TADALAFIL PMCS 20 MG tbl flm 12x20 mg (blis.PVC/PVDC/Al)

5 mg, 10 mg a 20 mg filmom obalených tabliet na perorálne
použitie.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

V klinických skúšaniach sa zistilo, že tadalafil zosilňuje hypotenzné účinky nitrátov. To
pravdepodobne vyplýva z kombinovaných účinkov nitrátov a tadalafilu na metabolickú dráhu
oxid dusnatý/cGMP. Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie Tadalafilu PMCS pacientom užívajúcim organické nitráty v akejkoľvek forme (pozri časť 4.5).

Tadalafil PMCS sa nesmie používať u mužov so srdcovým ochorením, pre ktorých sa sexuálna aktivita neodporúča. Potenciálne kardiálne riziko sexuálnej aktivity u pacientov s kardiovaskulárnym ochorením zváži ošetrujúci lekár.
Nasledujúce skupiny pacientov s kardiovaskulárnym ochorením neboli zahrnuté v klinických skúšaniach, a preto je u nich použitie tadalafilu kontraindikované:
- pacienti s infarktom myokardu počas posledných 90 dní,
- pacienti s nestabilnou angínou pektoris alebo angínou pektoris, ktorá sa prejavuje počas
pohlavného styku,
- pacienti so zlyhaním srdca NYHA 2 alebo väčším počas posledných 6 mesiacov,
- pacienti s neliečenými arytmiami, hypotenziou (< 90/50 mm Hg) alebo neliečenou
hypertenziou,
- pacienti s mozgovou príhodou počas posledných 6 mesiacov.

Tadalafil PMCS je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú stratu videnia v jednom oku v dôsledku
nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (non-arteritic anterior ischaemic optic
neuropathy, NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou
expozíciou inhibítoru PDE5 (pozri časť 4.4).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Pred liečbou Tadalafilom PMCS
Pri diagnostike erektilnej dysfunkcie je potrebné pred zvážením farmakologickej liečby zohľadniť anamnézu a výsledky lekárskeho vyšetrenia a určiť potenciálne skryté príčiny.
Pred začatím akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie lekár má zvážiť kardiovaskulárny stav
pacienta, pretože v súvislosti so sexuálnou aktivitou existuje určitý stupeň kardiálneho rizika.
Tadalafil má vazodilatačné vlastnosti, ktoré spôsobujú mierne a prechodné zníženie krvného tlaku
(pozri časť 5.1), a ako taký potencuje hypotenzný účinok nitrátov (pozri časť 4.3).
V rámci vyšetrenia erektilnej dysfunkcie je potrebné diagnostikovať jej možné príčiny, pričom
príslušná liečba sa stanoví až po dostatočnom lekárskom vyšetrení. Nie je známe, či je tadalafil účinný
u pacientov, ktorí sa podrobili operačnému zákroku v panvovej oblasti alebo radikálnej prostatektómii bez zachovania nervov.

Kardiovaskulárne udalosti
V postmarketingovom sledovaní a/alebo v klinických skúšaniach boli hlásené závažné kardiovaskulárne udalosti, vrátane infarktu myokardu, náhlej smrti, nestabilnej angíny pektoris, ventrikulárnej arytmie, mozgovej príhody, tranzitórnych ischemických atakov, bolesti na hrudníku, palpitácií a tachykardií. Väčšina pacientov, u ktorých boli tieto udalosti hlásené, vykazovali už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Nedá sa však definitívne určiť, či boli hlásené udalosti v priamej súvislosti s týmito rizikovými faktormi, s tadalafilom, so sexuálnou aktivitou alebo s kombináciou týchto či ďalších faktorov.
U pacientov užívajúcich súčasne antihypertenzné lieky môže tadalafil vyvolať zníženie krvného
tlaku. Na začiatku liečby tadalafilom jedenkrát denne je potrebné klinické zváženie prípadnej úpravy
dávky antihypertenznej liečby.
U pacientov užívajúcich alfa₁-blokátory môže súčasné podanie tadalafilu viesť u niektorých pacientov
k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5). Kombinácia tadalafilu s doxazosínom sa neodporúča.

