zícia
zníži účinok tadalafilu, rozsah zníženia účinku nie je známy. Iné induktory CYP3A4 , ako sú fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu taktiež znížiť plazmatické koncentrácie tadalafilu.
Vplyv tadalafilu na iné lieky
Nitráty
V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov. Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie tadalafilu pacientom, ktorí užívajú organický nitrát v akejkoľvek forme (pozri časť 4.3). Podľa výsledkov klinickej štúdie, v ktorej 150 jednotlivcov užívalo po dobu 7 dní v rôznych časoch dennú dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublingválneho nitroglycerínu bolo zistené, že interakcia pretrvávala po dobu dlhšiu ako 24 hodín, ale nebola už zaznamenaná po
uplynutí 48 hodín od poslednej dávky tadalafilu. U pacienta užívajúceho akúkoľvek dávku tadalafilu
(2,5 mg-20 mg), kde sa v život ohrozujúcej situácii javí podanie nitrátov z medicínského hľadiska nevyhnutné, by malo pred podaním nitrátov uplynúť od užitia poslednej dávky tadalafilu aspoň
48 hodín. Za týchto okolností je možné nitráty aplikovať iba pod priamym lekárskym dohľadom a za náležitého monitorovania hemodynamických funkcií.
Antihypertenzíva (vrátane blokátorov kalciového kanála)
Súčasné podanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (5 mg denná dávka a 20 mg ako
jednorazová dávka) signifikantne zvyšuje hypotenzívny účinok tohto alfa-blokátora. Tento účinok trvá aspoň dvanásť hodín a môže byť symptomatický vrátane synkopy. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4).
V interakčných štúdiách vykonaných s limitovaným počtom zdravých dobrovoľníkov neboli tieto účinky hlásené pri alfuzosíne alebo tamsulozíne. Avšak pozornosť treba venovať pri používaní tadalafilu u pacientov liečených alfa-blokátormi a najmä u starších osôb. Liečbu treba začať s minimálnou dávkou a postupne upraviť.
V klinicko-farmakologických štúdiách sa skúmala schopnosť tadalafilu zosilniť hypotenzívne účinky antihypertenzívnych liekov. Skúmal sa pritom vplyv na hlavné skupiny antihypertenzívnych liekov, vrátane blokátorov kalciového kanála (amlodipín), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (enalapril), blokátorov beta-adrenergných receptorov (metoprolol), tiazidových diuretík (bendrofluazid) a blokátorov receptorov angiotenzínu II (rozličné typy a dávky, podávané samostatne alebo v kombinácii s tiazidmi, blokátormi kalciového kanála, beta-blokátormi a/alebo alfa- blokátormi). Tadalafil (v dávke 10 mg, okrem štúdií s blokátormi receptorov angiotenzínu II a amlodipínom, v ktorých sa použila dávka 20 mg) nemal klinicky významné interakcie so žiadnym liekom z týchto skupín. V inej klinickofarmakologickej štúdii bol skúmaný tadalafil (20 mg) v kombinácii s až 4 triedami antihypertenzív. U jednotlivcov užívajúcich početné antihypertenzíva boli zmeny krvného tlaku pri ambulantných kontrolách vo vzťahu k stupňu kompenzácie hypertenzie. Účastníci štúdie, ktorých hypertenzia bola dobre kontrolovaná terapiou, vykazovali iba minimálny pokles krvného tlaku, podobný zníženiu pozorovanému u zdravých osôb. U jednotlivcov v štúdii, ktorých krvný tlak nebol kontrolovaný terapiou, bolo pozorované väčšie zníženie krvného tlaku, ktoré však u väčšiny jednotlivcov nebolo spojené s príznakmi hypotenzie. U pacientov, ktorí súbežne používajú antihypertenzívne lieky, môže tadalafil v dávke 20 mg spôsobiť zníženie krvného tlaku, ktoré je (s výnimkou alfa-blokátorov, pozri vyššie) všeobecne mierne a nie je pravdepodobné, že bude klinicky významné. Pri analýze údajov získaných v klinických štúdiách III. fázy sa taktiež nezistili žiadne rozdiely nežiaducich účinkov medzi pacientmi užívajúcimi tadalafil v kombinácii s antihypertenzívnymi liekmi alebo bez nich. Pacienti, ktorí užívajú antihypertenzívne lieky, by však mali byť primerane upozornení na možné zníženie krvného tlaku.
Riociguát
Predklinické štúdie ukázali aditívny systémový účinok znižujúci krvný tlak, keď sa inhibítory PDE5 podávali súčasne s riociguátom. Klinické štúdie preukázali, že riociguát zosilňuje hypotenzívne účinky inhibítorov PDE5. V skúšanej populácii nebol nájdený žiadny dôkaz o priaznivom klinickom
účinku spomínanej kombinácie. Súčasné užívanie riociguátu s PDE5 inhibítormi, vrátane tadalafilu, je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Inhibítory 5-alfa reduktázy
V klinickom skúšaní, kde sa porovnával účinok tadalafilu 5 mg v súbežnom podávaní s finasteridom
5 mg oproti placebu podávanému spolu s finasteridom 5 mg na zlepšenie príznakov BPH sa nevyskytli
žiadne nové nežiaduce reakcie. Avšak nebola vykonaná oficiálna porovnávacia štúdia hodnotiaca vplyv interakcií porovnávajúci účinky tadalafilu a inhibítorov 5-alfa reduktázy (5-ARI), a preto je potrebné podávať tadalafil súbežne s 5-ARI so zvýšenou opatrnosťou.
Substráty pre CYPIA2 (napr. teofylín)
Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívny inhibítor fosfodiesterázy) sa v klinicko-farmakologickej štúdii nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným farmakodynamickým účinkom bolo malé (3,5 úderov/min) zrýchlenie tepu. Hoci bol tento účinok
malý a v štúdii nevykazoval klinickú významnosť, pri spoločnom podaní týchto liekov by sa mal vziať
do úvahy.
Etinylestradiol a terbutalín
Zistilo sa, že tadalafil spôsobuje zvýšenie biologickej dostupnosti etinylestradiolu po perorálnom podaní, a pri perorálnom podaní terbutalínu sa dá očakávať podobné zvýšenie, hoci jeho klinický
dôsledok je neistý.
Alkohol
Koncentrácia alkoholu (priemerná maximálna koncentrácia alkoholu v krvi 0,08%) nebola ovplyvnená súčasným podaním tadalafilu (10 mg alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny v
koncentrácii tadalafilu po 3 hodinách po súbežnom užití s alkoholom. Alkohol bol podávaný za
podmienok maximalizujúcich rýchlosť jeho vstrebávania (ráno nalačno a bez jedla ešte 2 hodiny po požití alkoholu).
Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerné zníženie krvného tlaku spôsobené alkoholom (0,7 g/kg
alebo približne 180 ml 40% alkoholu [vodky] u 80-kg muža), u niektorých osôb však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Pokiaľ bol tadalafil podaný s nižšou dávkou alkoholu (0,6 g/kg), hypotenzia nebola pozorovaná a výskyt závratov mal podobnú častosť výskytu ako po alkohole samotnom. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne funkcie.
Lieky metabolizované cytochrómom P450
Nepredpokladá sa, že by tadalafil spôsoboval klinicky významnú inhibíciu alebo indukciu klírensu liekov, ktoré sú metabolizované izoformami CYP450. Štúdie potvrdili, že tadalafil neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP450, vrátane CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a CYP2C19.
Substráty pre CYP2C9 (napr. R-warfarín)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu (AUC) S-warfarínu alebo R-warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani nespôsobil zmeny protrombínového času navodené warfarínom.
Aspirín
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencuje predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou acetylsalicylovou.
Antidiabetické lieky
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s antidiabetikami.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Tadalafil Mylan nie je indikovaný na použitie u žien. Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na priebeh tehotenstva, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Užívanie Tadalafilu Mylan v tehotenstve sa z preventívnych dôvodov neodporúča.
Laktácia
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali exkréciu tadalafilu do materinského mlieka. Nemôže byť vylúčené riziko pre dojčené dieťa. Tadalafil Mylan sa nemá užívať počas dojčenia.
Fertilita
U psov sa objavili účinky, ktoré môžu indikovať poruchu fertility. Dve po sebe nasledujúce klinické skúšania naznačujú, že nie je pravdepodobné, aby sa tento účinok objavil u ľudí, ale u niektorých mužov bola zaznamenaná znížená koncentrácia spermií (pozri časti 5.1 a 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Tadalafil má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Hoci častosť výskytu závratov v klinických štúdiách bola podobná v skupinách placeba a tadalafilu, pred vedením vozidiel alebo obsluhovaním strojov by pacienti mali poznať svoju reakciu na tadalafil.
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov užívajúcich tadalafil na liečbu erektilnej
dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty boli bolesť hlavy, dyspepsia, bolesť chrbta a myalgia, u ktorých incidencia narastala so zvyšujúcou sa dávkou tadalafilu. Hlásené nežiaduce reakcie boli prechodné a zvyčajne mierne alebo stredne závažné. Najčastejšie bola bolesť hlavy hlásená pri užívaní tadalafilu jedenkrát denne medzi 10-tym a 30-tym dňom od začiatku liečby.
Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií
V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce reakcie zo spontánnych hlásení v placebom
kontrolovaných klinických štúdiách (zahŕňajúcich celkovo 8 022 pacientov liečených tadalafilom a
4 422 pacientov dostávajúcich placebo) na liečbu erektilnej dysfunkcie podľa potreby (on-demand)
alebo jedenkrát denne alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty jedenkrát denne.
Častosť výskytu: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé
Poruchy imunitného systému
Hypersenzitívne reakcie Angioedém2
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy Závrat Mozgová príhoda1 (vrátane krvácavých príhod), synkopa,
tranzitórne ischemické ataky1, migréna2,
záchvaty2, prechodná amnézia
Poruchy oka
Rozmazané videnie, pocity opisované ako bolesť oka
Defekt zorného poľa, opuch očných viečok, konjunktiválna hyperémia, nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION)2, sietnicová cievna oklúzia2
Poruchy ucha a labyrintu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
1
Poruchy ciev
Tinnitus Náhla hluchota
Tachykardia, palpitácie Infarkt myokardu, nestabilná angína pectoris2,
ventrikulárna arytmia2
Návaly tepla Hypotenzia3, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kongescia nosovej sliznice
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Dyspnoe, krvácanie z nosa
Dyspepsia Bolesť brucha. vracanie, nauzea, gastroezofágový reflux
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážka Žihľavka, Stevensov- Johnsonov syndróm2, exfoliatívna dermatitída2, hyperhidróza (potenie)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Bolesť chrbta, myalgia, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest
Hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Predĺžené erekcie Priapizmus, krvácanie z penisu, hematospermia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Bolesť na hrudníku1
periférny edém, únava
Tvárový edém2, náhla srdcová smrť1, 2
(1) Väčšina pacientov vykazovala už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov
(pozri časť 4.4).
(2) Nežiaduce reakcie hlásené v rámci postmarketingového sledovania nepozorované v placebom kontrolovaných klinických štúdiách.
(3) Častejšie nahlásené, keď sa taladafil podáva pacientom, ktorí už užívajú antihypertenzívne lieky.
Popis vybraných nežiaducich reakcií
U pacientov liečených tadalafilom jedenkrát denne bol hlásený mierne zvýšený výskyt abnormalít
EKG, najmä sínusovej bradykardie v porovnaní s placebom. Väčšina týchto abnormalít EKG
nesúvisela s nežiaducimi reakciami.
Ostatné osobitné skupiny
Údaje o pacientoch starších ako 65 rokov veku, ktorí užívali tadalafil počas klinického skúšania, či už
na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty sú obmedzené.
