azolové antimykotiká (napr. ketokonazol)
Tadalafil sa metabolizuje predovšetkým prostredníctvom CYP3A4. Selektívny inhibítor CYP3A4 ketokonazol (200 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) jednorazovej dávky tadalafilu (10 mg) 2-násobne a C_max o 15 % v porovnaní s hodnotami AUC a C_max pre samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) jednorazovej dávky tadalafilu (20 mg) 4-násobne a C_max o 22 %.

 Inhibítory proteázy (napr. ritonavir)
Inhibítor proteázy ritonavir (200 mg dvakrát denne), ktorý je inhibítorom CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozíciu (AUC) jednorazovej dávky tadalafilu (20 mg) 2-násobne bez zmeny C_max. Ritonavir (500 mg alebo 600 mg dvakrát denne) zvýšil expozíciu jednorazovej dávky tadalafilu (20 mg) (AUC) o 32 % a C_max znížil o 30 %.
Hoci špecifické interakcie neboli skúmané, ostatné inhibítory proteázy, ako sachinavir a iné inhibítory CYP3A4, ako erytromycín, klaritromycín, itrakonazol a grapefruitová šťava sa spolu s tadalafilom majú používať opatrne, pretože je možné predpokladať, že by mohli zvyšovať plazmatické koncentrácie tadalafilu (pozri časť 4.4). V dôsledku toho sa môže zvýšiť výskyt nežiaducich účinkov popísaných v časti 4.8.
 
Transportné proteíny
Úloha transportných proteínov (napr. P-glykoproteínu) pri distribúcii tadalafilu nie je známa. Preto existuje potenciál liekových interakcií sprostredkovaných inhibíciou transportných proteínov.

Induktory cytochrómu P450
Antimikrobiálne liečivá (napr. rifampicín)
Induktor CYP3A4 rifampicín (600 mg denne) znížil hodnotu AUC tadalafilu o 88 % a C_max o 46 % v porovnaní s hodnotami AUC a C_max po podaní samotného tadalafilu (10 mg). Predpokladá sa, že táto znížená expozícia zníži účinok tadalafilu, rozsah zníženia účinku nie je známy.

Iné induktory CYP3A4, ako sú fenobarbital, fenytoín a karbamazepín, môžu taktiež znížiť plazmatické koncentrácie tadalafilu.

Antagonisty receptora pre endotelín-1 (napr. bosentán)
Bosentán (125 mg dvakrát denne), substrát CYP2C9 a CYP3A4 a stredne silný induktor CYP3A4, CYP2C9 a možno CYP2C19, znížil systémovú expozíciu tadalafilu (40 mg jedenkrát denne) o 42 % a C_max o 27 % po viacnásobnom súbežnom podaní dávky. Účinnosť tadalafilu u pacientov, ktorí sú už liečení bosentánom, sa dostatočne nepreukázala (pozri časti 4.4 a 5.1). Tadalafil neovplyvnil expozíciu (AUC a C_max) bosentánu a jeho metabolitov.

Bezpečnosť a účinnosť kombinácií tadalafilu a iných antagonistov receptora pre endotelín-1 sa neskúmala.

Vplyv tadalafilu na iné lieky

Nitráty
V klinických skúšaniach sa zistilo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzné účinky nitrátov. Z toho dôvodu je podávanie tadalafilu kontraindikované pacientom, ktorí užívajú organický nitrát v akejkoľvek forme (pozri časť 4.3). Na základe výsledkov klinického skúšania, v ktorej 150 jednotlivcov užívalo po dobu 7 dní v rôznych časoch dennú dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublingválneho nitroglycerínu bolo zistené, že interakcia pretrvávala viac ako 24 hodín, ale nebola už zaznamenaná po uplynutí 48 hodín od poslednej dávky tadalafilu. U pacienta užívajúceho akúkoľvek dávku tadalafilu (2,5 mg až 20 mg), keď sa v život ohrozujúcej situácii javí podanie nitrátov z medicínskeho hľadiska ako nevyhnutné, má pred podaním nitrátov uplynúť od užitia poslednej dávky tadalafilu aspoň 48 hodín. Za týchto okolností je možné podať nitráty, ale iba pod priamym lekárskym dohľadom a za náležitého monitorovania hemodynamických funkcií.

Antihypertenzíva (vrátane blokátorov vápnikového kanála)
Súbežné podávanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (5 mg denná dávka a 20 mg ako jednorazová dávka) signifikantne zvyšuje hypotenzný účinok tohto alfablokátora. Účinok trvá najmenej dvanásť hodín a môže byť symptomatický, objaviť sa môže synkopa. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4).
V interakčných štúdiách vykonaných na limitovanom počte zdravých dobrovoľníkov neboli tieto účinky hlásené pri alfuzosíne alebo tamsulozíne. Avšak pozornosť treba venovať pri používaní tadalafilu u pacientov liečených alfablokátormi, a najmä u starších osôb. Liečbu treba začať s minimálnou dávkou a postupne ju upraviť.