Zrak
V súvislosti s užitím tadalafilu a iných inhibítorov PDE5 boli hlásené poruchy zraku a prípady
NAION. Pacient má byť poučený, aby v prípade náhlej poruchy videnia prestal užívať Tadalafil PMCS a ihneď sa poradil s lekárom (pozri časť 4.3).

Poruchy funkcie obličiek a pečene
Z dôvodu zvýšenej expozície tadalafilu (AUC), obmedzenej klinickej skúsenosti a nedostatočnej
schopnosti ovplyvňovať klírens dialýzou, dávkovanie Tadalafilu PMCS jedenkrát denne sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.
O bezpečnosti použitia tadalafilu jedenkrát denne u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou
(trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. Dávkovanie
jedenkrát denne sa nehodnotilo u pacientov s hepatálnou insuficienciou. V prípade predpísania Tadalafilu PMCS musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika.

Priapizmus a anatomická deformácia penisu
Pacientov, u ktorých trvá erekcia 4 hodiny a viac, je potrebné poučiť o nutnosti okamžitého
vyhľadania lekára. Ak nedôjde k okamžitej liečbe priapizmu, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu
a k trvalej strate potencie.
Tadalafil PMCS je potrebné užívať s opatrnosťou u pacientov s anatomickými deformáciami penisu (ako je angulácia, fibróza kavernóznych telies alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov trpiacich
ochoreniami, ktoré môžu predisponovať ku vzniku priapizmu (ako je kosáčiková anémia,
mnohopočetný myelóm alebo leukémia).

Použitie s inhibítormi CYP3A4
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní Tadalafilu PMCS pacientom užívajúcim silné inhibítory CYP3A4 (ritonavir, sachinavir, ketokonazol, itrakonazol a erytromycín), keďže bola v kombinácii s týmito liekmi pozorovaná zvýšená systémová expozícia tadalafilu (AUC) (pozri časť 4.5).

Tadalafil PMCS a iné lieky na liečbu erektilnej dysfunkcie
Bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby tadalafilu a inými PDE5 inhibítormi alebo inými
liekmi na liečbu erektilnej dysfunkcie nebola preskúmaná. Pacienti majú byť poučení, aby neužívali Tadalafil PMCS v takýchto kombináciách.

Laktóza
Tadalafil PMCS obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou galaktózy a laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.

4.5 Liekové a iné interakcie

Ako je popísané nižšie, interakčné štúdie boli vykonané s dávkami 10 mg a/alebo 20 mg tadalafilu. Na
základe tých interakčných štúdií, kde bola použitá iba dávka 10 mg, sa nedajú úplne vylúčiť klinicky
relevantné interakcie pri vyššom dávkovaní.

Vplyv iných liečiv na tadalafil

Inhibítory cytochrómu P450
Tadalafil sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4. Selektívny inhibítor CYP3A4,
ketokonazol (200 mg denne), zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (10 mg) 2-násobne a C_max o 15 %
v porovnaní s hodnotami AUC a C_max pre samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denne) zvýšil
expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) 4-násobne a C_max o 22 %. Inhibítor proteázy ritonavir (200 mg 2-
krát denne), ktorý je inhibítorom CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozíciu (AUC)
tadalafilu (20 mg) 2-násobne bez zmeny C_max. Hoci špecifické interakcie neboli skúmané, ostatné
inhibítory proteázy, ako sachinavir, a iné inhibítory CYP3A4, ako erytromycín, klaritromycín,
itrakonazol a grapefruitová šťava sa spolu s tadalafilom majú používať opatrne, pretože je možné predpokladať, že by mohli zvyšovať plazmatické koncentrácie tadalafilu (pozri časť 4.4). Následkom
toho sa môže zvýšiť výskyt nežiaducich reakcií popísaných v časti 4.8.