V klinických štúdiách s tadalafilom podávaným podľa potreby na liečbu erektilnej dysfunkcie bola u pacientov starších ako 65 rokov častejšie hlásená hnačka. V klinických skúšaniach s 5 mg tadalafilu užívanými jedenkrát denne na liečbu benígnej hyperplázie prostaty boli hlásené závraty a hnačka častejšie u pacientov starších ako 75 rokov veku.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Zdravým osobám boli podané jednorazové dávky až do 500 mg a pacientom sa podali opakované denné dávky až do 100 mg. Nežiaduce účinky boli podobné ako pri nižších dávkach.
V prípade predávkovania je potrebné začať štandardnú podpornú liečbu. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: urologiká, liečivá pri poruchách erekcie , ATC kód: G04BE08. Mechanizmus účinku
Tadalafil je selektívny a reverzibilný inhibítor špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) vedúcej k
tvorbe cyklického guanozín monofosfátu (cGMP). Keď pohlavná stimulácia spôsobuje lokálne uvoľnenie oxidu dusnatého, inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. To vedie k relaxácii hladkej svaloviny a umožneniu vtoku krvi do tkanív penisu s následnou erekciou. Bez pohlavnej stimulácie nemá tadalafil žiadny účinok.
Farmakodynamické účinky
V in vitro štúdiách sa ukázalo, že tadalafil je selektívnym inhibítorom PDE5. PDE5 je enzým nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej
v kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5 je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE1, PDE2 a PDE4 enzýmy, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných
orgánoch. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3 enzým, ktorý sa
nachádza v srdci a cievach.
Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože enzým PDE3 má význam pri kontrakcii srdca. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako
10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 až PDE10.
Klinická účinnosť
a bezpečnosť
V troch klinických štúdiách vykonaných na 1 054 pacientoch v domácom prostredí sa sledovalo obdobie reakcie pacienta na tadalafil podávaný podľa potreby. Tadalafil v porovnaní s placebom viedol k štatisticky významnému zlepšeniu erektilnej funkcie a schopnosti vykonať úspešný pohlavný styk v období až do 36 hodín po jeho užití, rovnako ako schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný pohlavný styk už 16 minút po jeho užití.
V porovnaní s placebom, tadalafil podávaný zdravým osobám neviedol k žiadnym významným zmenám systolického a diastolického tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6 mm Hg, resp.
0,8 mm Hg), systolického a diastolického tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2 mm Hg, resp. 4,6 mm Hg) a srdcovej frekvencie.
V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworthovom-Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1%).
Boli vykonané tri štúdie u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku tadalafilu 10 mg (jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na spermatogenézu. V dvoch z týchto štúdií bol v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako je motilita, morfológia a FSH.
Tadalafil podávaný v dávkach 2,5, 5 a 10 mg jedenkrát denne bol najprv hodnotený v 3 klinických štúdiách zahŕňajúcich 853 pacientov rôzneho veku (v rozmedzí 21-82 rokov) a etnickej príslušnosti s erektilnou dysfunkciou rôznej závažnosti (mierna, stredne ťažká, ťažká) a pôvodu. V dvoch štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť na vzorke celkovej populácie, bol priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov 57 a 67% pri tadalafile 5 mg, 50% pri tadalafile 2,5 mg v porovnaní s 31 a 37% pri placebe. V štúdii s pacientami so sekundárnou erektilnou dysfunkciou pri diabete bol priemerný
podiel úspešnosti pohlavných stykov 41 a 46% pri tadalafile 5 mg, resp. pri tadalafile 2,5 mg v porovnaní s 28% pri placebe. Väčšina pacientov vo všetkých troch štúdiách reagovala na predchádzajúcu liečbu PDE5 inhibítormi užívanými podľa potreby. V následnej štúdii bolo 217 pacientov, ktorí ešte neboli liečení PDE5 inhibítormi, randomizovaných na tadalafil 5 mg jedenkrát denne oproti placebu. Priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov bol 68% v prospech tadalafilu oproti 52% pacientov užívajúcich placebo.
V 12-týždennej štúdii vykonanej u 186 pacientov (142 užívajúcich tadalafil, 44 placebo) so sekundárnou erektilnou dysfunkciou spôsobenou poranením miechy tadalafil signifikantne zlepšoval erektilnú dysfunkciu vedúcu ku 48% podielu úspešných pokusov o pohlavný styk na subjekt u pacientov užívajúcich tadalafil 10 alebo 20 mg (flexibilná dávka, podľa potreby) v porovnaní so 17% u pacientov užívajúcich placebo.
Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu erektilnej dysfunkcie. Pre informácie o použití v pediatrickej populácii pozri časť 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Tadalafil sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní, pričom priemerná maximálna plazmatická koncentrácia liečiva (Cmax) sa dosahuje 2 hodiny (priemerný čas) po jeho užití. Absolútna biologická dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.
Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť a stupeň absorbcie tadalafilu, a preto sa tadalafil môže užívať bez ohľadu na príjem potravy. Čas podania (ráno alebo večer) nemá žiadny klinicky významný vplyv na rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu.
Distribúcia
Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 63 l, čo odráža prienik tadalafilu do tkanív. Pri terapeutických koncentráciách sa 94 % tadalafilu viaže na plazmatické bielkoviny. Porucha renálnej funkcie nemá žiadny vplyv na väzbu látky na plazmatické bielkoviny.
V ejakuláte zdravých osôb bolo prítomné menej ako 0,0005 % podanej dávky.
Biotransformácia
Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej 13 000- krát nižší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.
Eliminácia
U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu 2,5 l/hod a priemerný polčas je
17,5 hod. Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov najmä stolicou (približne
61 % z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom (približne 36 % z podanej dávky).
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tadalafilu u zdravých osôb je lineárna z hľadiska času a dávky. V dávkovom rozmedzí 2,5 až 20 mg stúpa expozícia (AUC) priamo úmerne s veľkosťou dávky. Pri dávkovaní raz denne sa rovnovážne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 5 dní.
Farmakokinetika tadalafilu u osôb s erektilnou dysfunkciou je podobná ako u zdravých ľudí. Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Zdravé staršie osoby (65 rokov a starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu, čo vedie k zvýšeniu expozície (AUC) o 25 % v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19-45 rokov. Tento
vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje si žiadnu úpravu dávkovania.
Renálna insuficiencia
V klinicko-farmakologických štúdiách s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 až 20 mg) bola expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s ľahkým (klírens kreatinínu 51 až 80 ml/min) alebo
stredne závažným (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poškodením funkcie obličiek a tiež u
dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhania obličiek. U hemodialyzovaných pacientov bola Cmax o 41 % vyššia v porovnaní so zdravými jednotlivcami. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.
Hepatálna insuficiencia
U osôb s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (skupina A a B podľa Childovej- Pughovej klasifikácie) je expozícia tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná so zdravými osobami. O bezpečnosti tadalafilu u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje, O užívaní tadalafilu jedenkrát denne u pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostatočné údaje. Ak je tadalafil
predpísaný jedenkrát denne, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika.
Diabetici
Expozícia tadalafilu (AUC) u diabetikov je približne o 19% nižšia ako hodnota AUC u zdravých osôb. Tento rozdiel v expozícii si nevyžaduje žiadnu úpravu dávkovania.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
U potkanov a myší, ktorým boli podávané dávky až do 1 000 mg/kg/deň tadalafilu, sa nezistili žiadne známky teratogenity, embryotoxicity a fetotoxicity. V štúdii, ktorá hodnotila prenatálny a postnatálny vývoj u potkanov, bola dávka, pri ktorej sa nezistil žiadny účinok 30 mg/kg/deň. U gravidných potkanov bola AUC pre vypočítané voľné liečivo pri tejto dávke približne 18-krát vyššia ako bolo zistené u ľudí po podaní dávky 20 mg.
U samíc a samcov potkanov sa nezistila žiadna porucha plodnosti. U psov, ktorým sa podával tadalafil v denných dávkach 25 mg/kg/deň počas obdobia 6-12 mesiacov (čo je minimálne trojnásobne vyššia expozícia [rozmedzie 3,7 – 18,6] ako u ľudí pri jednotlivej dávke 20 mg) a väčších, sa zistila regresia epitelu semenných kanálikov, ktorá u niektorých psov viedla k zníženiu spermatogenézy. Pozri tiež časť 5.1.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: laktóza, bezvodá poloxamér 188
mikrokryštalická celulóza (pH101)
povidón (K-25)
sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát
natriumlaurylsulfát koloidný oxid kremičitý
Obal tablety: monohydrát laktózy hypromelóza (E464) oxid titaničitý (E171),
žltý oxid železitý (E172)
triacetín
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PE/PVdC-Alu blistre. Velkosti balenia po 28 a 56 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIGenerics [UK] Limited
Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLAEU/1/14/961/008
EU/1/14/961/009
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 21. novembra 2014
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku môžete nájsť na webovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Tadalafil Mylan 5 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tableta obsahuje 5 mg tadalafilu. Pomocná látka so známym účinkom:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 59, 48 mg laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta.
Bledožltá, filmom obalená, okrúhla, obojstranne vypuklá tableta (6,3 ± 0,3 mm) označená „M“ na jednej strane tablety a „TL nad 2“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba erektilnej dysfunkcie u dospelých mužov.
Na dosiahnutie účinku tadalafilu na liečbu erektilnej dysfunkcie je potrebná sexuálna stimulácia. Liečba znakov a príznakov benígnej hyperplázie prostaty u dospelých mužov.
Tadalafil Mylan nie je indikovaný na použitie u žien.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Erektilná dysfunkcia u dospelých mužov
Vo všeobecnosti, odporúčaná dávka je 10 mg, užitá pred očakávanou pohlavnou aktivitou bez ohľadu na príjem potravy.
U pacientov, u ktorých tadalafil v dávke 10 mg nevedie k očakávanému účinku, sa môže použiť dávka
20 mg.
Liek sa môže užiť aspoň 30 minút pred pohlavnou aktivitou. Maximálne dávkovanie je jedenkrát denne.
Tadalafil 10 mg a 20 mg je určený na užívanie pred očakávanou sexuálnou aktivitou a neodporúča sa na trvalé každodenné užívanie.
U pacientov, u ktorých sa predpokladá časté užívanie Tadalafinu Mylan (t.j. aspoň dvakrát týždenne) možno bude vhodné zvážiť dávkovanie s najnižšou dávkou Tadalafinu Mylan jedenkrát denne, na základe rozhodnutia pacienta a zváženia lekára.
U týchto pacientov sa odporúča dávka 5 mg jedenkrát denne v približne rovnakom čase. Dávku je možné znížiť na 2,5 mg jedenkrát denne podľa znášanlivosti pacienta.
Vhodnosť kontinuálneho používania jedenkrát denne sa má pravidelne prehodnocovať.
Benígna hyperplázia prostaty u dospelých mužov
Odporúčaná dávka je 5 mg, ktorá sa má užívať denne v približne rovnakom čase s jedlom alebo bez jedla. Pre dospelých mužov liečených na benígnu hyperpláziu prostaty aj erektilnú dysfunkciu je odporúčaná dávka takisto 5 mg a má sa užívať denne v približne rovnakom čase. Pacienti, ktorí nie sú schopní tolerovať tadalafil 5 mg na liečbu benígnej hyperplázie prostaty majú zvážiť alternatívnu liečbu, nakoľko účinnosť 2,5 mg tadalafilu pri liečbe benígnej hyperplázie prostaty nebola
preukázaná.
Osobitné skupiny pacientov
Starší muži
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Muži s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pre pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je maximálna odporúčaná dávka pri liečbe podľa potreby 10 mg.
Dávkovanie tadalafilu 2,5 alebo 5 mg jedenkrát denne pri liečbe erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperpláze prostaty sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časti 4.4 a 5.2).