V klinicko-farmakologických štúdiách sa skúmal potenciál tadalafilu (10 mg a 20 mg) zosilniť hypotenzné účinky antihypertenzívnych liekov. Skúmal sa pritom vplyv na hlavné skupiny antihypertenzných liekov (buď ako monoterapia alebo ako súčasť kombinovanej liečby), vrátane blokátorov vápnikovéhokanála (amlodipín), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (ACE) (enalapril), betablokátorov (metoprolol), tiazidových diuretík (bendrofluazid) a blokátorov receptorov angiotenzínu II (rozličné typy a dávky, podávané samostatne alebo v kombinácii s tiazidmi, blokátormi vápnikovéhokanála, betablokátormi a/alebo alfablokátormi). Tadalafil (v dávke 10 mg, okrem štúdií s blokátormi receptorov angiotenzínu II a amlodipínom, v ktorých sa použila dávka 20 mg) nemal klinicky významné interakcie so žiadnym liekom z týchto skupín. V inej klinicko-farmakologickej štúdii sa skúmal tadalafil (20 mg) v kombinácii až so 4 triedami antihypertenzív. U jednotlivcov užívajúcich viacero antihypertenzív boli zmeny krvného tlaku pri ambulantných kontrolách vo vzťahu k stupňu kontroly hypertenzie. Účastníci štúdie, ktorých hypertenzia bola dobre kontrolovaná liečbou, vykazovali iba minimálny pokles krvného tlaku podobný zníženiu pozorovanému u zdravých osôb. U osôb v štúdii, ktorých krvný tlak nebol kontrolovaný, bolo pozorované väčšie zníženie krvného tlaku, ktoré však u väčšiny jednotlivcov nebolo spojené s príznakmi hypotenzie. U pacientov, ktorí súbežne užívajú antihypertenzné lieky, môže tadalafil v dávke 20 mg spôsobiť zníženie krvného tlaku, ktoré je (s výnimkou alfablokátorov, napr. doxazosín – pozri vyššie) všeobecne mierne a nie je pravdepodobné, že bude klinicky významné. Pri analýze údajov získaných v klinických štúdiách III. fázy sa taktiež nezistili žiadne rozdiely v profile nežiaducich účinkov medzi pacientmi užívajúcimi tadalafil v kombinácii s antihypertenznými liekmi alebo bez nich. Avšak pacienti, ktorí sú liečení antihypertenzívami, majú byť náležite upozornení na možné zníženie krvného tlaku.

Riociguát
Predklinické štúdie preukázali aditívny systémový účinok na zníženie krvného tlaku, keď sa inhibítory PDE5 kombinovali s riociguátom. V klinických skúšaniach sa dokázalo, že riociguát zosilňuje hypotenzné účinky inhibítorov PDE5. Nezaznamenal sa priaznivý klinický účinok tejto kombinácie v sledovanej populácii. Súbežné použitie riociguátu s inhibítormi PDE5 vrátane tadalafilu je kontraindikované (pozri časť 4.3)

Inhibítory 5-alfa reduktázy
V klinickom skúšaní, v ktorom sa porovnával účinok tadalafilu 5 mg súbežne podávaného s finasteridom 5 mg oproti placebu podávanému spolu s finasteridom 5 mg na zlepšenie príznakov BPH, sa nevyskytli žiadne nové nežiaduce reakcie. Nebola vykonaná formálna štúdia liekových interakcií hodnotiaca vplyv tadalafilu a inhibítorov 5-alfa reduktázy (5-ARI), a preto je potrebné podávať tadalafil súbežne s 5-ARI s opatrnosťou.

Substráty pre CYPIA2 (napr. teofylín)
Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívny inhibítor fosfodiesterázy) sa v klinicko-farmakologickej štúdii nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným farmakodynamickým účinkom bolo malé (3,5 úderov/min) zrýchlenie tepovej frekvencie. Hoci bol tento účinok malý a v štúdii nevykazoval klinickú významnosť, pri súbežnom podaní týchto liekov sa má vziať do úvahy.

Perorálne kontraceptíva
V rovnovážnom stave tadalafil (40 mg jedenkrát denne) zvýšil expozíciu etinylestradiolu (AUC) o 26 % a C_max o 70 % v porovnaní s perorálnym kontraceptívom podávaným s placebom. Tadalafil nemal štatisticky významný účinok na levonorgestrel, čo svedčí o tom, že účinok na etinylestradiol spočíva v inhibícii črevnej sulfatácie tadalafilom. Klinický význam tohto zistenia nie je jasný.

Terbutalín
Podobné zvýšenie AUC a C_max pozorované pri etinylestradiole sa môže očakávať pri perorálnom podaní terbutalínu, pravdepodobne z dôvodu inhibície črevnej sulfatácie tadalafilom. Klinický význam tohto zistenia je nejasný.

Alkohol
Koncentrácie alkoholu (priemerná maximálna koncentrácia alkoholu v krvi 0,08%) neboli ovplyvnené súbežným podaním tadalafilu (10 mg alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny v koncentrácii tadalafilu po 3 hodinách po súbežnom užití s alkoholom. Alkohol bol podávaný za podmienok maximalizujúcich rýchlosť jeho absorpcie (ráno nalačno a bez jedla ešte 2 hodiny po požití alkoholu).
Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerné zníženie krvného tlaku spôsobené alkoholom (0,7 g/kg, t.j. približne 180 ml 40% alkoholu [vodky] u 80 kg muža), u niektorých osôb však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Pokiaľ bol tadalafil podaný s nižšou dávkou alkoholu (0,6 g/kg), hypotenzia nebola pozorovaná a výskyt závratov mal podobnú frekvenciu ako po alkohole samotnom. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne funkcie.