Transportné proteíny
Úloha transportných proteínov (napr. p-glykoproteínu) pri distribúcii tadalafilu nie je známa. Aj tak
však existuje potenciál liekových interakcií sprostredkovaných inhibíciou transportných proteínov.

Induktory cytochrómu P450
Rifampicín, ktorý je induktorom CYP3A4, znížil hodnotu AUC tadalafilu o 88 % v porovnaní
s hodnotami AUC po podaní samotného tadalafilu (10 mg). Predpokladá sa, že táto znížená expozícia
zníži účinok tadalafilu, rozsah zníženia účinku nie je známy. Iné induktory CYP3A4 , ako sú
fenobarbital, fenytoín a karbamazepín, môžu taktiež znížiť plazmatické koncentrácie tadalafilu.

Vplyv tadalafilu na iné lieky

Nitráty
V klinických skúšaniach sa zistilo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzné účinky nitrátov.
Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie tadalafilu pacientom, ktorí užívajú organický nitrát
v akejkoľvek forme (pozri časť 4.3). Podľa výsledkov klinického skúšania, v ktorej 150 účastníkov
užívalo po dobu 7 dní v rôznych časoch dennú dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublingválneho
nitroglycerínu bolo zistené, že interakcia pretrvávala po dobu dlhšiu ako 24 hodín, ale nebola už
zaznamenaná po uplynutí 48 hodín od poslednej dávky tadalafilu. U pacienta užívajúceho akúkoľvek
dávku tadalafilu (2,5 mg - 20 mg), kde sa v život ohrozujúcej situácii javí podanie nitrátov
z medicínskeho hľadiska nevyhnutné, by malo pred podaním nitrátov uplynúť od užitia poslednej
dávky tadalafilu aspoň 48 hodín. Za týchto okolností je možné nitráty aplikovať, avšak iba pod
priamym lekárskym dohľadom a za náležitého monitorovania hemodynamických funkcií.

Antihypertenzíva (vrátane blokátorov kalciového kanála)
Súčasné podanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (5 mg denná dávka a 20 mg ako
jednorazová dávka) signifikantne zvyšuje hypotenzný účinok tohto alfablokátora.
Tento účinok trvá aspoň dvanásť hodín a môže byť symptomatický vrátane synkopy. Preto sa táto
kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4).
V interakčných štúdiách vykonaných s limitovaným počtom zdravých dobrovoľníkov neboli tieto
účinky hlásené pri alfuzosíne alebo tamsulozíne. Avšak pozornosť treba venovať pri používaní
tadalafilu u pacientov liečených alfablokátormi a najmä u starších osôb. Liečbu treba začať
s minimálnou dávkou a postupne upraviť.

V klinicko-farmakologických štúdiách sa skúmala schopnosť tadalafilu zosilniť hypotenzné účinky
antihypertenzných liekov. Skúmal sa pritom vplyv na hlavné skupiny antihypertenzných liekov,
vrátane blokátorov kalciového kanála (amlodipín), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín
(enalapril), betablokátorov (metoprolol), tiazidových diuretík (bendrofluazid) a blokátorov receptorov
angiotenzínu II (rozličné typy a dávky, podávané samostatne alebo v kombinácii s tiazidmi,
blokátormi kalciového kanála, betablokátormi a/alebo alfablokátormi). Tadalafil (v dávke 10 mg,
okrem štúdií s blokátormi receptorov angiotenzínu II a amlodipínom, v ktorých sa použila dávka
20 mg) nemal klinicky významné interakcie so žiadnym liekom z týchto skupín. V inej klinicko-farmakologickej štúdii bol skúmaný tadalafil (20 mg) v kombinácii až so 4 triedami antihypertenzív.
U účastníkov užívajúcich viacero antihypertenzív boli zmeny krvného tlaku pri ambulantných
kontrolách vo vzťahu k stupňu kontroly hypertenzie. Účastníci štúdie, ktorých hypertenzia bola
dobre kontrolovaná liečbou, vykazovali iba minimálny pokles krvného tlaku, podobný zníženiu
pozorovanému u zdravých osôb. U účastníkov štúdie, ktorých krvný tlak nebol kontrolovaný,
bolo pozorované väčšie zníženie krvného tlaku, ktoré však u väčšiny jednotlivcov nebolo spojené
s príznakmi hypotenzie. U pacientov, ktorí súbežne používajú antihypertenzné lieky, môže tadalafil
v dávke 20 mg spôsobiť zníženie krvného tlaku, ktoré je (s výnimkou alfablokátorov, pozri vyššie)
všeobecne mierne a nie je pravdepodobné, že bude klinicky významné. Pri analýze údajov získaných
v klinických skúšaniach III. fázy sa taktiež nezistili žiadne rozdiely nežiaducich účinkov medzi pacientmi užívajúcimi tadalafil v kombinácii s antihypertenznými liekmi alebo bez nich. Pacienti, ktorí užívajú antihypertenzné lieky, by však mali byť náležite upozornení na možné zníženie krvného tlaku.