Muži s poruchou funkcie pečene
Pri liečbe erektilnej dysfunkcie podľa potreby sa odporúča dávka tadalafilu 10 mg, užitá pred očakávanou pohlavnou aktivitou bez ohľadu na príjem potravy. O bezpečnosti použitia Tadalafilu u
pacientov so závažnou poruchou pečene (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje; v prípade predpísania musí predpisujúci lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika. O podávaní vyšších dávok tadalafilu ako 10 mg pacientom s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje.
Dávkovanie tadalafilu jedenkrát denne pri liečbe erektilnej dysfunkcie a benígnej hyperplázie prostaty sa nehodnotilo u pacientov s poruchou funkcie pečene, preto v prípade predpísania lieku, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a 5.2).
Muži s diabetom
U mužov s diabetom nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Použitie tadalafilu sa netýka pediatrickej populácie v indikácii liečby erektilnej dysfunkcie.
Spôsob podávania
Tadalafil Mylan je dostupný vo forme 2,5 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg filmom obalených tabliet na
perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov. To
pravdepodobne vyplýva z kombinovaných účinkov nitrátov a tadalafilu na metabolickú dráhu oxidu
dusnatého/cGMP.
Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie tadalafilu pacientom užívajúcim organické nitráty v akejkoľvek forme (pozri časť 4.5).
Tadalafil sa nesmie používať u mužov so srdcovým ochorením, pre ktorých sa sexuálna aktivita neodporúča.
Potenciálne kardiálne riziko sexuálnej aktivity pacientov s kardiovaskulárnym ochorením zváži ošetrujúci lekár.
Nasledujúce skupiny pacientov s kardiovaskulárnym ochorením neboli zahrnuté v klinických štúdiách, a preto je u nich použitie tadalafilu kontraindikované:
- pacienti s infarktom myokardu počas posledných 90 dní,
- pacienti s nestabilnou angínou pectoris alebo angínou pectoris, ktorá sa prejavuje počas pohlavného styku,
- pacienti so zlyhaním srdca NYHA 2 alebo väčším počas posledných 6 mesiacov,
- pacienti s neliečenými arytmiami, hypotenziou (< 90/50 mm Hg) alebo neliečenou hypertenziou,
- pacienti s mozgovou príhodou počas posledných 6 mesiacov.
Tadalafil je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú stratu videnia v jednom oku v dôsledku nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou expozíciou inhibítoru PDE5 (pozri časť 4.4).
Súbežné podanie PDE5 inhibítorov, vrátane tadalafilu, so stimulátormi guanylátcyklázy, akým je napr. riociguát, je kontraindikované, pretože môže viesť k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pred liečbou Tadalafilom Mylan
Pri diagnostike erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty je potrebné pred zvážením farmakologickej liečby zohľadniť anamnézu a výsledky lekárskej prehliadky a určiť potenciálne skryté príčiny.
Pred začatím akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie by lekári mali zvážiť kardiovaskulárny stav svojich pacientov, pretože v súvislosti so sexuálnou aktivitou existuje určitý stupeň kardiálneho rizika. Tadalafil má vazodilatačné vlastnosti, ktoré spôsobujú mierne a prechodné zníženie krvného tlaku (pozri časť 5.1), a ako taký potencuje hypotenzívny účinok nitrátov (pozri časť 4.3).
Pred začatím liečby benígnej hyperplázie prostaty tadalafilom majú byť pacienti vyšetreni, aby sa vylúčila prítomnosť karcinómu prostaty a má sa dôkladne posúdiť kardiovaskulárny stav (pozri časť 4.3).
V rámci vyšetrenia erektilnej dysfunkcie je potrebné diagnostikovať jej možné príčiny, pričom príslušná liečba sa stanoví až po dostatočnom lekárskom vyšetrení. Nie je známe, či je tadalafil účinný u pacientov, ktorí sa podrobili operačnému zákroku v panvovej oblasti alebo radikálnej
prostatektómii.
Kardiovaskulárne udalosti
V postmarketingovom sledovaní a/alebo v klinických štúdiách boli hlásené závažné kardiovaskulárne udalosti, vrátane infarktu myokardu, náhlej srdcovej smrti, nestabilnej angíny pectoris, ventrikulárnej arytmie, mozgovej príhody, tranzitórnych ischemických atakov, bolesti na hrudníku, palpitácií a tachykardií. Väčšina pacientov, u ktorých boli tieto udalosti hlásené, vykazovali už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Nedá sa však definitívne určiť, či boli hlásené udalosti v priamej súvislosti s týmito rizikovými faktormi, s tadalafilom, so sexuálnou aktivitou alebo s kombináciou týchto či ďalších faktorov.
U pacientov užívajúcich súčasne antihypertenzívne lieky môže tadalafil vyvolať zníženie krvného tlaku. Na začiatku liečby tadalafilom jedenkrát denne je potrebné klinické zváženie prípadnej úpravy dávky antihypertenzívnej terapie.
U pacientov užívajúcich alfa1 blokátory môže súčasné podanie tadalafilu viesť u niektorých pacientov k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5). Kombinácia tadalafilu s doxazosínom sa neodporúča.
Zrak
V súvislosti s užitím tadalafilu a ostatných inhibítorov PDE5 boli hlásené poruchy zraku a prípady NAION. Pacient má byť poučený, aby v prípade náhlej poruchy videnia prestal užívať Tadalafil Mylan a ihneď sa poradil s lekárom (pozri časť 4.3).
Poruchy funkcie obličiek a pečene
Z dôvodu zvýšenej expozície tadalafilu (AUC), obmedzenej klinickej skúsenosti a nedostatočnej schopnosti ovplyvňovať klírens dialýzou, dávkovanie tadalafilu jedenkrát denne sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek.
O bezpečnosti použitia Tadalafilu Mylan jedenkrát denne u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. Dávkovanie jedenkrát denne pri liečbe erektilnej dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty sa nehodnotilo u pacientov s hepatálnou insuficienciou. V prípade predpísania Tadalafilu Mylan, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika.
Priapizmus a anatomická deformácia penisu
Pacientov, u ktorých trvá erekcia 4 hodiny a viac, je potrebné poučiť o nutnosti okamžitého vyhľadania lekára. Ak nedôjde k okamžitej liečbe priapizmu, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu a k trvalej strate potencie.
Tadalafil je potrebné užívať s opatrnosťou u pacientov s anatomickými deformáciami penisu (ako je angulácia, fibróza kavernóznych telies alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov trpiacich ochoreniami, ktoré môžu predisponovať ku vzniku priapizmu (ako je kosáčiková anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).
Použitie s inhibítormi CYP3A4
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní tadalafilu pacientom užívajúcim silné inhibítory CYP3A4 (ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol a erytromycín), keďže bola v kombinácii s týmito liekmi pozorovaná zvýšená systémová expozícia tadalafilu (AUC) (pozri časť 4.5).
Tadalafil a iné lieky na liečbu erektilnej dysfunkcie
Bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby tadalafilom a inými PDE5 inhibítormi alebo inými liekmi na liečbu erektilnej dysfunkcie nebola preskúmaná. Poučte pacientov, aby neužívali Tadalafil Mylan v takýchto kombináciách.
Laktóza
Tadalafil Mylan obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou galaktózy, lapónskym deficitom laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Ako je popísané nižšie, interakčné štúdie boli vykonané s dávkami 10 mg a/alebo 20 mg tadalafilu. Na základe tých interakčných štúdií, kde bola použitá iba dávka 10 mg tadalafilu, sa nedajú úplne vylúčiť klinicky relevantné interakcie pri vyššom dávkovaní.
Vplyv iných liečiv na tadalafil
Inhibítory cytochrómu P450
Tadalafil sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4. Selektívny inhibítor CYP3A4 ketokonazol (200 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (10 mg) 2-násobne a Cmax o 15% v porovnaní s hodnotami AUC a Cmax pre samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denne) zvýšil
expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) 4-násobne a Cmax o 22%. Inhibítor proteázy ritonavir (200 mg
2krát denne), ktorý je inhibítorom CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) 2-násobne bez zmeny Cmax. Hoci špecifické interakcie neboli skúmané, ostatné inhibítory proteázy, ako je sakvinavir a iné inhibítory CYP3A4, ako sú erytromycín, klaritromycín, itrakonazol a grapefruitová šťava sa spolu s tadalafilom majú používať opatrne, pretože je možné predpokladať, že by mohli zvyšovať plazmatické koncentrácie tadalafilu (pozri časť 4.4).
Následkom toho sa môže zvýšiť výskyt nežiaducich reakcií popísaných v časti 4.8.
Transportné proteíny
Úloha transportných proteínov (napr. p-glykoproteínu) pri distribúcii tadalafilu nie je známa. Aj tak však existuje potenciál liekových interakcií sprostredkovaných inhibíciou transportných proteínov.
Induktory cytochrómu P450
Rifampicín, ktorý je induktorom CYP3A4, znížil hodnotu AUC tadalafilu o 88% v porovnaní s hodnotami AUC po podaní samotného tadalafilu (10 mg). Predpokladá sa, že táto znížená expozícia zníži účinok tadalafilu, rozsah zníženia účinku nie je známy. Iné induktory CYP3A4 , ako sú fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu taktiež znížiť plazmatické koncentrácie tadalafilu.
Vplyv tadalafilu na iné lieky
Nitráty
V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov. Z
toho dôvodu je kontraindikované podávanie tadalafilu pacientom, ktorí užívajú organický nitrát v akejkoľvek forme (pozri časť 4.3). Podľa výsledkov klinickej štúdie, v ktorej 150 jednotlivcov užívalo po dobu 7 dní v rôznych časoch dennú dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublingválneho nitroglycerínu bolo zistené, že interakcia pretrvávala po dobu dlhšiu ako 24 hodín, ale nebola už zaznamenaná po uplynutí 48 hodín od poslednej dávky tadalafilu. U pacienta užívajúceho akúkoľvek dávku tadalafilu (2,5 mg-20 mg), kde sa v život ohrozujúcej situácii javí podanie nitrátov z medicínského hľadiska nevyhnutné, by malo pred podaním nitrátov uplynúť od užitia poslednej dávky tadalafilu aspoň 48 hodín. Za týchto okolností je možné nitráty aplikovať iba pod priamym lekárskym dohľadom a za náležitého monitorovania hemodynamických funkcií.
Antihypertenzíva ( vrátane blokátorov kalciového kanála)
Súčasné podanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (5 mg denná dávka a 20 mg ako
jednorazová dávka) signifikantne zvyšuje hypotenzívny účinok tohto alfa-blokátora. Tento účinok trvá aspoň dvanásť hodín a môže byť symptomatický vrátane synkopy. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4).
V interakčných štúdiách vykonaných s limitovaným počtom zdravých dobrovoľníkov neboli tieto účinky hlásené pri alfuzosíne alebo tamsulozíne. Avšak pozornosť treba venovať pri používaní
tadalafilu u pacientov liečených alfa-blokátormi a najmä u starších osôb. Liečbu treba začať s
minimálnou dávkou a postupne upraviť.