Lieky metabolizované cytochrómom P450
Nepredpokladá sa, že by tadalafil spôsoboval klinicky významnú inhibíciu alebo indukciu klírensu liekov, ktoré sú metabolizované izoformami CYP450. Štúdie potvrdili, že tadalafil neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP450, vrátane CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a CYP2C19.

Substráty pre CYP2C9 (napr. R-warfarín)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu (AUC) S-warfarínu alebo R-warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani nespôsobil zmeny protrombínového času spôsobené warfarínom.

Kyselina acetylsalicylová
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotenciuje predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou acetylsalicylovou.

Substráty P-glykoproteínu (napr.digoxín)
Tadalafil (40 mg raz denne) nemal klinicky významný účinok na farmakokinetiku digoxínu.

Antidiabetické lieky
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s antidiabetikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
K dispozícii sú iba obmedzené údaje o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na priebeh tehotenstva, embryonálny/fetálny vývin, pôrod alebo postnatálny vývin (pozri časť 5.3). Užívanie tadalafilu v tehotenstve sa z preventívnych dôvodov neodporúča.

Dojčenie
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie tadalafilu do materského mlieka u zvierat. Nie je možné vylúčiť riziko pre dojčené dieťa. Tadalafil sa nemá užívať počas dojčenia.

Fertilita
U psov sa objavili účinky, ktoré môžu indikovať poruchu fertility. Dve po sebe nasledujúce klinické skúšania naznačujú, že tento účinok nie je pravdepodobný u ľudí, hoci u niektorých mužov bola zaznamenaná znížená koncentrácia spermií (pozri časti 5.1 a 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tadalafil má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Hoci výskyt závratov v klinických skúšaniach bol podobný v ramenách s placebom a tadalafilom, pred vedením motorových vozidiel alebo používaním strojov pacienti majú poznať, ako reagujú na podanie tadalafilu.

4.8 Nežiaduce účinky

Erektilná dysfunkcia alebo benígna hyperplázia prostaty
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich tadalafil na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty boli bolesť hlavy, dyspepsia, bolesť chrbta a myalgia, u ktorých incidencia narastala so zvyšujúcou sa dávkou tadalafilu. Hlásené nežiaduce účinky boli prechodné a zvyčajne mierne alebo stredne závažné. Najčastejšie bola bolesť hlavy hlásená pri užívaní tadalafilu jedenkrát denne medzi 10-tym a 30-tym dňom od začiatku liečby.

Tabuľkové zhrnutie nežiaducich účinkov
V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce účinky zo spontánnych hlásení v placebom kontrolovaných klinických štúdiách (zahŕňajúcich celkovo 8 022 pacientov liečených tadalafilom
a 4 422 pacientov užívajúcich placebo) v liečbe erektilnej dysfunkcie podľa potreby alebo jedenkrát denne alebo v liečbe benígnej hyperplázie prostaty jedenkrát denne.

Frekvencia výskytu: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme ( z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému
		Hypersenzitívne reakcie	Angioedém2
Poruchy nervového systému
	Bolesť hlavy	Závrat	Mozgová príhoda1 (vrátane krvácavých príhod), synkopa, tranzitórne ischemické ataky1, migréna2, záchvaty2, prechodná amnézia
Poruchy oka
		Rozmazané videnie, pocity opisované ako bolesť oka	Poruchy zorného poľa, opuch očných viečok, hyperémia spojovky, nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION)2, cievna oklúzia sietnice2
Poruchy ucha a labyrintu
		Tinnitus	Náhla strata sluchu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti1
		Tachykardia, palpitácie	Infarkt myokardu, nestabilná angína pectoris2, ventrikulárna arytmia2
Poruchy ciev
	Návaly tepla	Hypotenzia3, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
	Nazálna kongescia	Dyspnoe, epistaxa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
	Dyspepsia	Bolesť brucha, vracanie, nauzea, gastroezofageálny reflux
Poruchy kože a podkožného tkaniva
		Vyrážka	Hyperhidróza (potenie), urtikária, Stevensonov-Johnsonov syndróm2, exfoliatívna dermatitída2
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
	Bolesť chrbta, myalgia, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest
		Hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
		Predĺžené erekcie	Krvácanie z penisu, hematospermia, priapizmus
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
		Bolesť na hrudníku1, únava, periférny edém	Edém tváre2, náhla srdcová smrť1,2

¹ Väčšina pacientov mala preexistujúce kardiovaskulárne rizikové faktory (pozri časť 4.4).
² Nežiaduce reakcie hlásené v rámci postmarketingového sledovania nepozorované v placebom kontrolovaných klinických skúšaniach.
³ Častejšie hlásené, keď bol tadalafil podaný pacientom, ktorí už užívajú antihypertenzíva.

Opis vybraných nežiaducich reakcií
U pacientov liečených tadalafilom jedenkrát denne bol hlásený mierne zvýšený výskyt abnormalít EKG, najmä sínusovej bradykardie v porovnaní s placebom. Väčšina týchto abnormalít EKG nesúvisela s nežiaducimi reakciami.

Ostatné osobitné skupiny pacientov
Údaje o pacientoch starších ako 65 rokov, ktorí počas klinického skúšania užívali tadalafil, či už na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty, sú obmedzené. V klinických skúšaniach s tadalafilom užívaným podľa potreby na liečbu erektilnej dysfunkcie bola hlásená hnačka častejšie u pacientov starších ako 65 rokov. V klinických skúšaniach s tadalafilom 5 mg tadalafilu užívanými jedenkrát denne na liečbu benígnej hyperplázie prostaty boli hlásené závraty a hnačka častejšie u pacientov starších ako 75 rokov veku.