Inhibítory 5-alfa reduktázy
V klinickom skúšaní, kde sa porovnával účinok tadalafilu 5 mg v súbežnom podávaní s finasteridom
5 mg oproti placebu podávanému spolu s finasteridom 5 mg na zlepšenie príznakov BPH, sa nevyskytli žiadne nové nežiaduce reakcie. Avšak nebola vykonaná oficiálna štúdia liekových interakcií hodnotiaca vplyv tadalafilu a inhibítorov 5-alfa reduktázy (5-ARI), a preto je potrebné podávať tadalafil súbežne s 5-ARI so zvýšenou opatrnosťou.

Substráty pre CYPIA2 (napr. teofylín)
Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívny inhibítor fosfodiesterázy) sa
v klinicko-farmakologickej štúdii nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným
farmakodynamickým účinkom bolo malé (3,5 úderov/min) zrýchlenie tepu. Hoci bol tento účinok
malý, a v štúdii nevykazoval klinickú významnosť, pri spoločnom podaní týchto liekov by sa mal
vziať do úvahy.

Etinylestradiol a terbutalín
Zistilo sa, že tadalafil spôsobuje zvýšenie biologickej dostupnosti etinylestradiolu po perorálnom
podaní, a pri perorálnom podaní terbutalínu sa dá očakávať podobné zvýšenie, hoci jeho klinický
dôsledok je neistý.

Alkohol
Koncentrácia alkoholu (priemerná maximálna koncentrácia alkoholu v krvi 0,08 %) nebola ovplyvnená súčasným podaním tadalafilu (10 mg alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny v koncentrácii tadalafilu po 3 hodinách po súbežnom užití s alkoholom. Alkohol bol podávaný za podmienok maximalizujúcich rýchlosť jeho vstrebávania (ráno nalačno a bez jedla ešte 2 hodiny po
požití alkoholu). Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerné zníženie krvného tlaku spôsobené
alkoholom (0,7 g/kg, t.j. približne 180 ml 40 % alkoholu [vodky] u 80-kg muža), u niektorých osôb
však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Pokiaľ bol tadalafil podaný
s nižšou dávkou alkoholu (0,6 g/kg), hypotenzia nebola pozorovaná a výskyt závratov mal podobnú
frekvenciu ako po alkohole samotnom. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne
funkcie.

Lieky metabolizované cytochrómom P450
Nepredpokladá sa, že by tadalafil spôsoboval klinicky významnú inhibíciu alebo indukciu klírensu
liekov, ktoré sú metabolizované izoformami CYP450. Štúdie potvrdili, že tadalafil neinhibuje ani
neindukuje izoformy CYP450, vrátane CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a CYP2C19.