V klinicko-farmakologických štúdiách sa skúmala schopnosť tadalafilu zosilniť hypotenzívne účinky antihypertenzívnych liekov. Skúmal sa pritom vplyv na hlavné skupiny antihypertenzívnych liekov, vrátane blokátorov kalciového kanála (amlodipín), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (enalapril), blokátorov beta-adrenergných receptorov (metoprolol), tiazidových diuretík (bendrofluazid) a blokátorov receptorov angiotenzínu II (rozličné typy a dávky, podávané samostatne alebo v kombinácii s tiazidmi, blokátormi kalciového kanála, beta-blokátormi a/alebo alfa- blokátormi). Tadalafil (v dávke 10 mg, okrem štúdií s blokátormi receptorov angiotenzínu II a amlodipínom, v ktorých sa použila dávka 20 mg) nemal klinicky významné interakcie so žiadnym liekom z týchto skupín. V inej klinickofarmakologickej štúdii bol skúmaný tadalafil (20 mg) v kombinácii s až 4 triedami antihypertenzív. U jednotlivcov užívajúcich početné antihypertenzíva boli zmeny krvného tlaku pri ambulantných kontrolách vo vzťahu k stupňu kompenzácie hypertenzie. Účastníci štúdie, ktorých hypertenzia bola dobre kontrolovaná terapiou, vykazovali iba minimálny pokles krvného tlaku, podobný zníženiu pozorovanému u zdravých osôb. U jednotlivcov v štúdii,
ktorých krvný tlak nebol kontrolovaný terapiou, bolo pozorované väčšie zníženie krvného tlaku, ktoré však u väčšiny jednotlivcov nebolo spojené s príznakmi hypotenzie. U pacientov, ktorí súbežne používajú antihypertenzívne lieky, môže tadalafil v dávke 20 mg spôsobiť zníženie krvného tlaku, ktoré je (s výnimkou alfa-blokátorov, pozri vyššie) všeobecne mierne a nie je pravdepodobné, že bude klinicky významné. Pri analýze údajov získaných v klinických štúdiách III. fázy sa taktiež nezistili žiadne rozdiely nežiaducich účinkov medzi pacientmi užívajúcimi tadalafil v kombinácii s antihypertenzívnymi liekmi alebo bez nich. Pacienti, ktorí užívajú antihypertenzívne lieky, by však mali byť primerane upozornení na možné zníženie krvného tlaku.
Riociguát
Predklinické štúdie ukázali aditívny systémový účinok znižujúci krvný tlak, keď sa inhibítory PDE5 podávali súčasne s riociguátom. Klinické štúdie preukázali, že riociguát zosilňuje hypotenzívne účinky inhibítorov PDE5. V skúšanej populácii nebol nájdený žiadny dôkaz o priaznivom klinickom
účinku spomínanej kombinácie. Súčasné užívanie riociguátu s PDE5 inhibítormi, vrátane tadalafilu, je
kontraindikované (pozri časť 4.3).
Inhibítory 5-alfa reduktázy
V klinickom skúšaní, kde sa porovnával účinok tadalafilu 5 mg v súbežnom podávaní s finasteridom
5 mg oproti placebu podávanému spolu s finasteridom 5 mg na zlepšenie príznakov BPH sa nevyskytli žiadne nové nežiaduce reakcie. Avšak nebola vykonaná oficiálna porovnávacia štúdia hodnotiaca
vplyv interakcií porovnávajúci účinky tadalafilu a inhibítorov 5-alfa reduktázy (5-ARI), a preto je potrebné podávať tadalafil súbežne s 5-ARI so zvýšenou opatrnosťou.
Substráty pre CYPIA2 (napr. teofylín)
Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívny inhibítor fosfodiesterázy) sa v klinicko-farmakologickej štúdii nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným farmakodynamickým účinkom bolo malé (3,5 úderov/min) zrýchlenie tepu. Hoci bol tento účinok
malý a v štúdii nevykazoval klinickú významnosť, pri spoločnom podaní týchto liekov by sa mal vziať
do úvahy.
Etinylestradiol a terbutalín
Zistilo sa, že tadalafil spôsobuje zvýšenie biologickej dostupnosti etinylestradiolu po perorálnom podaní, a pri perorálnom podaní terbutalínu sa dá očakávať podobné zvýšenie, hoci jeho klinický dôsledok je neistý.
Alkohol
Koncentrácia alkoholu (priemerná maximálna koncentrácia alkoholu v krvi 0,08%) nebola ovplyvnená súčasným podaním tadalafilu (10 mg alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny v koncentrácii tadalafilu po 3 hodinách po súbežnom užití s alkoholom. Alkohol bol podávaný za podmienok maximalizujúcich rýchlosť jeho vstrebávania (ráno nalačno a bez jedla ešte 2 hodiny po požití alkoholu).
Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerné zníženie krvného tlaku spôsobené alkoholom (0,7 g/kg
alebo približne 180 ml 40% alkoholu [vodky] u 80-kg muža), u niektorých osôb však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Pokiaľ bol tadalafil podaný s nižšou dávkou alkoholu (0,6 g/kg), hypotenzia nebola pozorovaná a výskyt závratov mal podobnú častosť výskytu ako po alkohole samotnom. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne funkcie.
Lieky metabolizované cytochrómom P450
Nepredpokladá sa, že by tadalafil spôsoboval klinicky významnú inhibíciu alebo indukciu klírensu liekov, ktoré sú metabolizované izoformami CYP450. Štúdie potvrdili, že tadalafil neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP450, vrátane CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a
CYP2C19.
Substráty pre CYP2C9 (napr. R-warfarín)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu (AUC) S-warfarínu alebo R-warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani nespôsobil zmeny protrombínového času navodené warfarínom.
Aspirín
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencuje predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou acetylsalicylovou.
Antidiabetické lieky
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s antidiabetikami.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Tadalafil Mylan nie je indikovaný na použitie u žien. Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na
zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na priebeh tehotenstva, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Užívanie Tadalafilu Mylan v tehotenstve sa z preventívnych dôvodov neodporúča.
Laktácia
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali exkréciu tadalafilu do materinského mlieka. Nemôže byť vylúčené riziko pre dojčené dieťa. Tadalafil Mylan sa nemá užívať počas dojčenia.
Fertilita
U psov sa objavili účinky, ktoré môžu indikovať poruchu fertility. Dve po sebe nasledujúce klinické skúšania naznačujú, že nie je pravdepodobné, aby sa tento účinok objavil u ľudí, ale u niektorých mužov bola zaznamenaná znížená koncentrácia spermií (pozri časti 5.1 a 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Tadalafil má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Hoci častosť výskytu závratov v klinických štúdiách bola podobná v skupinách placeba a tadalafilu, pred vedením vozidiel alebo obsluhovaním strojov by pacienti mali poznať svoju reakciu na tadalafil.
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov užívajúcich tadalafil na liečbu erektilnej
dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty boli bolesť hlavy, dyspepsia, bolesť chrbta a myalgia, u ktorých incidencia narastala so zvyšujúcou sa dávkou tadalafilu. Hlásené nežiaduce reakcie boli prechodné a zvyčajne mierne alebo stredne závažné. Najčastejšie bola bolesť hlavy hlásená pri užívaní tadalafilu jedenkrát denne medzi 10-tym a 30-tym dňom od začiatku liečby.
Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií
V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce reakcie zo spontánnych hlásení v placebom
kontrolovaných klinických štúdiách (zahŕňajúcich celkovo 8 022 pacientov liečených tadalafilom a
4 422 pacientov dostávajúcich placebo) na liečbu erektilnej dysfunkcie podľa potreby (on-demand)
alebo jedenkrát denne alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty jedenkrát denne.
Častosť výskytu: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé
Poruchy imunitného systému
Hypersenzitívne reakcie Angioedém2
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy Závrat Mozgová príhoda1 (vrátane krvácavých príhod), synkopa,
tranzitórne ischemické ataky1, migréna2,
záchvaty2,
prechodná amnézia
Poruchy oka
Rozmazané videnie, pocity opisované ako bolesť oka
Defekt zorného poľa, opuch očných viečok, konjunktiválna hyperémia, nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION)2, sietnicová cievna oklúzia2
Poruchy ucha a labyrintu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
1
Poruchy ciev
Tinnitus Náhla hluchota
Tachykardia, palpitácie Infarkt myokardu, nestabilná angína pectoris2,
ventrikulárna arytmia2
Návaly tepla Hypotenzia3, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kongescia nosovej sliznice
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Dyspnoe, krvácanie z nosa
Dyspepsia Bolesť brucha. vracanie, nauzea, gastroezofágový reflux
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážka Žihľavka, Stevensov- Johnsonov syndróm2, exfoliatívna dermatitída2, hyperhidróza (potenie)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Bolesť chrbta, myalgia, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciest
Hematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
Predĺžené erekcie Priapizmus, krvácanie z penisu, hematospermia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Bolesť na hrudníku1
periférny edém, únava
Tvárový edém2, náhla srdcová smrť1, 2
(1) Väčšina pacientov vykazovala už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov
(pozri časť 4.4).
(2) Nežiaduce reakcie hlásené v rámci postmarketingového sledovania nepozorované v placebom kontrolovaných klinických štúdiách.
(3) Častejšie nahlásené, keď sa taladafil podáva pacientom, ktorí už užívajú antihypertenzívne lieky.
Popis vybraných nežiaducich reakciíU pacientov liečených tadalafilom jedenkrát denne bol hlásený mierne zvýšený výskyt abnormalít
EKG, najmä sínusovej bradykardie v porovnaní s placebom. Väčšina týchto abnormalít EKG
nesúvisela s nežiaducimi reakciami.
Ostatné osobitné skupinyÚdaje o pacientoch starších ako 65 rokov veku, ktorí užívali tadalafil počas klinického skúšania, či už
na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty sú obmedzené.
V klinických štúdiách s tadalafilom podávaným podľa potreby na liečbu erektilnej dysfunkcie bola u pacientov starších ako 65 rokov častejšie hlásená hnačka. V klinických skúšaniach s 5 mg tadalafilu užívanými jedenkrát denne na liečbu benígnej hyperplázie prostaty boli hlásené závraty a hnačka častejšie u pacientov starších ako 75 rokov veku.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 PredávkovanieZdravým osobám boli podané jednorazové dávky až do 500 mg a pacientom sa podali opakované denné dávky až do 100 mg. Nežiaduce účinky boli podobné ako pri nižších dávkach.
V prípade predávkovania je potrebné začať štandardnú podpornú liečbu. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: urologiká, liečivá pri poruchách erekcie , ATC kód: G04BE08.
Mechanizmus účinkuTadalafil je selektívny a reverzibilný inhibítor špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) vedúcej k
tvorbe cyklického guanozín monofosfátu (cGMP). Keď pohlavná stimulácia spôsobuje lokálne
uvoľnenie oxidu dusnatého, inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. To vedie k relaxácii hladkej svaloviny a umožneniu vtoku krvi do tkanív penisu s následnou erekciou. Bez pohlavnej stimulácie nemá tadalafil pri liečbe erektilnej dysfunkcie žiadny účinok.
Účinok inhibície PDE5 na cGMP koncentráciu v dutinkových telesách sa taktiež pozoroval v hladkej svalovine prostaty, mechúra a ich cievnom zásobovaní. Výsledná vaskulárna relaxácia zvyšuje prekrvenie, ktoré by mohlo byť mechanizmom, ktorý redukuje symptómy benígnej hyperplázie prostaty. Tieto vaskulárne účinky môžu byť doplnené inhibíciou aktivity aferentného nervu mechúra a relaxáciou hladkej svaloviny prostaty a mechúra.
Farmakodynamické účinky
V in vitro štúdiách sa ukázalo, že tadalafil je selektívnym inhibítorom PDE5. PDE5 je enzým nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej
v kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5 je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE1, PDE2 a PDE4 enzýmy, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných orgánoch. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3 enzým, ktorý sa nachádza v srdci a cievach.
Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože enzým PDE3 má význam pri kontrakcii srdca. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým
nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako
10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 až PDE10.
Klinická účinnosťa bezpečnosť
V porovnaní s placebom, tadalafil podávaný zdravým osobám neviedol k žiadnym významným zmenám systolického a diastolického tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6 mm Hg, resp.
0,8 mm Hg), systolického a diastolického tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2 mm Hg, resp. 4,6 mm Hg) a srdcovej frekvencie.
V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworthovom-Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1%).
Boli vykonané tri štúdie u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku tadalafilu 10 mg (jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na spermatogenézu. V dvoch z týchto štúdií bol v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako je motilita, morfológia a FSH.