Pľúcna arteriálna hypertenzia
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky vyskytujúce sa u ≥10 % pacientov pri liečbe tadalafilom 40 mg boli bolesti hlavy, nevoľnosť, bolesť chrbta, dyspepsia, návaly, myalgia, nazofaryngitída a bolesť končatín. Hlásené nežiaduce účinky boli prechodné, prevažne miernej až strednej intenzity. Údaje o nežiaducich účinkoch u pacientov starších ako 75 rokov sú obmedzené.

V pivotnej placebom kontrolovanej štúdii s tadalafilom na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) bolo celkovo 323 pacientov liečených tadalafilom v dávkach, ktoré sa pohybovali v rozmedzí od 2,5 mg do 40 mg jedenkrát denne a 82 pacientov bolo liečených placebom. Liečba trvala 16 týždňov. Celková frekvencia ukončenia liečby z dôvodu nežiaducich udalostí bola nízka (tadalafil 11 %, placebo 16 %). Tristopäťdesiatsedem (357) osôb, ktoré dokončili pivotnú štúdiu, bolo zaradených do dlhodobej rozšírenej štúdie. Skúmané dávky boli 20 mg a 40 mg jedenkrát denne.

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov
V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce účinky hlásené počas placebom kontrolovanej klinickej štúdie u pacientov s PAH liečených tadalafilom. V tabuľke sú uvedené aj niektoré nežiaduce účinky, ktoré boli hlásené v klinických štúdiách s tadalafilom na liečbu mužskej erektilnej dysfunkcie a/alebo po jeho uvedení na trh. Frekvencia týchto udalostí bola buď označená ako „neznáma“, pretože ju nemožno odhadnúť z dostupných údajov u pacientov s PAH, alebo bola frekvencia odhadnutá na základe údajov z pivotnej placebom kontrolovanej klinickej štúdie s tadalafilom.

Určenie frekvencií: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1000 až < 1/100),
zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Veľmi časté	Časté	Menej časté		Zriedkavé	Neznáme1
Poruchy imunitného systému
	Hypersenzitívne reakcie5				Angioedém
Poruchy nervového systému
bolesť hlavy6	Synkopa, migréna5	Záchvaty5, prechodná amnézia5			Cievna mozgová príhoda2 (vrátane krvácavých príhod)
Poruchy oka
	Rozmazané videnie				Nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (naion), retinálna vaskulárna oklúzia, porucha zorného poľa
Poruchy ucha a labyrintu
		Tinnitus			Náhla hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
	Palpitácie2,5	Náhla srdcová smrť2,5, tachykardia2,5			Nestabilná angína pectoris2, ventrikulárna arytmia, infarkt myokardu2
Poruchy ciev
návaly	Hypotenzia	Hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Nazofaryngitída (vrátane nazálnej kongescie, sínusovej kongescie a rinitídy)	Krvácanie z nosa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Nauzea, dyspepsia (vrátane bolesti brucha/abdominálneho diskomfortu3)	Vracanie, gastroezofageálny reflux
Poruchy kože a podkožného tkaniva
	Vyrážka	Žihľavka5, hyperhidróza (potenie)5			Stevensov- Johnsonov syndróm, exfoliatívna dermatitída
Poruchy obličiek a močových ciest
		Hematúria
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Myalgia, bolesť chrbta, bolesť končatín (vrátane diskomfortu končatín)
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
	Zvýšené maternicové krvácanie4	Priapizmus5, krvácanie z penisu, hematospermia			Predĺžené erekcie
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
	Edém tváre, bolesť na hrudníku2

¹ Udalosti, ktoré neboli hlásené v registračných štúdiách a ich frekvenciu nemožno odhadnúť z dostupných údajov. Nežiaduce účinky boli zahrnuté do tabuľky na základe údajov z postmarketingového sledovania alebo z klinických štúdií s použitím tadalafilu pri liečbe erektilnej dysfunkcie.
² Väčšina pacientov, u ktorých boli hlásené tieto nežiaduce udalosti, vykazovala už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov.
³ Zahnuté sú súčasné termíny podľa MedDRA: tráviace ťažkosti, bolesť brucha, bolesť v podbrušku, bolesť v nadbrušku a žalúdočné ťažkosti.
⁴ Klinický termín (nie podľa MedDRA), ktorý zahŕňa hlásenia o nezvyčajnom/nadmernom menštruačnom krvácaní, ako je menorágia, metrorágia, menometrorágia alebo vaginálne krvácanie.
⁵ Nežiaduce účinky boli zahrnuté do tabuľky na základe údajov z postmarketingového sledovania alebo z klinickej štúdie s použitím tadalafilu pri liečbe erektilnej dysfunkcie, a navyše odhady frekvencie výskytu sú založené len na 1 alebo 2 pacientoch s nežiaducim účinkom v pivotnej placebom kontrolovanej štúdii s tadalafilom.
⁶ Najčastejšie opisovaným nežiaducim účinkom bola bolesť hlavy. Bolesť sa môže objaviť na začiatku liečby a v priebehu liečby sa zmenšuje.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zdravým osobám boli podané jednorazové dávky do 500 mg a pacientom s erektilnou dysfunkciou sa podali opakované denné dávky do 100 mg. Nežiaduce udalosti boli podobné ako pri nižších dávkach.
V prípade predávkovania je potrebné začať štandardnú podpornú liečbu. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, lieky určené na liečbu erektilnej dysfunkcie, ATC kód: G04BE08.