Substráty pre CYP2C9 (napr. R-warfarín)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu (AUC) S-warfarínu
alebo R-warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani nespôsobil zmeny protrombínového času navodené
warfarínom.

Aspirín
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencuje predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou
acetylsalicylovou.

Antidiabetické lieky
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s antidiabetikami.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Tadalafil nie je indikovaný na použitie u žien.

Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na
zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame účinky na priebeh tehotenstva, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Užívanie tadalafilu v tehotenstve sa
z preventívnych dôvodov neodporúča.

Laktácia
Dostupné farmakodynamické/toxikologické dáta u zvierat preukázali exkréciu tadalafilu do
mlieka. Nemôže byť vylúčené riziko pre dojčené dieťa. Tadalafil sa nemá užívať
počas dojčenia.

Fertilita
U psov sa objavili účinky, ktoré môžu indikovať poruchu fertility. Dve po sebe nasledujúce klinické
skúšania naznačujú, že nie je pravdepodobné, aby sa tento účinok objavil u ľudí, ale u niektorých
mužov bola zaznamenaná znížená koncentrácia spermií (pozri časti 5.1 a 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Tadalafil má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Hoci výskyt
závratov v klinických skúšaniach bol podobný v skupinách s placebom a tadalafilom, pred vedením
motorových vozidiel alebo používaním strojov by pacienti mali poznať svoju reakciu na tadalafil.

4.8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce účinky u pacientov užívajúcich tadalafil na liečbu erektilnej dysfunkcie
alebo benígnej hyperplázie prostaty boli bolesť hlavy, dyspepsia, bolesť chrbta a myalgia, u ktorých
incidencia narastala so zvyšujúcou sa dávkou tadalafilu. Väčšina prípadov bolesti hlavy hlásená pri užívaní tadalafilu jedenkrát denne bola medzi 10-tym a 30-tym dňom od začiatku liečby.

Tabuľkové zhrnutie nežiaducich účinkov
V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce účinky zo spontánnych hlásení a placebom
kontrolovaných klinických skúšaní (zahŕňajúcich celkovo 7116 pacientov liečených tadalafilom
a 3718 pacientov na placebe) v liečbe erektilnej dysfunkcie na vyžiadanie alebo jedenkrát denne alebo
v liečbe benígnej hyperplázie prostaty jedenkrát denne.
Frekvencia výskytu: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100),
zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Časté	Menej časté	Zriedkavé
Poruchy imunitného systému
	Hypersenzitívne reakcie	Angioedém2
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy	Závrat	Mozgová príhoda1 (vrátane krvácavých príhod), synkopa, tranzitórne ischemické ataky1, migréna2, záchvaty, prechodná amnézia
Poruchy oka
	Rozmazané videnie, pocity opisované ako bolesť oka,	Defekt zorného poľa, opuch očných viečok, konjunktiválna hyperémia, nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION)2, cievna oklúzia sietnice2
Poruchy ucha a labyrintu
	Tinnitus	Náhla hluchota
Poruchy srdca a srdcovej činnosti1
	Tachykardia, palpitácie	Infarkt myokardu, nestabilná angína pektoris2, ventrikulárna arytmia2
Poruchy ciev
Návaly tepla	Hypotenzia3, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kongescia nosovej sliznice	Dyspnoe, Krvácanie z nosa
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Dyspepsia, refluxná choroba pažeráka	Bolesť brucha
Poruchy kože a podkožného tkaniva
	Vyrážka, hyperhidróza (potenie)	Žihľavka, Stevensov- Johnsonov syndróm2, exfoliatívna dermatitída2
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Bolesť chrbta, myalgia, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest
	Hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
	Krvácanie z penisu, hematospermia	Predĺžené erekcie, Priapizmus2
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
	Bolesť na hrudníku1	Tvárový edém2, náhla srdcová smrť1,2

(1) Väčšina pacientov vykazovala už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov
(pozri časť 4.4).
(2) Nežiaduce účinky hlásené v rámci postmarketingového sledovania nepozorované v placebom
kontrolovaných klinických skúšaniach.
(3) Častejšie hlásené, keď sa tadalafil podáva pacientom, ktorí už užívajú antihypertenzné lieky.