Erektilná dysfunkcia
V troch klinických štúdiách vykonaných na 1 054 pacientoch v domácom prostredí sa sledovalo obdobie reakcie pacienta na tadalafil podávaný podľa potreby. Tadalafil v porovnaní s placebom viedol k štatisticky významnému zlepšeniu erektilnej funkcie a schopnosti vykonať úspešný pohlavný styk v období až do 36 hodín po jeho užití, rovnako ako schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný pohlavný styk už 16 minút po jeho užití.
V 12-týždennej štúdii vykonanej so 186 pacientmi (142 na tadalafile, 44 na placebe) so sekundárnou erektilnou dysfunkciou spôsobenou poranením miechy tadalafil signifikantne zlepšoval erektilnú dysfunkciu vedúcu ku 48% podielu úspešných pokusov o pohlavný styk na subjekt u pacientov užívajúcich tadalafil 10 alebo 20 mg (flexibilná dávka, podľa potreby) v porovnaní so 17% pacientov užívajúcimi placebo.
Na zhodnotenie tadalafilu podávaného jedenkrát denne v dávkach 2,5, 5 a 10 mg boli pôvodne vykonané 3 klinické štúdie zahŕňajúce 853 pacientov rôzneho veku (v rozmedzí 21-82 rokov) a etnickej príslušnosti s erektilnou dysfunkciou rôznej závažnosti (mierna, stredne ťažká, ťažká) a
pôvodu. V dvoch štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť na vzorke celkovej populácie, bol priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov 57 a 67% pri tadalafile 5 mg, 50% pri tadalafile
2,5 mg v porovnaní s 31 a 37% pri placebe. V štúdii s pacientami so sekundárnou erektilnou dysfunkciou pri diabete bol priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov 41 a 46% pri tadalafile
5 mg, resp. pri tadalafile 2,5 mg v porovnaní s 28% pri placebe. Väčšina pacientov vo všetkých troch štúdiách reagovala na predchádzajúcu liečbu PDE5 inhibítormi užívanými podľa potreby. V následnej štúdii bolo 217 pacientov, ktorí ešte neboli liečení PDE5 inhibítormi, randomizovaných na tadalafil
5 mg jedenkrát denne oproti placebu. Priemerný podiel úspešnosti pohlavných stykov bol 68% v prospech tadalafilu oproti 52% pacientov užívajúcich placebo.
Benígna hyperplázia prostaty
Tadalafil bol hodnotený v 4 klinických štúdiách, ktoré trvali 12 týždňov a bolo do nich zapísaných vyše 1500 pacientov so znakmi a príznakmi benígnej hyperplázie prostaty. Zlepšenie celkového
medzinárodného skóre symptómov prostaty pri tadalafile 5 mg v týchto 4 štúdiách bolo -4,8; -5,6;
-6,1 a -6,3 oproti -2,2; -3,6; -3,8 a -4,2 pri placebe. Zlepšenie celkového medzinárodného skóre symptómov prostaty sa objavilo už po týždni liečby. V jednej zo štúdií, v ktorej sa tiež používal tamsulosín 0,4 mg ako aktívny komparátor, bolo zlepšenie celkového medzinárodného skóre symptómov prostaty pri tadalafile 5 mg, tamsulosíne a placebe -6,3; -5,7 a -4,2 v danom poradí.
Jedna z týchto štúdií hodnotila zlepšenie erektilnej dysfunkcie a znakov a príznakov benígnej hyperplázie prostaty u pacientov s oboma ochoreniami. Zlepšenie erektilnej funkcie podľa medzinárodného indexu erektilnej funkcie a zlepšenie celkového medzinárodného skóre symptómov prostaty dosahli v tejto štúdii 6,5 a -6,1 pri tadalafile 5 mg oproti 1,8 a -3,8 pri placebe. Priemer podielu pokusov o úspešný pohlavný styk na pacienta bol 71,9% pri tadalafile 5 mg oproti 48,3% pri placebe.
Udržanie účinku bolo hodnotené v otvorenom predĺžení jednej zo štúdií, ktoré preukázalo zlepšenie celkového medzinárodného skóre symptómov prostaty, pozorovaného pri 12 týždňovom klinickom skúšaní aj počas nasledujúceho roku liečby tadalafilom 5 mg.
Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu erektilnej dysfunkcie. Pre informácie o použití v pediatrickej populácii pozri časť 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Tadalafil sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní, pričom priemerná maximálna plazmatická koncentrácia liečiva (Cmax) sa dosahuje 2 hodiny (priemerný čas) po jeho užití. Absolútna biologická dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.
Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť a stupeň absorbcie tadalafilu, a preto sa tadalafil môže užívať bez ohľadu na príjem potravy. Čas podania (ráno alebo večer) nemá žiadny klinicky významný vplyv na rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu.
Distribúcia
Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 63 l, čo odráža prienik tadalafilu do tkanív. Pri terapeutických koncentráciách sa 94% tadalafilu viaže na plazmatické bielkoviny. Porucha renálnej funkcie nemá žiadny vplyv na väzbu látky na plazmatické bielkoviny.
V ejakuláte zdravých osôb bolo prítomné menej ako 0,0005% podanej dávky.
Biotransformácia
Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej 13 000- krát nižší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.
Eliminácia
U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu 2,5 l/hod a priemerný polčas je
17,5 hod. Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov najmä stolicou (približne
61% z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom (približne 36% z podanej dávky).
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tadalafilu u zdravých osôb je lineárna z hľadiska času a dávky. V dávkovom rozmedzí 2,5 až 20 mg stúpa expozícia (AUC) priamo úmerne s veľkosťou dávky. Pri dávkovaní raz denne sa rovnovážne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 5 dní.
Farmakokinetika tadalafilu u osôb s erektilnou dysfunkciou je podobná ako u zdravých ľudí. Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Zdravé staršie osoby (65 rokov a starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu, čo vedie k zvýšeniu expozície (AUC) o 25% v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19-45 rokov. Tento vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje si žiadnu úpravu dávkovania.
Renálna insuficiencia
V klinicko-farmakologických štúdiách s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 až 20 mg) bola expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s ľahkým (klírens kreatinínu 51 až 80 ml/min) alebo stredne závažným (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poškodením funkcie obličiek a tiež u
dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhania obličiek. U hemodialyzovaných pacientov bola
Cmax o 41% vyššia v porovnaní so zdravými jednotlivcami. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.
Hepatálna insuficiencia
U osôb s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (skupina A a B podľa Childovej- Pughovej klasifikácie) je expozícia tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná so zdravými osobami. O bezpečnosti tadalafilu u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje, O užívaní tadalafilu jedenkrát denne u pacientov s poruchou funkcie pečene nie sú dostatočné údaje. Ak je tadalafil predpísaný jedenkrát denne, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika.
Diabetici
Expozícia tadalafilu (AUC) u diabetikov je približne o 19% nižšia ako hodnota AUC u zdravých osôb. Tento rozdiel v expozícii si nevyžaduje žiadnu úpravu dávkovania.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
U potkanov a myší, ktorým boli podávané dávky až do 1 000 mg/kg/deň tadalafilu, sa nezistili žiadne známky teratogenity, embryotoxicity a fetotoxicity. V štúdii, ktorá hodnotila prenatálny a postnatálny vývoj u potkanov, bola dávka, pri ktorej sa nezistil žiadny účinok 30 mg/kg/deň. U gravidných potkanov bola AUC pre vypočítané voľné liečivo pri tejto dávke približne 18-krát vyššia ako bolo zistené u ľudí po podaní dávky 20 mg.
U samíc a samcov potkanov sa nezistila žiadna porucha plodnosti. U psov, ktorým sa podával tadalafil v denných dávkach 25 mg/kg/deň počas obdobia 6-12 mesiacov (čo je minimálne trojnásobne vyššia expozícia [rozmedzie 3,7 – 18,6] ako u ľudí pri jednotlivej dávke 20 mg) a väčších, sa zistila regresia epitelu semenných kanálikov, ktorá u niektorých psov viedla k zníženiu spermatogenézy. Pozri tiež časť 5.1.
6
. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: laktóza, bezvodá poloxamér 188
mikrokryštalická celulóza (pH101)
povidón (K-25)
sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát
natriumlaurylsulfát koloidný oxid kremičitý
Obal tablety: monohydrát laktózy hypromelóza (E464) oxid titaničitý (E171),
žltý oxid železitý (E172)
triacetín
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PE/PVdC-Alu blistre.
Velkosti balenia po 14, 28, 30, 56, 84 a 98 tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Generics [UK] Limited
Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/14/961/012
EU/1/14/961/013
EU/1/14/961/014
EU/1/14/961/015
EU/1/14/961/016
EU/1/14/961/017
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 21. novembra 2014
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku môžete nájsť na webovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZOV LIEKU
Tadalafil Mylan 10 mg filmom obalené tablety
Tadalafil Mylan 20 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Tadalafil Mylan 10 mg filmom obalené tablety
Každá tableta obsahuje 10 mg tadalafilu.
Pomocná látka so známym účinkom:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 118,96 mg laktózy.
Tadalafil Mylan 20 mg filmom obalené tablety
Každá tableta obsahuje 20 mg tadalafilu.
Pomocná látka so známym účinkom:
Každá filmom obalená tableta obsahuje 237,92 mg laktózy.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta. (tableta).
Tadalafil Mylan 10 mg filmom obalené tablety
Bledožltá, filmom obalená, okrúhla, obojstranne vypuklá tableta (8,1 ± 0,3 mm) označená „M“ na jednej strane tablety a „TL nad 3“ na druhej strane.
Tadalafil Mylan 20 mg filmom obalené tablety
Bledožltá filmom obalená okrúhla obojstranne vypuklá tableta (10,7 ± 0,3 mm) s označením „M“ na jednej strane tablety a „TL4“ na druhej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Liečba erektilnej dysfunkcie u dospelých mužov.
Na dosiahnutie účinku tadalafilu je potrebná sexuálna stimulácia. Tadalafil Mylan nie je indikovaný na použitie u žien.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Dávkovanie
Dospelí muži
Vo všeobecnosti, odporúčaná dávka je 10 mg, užitá pred očakávanou pohlavnou aktivitou bez ohľadu na príjem potravy.
U pacientov, u ktorých tadalafil v dávke 10 mg nevedie k očakávanému účinku, sa môže použiť dávka
20 mg.
Liek sa môže užiť aspoň 30 minút pred pohlavnou aktivitou.
Maximálne dávkovanie je jedenkrát denne.
Tadalafil 10 mg a 20 mg je určený na užívanie pred očakávanou sexuálnou aktivitou a neodporúča sa na trvalé každodenné užívanie.
U pacientov, u ktorých sa predpokladá časté užívanie Tadalafinu Mylan (t.j. aspoň dvakrát týždenne) možno bude vhodné zvážiť dávkovanie s najnižšou dávkou Tadalafinu Mylan jedenkrát denne, na základe rozhodnutia pacienta a zváženia lekára.
U týchto pacientov sa odporúča dávka 5 mg jedenkrát denne v približne rovnakom čase. Dávku je možné znížiť na 2,5 mg jedenkrát denne podľa znášanlivosti pacienta.
Vhodnosť kontinuálneho používania jedenkrát denne sa má pravidelne prehodnocovať. Osobitné skupiny pacientov
Starší muži
U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Muži s poruchou funkcie obličiek
U pacientov s ľahkou až stredne závažnou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná žiadna úprava dávky. Pre pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek je maximálna odporúčaná dávka 10 mg. Dávkovanie tadalafilu jedenkrát denne sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (pozri časť 4.4 a 5.2).'