Mechanizmus účinku
Tadalafil je silný a selektívny, reverzibilný inhibítor fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) špecifickej pre cyklický guanozín-monofosfát (cGMP).

Erektilná dysfunkcia a benígna hyperplázia prostaty
Zatiaľ čo sexuálna stimulácia spôsobuje lokálne uvoľnenie oxidu dusnatého, inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. To vedie k relaxácii hladkej svaloviny a umožneniu vtoku krvi do tkanív penisu s následnou erekciou. Tadalafil nemá žiadny účinok v liečbe erektilnej dysfunkcie bez sexuálnej stimulácie.

Účinok inhibície PDE5 na koncentráciu cGMP v corpus cavernosum je tiež pozorovaný v hladkom svale prostaty, močového mechúra a ich cievnych zásobení. Výsledná vaskulárna relaxácia zvyšuje prietok krvi, čo môže byť mechanizmus, ktorým sú príznaky benígnej hyperplázie prostaty potlačené. Tieto vaskulárne účinky môžu byť doplnené inhibíciou aferentnej nervovej aktivity močového mechúra a relaxácie hladkého svalstva prostaty a močového mechúra.

Pľúcna arteriálna hypertenzia
Pľúcna arteriálna hypertenzia súvisí s poruchou uvoľňovania oxidu dusnatého v cievnom endoteli a s následným znížením koncentrácií cGMP v hladkej svalovine pľúcnych ciev. PDE5 je prevládajúcou fosfodiesterázou v pľúcnom cievnom riečisku. Inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje koncentráciu cGMP, čo vedie k uvoľneniu buniek hladkého svalstva pľúcnych ciev a k vazodilatácii pľúcneho cievneho riečiska.'

Farmakodynamické účinky
V in vitro štúdiách sa ukázalo, že tadalafil je selektívnym inhibítorom PDE5. PDE5 je enzým nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej v kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5 je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE1, PDE2 a PDE4, enzýmy, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných orgánoch. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3, enzým, ktorý sa nachádza v srdci a cievach. Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože PDE3 sa zapája pri kontrakcii myokardu. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 - PDE10.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
V porovnaní s placebom, tadalafil 20 mg podávaný zdravým osobám neviedol k žiadnym významným zmenám systolického a diastolického krvného tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6/0,8 mmHg), systolického a diastolického krvného tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2/4,6 mmHg) a srdcovej frekvencie.

V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworthovom - Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1%).

Boli vykonané tri štúdie u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku tadalafilu 10 mg (jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na spermatogenézu. V dvoch z týchto štúdií boli v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako sú motilita, morfológia a hladina folikuly stimulujúceho hormónu (FSH).

Erektilná dysfunkcia
Boli vykonané tri klinické skúšania s 1 054 pacientmi v domácom prostredí a sledovalo sa obdobie reakcie pacienta na tadalafil podávaného podľa potreby. Tadalafil v porovnaní s placebom preukázal štatisticky významné zlepšenie erektilnej funkcie a schopnosti mať úspešný pohlavný styk v období až do 36 hodín po jeho užití, rovnako ako schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný pohlavný styk už 16 minút po jeho užití.

Tadalafil v dávkach od 2 do 100 mg bol hodnotený v 16 klinických skúšaniach zahŕňajúcich 3 250 pacientov, vrátane pacientov s erektilnou dysfunkciou rôznych stupňov závažnosti (mierna, stredne závažná, závažná), etiológie, veku (v rozmedzí od 21 do 86 rokov) a etnickej príslušnosti. Väčšina pacientov hlásila poruchy erekcie v trvaní najmenej 1 rok. V štúdiách primárnej účinnosti u všeobecnej populácie 81 % pacientov uviedlo, že tadalafil zlepšil erekciu v porovnaní s 35 % pri placebe. Aj pacienti s erektilnou dysfunkciou vo všetkých kategóriách závažnosti uviedli zlepšenie erekcie počas užívania tadalafilu (86 % pre miernu, 83 % pre stredne závažnú a 72 % pre závažnú dysfunkciu v porovnaní s 45 % pre miernu, 42 % pre stredne závažnú a 19 % pre závažnú dysfunkciu pri placebe). V štúdiách primárnej účinnosti bolo 75 % pokusov o pohlavný styk u pacientov liečených tadalafilom úspešných v porovnaní s 32 % u pacientov užívajúcich placebo.

V 12-týždňovom skúšaní vykonanom u 186 pacientov (142 užívali tadalafil, 44 placebo) so
sekundárnou erektilnou dysfunkciou spôsobenou poranením miechy tadalafil signifikantne zlepšoval
erektilnú funkciu vedúcu ku 48 % priemernému podielu úspešných pokusov o pohlavný styk na účastníka u pacientov užívajúcich tadalafil 10 alebo 20 mg (flexibilná dávka, podľa potreby) v porovnaní so 17 % pacientov užívajúcimi placebo.

Na zhodnotenie tadalafilu podávaného jedenkrát denne v dávkach 2,5, 5 a 10 mg boli pôvodne vykonané 3 klinické štúdie zahŕňajúce 853 pacientov rôzneho veku (od 21 do 82 rokov) a rôznej etnickej príslušnosti s erektilnou dysfunkciou rôznej závažnosti (mierna, stredne závažná, závažná) a etiológie. V dvoch štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť na vzorke celkovej populácie bol priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov 57 a 67 % pri tadalafile 5 mg, 50 % pri tadalafile 2,5 mg v porovnaní s 31 a 37 % pri placebe. V štúdii s pacientmi so sekundárnou erektilnou dysfunkciou pri diabete bol priemerný podiel úspešných pokusov o pohlavný styk na jedného účastníka 41 a 46 % pri tadalafile 5 mg a pri tadalafile 2,5 mg v porovnaní s 28% pri placebe. Väčšina pacientov vo všetkých troch štúdiách reagovala na predchádzajúcu liečbu PDE5 inhibítormi užívanými podľa potreby. V ďalšom skúšaní bolo 217 pacientov, ktorí ešte neboli liečení PDE5 inhibítormi, randomizovaných na tadalafil 5 mg jedenkrát denne oproti placebu. Priemerný podiel úspešných pokusov o pohlavný styk na jedného účastníka bol 68 % v prospech tadalafilu oproti 52 % pacientov užívajúcich placebo.

Benígna hyperplázia prostaty
Tadalafil sa skúmal v 4 klinických skúšaniach v trvaní 12 týždňov so zaradením viac ako 1 500 pacientov s prejavmi a príznakmi benígnej hyperplázie prostaty. Zlepšenie celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov pri tadalafile 5 mg v štyroch skúšaniach bolo -4,8; -5,6; - 6,1 a - 6,3 v porovnaní s placebom -2,2; -3,6; -3,8; -4,2 v uvedenom poradí. Zlepšenie celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov sa prejavilo už v 1. týždni. V jednom zo skúšaní s 0,4 mg tamsulozínu ako účinným komparátorom, bolo zlepšenie celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov pri tadalafile 5 mg -6,3;-5,7 a -4,2 pri placebe v uvedenom poradí.

Jedno z týchto skúšaní hodnotilo zlepšenie erektilnej dysfunkcie a prejavy a príznaky benígnej hyperplázie prostaty u pacientov s oboma ochoreniami. V tomto skúšaní bolo zlepšenie erektilnej dysfunkcie v oblasti medzinárodného indexu erektilnej funkcie a celkového medzinárodného skóre prostatických príznakov 6,5 a -6,1 pri tadalafile 5 mg v porovnaní s 1,8 a -3,8 pri placebe v uvedenom poradí. Priemerný podiel úspešných pokusov o pohlavný styk na jedného účastníka bol 71,9 % v prospech tadalafilu 5 mg oproti 48,3 % pacientov užívajúcich placebo.

Zachovanie účinku sa hodnotilo v otvorenom rozšírení jedného zo skúšaní, ktoré ukázalo, že zlepšenie celkového medzinárodného skóre prostatických symptómov pozorované počas 12 týždňov sa udržalo až počas 1 ďalšieho roka liečby tadalafilom 5 mg.

Pľúcna arteriálna hypertenzia (PAH)
Uskutočnila sa randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia so 405 pacientmi s pľúcnou arteriálnou hypertenziou. Povolenou prebiehajúcou liečbou bola liečba bosentánom (stabilná udržiavacia dávka až do 125 mg dvakrát denne) a dlhodobá liečba antikoagulanciami, digoxínom, diuretikami a kyslíkom. Viac ako polovica (53,3 %) pacientov v štúdii užívala súbežnú liečbu bosentánom.

Pacienti boli náhodne vybratí do jednej z piatich liečebných skupín (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tadalafilu alebo placebo). Pacienti boli vo veku minimálne 12 rokov a mali diagnostikovanú PAH, ktorá bola idiopatická, súvisela s kolagenózou, používaním anorexigénu, infekciou vírusom ľudskej imunitnej nedostatočnosti (HIV), defektom predsieňovej priehradky alebo súvisela s chirurgickou opravou minimálne 1 rok trvajúceho kongenitálneho skratu medzi systémovým a pľúcnym riečiskom (napr. defekt komorovej priehradky, otvorený ductus arteriosus). Priemerný vek všetkých pacientov bol 54 rokov (v rozmedzí 14 až 90 rokov), pričom väčšina pacientov boli belosi (80,5 %) a ženy (78,3 %). Etiológia pľúcnej arteriálnej hypertenzie (PAH) bola predovšetkým idiopatická PAH (61,0 %) a PAH súvisiaca s vaskulárnou kolagenózou (23,5 %). Väčšina pacientov mala funkčnú triedu III (65,2 %) alebo II (32,1 %) podľa WHO (World Health Organization t.j. Svetová zdravotnícka organizácia). Priemerná východisková vzdialenosť prejdená chôdzou za 6 minút (6MWD, mean baseline 6-minute-walk-distance) bola 343,6 metra.