Popis vybraných nežiaducich účinkov
U pacientov liečených tadalafilom jedenkrát denne bol hlásený mierne zvýšený výskyt abnormalít
EKG, najmä sínusovej bradykardie v porovnaní s placebom. Väčšina týchto abnormalít EKG
nesúvisela s nežiaducimi účinkami.

Ostatné osobitné skupiny
Údaje o pacientoch starších ako 65 rokov, ktorí užívali tadalafil počas klinického skúšania, či už
na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty sú obmedzené.
V klinických skúšaniach s 5 mg tadalafilu užívanými jedenkrát denne na liečbu benígnej hyperplázie
prostaty boli hlásené závraty a hnačka častejšie u pacientov starších ako 75 rokov.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Zdravým osobám boli podané jednorazové dávky až do 500 mg a pacientom sa podali opakované denné dávky až do 100 mg. Nežiaduce účinky boli podobné ako pri nižších dávkach. V prípade predávkovania je potrebné začať štandardnú podpornú liečbu. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: urologiká, liečivá pri poruchách erekcie, ATC kód: G04BE08

Mechanizmus účinku
Tadalafil je selektívny a reverzibilný inhibítor špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) vedúcej
k tvorbe cyklického guanozín monofosfátu (cGMP). Zatiaľ čo sexuálna stimulácia spôsobuje lokálne
uvoľnenie oxidu dusnatého, inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum.
To vedie k relaxácii hladkej svaloviny a umožneniu vtoku krvi do tkanív penisu s následnou erekciou.
Pri liečbe erektilnej dysfunkcie nemá tadalafil žiadny účinok bez sexuálnej stimulácie.'

Farmakodynamické účinky
V in vitro štúdiách sa ukázalo, že tadalafil je selektívnym inhibítorom PDE5. PDE5 je enzým
nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej
v kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5
je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako
na PDE1, PDE2 a PDE4, enzýmy, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných orgánoch.
Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3, enzým, ktorý sa nachádza v srdci a cievach. Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože PDE3 má význam pri kontrakcii myokardu. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 - PDE10.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V troch klinických skúšaniach vykonaných u 1 054 pacientov v domácom prostredí sa sledovalo
obdobie reakcie pacienta na tadalafil podávaný podľa potreby. Tadalafil v porovnaní s placebom
viedol k štatisticky významnému zlepšeniu erektilnej funkcie a schopnosti vykonať úspešný pohlavný styk v období až do 36 hodín po jeho užití, rovnako ako schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný pohlavný styk už 16 minút po jeho užití.

V porovnaní s placebom, tadalafil podávaný zdravým osobám neviedol k žiadnym významným
zmenám systolického a diastolického tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6/0,8 mm Hg),
systolického a diastolického tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2/4,6 mm Hg) a srdcovej
frekvencie.
V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworthovom-Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou
afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval
zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1%).

Boli vykonané tri štúdie u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku tadalafilu 10 mg
(jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na
spermatogenézu. V dvoch z týchto štúdií boli v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v
počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako je motilita, morfológia a FSH.

Tadalafil podávaný v dávkach 2 - 100 mg bol hodnotený v 16 klinických štúdiách zahŕňajúcich
3250 pacientov, vrátane pacientov s rozličným stupňom erektilnej dysfunkcie (mierna, stredne ťažká
a ťažká), rôznymi etiologickými príčinami, rozličným vekom (21 - 86 rokov) a etnickou príslušnosťou. Väčšina pacientov udávala erektilnú dysfunkciu trvajúcu najmenej 1 rok. V štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť u všeobecnej populácie udávalo zlepšenie erekcie po užití tadalafilu až 81 % pacientov v porovnaní s 35 % na placebe. Aj pacienti s rôznym stupňom erektilnej dysfunkcie udávali zlepšenie erekcie počas užívania tadalafilu (86 % pri ľahkej forme, 83 % pri stredne ťažkej forme a 72 % pri ťažkej forme erektilnej dysfunkcie, v porovnaní so 45 %, 42 % a 19 % na placebe). V štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť sa u pacientov liečených tadalafilom zaznamenala 75 % úspešnosť pohlavných stykov, v porovnaní s 32 % na placebe.