Muži s poruchou funkcie pečene
Odporúčaná dávka tadalafilu je 10 mg užitá pred očakávanou pohlavnou aktivitou bez ohľadu na príjem potravy. O bezpečnosti použitia Tadalafilu u pacientov so závažnou poruchou pečene (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje; v prípade predpísania
musí predpisujúci lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika. O podávaní vyšších
dávok tadalafilu ako 10 mg pacientom s poruchou funkcie pečene nie sú dostupné žiadne údaje. Dávkovanie jedenkrát denne sa nehodnotilo u pacientov s poruchou funkcie pečene, preto v prípade predpísania lieku, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika (pozri časti 4.4 a
5.2).
Muži s diabetom
U mužov s diabetom nie je potrebná žiadna úprava dávky.
Pediatrická populácia
Použitie tadalafilu sa netýka pediatrickej populácie v indikácii liečby erektilnej dysfunkcie.
Spôsob podávania
Tadalafil Mylan je dostupný vo forme 2,5 mg, 5 mg, 10 mg a 20 mg filmom obalených tabliet na
perorálne použitie.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1. V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov. To
pravdepodobne vyplýva z kombinovaných účinkov nitrátov a tadalafilu na metabolickú dráhu oxidu
dusnatého/cGMP.
Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie tadalafil pacientom užívajúcim organické nitráty v akejkoľvek forme (pozri časť 4.5).
Tadalafil sa nesmie používať u mužov so srdcovým ochorením, pre ktorých sa sexuálna aktivita neodporúča.
Potenciálne kardiálne riziko sexuálnej aktivity pacientov s kardiovaskulárnym ochorením zváži ošetrujúci lekár.
Nasledujúce skupiny pacientov s kardiovaskulárnym ochorením neboli zahrnuté v klinických štúdiách, a preto je u nich použitie tadalafilu kontraindikované:
- pacienti s infarktom myokardu počas posledných 90 dní,
- pacienti s nestabilnou angínou pectoris alebo angínou pectoris, ktorá sa prejavuje počas pohlavného styku,
- pacienti so zlyhaním srdca NYHA 2 alebo väčším počas posledných 6 mesiacov,
- pacienti s neliečenými arytmiami, hypotenziou (< 90/50 mm Hg) alebo neliečenou hypertenziou,
- pacienti s mozgovou príhodou počas posledných 6 mesiacov.
Tadalafil je kontraindikovaný u pacientov, ktorí majú stratu videnia v jednom oku v dôsledku nearteritickej prednej ischemickej neuropatie zrakového nervu (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION) bez ohľadu na to, či táto príhoda súvisela alebo nesúvisela s predchádzajúcou expozíciou inhibítoru PDE5 (pozri časť 4.4).
Súbežné podanie PDE5 inhibítorov, vrátane tadalafilu, so stimulátormi guanylátcyklázy, akým je napr. riociguát, je kontraindikované, pretože môže viesť k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pred liečbou Tadalafilom Mylan
Pri diagnostike erektilnej dysfunkcie je potrebné pred zvážením farmakologickej liečby zohľadniť
anamnézu a výsledky lekárskej prehliadky a určiť potenciálne skryté príčiny.
Pred začatím akejkoľvek liečby erektilnej dysfunkcie by lekári mali zvážiť kardiovaskulárny stav svojich pacientov, pretože v súvislosti so sexuálnou aktivitou existuje určitý stupeň kardiálneho rizika. Tadalafil má vazodilatačné vlastnosti, ktoré spôsobujú mierne a prechodné zníženie krvného tlaku (pozri časť 5.1), a ako taký potencuje hypotenzívny účinok nitrátov (pozri časť 4.3).
V rámci vyšetrenia erektilnej dysfunkcie je potrebné diagnostikovať jej možné príčiny, pričom príslušná liečba sa stanoví až po dostatočnom lekárskom vyšetrení. Nie je známe, či je tadalafil účinný u pacientov, ktorí sa podrobili operačnému zákroku v panvovej oblasti alebo radikálnej
prostatektómii.
Kardiovaskulárne udalosti
V postmarketingovom sledovaní a/alebo v klinických štúdiách boli hlásené závažné kardiovaskulárne udalosti, vrátane infarktu myokardu, náhlej srdcovej smrti, nestabilnej angíny pectoris, ventrikulárnej arytmie, mozgovej príhody, tranzitórnych ischemických atakov, bolesti na hrudníku, palpitácií a tachykardií. Väčšina pacientov, u ktorých boli tieto udalosti hlásené, vykazovali už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov. Nedá sa však definitívne určiť, či boli hlásené udalosti v priamej súvislosti s týmito rizikovými faktormi, s tadalafilom, so sexuálnou aktivitou alebo
s kombináciou týchto či ďalších faktorov.
U pacientov užívajúcich alfa1 blokátory môže súčasné podanie tadalafilu viesť u niektorých pacientov k symptomatickej hypotenzii (pozri časť 4.5). Kombinácia tadalafilu s doxazosínom sa neodporúča.
Zrak
V súvislosti s užitím tadalafilu a ostatných inhibítorov PDE5 boli hlásené poruchy zraku a prípady NAION. Pacient má byť poučený, aby v prípade náhlej poruchy videnia prestal užívať Tadalafil Mylan a ihneď sa poradil s lekárom (pozri časť 4.3).
Porucha funkcie pečene
O bezpečnosti použitia Tadalafilu Mylan jedenkrát denne u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. V prípade predpísania Tadalafilu Mylan, musí lekár individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika.
Priapizmus a anatomická deformácia penisu
Pacientov, u ktorých trvá erekcia 4 hodiny a viac, je potrebné poučiť o nutnosti okamžitého vyhľadania lekára. Ak nedôjde k okamžitej liečbe priapizmu, môže dôjsť k poškodeniu tkaniva penisu a k trvalej strate potencie.
Tadalafil je potrebné užívať s opatrnosťou u pacientov s anatomickými deformáciami penisu (ako je angulácia, fibróza kavernóznych telies alebo Peyronieho choroba) alebo u pacientov trpiacich ochoreniami, ktoré môžu predisponovať ku vzniku priapizmu (ako je kosáčiková anémia, mnohopočetný myelóm alebo leukémia).
Použitie s inhibítormi CYP3A4
Opatrnosť je potrebná pri predpisovaní tadalafilu pacientom užívajúcim silné inhibítory CYP3A4 (ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol a erytromycín), keďže bola v kombinácii s týmito liekmi pozorovaná zvýšená systémová expozícia tadalafilu (AUC) (pozri časť 4.5).
Tadalafil a iné lieky na liečbu erektilnej dysfunkcie
Bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby tadalafilom a inými PDE5 inhibítormi alebo inými liekmi na liečbu erektilnej dysfunkcie nebola preskúmaná. Poučte pacientov, aby neužívali Tadalafil Mylan v takýchto kombináciách.
Laktóza
Tadalafil Mylan obsahuje laktózu. Pacienti so zriedkavou dedičnou intoleranciou galaktózy, deficitom
Lapp laktázy alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek.
4.5 Liekové a iné interakcie
Ako je popísané nižšie, interakčné štúdie boli vykonané s dávkami 10 mg a/alebo 20 mg tadalafilu. Na základe tých interakčných štúdií, kde bola použitá iba dávka 10 mg tadalafilu, sa nedajú úplne vylúčiť klinicky relevantné interakcie pri vyššom dávkovaní.
Vplyv iných liečiv na tadalafil
Inhibítory cytochrómu P450
Tadalafil sa metabolizuje hlavne prostredníctvom CYP3A4. Selektívny inhibítor CYP3A4 ketokonazol (200 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (10 mg) 2-násobne a Cmax o 15% v porovnaní s hodnotami AUC a Cmax pre samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denne) zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) 4-násobne a Cmax o 22%. Inhibítor proteázy ritonavir (200 mg
2krát denne), ktorý je inhibítorom CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozíciu (AUC) tadalafilu (20 mg) 2-násobne bez zmeny Cmax. Hoci špecifické interakcie neboli skúmané, ostatné inhibítory proteázy, ako je sakvinavir a iné inhibítory CYP3A4, ako sú erytromycín, klaritromycín, itrakonazol a grapefruitová šťava sa spolu s tadalafilom majú používať opatrne, pretože je možné predpokladať, že by mohli zvyšovať plazmatické koncentrácie tadalafilu (pozri časť 4.4).
Následkom toho sa môže zvýšiť výskyt nežiaducich reakcií popísaných v časti 4.8.
Transportné proteíny
Úloha transportných proteínov (napr. p-glykoproteínu) pri distribúcii tadalafilu nie je známa. Aj tak však existuje potenciál liekových interakcií sprostredkovaných inhibíciou transportných proteínov.
Induktory cytochrómu P450
Rifampicín, ktorý je induktorom CYP3A4, znížil hodnotu AUC tadalafilu o 88% v porovnaní s hodnotami AUC po podaní samotného tadalafilu (10 mg). Predpokladá sa, že táto znížená expozícia zníži účinok tadalafilu, rozsah zníženia účinku nie je známy. Iné induktory CYP3A4 , ako sú fenobarbital, fenytoín a karbamazepín môžu taktiež znížiť plazmatické koncentrácie tadalafilu.
Vplyv tadalafilu na iné lieky
Nitráty
V klinických štúdiách sa zistilo, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) zosilňuje hypotenzívne účinky nitrátov. Z toho dôvodu je kontraindikované podávanie tadalafilu pacientom, ktorí užívajú organický nitrát v akejkoľvek forme (pozri časť 4.3). Podľa výsledkov klinickej štúdie, v ktorej 150 jednotlivcov užívalo po dobu 7 dní v rôznych časoch dennú dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublingválneho nitroglycerínu bolo zistené, že interakcia pretrvávala po dobu dlhšiu ako 24 hodín, ale nebola už zaznamenaná po uplynutí 48 hodín od poslednej dávky tadalafilu. U pacienta užívajúceho akúkoľvek dávku tadalafilu (2,5 mg-20 mg), kde sa v život ohrozujúcej situácii javí podanie nitrátov z medicínského hľadiska nevyhnutné, by malo pred podaním nitrátov uplynúť od užitia poslednej dávky tadalafilu aspoň 48 hodín. Za týchto okolností je možné nitráty aplikovať iba pod priamym lekárskym dohľadom a za náležitého monitorovania hemodynamických funkcií.
Antihypertenzíva ( vrátane blokátorov kalciového kanála)
Súčasné podanie doxazosínu (4 a 8 mg denne) a tadalafilu (5 mg denná dávka a 20 mg ako
jednorazová dávka) signifikantne zvyšuje hypotenzívny účinok tohto alfa-blokátora. Tento účinok trvá aspoň dvanásť hodín a môže byť symptomatický vrátane synkopy. Preto sa táto kombinácia neodporúča (pozri časť 4.4).
V interakčných štúdiách vykonaných s limitovaným počtom zdravých dobrovoľníkov neboli tieto účinky hlásené pri alfuzosíne alebo tamsulozíne. Avšak pozornosť treba venovať pri používaní tadalafilu u pacientov liečených alfa-blokátormi a najmä u starších osôb. Liečbu treba začať s minimálnou dávkou a postupne upraviť.
V klinicko-farmakologických štúdiách sa skúmala schopnosť tadalafilu zosilniť hypotenzívne účinky antihypertenzívnych liekov. Skúmal sa pritom vplyv na hlavné skupiny antihypertenzívnych liekov, vrátane blokátorov kalciového kanála (amlodipín), inhibítorov enzýmu konvertujúceho angiotenzín (enalapril), blokátorov beta-adrenergných receptorov (metoprolol), tiazidových diuretík (bendrofluazid) a blokátorov receptorov angiotenzínu II (rozličné typy a dávky, podávané samostatne alebo v kombinácii s tiazidmi, blokátormi kalciového kanála, beta-blokátormi a/alebo alfa- blokátormi). Tadalafil (v dávke 10 mg, okrem štúdií s blokátormi receptorov angiotenzínu II a amlodipínom, v ktorých sa použila dávka 20 mg) nemal klinicky významné interakcie so žiadnym liekom z týchto skupín. V inej klinickofarmakologickej štúdii bol skúmaný tadalafil (20 mg) v kombinácii s až 4 triedami antihypertenzív. U jednotlivcov užívajúcich početné antihypertenzíva boli zmeny krvného tlaku pri ambulantných kontrolách vo vzťahu k stupňu kompenzácie hypertenzie. Účastníci štúdie, ktorých hypertenzia bola dobre kontrolovaná terapiou, vykazovali iba minimálny pokles krvného tlaku, podobný zníženiu pozorovanému u zdravých osôb. U jednotlivcov v štúdii, ktorých krvný tlak nebol kontrolovaný terapiou, bolo pozorované väčšie zníženie krvného tlaku, ktoré však u väčšiny jednotlivcov nebolo spojené s príznakmi hypotenzie. U pacientov, ktorí súbežne používajú antihypertenzívne lieky, môže tadalafil v dávke 20 mg spôsobiť zníženie krvného tlaku, ktoré je (s výnimkou alfa-blokátorov, pozri vyššie) všeobecne mierne a nie je pravdepodobné, že bude klinicky významné. Pri analýze údajov získaných v klinických štúdiách III. fázy sa taktiež nezistili žiadne rozdiely nežiaducich účinkov medzi pacientmi užívajúcimi tadalafil v kombinácii
s antihypertenzívnymi liekmi alebo bez nich. Pacienti, ktorí užívajú antihypertenzívne lieky, by však mali byť primerane upozornení na možné zníženie krvného tlaku.
Riociguát
Predklinické štúdie ukázali aditívny systémový účinok znižujúci krvný tlak, keď sa inhibítory PDE5 podávali súčasne s riociguátom. Klinické štúdie preukázali, že riociguát zosilňuje hypotenzívne účinky inhibítorov PDE5. V skúšanej populácii nebol nájdený žiadny dôkaz o priaznivom klinickom
účinku spomínanej kombinácie. Súčasné užívanie riociguátu s PDE5 inhibítormi, vrátane tadalafilu, je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Inhibítory 5-alfa reduktázy
V klinickom skúšaní, kde sa porovnával účinok tadalafilu 5 mg v súbežnom podávaní s finasteridom
5 mg oproti placebu podávanému spolu s finasteridom 5 mg na zlepšenie príznakov BPH sa nevyskytli žiadne nové nežiaduce reakcie. Avšak nebola vykonaná oficiálna porovnávacia štúdia hodnotiaca
vplyv interakcií porovnávajúci účinky tadalafilu a inhibítorov 5-alfa reduktázy (5-ARI), a preto je potrebné podávať tadalafil súbežne s 5-ARI so zvýšenou opatrnosťou.
Substráty pre CYPIA2 (napr. teofylín)
Pri podaní tadalafilu v dávke 10 mg spolu s teofylínom (neselektívny inhibítor fosfodiesterázy) sa v klinicko-farmakologickej štúdii nezistila žiadna farmakokinetická interakcia. Jediným farmakodynamickým účinkom bolo malé (3,5 úderov/min) zrýchlenie tepu. Hoci bol tento účinok
malý a v štúdii nevykazoval klinickú významnosť, pri spoločnom podaní týchto liekov by sa mal vziať
do úvahy.
Etinylestradiol a terbutalín
Zistilo sa, že tadalafil spôsobuje zvýšenie biologickej dostupnosti etinylestradiolu po perorálnom podaní, a pri perorálnom podaní terbutalínu sa dá očakávať podobné zvýšenie, hoci jeho klinický dôsledok je neistý.
Alkohol
Koncentrácia alkoholu (priemerná maximálna koncentrácia alkoholu v krvi 0,08%) nebola ovplyvnená súčasným podaním tadalafilu (10 mg alebo 20 mg). Okrem toho neboli pozorované žiadne zmeny v koncentrácii tadalafilu po 3 hodinách po súbežnom užití s alkoholom. Alkohol bol podávaný za podmienok maximalizujúcich rýchlosť jeho vstrebávania (ráno nalačno a bez jedla ešte 2 hodiny po požití alkoholu).
Tadalafil (20 mg) nezosilňoval priemerné zníženie krvného tlaku spôsobené alkoholom (0,7 g/kg
alebo približne 180 ml 40% alkoholu [vodky] u 80-kg muža), u niektorých osôb však boli pozorované posturálne závraty a ortostatická hypotenzia. Pokiaľ bol tadalafil podaný s nižšou dávkou alkoholu (0,6 g/kg), hypotenzia nebola pozorovaná a výskyt závratov mal podobnú častosť výskytu ako po alkohole samotnom. Tadalafil (10 mg) nezosilňoval vplyv alkoholu na kognitívne funkcie.
Lieky metabolizované cytochrómom P450
Nepredpokladá sa, že by tadalafil spôsoboval klinicky významnú inhibíciu alebo indukciu klírensu liekov, ktoré sú metabolizované izoformami CYP450. Štúdie potvrdili, že tadalafil neinhibuje ani neindukuje izoformy CYP450, vrátane CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 a CYP2C19.
Substráty pre CYP2C9 (napr. R-warfarín)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nemá žiadny klinicky významný účinok na expozíciu (AUC) S-warfarínu alebo R-warfarínu (substrát pre CYP2C9), ani nespôsobil zmeny protrombínového času navodené warfarínom.
Aspirín
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencuje predĺženie času krvácania spôsobeného kyselinou acetylsalicylovou.
Antidiabetické lieky
Neuskutočnili sa žiadne špecifické interakčné štúdie s antidiabetikami.
4.6 Fertilita, gravidita a laktácia
Tadalafil Mylan nie je indikovaný na použitie u žien.
Gravidita
K dispozícii je iba obmedzené množstvo údajov o použití tadalafilu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na priebeh tehotenstva, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj (pozri časť 5.3). Užívanie Tadalafilu Mylan v tehotenstve sa z preventívnych dôvodov neodporúča.
Laktácia
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali exkréciu tadalafilu do materinského mlieka. Nemôže byť vylúčené riziko pre dojčené dieťa. Tadalafil Mylan sa nemá užívať počas dojčenia.
Fertilita
U psov sa objavili účinky, ktoré môžu indikovať poruchu fertility. Dve po sebe nasledujúce klinické skúšania naznačujú, že nie je pravdepodobné, aby sa tento účinok objavil u ľudí, ale u niektorých mužov bola zaznamenaná znížená koncentrácia spermií (pozri časti 5.1 a 5.3).
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Tadalafil má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Hoci častosť výskytu závratov v klinických štúdiách bola podobná v skupinách placeba a tadalafilu, pred vedením vozidiel alebo obsluhovaním strojov by pacienti mali poznať svoju reakciu na tadalafil.
4.8 Nežiaduce účinky
Zhrnutie bezpečnostného profilu
Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov užívajúcich tadalafil na liečbu erektilnej
dysfunkcie alebo benígnej hyperplázie prostaty boli bolesť hlavy, dyspepsia, bolesť chrbta a myalgia, u ktorých incidencia narastala so zvyšujúcou sa dávkou tadalafilu. Hlásené nežiaduce reakcie boli prechodné a zvyčajne mierne alebo stredne závažné. Najčastejšie bola bolesť hlavy hlásená pri užívaní tadalafilu jedenkrát denne medzi 10-tym a 30-tym dňom od začiatku liečby.
Tabuľkové zhrnutie nežiaducich reakcií
V nižšie uvedenej tabuľke sú vymenované nežiaduce reakcie zo spontánnych hlásení v placebom
kontrolovaných klinických štúdiách (zahŕňajúcich celkovo 8 022 pacientov liečených tadalafilom a
4 422 pacientov dostávajúcich placebo) na liečbu erektilnej dysfunkcie podľa potreby (on-demand)
alebo jedenkrát denne alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty jedenkrát denne.
Častosť výskytu: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) a neznáme (častosť nemožno odhadnúť z dostupných údajov).
Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé
Poruchy imunitného systému
Hypersenzitívne reakcie Angioedém2
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy Závrat Mozgová príhoda1 (vrátane krvácavých príhod), synkopa,
tranzitórne ischemické ataky1, migréna2,
záchvaty2, prechodná amnézia
Poruchy oka
Rozmazané videnie, pocity opisované ako bolesť oka
Defekt zorného poľa, opuch očných viečok, konjunktiválna hyperémia, nearteritická predná ischemická neuropatia zrakového nervu (NAION)2, sietnicová cievna oklúzia2
Poruchy ucha a labyrintu
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
1
Poruchy ciev
Tinnitus Náhla hluchota
Tachykardia, palpitácie Infarkt myokardu, nestabilná angína pectoris2,
ventrikulárna arytmia2
Návaly tepla Hypotenzia3, hypertenzia
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kongescia nosovej sliznice
Poruchy gastrointestinálneho traktu
Dyspnoe, krvácanie z nosa
Dyspepsia Bolesť brucha. vracanie, nauzea, gastroezofágový reflux
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Vyrážka Žihľavka, Stevensov- Johnsonov syndróm2, exfoliatívna dermatitída2, hyperhidróza (potenie)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Bolesť chrbta, myalgia, bolesť končatín
Poruchy obličiek a močových ciestHematúria
Poruchy reprodukčného systému a prsníkovPredĺžené erekcie Priapizmus, krvácanie z penisu, hematospermia
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Bolesť na hrudníku1
periférny edém, únava
Tvárový edém2, náhla srdcová smrť1, 2
(1) Väčšina pacientov vykazovala už predtým prítomnosť kardiovaskulárnych rizikových faktorov
(pozri časť 4.4).
(2) Nežiaduce reakcie hlásené v rámci postmarketingového sledovania nepozorované v placebom kontrolovaných klinických štúdiách.
(3) Častejšie nahlásené, keď sa taladafil podáva pacientom, ktorí už užívajú antihypertenzívne lieky.
Popis vybraných nežiaducich reakciíU pacientov liečených tadalafilom jedenkrát denne bol hlásený mierne zvýšený výskyt abnormalít
EKG, najmä sínusovej bradykardie v porovnaní s placebom. Väčšina týchto abnormalít EKG
nesúvisela s nežiaducimi reakciami.
Ostatné osobitné skupinyÚdaje o pacientoch starších ako 65 rokov veku, ktorí užívali tadalafil počas klinického skúšania, či už
na liečbu erektilnej dysfunkcie alebo na liečbu benígnej hyperplázie prostaty sú obmedzené. V klinických štúdiách s tadalafilom podávaným podľa potreby na liečbu erektilnej dysfunkcie bola u pacientov starších ako 65 rokov častejšie hlásená hnačka. V klinických skúšaniach s 5 mg tadalafilu užívanými jedenkrát denne na liečbu benígnej hyperplázie prostaty boli hlásené závraty a hnačka častejšie u pacientov starších ako 75 rokov veku.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité.Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku.Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.
4.9 PredávkovanieZdravým osobám boli podané jednorazové dávky až do 500 mg a pacientom sa podali opakované denné dávky až do 100 mg. Nežiaduce účinky boli podobné ako pri nižších dávkach.
V prípade predávkovania je potrebné začať štandardnú podpornú liečbu. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: urologiká, liečivá pri poruchách erekcie , ATC kód: G04BE08.
Mechanizmus účinkuTadalafil je selektívny a reverzibilný inhibítor špecifickej fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) vedúcej k
tvorbe cyklického guanozín monofosfátu (cGMP). Keď pohlavná stimulácia spôsobuje lokálne uvoľnenie oxidu dusnatého, inhibícia PDE5 tadalafilom zvyšuje hladiny cGMP v corpus cavernosum. To vedie k relaxácii hladkej svaloviny a umožneniu vtoku krvi do tkanív penisu s následnou erekciou. Bez pohlavnej stimulácie nemá tadalafil žiadny účinok.
Farmakodynamické účinkyV
in vitro štúdiách sa ukázalo, že tadalafil je selektívnym inhibítorom PDE5. PDE5 je enzým nachádzajúci sa v hladkej svalovine corpus cavernosum, ciev a vnútorných orgánov, ďalej v
kostrovom svalstve, krvných doštičkách, obličkách, pľúcach a mozočku. Účinok tadalafilu na PDE5 je silnejší ako na iné fosfodiesterázy. Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE1, PDE2 a PDE4 enzýmy, ktoré sa nachádzajú v srdci, mozgu, cievach, pečeni a iných orgánoch.
Tadalafil má viac ako 10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE3 enzým, ktorý sa nachádza v srdci a cievach.
Táto selektivita k PDE5 oproti PDE3 je dôležitá, pretože enzým PDE3 má význam pri kontrakcii srdca. Okrem toho, tadalafil má približne 700-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE6, enzým nachádzajúci sa v sietnici a ktorý je zodpovedný za fototransdukciu. Tadalafil má taktiež viac ako
10 000-krát silnejší účinok na PDE5 ako na PDE7 až PDE10.
Klinická účinnosťa bezpečnosť
V troch klinických štúdiách vykonaných na 1 054 pacientoch v domácom prostredí sa sledovalo obdobie reakcie pacienta na tadalafil. Tadalafil v porovnaní s placebom viedol k štatisticky významnému zlepšeniu erektilnej funkcie a schopnosti vykonať úspešný pohlavný styk v období až do
36 hodín po jeho užití, rovnako ako schopnosti dosiahnuť a udržať erekciu dostatočnú na úspešný pohlavný styk už 16 minút po jeho užití.
V porovnaní s placebom, tadalafil podávaný zdravým osobám neviedol k žiadnym významným zmenám systolického a diastolického tlaku v ľahu (priemerné maximálne zníženie o 1,6 mm Hg, resp.
0,8 mm Hg), systolického a diastolického tlaku v stoji (priemerné maximálne zníženie o 0,2 mm Hg, resp. 4,6 mm Hg) a srdcovej frekvencie.
V štúdii hodnotiacej vplyv tadalafilu na zrak sa pri Farnsworthovom-Munsellovom 100-odtieňovom teste nezistila žiadna porucha farebného rozlíšenia (modrá/zelená). Toto zistenie je v súlade s nízkou afinitou tadalafilu k PDE6 v porovnaní s PDE5. Vo všetkých klinických štúdiách sa pozoroval zriedkavý výskyt porúch farebného videnia (< 0,1%).
Boli vykonané tri štúdie u mužov zamerané na zhodnotenie potenciálneho účinku tadalafilu 10 mg (jedna 6-mesačná štúdia) a 20 mg (jedna 6-mesačná a jedna 9-mesačná štúdia) podávaného denne na spermatogenézu. V dvoch z týchto štúdií bol v súvislosti s liečbou tadalafilom pozorované poklesy v počte a koncentrácii spermií pravdepodobne bez klinickej významnosti. Tieto účinky neboli spojené so zmenami v ďalších parametroch ako je motilita, morfológia a FSH.
Tadalafil podávaný v dávkach 2 až 100 mg bol hodnotený v 16 klinických štúdiách zahŕňajúcich 3
250 pacientov, vrátane pacientov s rozličným stupňom erektilnej dysfunkcie (mierna, stredne ťažká a ťažká), rôznymi etiologickými príčinami, rozličným vekom (v rozmedzí 21-86 rokov) a etnickou príslušnosťou. Väčšina pacientov udávala erektilnú dysfunkciu trvajúcu najmenej 1 rok. V štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť na vzorke všeobecnej populácie udávalo zlepšenie erekcie po užití tadalafilu až 81% pacientov, v porovnaní s 35% po užití placeba. Aj pacienti s rôznym stupňom erektilnej dysfunkcie udávali zlepšenie erekcie počas užívania tadalafilu (86% pri ľahkej forme, 83% pri stredne ťažkej forme a 72% pri ťažkej forme erektilnej dysfunkcie, v porovnaní so 45%, 42% a
19% počas užívania placeba). V štúdiách skúmajúcich primárnu účinnosť sa u pacientov liečených tadalafilom zaznamenala 75% úspešnosť pohlavných stykov, v porovnaní s 32% u pacientov liečených placebom.
V 12-týždennej štúdii vykonanej u 186 pacientov (142 užívajúcich tadalafil, 44 placebo) so sekundárnou erektilnou dysfunkciou spôsobenou poranením miechy tadalafil signifikantne zlepšoval erektilnú dysfunkciu vedúcu ku 48% podielu úspešných pokusov o pohlavný styk na subjekt u pacientov užívajúcich tadalafil 10 alebo 20 mg (flexibilná dávka, podľa potreby) v porovnaní so 17% u pacientov užívajúcich placebo.
Pediatrická populácia
Európska lieková agentúra udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií vo všetkých vekových podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu erektilnej dysfunkcie. Pre informácie o použití v pediatrickej populácii pozri časť 4.2.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia
Tadalafil sa rýchlo vstrebáva po perorálnom podaní, pričom priemerná maximálna plazmatická koncentrácia liečiva (Cmax) sa dosahuje 2 hodiny (priemerný čas) po jeho užití. Absolútna biologická dostupnosť tadalafilu po perorálnom podaní nebola stanovená.
Príjem potravy neovplyvňuje rýchlosť a stupeň absorbcie tadalafilu, a preto sa tadalafil môže užívať bez ohľadu na príjem potravy. Čas podania (ráno alebo večer) nemá žiadny klinicky významný vplyv na rýchlosť a stupeň absorpcie tadalafilu.
Distribúcia
Priemerná hodnota distribučného objemu je približne 63 l, čo odráža prienik tadalafilu do tkanív. Pri terapeutických koncentráciách sa 94% tadalafilu viaže na plazmatické bielkoviny. Porucha renálnej funkcie nemá žiadny vplyv na väzbu látky na plazmatické bielkoviny.
V ejakuláte zdravých osôb bolo prítomné menej ako 0,0005% podanej dávky.
Biotransformácia
Tadalafil sa metabolizuje najmä prostredníctvom izoformy 3A4 cytochrómu P450 (CYP). Hlavným metabolitom cirkulujúcim v krvi je metylkatechol glukuronid. Tento metabolit má najmenej 13 000- krát nižší účinok na PDE5 ako tadalafil. Z toho dôvodu sa pri pozorovaných koncentráciách metabolitu nepredpokladá jeho klinicky významný účinok.
Eliminácia
U zdravých osôb je priemerná hodnota perorálneho klírensu tadalafilu 2,5 l/hod a priemerný polčas je
17,5 hod. Tadalafil sa vylučuje prevažne vo forme inaktívnych metabolitov najmä stolicou (približne
61% z podanej dávky) a v menšej miere tiež močom (približne 36% z podanej dávky).
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika tadalafilu u zdravých osôb je lineárna z hľadiska času a dávky. V dávkovom rozmedzí 2,5 až 20 mg stúpa expozícia (AUC) priamo úmerne s veľkosťou dávky. Pri dávkovaní raz denne sa rovnovážne plazmatické koncentrácie dosiahnu v priebehu 5 dní.
Farmakokinetika tadalafilu u osôb s erektilnou dysfunkciou je podobná ako u zdravých ľudí. Osobitné skupiny pacientov
Staršie osoby
Zdravé staršie osoby (65 rokov a starší) majú nižšiu hodnotu perorálneho klírensu tadalafilu, čo vedie k zvýšeniu expozície (AUC) o 25% v porovnaní so zdravými osobami vo veku 19-45 rokov. Tento vplyv veku nie je klinicky významný a nevyžaduje si žiadnu úpravu dávkovania.
Renálna insuficiencia
V klinicko-farmakologických štúdiách s jednotlivými dávkami tadalafilu (5 až 20 mg) bola expozícia tadalafilu (AUC) približne dvojnásobná u osôb s ľahkým (klírens kreatinínu 51 až 80 ml/min) alebo stredne závažným (klírens kreatinínu 31 až 50 ml/min) poškodením funkcie obličiek a tiež u dialyzovaných osôb v konečnom štádiu zlyhania obličiek. U hemodialyzovaných pacientov bola Cmax o 41% vyššia v porovnaní so zdravými jednotlivcami. Hemodialýza prispieva k eliminácii tadalafilu iba nepatrne.
Hepatálna insuficiencia
U osôb s miernym alebo stredne závažným poškodením pečene (skupina A a B podľa Childovej- Pughovej klasifikácie) je expozícia tadalafilu (AUC) pri podaní dávky 10 mg porovnateľná so zdravými osobami. O bezpečnosti tadalafilu u pacientov so závažnou hepatálnou insuficienciou (trieda C Childovej-Pughovej klasifikácie) sú dostupné iba obmedzené klinické údaje. Ak je tadalafil predpísaný, lekár musí individuálne a dôsledne zvážiť pomer prínosu a rizika. O podávaní vačších dávok tadalafilu ako 10 mg pacientom s hepatálnou insuficienciou nie sú k dispozícii žiadne údaje.
Diabetici
Expozícia tadalafilu (AUC) u diabetikov je približne o 19% nižšia ako hodnota AUC u zdravých osôb. Tento rozdiel v expozícii si nevyžaduje žiadnu úpravu dávkovania.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.
U potkanov a myší, ktorým boli podávané dávky až do 1 000 mg/kg/deň tadalafilu, sa nezistili žiadne známky teratogenity, embryotoxicity a fetotoxicity. V štúdii, ktorá hodnotila prenatálny a postnatálny vývoj u potkanov, bola dávka, pri ktorej sa nezistil žiadny účinok 30 mg/kg/deň. U gravidných potkanov bola AUC pre vypočítané voľné liečivo pri tejto dávke približne 18-krát vyššia ako bolo zistené u ľudí po podaní dávky 20 mg.
U samíc a samcov potkanov sa nezistila žiadna porucha plodnosti. U psov, ktorým sa podával tadalafil v denných dávkach 25 mg/kg/deň počas obdobia 6-12 mesiacov (čo je minimálne trojnásobne vyššia expozícia [rozmedzie 3,7 – 18,6] ako u ľudí pri jednotlivej dávke 20 mg) a väčších, sa zistila regresia epitelu semenných kanálikov, ktorá u niektorých psov viedla k zníženiu spermatogenézy. Pozri tiež časť 5.1.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety: laktóza, bezvodá poloxamér 188
mikrokryštalická celulóza (pH101)
povidón (K-25)
sodná soľ kroskarmelózy magnéziumstearát
natriumlaurylsulfát koloidný oxid kremičitý
Obal tablety: monohydrát laktózy hypromelóza (E464) oxid titaničitý (E171),
žltý oxid železitý (E172)
triacetín
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
PVC/PE/PVdC-Alu blistre.
Tadalafil Mylan 10 mg filmom obalené tablety
Velkosti balenia po 4, 12 a 24 tabliet.
Tadalafil Mylan 20 mg filmom obalené tablety
Veľkosti balenia po 2, 4, 8, 12 a 24 tabliet
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciuŽiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIIGenerics [UK] Limited
Station Close Potters Bar Hertfordshire EN6 1TL Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLATadalafil Mylan 10 mg filmom obalené tablety
EU/1/14/961/001
EU/1/14/961/010
EU/1/14/961/011
Tadalafil Mylan 20 mg filmom obalené tablety
EU/1/14/961/002
EU/1/14/961/003
EU/1/14/961/004
EU/1/14/961/005
EU/1/14/961/006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 21. novembra 2014
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUPodrobné informácie o tomto lieku môžete nájsť na webovej stránke Európskej liekovej agentúry
http://www.ema.europa.eu.