Primárnym koncovým ukazovateľom účinnosti bola zmena vzdialenosti prejdenej chôdzou za 6 minút (6MWD) v 16. týždni z východiskovej hodnoty. Iba tadalafil 40 mg dosiahol protokolom definovanú úroveň významnosti, čo sa týka mediánu zvýšenia 6MWD o 26 metrov upraveného vzhľadom na placebo (p = 0,0004; 95 % CI: 9,5, 44,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda) (priemer 33 metrov, 95 % CI: 15,2, 50,3). Zlepšenie vzdialenosti prejdenej chôdzou bolo zjavné od 8. týždňa liečby. Významné zlepšenie (p < 0,01) v 6MWD sa preukázalo v 12. týždni, kedy boli pacienti požiadaní, aby počkali s užitím skúmaného lieku, aby sa zistila minimálna koncentrácia liečiva. Výsledky sa celkovo zhodovali v podskupinách vzhľadom na vek, pohlavie, etiológiu PAH a východiskovú funkčnú skupinu WHO a 6MWD. Medián zvýšenia 6MWD upraveného vzhľadom na placebo bol 17 metrov (p = 0,09; 95 % CI: -7,1, 43,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda) (priemer 23 metrov, 95 % CI; -2,4, 47,8) u tých pacientov, ktorým sa tadalafil 40 mg podával navyše k ich súbežnej liečbe bosentánom (n = 39) a 39 metrov (p < 0,01, 95 % CI: 13,0, 66,0; vopred špecifikovaná Hodgesova-Lehmanova metóda) (priemer 44 metrov, 95 % CI: 19,7, 69,0) u tých pacientov, ktorí dostávali samotný tadalafil 40 mg (n = 37).

Podiel pacientov so zlepšením funkčnej triedy WHO do 16. týždňa bol podobný v skupine s tadalafilom 40 mg (23 %) a v placebovej skupine (21 %). Výskyt klinického zhoršenia do 16. týždňa u pacientov liečených tadalafilom 40 mg (5 %; 4 zo 79 pacientov) bol nižší ako pri placebe (16 %; 13 z 82 pacientov). Zmeny v Borgovom skóre dýchavičnosti boli malé a bezvýznamné pri placebe aj tadalafile 40 mg.

Navyše boli pri tadalafile 40 mg v porovnaní s placebom pozorované zlepšenia v doménach dotazníka SF-36 - fyzickej činnosti, telesného obmedzenia, telesnej bolesti, celkového zdravia, vitality a sociálnej aktivity. V doménach dotazníka SF-36 - emočného a mentálneho zdravia sa nepozorovali žiadne zlepšenia. Pri tadalafile 40 mg sa v porovnaní s placebom pozorovali zlepšenia v skóre EuroQol (EQ- 5D) US a UK indexu, ktoré zahŕňali mobilitu, starostlivosť o seba samého, zvyčajné činnosti, bolesť/ťažkosti, zložky úzkosti/depresie a vo vizuálnej analógovej škále (VAS).

Meranie kardiopulmonálnej hemodynamiky sa uskutočnilo u 93 pacientov. Tadalafil 40 mg zvýšil výdaj srdca (0,6 l/min) a znížil pľúcny arteriálny tlak (-4,3 mm Hg) a pľúcnu vaskulárnu rezistenciu
(-209 dyn.s/cm⁵) v porovnaní s východiskovou hodnotou (p < 0,05). Post hoc analýzy však preukázali, že zmeny z východiskových hodnôt kardiopulmonálnych hemodynamických parametrov v skupine liečenej tadalafilom 40 mg sa významne nelíšili od placeba.

Dlhodobá liečba PAH
357 pacientov z placebom kontrolovanej štúdie sa zúčastnilo dlhodobej rozšírenej štúdie. Z toho 311 pacientov bolo liečených tadalafilom minimálne 6 mesiacov a 293 pacientov 1 rok (medián expozície 365 dní; rozmedzie 2 dni až 415 dní). U tých pacientov, u ktorých existujú údaje, je miera prežívania v prvom roku 96,4 %. Navyše vzdialenosť prejdená chôdzou za 6 minút a funkčná trieda WHO sa zdajú byť stabilné u pacientov liečených tadalafilom počas 1 roka.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tadalafilom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu erektilnej dysfunkcie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tadalafilom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu pľúcnej arteriálnej hypertenzie. Informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Tadalafil sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje, pričom priemerná maximálna pozorovaná plazmatická koncentrácia liečiva (C_max) sa dosahuje priemerne za 2 hodiny po užití. Absolútna biologická dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.
Rýchlosť a rozsah absorpcie tadalafilu nezávisí od príjmu potravy, preto sa tadalafil môže užívať s jedlom alebo bez jedla. Čas podania (ráno alebo večer po jednorazovej dávke 10 mg) nemal klinicky významný účinok na rýchlosť a rozsah absorpcie.

Distribúcia
Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 77 l v rovnovážnom stave, čo ukazuje, že tadalafil je distribuovaný do tkanív. Pri terapeutických koncentráciách sa 94 % tadalafilu viaže na plazmatické bielkoviny. Porucha renálnej funkcie nemá žiadny vplyv na väzbu liečiva na plazmatické bielkoviny.
Menej ako 0,0005 % podanej dávky sa prejavilo v semene zdravých osôb.

Biotransformácia
Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným cirkulujúcim metabolitom je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej 13 000-krát menší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.

Eliminácia
U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu v rovnovážnom stave 3,4 l/h a priemerný terminálny polčas je 16 hodín. Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov, najmä stolicou (približne 61 % z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom (približne
36 % z podanej dávky).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tadalafilu u zdravých osôb je lineárne závislá od času a dávky. V dávkovom rozmedzí 2,5 až 20 mg stúpa u zdravých dobrovoľníkov expozícia tadalafilu (AUC) priamo úmerne s dávkou. Medzi 20 mg a 40 mg sa pozorovalo menšie ako proporcionálne zvýšenie expozície.
Počas podávania 20 mg a 40 mg tadalafilu jedenkrát denne sa dosiahli plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave v priebehu 5 dní a expozícia je približne 1,5 násobná ako expozícia po jednorazovej dávke.

Farmakokinetika populácie
Farmakokinetika tadalafilu stanovená v populácii pacientov s erektilnou dysfunkciou je podobná ako u osôb bez erektilnej dysfunkcie.

U pacientov s pľúcnou hypertenziou, ktorí neužívali súbežne bosentán, bola priemerná expozícia tadalafilu 40 mg v rovnovážnom stave o 26 % vyššia v porovnaní s expozíciou u zdravých dobrovoľníkov. V porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi sa nezistili žiadne klinicky významné rozdiely v C_max. Výsledky naznačujú nižší klírens tadalafilu u pacientov s pľúcnou hypertenziou v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi.

Osobitné skupiny

Starší ľudia
Zdravé staršie osoby (65 rokov a starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu po dávke 10 mg, čo vedie k zvýšeniu expozície (AUC) o 25% v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19-45 rokov. Vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje úpravu dávkovania.

Renálna insuficiencia
V klinicko-farmakologických štúdiách s jednorazovými dávkami tadalafilu (5 mg až 20 mg) bola systémová expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s miernou (klírens kreatinínu 51 až 80 ml/min) alebo stredne závažnou (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poruchou funkcie obličiek a tiež u dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhávania obličiek. U hemodialyzovaných pacientov bola C_max o 41% vyššia v porovnaní so zdravými osobami. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.
Vzhľadom na zvýšenú expozíciu tadalafilu (AUC), obmedzené klinické skúsenosti a chýbajúcu schopnosť ovplyvniť klírens dialýzou sa tadalafil neodporúča u pacientov so závažnou renálnou poruchou.

Hepatálna insuficiencia
U osôb s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (Childova –Pughova trieda A a B) je expozícia tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná so zdravými osobami. O bezpečnosti tadalafilu u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (Childova – Pughova trieda C ) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. Pre pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje o užívaní tadalafilu jedenkrát denne. Ak je tadalafil predpísaný jedenkrát denne, musí lekár individuálne dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika.

Pacienti so závažnou cirhózou pečene (Childova-Pughova trieda C) sa neskúmali a preto sa im podávanie tadalafilu neodporúča.

Pacienti s diabetom
Expozícia (AUC) tadalafilu po dávke 10 mg u diabetikov je približne o 19% nižšia ako hodnota AUC u zdravých osôb. Tento rozdiel v expozícii si nevyžaduje úpravu dávkovania.

Rasa
Farmakokinetické štúdie zahŕňali osoby a pacientov rôznych etnických skupín a nezistili sa žiadne rozdiely v typickej expozícii tadalafilu. Žiadna úprava dávky sa nevyžaduje.

Pohlavie
U zdravých žien a mužov sa po jednorazovej dávke a viacnásobných dávkach tadalafilu nepozorovali
žiadne klinicky významné rozdiely v expozícii. Žiadna úprava dávky sa nevyžaduje.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
Na potkanoch alebo myšiach, ktorým boli podávané dávky tadalafilu až do 1 000 mg/kg/deň, sa nezistili žiadne náznaky teratogenity, embryotoxicity a fetotoxicity. V štúdii, ktorá hodnotila prenatálny a postnatálny vývin u potkanov, bola dávka, pri ktorej sa nezistil žiadny účinok 30 mg/kg/deň. U gravidných potkanov bola AUC pre vypočítané voľné liečivo pri tejto dávke približne 18-krát vyššia ako bolo zistené u ľudí po podaní dávky 20 mg.
U samíc a samcov potkanov sa nezistila žiadna porucha plodnosti. U psov, ktorým sa podával tadalafil počas obdobia 6 až 12 mesiacov v denných dávkach 25 mg/kg/deň (čo je minimálne trojnásobne vyššia expozícia [rozmedzie 3,7 – 18,6] než u ľudí pri jednotlivej dávke 20 mg) a väčších, sa zistila regresia epitelu semenných kanálikov, ktorá u niektorých psov viedla k zníženiu spermatogenézy. Pozri tiež časť 5.1.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
hypromelóza ftalát
manitol
sodná soľ kroskarmelózy
laurylsulfát sodný
stearan horečnatý (E572)

Filmový obal:
monohydrát laktózy
hypromelóza
mastenec (E553b)
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
triacetín (E1518)
červený oxid železitý (E172) – iba v 2,5 mg tabletách

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Veľkosti balenia: (blister OPA/Alu/PVC//Alu fólia): 2, 4, 8, 12, 14, 28, 56 a 84 filmom obalených tabliet v škatuľke.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.
Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa musí zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovinsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Tadilecto 2,5 mg filmom obalené tablety: 83/0069/17-S
Tadilecto 5 mg filmom obalené tablety: 83/0070/17-S
Tadilecto 10 mg filmom obalené tablety: 83/0071/17-S
Tadilecto 20 mg filmom obalené tablety: 83/0072/17-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Marec 2017