Na zhodnotenie tadalafilu jedenkrát denne podávaného v dávkach 2,5, 5 a 10 mg boli pôvodne
vykonané 3 klinické štúdie zahŕňajúce 853 pacientov rôzneho veku (v rozmedzí 21 - 82 rokov)
a etnickej príslušnosti s erektilnou dysfunkciou rôznej závažnosti (mierna, stredne ťažká, ťažká)
a pôvodu. V dvoch štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť na vzorke celkovej populácie bol
priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov 57 a 67 % pri tadalafile 5 mg, 50 % pri tadalafile 2,5 mg v porovnaní s 31 a 37 % pri placebe. V štúdii s pacientami so sekundárnou erektilnou
dysfunkciou pri diabete bol priemerný podiel úspešných pokusov o pohlavný styk na jeden subjekt 41 a 46 % pri tadalafile
5 mg a pri tadalafile 2,5 mg v porovnaní s 28 % pri placebe. Väčšina pacientov vo všetkých troch
štúdiách reagovala na predchádzajúcu liečbu PDE5 inhibítormi užívanými podľa potreby. V následnej
štúdii bolo 217 pacientov, ktorí ešte neboli liečení PDE5 inhibítormi, randomizovaných na tadalafil
5 mg jedenkrát denne oproti placebu. Priemerný podiel úspešných pokusov o pohlavný styk na jeden subjekt bol 68 %
v prospech tadalafilu oproti 52 % pacientov užívajúcich placebo.

V 12-týždennej štúdii vykonanej so 186 pacientmi (142 užívajúcich tadalafil, 44 placebo) so
sekundárnou erektilnou dysfunkciou spôsobenou poranením miechy tadalafil signifikantne zlepšoval
erektilnú dysfunkciu vedúcu ku 48 % priemernému podielu úspešných pokusov o pohlavný styk na účastníka u pacientov užívajúcich tadalafil 10 alebo 20 mg (flexibilná dávka, podľa potreby) v porovnaní so 17 % pacientov užívajúcimi placebo.

Pediatrická populácia
Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s tadalafilom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie na liečbu erektilnej dysfunkcie. Informácie
o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia
Tadalafil sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní, pričom priemerná maximálna pozorovaná plazmatická koncentrácia liečiva (C_max) sa dosahuje priemerne za 2 hodiny po jeho užití. Absolútna biologická dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.
Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť a stupeň absorbcie tadalafilu, a preto sa tadalafil môže užívať
bez ohľadu na príjem potravy. Čas podania (ráno alebo večer) nemá žiadny klinicky významný vplyv
na rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu.

Distribúcia
Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 63 l, čo odráža prienik tadalafilu do tkanív. Pri
terapeutických koncentráciách sa 94 % tadalafilu viaže na plazmatické bielkoviny. Porucha renálnej
funkcie nemá žiadny vplyv na väzbu látky na plazmatické bielkoviny.
V ejakuláte zdravých osôb bolo prítomné menej ako 0,0005 % podanej dávky.

Biotransformácia
Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným
metabolitom cirkulujúcim v krvi je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej 13 000-
krát nižší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách
metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.

Eliminácia
U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu 2,5 l/h a priemerný polčas je
17,5 h. Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov najmä stolicou (približne
61 % z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom (približne 36 % z podanej dávky).

Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tadalafilu u zdravých osôb je lineárna z hľadiska času a dávky. V dávkovom
rozmedzí 2,5 - 20 mg stúpa expozícia (AUC) priamo úmerne s veľkosťou dávky. Pri dávkovaní raz
denne sa rovnovážne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 5 dní.
Farmakokinetika tadalafilu u osôb s erektilnou dysfunkciou je podobná ako u zdravých ľudí.

Osobitné skupiny pacientov

Staršie osoby
Zdravé staršie osoby (65 rokov alebo starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu, čo vedie k zvýšeniu expozície (AUC) o 25 % v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19 - 45 rokov. Tento vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje si žiadnu úpravu dávkovania.

Renálna insuficiencia
V klinicko-farmakologických štúdiách s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 mg - 20 mg) bola
systémová expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s ľahkou (klírens kreatinínu 51
až 80 ml/min) alebo stredne závažnou (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poruchou funkcie
obličiek a tiež u dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhania obličiek. U hemodialyzovaných
pacientov bola C_max o 41 % vyššia v porovnaní so zdravými jednotlivcami. Hemodialýza prispieva k
eliminácii tadalafilu iba nepatrne.

Hepatálna insuficiencia
U osôb s miernou alebo stredne závažnou poruchou funkcie pečene (skupina A a B podľa Childovej-Pughovej klasifikácie) je expozícia tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná so zdravými osobami. O bezpečnosti tadalafilu u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. V prípade predpísania tadalafilu musí lekár individuálne dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika. Údaje o podaní tadalafilu v dávke vyššej ako 10 mg pacientom s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné.
O užívaní tadalafilu jedenkrát denne u pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostatočné údaje. Ak je tadalafil predpísaný jedenkrát denne, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika.

Diabetici
Expozícia (AUC) tadalafilu u diabetikov je približne o 19 % nižšia ako hodnota AUC u zdravých osôb. Tento rozdiel v expozícii si nevyžaduje žiadnu úpravu dávkovania.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po
opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu
neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
U potkanov a myší, ktorým boli podávané dávky až do 1 000 mg/kg/deň tadalafilu, sa nezistili žiadne
známky teratogenity, embryotoxicity alebo fetotoxicity. V štúdii, ktorá hodnotila prenatálny a postnatálny vývoj u potkanov, bola dávka, pri ktorej sa nezistil žiadny účinok 30 mg/kg/deň. U gravidných potkanov bola AUC pre vypočítané voľné liečivo pri tejto dávke približne 18-krát vyššia ako bolo zistené u ľudí po podaní dávky 20 mg.
U samíc a samcov potkanov sa nezistila žiadna porucha plodnosti. U psov, ktorým sa podával tadalafil
v denných dávkach 25 mg/kg/deň počas obdobia 6 - 12 mesiacov (čo je minimálne trojnásobne vyššia
expozícia [rozmedzie 3,7 – 18,6] než u ľudí po jednorazovej dávke 20 mg) a väčších, sa zistila regresia epitelu semenných kanálikov, ktorá u niektorých psov viedla k zníženiu spermatogenézy. Pozri tiež
časť 5.1.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
monohydrát laktózy,
mikrokryštalická celulóza,
povidón 25,
sodná soľ kroskarmelózy,
magnéziumstearát,
natriumlaurylsulfát.

Obal tablety:
Opadry žltá 0Y-32823,
hypromelóza 6 cp,
oxid titaničitý (E171),
makrogol 400,
žltý oxid železitý (E172),
červený oxid železitý (E172).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PVC/PVdC/Al blister alebo OPA/Al/PVC/Al blister, papierová škatuľka

Veľkosť balenia: 2, 4, 8, 10, 12, 20, 30, 50 a 100 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

PRO.MED.CS Praha a.s., Telčská 1, 140 00 Praha 4, Česká republika


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Tadalafil PMCS 5 mg: 83/0261/14-S
Tadalafil PMCS 10 mg: 83/0262/14-S
Tadalafil PMCS 20 mg: 83/0263/14-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE / PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:
Dátum posledného predĺženia registrácie:


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU