250;časne podávaného lieku s nižším potenciálom indukcie enzýmu. Ak to nie je možné, môže byť potrebná úprava dávky SUTENTu (pozri časť 4.2).
U pacientov liečených SUTENTom boli zriedkavo pozorované hemoragické komplikácie (pozri časť
4.4). Pacientom, ktorí sú súčasne liečení antikoagulanciami (napr. warfarínom, acenokumarolom), sa má pravidelne kontrolovať krvný obraz (trombocyty), hemokoagulačné faktory (PT/INR) a robiť fyzikálne vyšetrenie.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne štúdie o použití SUTENTu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií plodu (pozri časť 5.3). SUTENT sa má používať počas gravidity alebo u žien, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu iba v prípade, že potenciálny
prínos prevyšuje potenciálne riziko pre plod. Ak sa liek používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby sa vyhli otehotneniu počas liečby SUTENTom.
Podľa výsledkov predklinických skúmaní môže liečba SUTENTom nepriaznivo vplývať na mužskú a ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).
Laktácia
Sunitinib a/alebo jeho metabolity sa u potkanov vylučujú do materského mlieka. Nie je známe, či sa sunitinib alebo jeho primárny aktívny metabolit vylučuje do materského mlieka u človeka. Vzhľadom na to, že u človeka sa lieky obvykle vylučujú do materského mlieka ako aj kvôli potenciálnemu riziku závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí, ženy nesmú dojčiť počas užívania SUTENTu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení, že sa u nich počas liečby SUTENTom môžu vyskytnúť závraty.
4.8 Nežiaduce účinky
Najdôležitejšie závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou SUTENTom u pacientov so solídnymi nádormi boli embolizácia do pľúc (1 %), trombocytopénia (1 %), krvácanie nádoru (0,9 %), febrilná neutropénia (0,4 %) a hypertenzia (0,4 %). Najčastejšie nežiaduce účinky akéhokoľvek stupňa závažnosti súvisiace s liečbou (s výskytom u aspoň 20 % pacientov) zahŕňali: únavu; gastrointestinálne poruchy, ako je hnačka, nevoľnosť, stomatitída, dyspepsia a vracanie; zmeny sfarbenia kože; dysgeúziu a anorexiu. U pacientov so solídnymi nádormi boli najčastejšími nežiaducimi účinkami súvisiami s liečbou s najvyšším stupňom závažnosti 3 únava, hypertenzia
a neutropénia a zvýšená lipáza bola najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom s najvyšším stupňom závažnosti 4. Hepatitída a zlyhávanie pečene sa objavili u < 1 % pacientov a predĺžený QT interval
u < 0,1 % (pozri časť 4.4.).
Smrteľné príhody, iné ako sú uvedené v časti 4.4 vyššie alebo v časti 4.8 nižšie, ktoré sa považovali za pravdepodobne súvisiace so SUTENTom, zahŕňali multiorgánové zlyhanie, rozptýlenú
intravaskulárnu koaguláciu, peritoneálne krvácanie, rabdomyolýzu, cerebrovaskulárnu príhodu, dehydratáciu, insuficienciu nadobličiek, zlyhanie obličiek, zlyhanie dýchania, pleurálny výpotok, pneumotorax, šok a náhlu smrť.
Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou, ktoré sa vyskytli u > 2 % pacientov so solídnymi nádormi, zoradené podľa tried orgánových systémov, frekvencie a stupňa závažnosti. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
S liečbou súvisiace nežiaduce reakcie hlásené v štúdiách s GIST
Trieda
orgánových systémov
Frekvencia Nežiaduci účinok Všetky stupne
závažnosti n (%)
3. stupeň
závažnosti n (%)
4. stupeň
závažnosti n (%)
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Poruchy endokrinného systému Poruchy metabolizmu
a výživy Poruchy nervového systému
veľmi časté anémia 86 (19,5 % 24 (5,5 %) 3 (0,7 %) veľmi časté neutropénia 81 (18,4 %) 39 (8,9 %) 5 (1,1 %) veľmi časté trombocytopénia 67 (15,2 %) 19 (4,3 %) 6 (1,4 %) časté leukopénia 26 (5,9 %) 9 (2,0 %) 1 (0,2 %) časté lymfopénia 10 (2,3 %) 3 (0,7 %) 1 (0,2 %) veľmi časté hypotyreóza 59 (13,4 %) 5 (1,1 %) 1 (0,2 %)
veľmi časté znížená chuť do jedla a 117 (26,6 %) 8 (1,8 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté poruchy chuti b 105 (23,9 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) veľmi časté bolesť hlavy 76 (17,3 %) 5 (1,1 %) 0 (0,0 %) časté parestézia 27 (6,1 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté závrat 18 (4,1 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté periférna neuropatia 11 (2,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté hypestézia 10 (2,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
Cievne poruchy veľmi časté hypertenzia 101 (23,0 %) 43 (9,8 %) 0 (0,0 %)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka
a mediastína
Poruchy obličiek
a močovej sústavy Poruchy
a ochorenia
gastrointestinál neho traktu
časté epistaxa 28 (6,4 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
časté dyspnoe 16 (3,6 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %)
časté chromatúria 18 (4,1 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté hnačka 187 (42,5 %) 24 (5,5 %) 0 (0,0 %) veľmi časté nauzea 161 (36,6 %) 15 (3.4 %) 0 (0,0 %) veľmi časté vracanie 98 (22,2 %) 7 (1,6 %) 0 (0,0 %) veľmi časté stomatitída 90 (20,5 %) 7 (1,6 %) 0 (0,0 %) veľmi časté dyspepsia 80 (18,2 %) 4 (0,9 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté bolesť brucha c /
distenzia
77 (17,5 %) 15 (3,4 %) 2 (0,5 %)
veľmi časté flatulencia 46 (10,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) veľmi časté bolesť úst 44 (10,0 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %) časté zápcha 37 (8,4 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %) časté glosodýnia 37 (8,4 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté sucho v ústach 31 (7,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
časté gastroezofágová
refluxná choroba
12 (2,7%) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
časté ulcerácie v ústach 11 (2,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
časté diskomfort v ústach 11 (2,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
veľmi časté žltá koža/zmeny sfarbenia kože
veľmi časté syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie
146 (33,2 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
106 (24,1 %) 27 (6,1 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté zmeny sfarbenia vlasov 67 (15,2 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté vyrážka 64 (14,5 %) 3 (0,7 %) 0 (0,0 %)
časté suchá koža 41 (9,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté alopécia 33 (7,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté dermatitída 29 (6,6 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté periorbitálny edém 20 (4,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté kožná reakcia 20 (4,5 %) 3 (0,7 %) 0 (0,0 %) časté erytém 18 (4,1 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté ekzém 16 (3,6 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté pruritus 16 (3,6 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté hyperpigmentácia kože 15 (3,4 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté exfoliácia kože 12 (2,7 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté pľuzgier 10 (2,3 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté kožná lézia 10 (2,3 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
Poruchy kostrovej
veľmi časté bolesť
v končatinách/údoch
54 (12,3 %) 5 (1,1 %) 0 (0,0 %)
a svalovej
sústavy
a spojivového tkaniva
Celkové ochorenia a reakcie
v mieste podania Psychiatrické poruchy
a ochorenia
Abnormálne
časté artralgia 39 (8,9 %) 3 (0,7 %) 0 (0,0 %) časté myalgia 29 (6,6 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté svalový kŕč 21 (4,8 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté bolesť chrbta 11 (2,5 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %) časté svalová slabosť 10 (2,3 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) veľmi časté únava/asténia 287 (65,2 %) 64 (14,5 %) 5 (1,1 %) veľmi časté zápal slizníc 70 (15,9 %) 6 (1,4 %) 1 (0,2 %)
veľmi časté edém d 59 (13,4 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
časté pyrexia 26 (5,9 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %)
časté insomnia 14 (3,2 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
časté zvýšenie lipázy 35 (8,0 %) 12 (2,7 %) 7 (1,6 %)
laboratórne a funkčné
časté znížený počet bielych krviniek e
33 (7,5 %) 15 (3,4 %) 0 (0,0 %)
vyšetrenia
časté pokles ejekčnej frakcie 27 (6,1 %) 5 (1,2 %) 0 (0,0 %)
časté znížený hemoglobín 27 (6,1 %) 6 (1,4 %) 0 (0,0 %)
časté pokles počtu
trombocytov
25 (5,7 %) 4 (0,9 %) 1 (0,2 %)
časté znížená hmotnosť 23 (5,2 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
časté zvýšená kreatinínfosfokináza v krvi
22 (5,0 %) 1 (0,2 %) 1 (0,2 %)
časté zvýšená amyláza 21 (4,8 %) 8 (1,8 %) 0 (0,0 %)
časté zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
časté zvýšená hladina alanínaminotransferázy akýkoľvek nežiaduci účinok
18 (4,1 %) 2 (0,5 %) 1 (0,2 %)
12 (2,7 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
414 (94,1 %) 204 (46,4 %) 53 (12,0 %)
Nasledujúce výrazy boli zlúčené:
a anorexia a znížená chuť do jedla
b dysgeúzia, ageúzia a poruchy chuti
c bolesť brucha a bolesť v hornej časti brucha
d edém, periférny edém a opuch tváre
e znížený počet bielych krviniek, znížený počet neutrofilov, znížený počet leukocytov
S liečbou súvisiace nežiaduce reakcie hlásené v štúdiách s MRCC rezistentným na cytokíny a v štúdiách s doteraz neliečeným MRCC
Trieda
orgánových systémov
Frekvencia Nežiaduci účinok Všetky stupne
závažnosti n (%)
3. stupeň
závažnosti n (%)
4. stupeň
závažnosti n (%)
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Poruchy endokrinného systému Ochorenia oka
Poruchy metabolizmu
veľmi časté neutropénia 89 (16,4 %) 46 (8,5 %) 5 (0,9 %) veľmi časté trombocytopénia 86 ( 15,8 %) 37 (6,8 %) 5 (0,9 %) veľmi časté anémia 67 (12,3 %) 20 (3,7 %) 3 (0,6 %) časté leukopénia 45 (8,3 %) 16 (2,9 %) 0 (0 %) časté lymfopénia 21 (3,9 %) 12 (2,2 %) 1 (0,2 %) veľmi časté hypotyreóza 67 (12,3 %) 7 (1,3 %) 0 (0 %)
časté zvýšené slzenie 39 (7,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
časté opuch očných viečok 12 (2,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
veľmi časté znížená chuť do jedla a 205 (37,7 %) 9 (1,7 %) 0 (0 %)
a výživy časté dehydratácia 33 (6.1 %) 7 (1,3 %) 1 (0,2 %)
Poruchy nervového systému
Cievne poruchy
Poruchy dýchacej
veľmi časté poruchy chuti b 250 (46,0 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %)
veľmi časté bolesť hlavy 82 (15,1 %) 3 (0,6 %) 0 (0 %) časté závrat 38 (7,0%) 2 (0,4 %) 0 (0 %) časté parestézia 36 (5,9 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté periférna neuropatia 33 (6,1 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté hypestézia 20 (3,7 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté hyperestézia 17 (3,1 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté hypertenzia 143 (26,3 %) 55 (10, 1%) 0 (0 %) časté sčervenanie pokožky 17 (3,1 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté návaly tepla 12 (2,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté epistaxa 86 (15,8 %) 3 (0,6 %) 0 (0 %) časté dyspnoe 45 (8,3 %) 6 (1,1 %) 0 (0 %)
sústavy,
mediastína
časté faryngolaryngálna
bolesť
29 (5,3 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %)
a hrudníka
Poruchy
a ochorenia gastrointestinál neho traktu
časté kašeľ 23 (4,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté dysfónia 16 (2,9 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté suchosť nosa 14 (2,6 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté ponámahové dyspnoe 12 (2,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté kongescia nosa 12 (2,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté pleurálny výpotok 12 (2,2 %) 3 (0.6 %) 0 (0 %) veľmi časté hnačka 326 (59,9 %) 38 (7,0 %) 0 (0 %) veľmi časté nauzea 290 (53,3 %) 19(3,5 %) 0 (0 %)
veľmi časté dyspepsia 189 (34,7 %) 8 (1,5 %) 0 (0 %) veľmi časté stomatitída 185 (34,0 %) 13 (2,4 %) 0 (0 %) veľmi časté vracanie 178 (32,7 %) 17 (3,1 %) 0 (0 %)
veľmi časté bolesť brucha c
/distenzia
106 (19,5 %) 10 (1,8 %) 0 (0 %)
veľmi časté zápcha 83 (15,3 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) veľmi časté glosodýnia 63 (11,6 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté flatulencia 60 (11,0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté bolesť v ústach 60 (11,0 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %) veľmi časté sucho v ústach 56 (10,3 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
časté gastroezofágová refluxná choroba
50 (9,2 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %)
časté dysfágia 20 (3,7 %) 2 (0,4 %) 1 (0,2 %)
časté cheilitída 19 (3,5 %) 1 (0,2 %) 1 (0,2 %) časté krvácanie z ďasien 18 (3,3 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté hemoroidy 18 (3,3 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté proktalgia 17 (3,1 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté ulcerácie v ústach 16 (2,9 %) 0 (0 %) 1 (0,2 %) časté diskomfort v žalúdku 15 (2,8 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté krvácanie z konečníka 13 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
veľmi časté syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie
veľmi časté žlté sfarbenie/zmeny sfarbenia kože
144 (26,5 %) 46 (8,5 %) 0 (0 %)
144 (26,5 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %)
veľmi časté vyrážka 121 (22,2 %) 2 (0,4 %) 1 (0,2 %) veľmi časté suchosť kože 108 (19,9 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) veľmi časté zmeny sfarbenia vlasov 103 (18,9 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté alopécia 64 (11,8 %) 0 (0%) 0 (0 %)
časté erytém 51 (9,4 %)38
(7 %)
2 (0,4 %) 0 (0 %)
časté exfoliácia kože 47 (8,6 %) 4 (0,7 %) 0 (0 %)
pruritus 40 (7,4 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté periorbitálny edém 31 (5,7 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté dermatitída 27 (5,0 %) 4 (0,7 %) 0 (0 %) časté kožná lézia 26 (4,8 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %)
časté poruchy nechtov/zmeny sfarbenia
25 (4,6 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového
tkaniva Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Abnormálne
časté pľuzgier 23 (4,2 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté kožná reakcia 23 (4,2 %) 6 (1,1 %) 0 (0 %) časté hyperkeratóza 22 (4,0 %) 4 (0,7 %) 0 (0 %) časté akné 19 (3,5 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté bolesť v končatinách 96 (17,6 %) 6 (1,1 %) 0 (0 %) časté artralgia 49 (9,0 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté myalgia 48 (8,8 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %) časté svalový kŕč 26 (4,8 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté bolesť chrbta 17 (3,1 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %)
veľmi časté únava/asténia 397 (73,0 %) 95 (17,5 %) 1 (0,2 %) veľmi časté zápal slizníc 127 (23,3 %) 8 (1,5 %) 0 (0 %) časté edém d 99 (18,2 %) 5 (0,9 %) 0 (0 %) časté pyrexia 37 (6,8 %) 3 (0,6 %) 0 (0 %) časté triaška 35 (6,4 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %) časté bolesť 20 (3,7 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
časté bolesť na hrudníku 13 (2,4 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %) časté insomnia 22 (4,0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté depresia 15 (2,8 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) veľmi časté pokles ejekčnej frakcie 84 (15,4 %) 16 (2,9 %) 0 (0 %)
laboratórne
a funkčné vyšetrenia
veľmi časté pokles telesnej hmotnosti
časté pokles počtu trombocytov
časté znížený počet bielych krviniek
57 (10,5 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %)
41 (7,5 %) 15 (2,8 %) 2 (0,4 %)
37 (6,8 %) 16 (2,9 %) 0 (0 %)
časté zvýšená lipáza 36 (6,6 %) 19 (3,5 %) 11 (2 %)
časté znížený hemoglobín 25 (4,6 %) 8 (1,5 %) 0 (0 %)
časté zvýšená kreatínfosfokináza v krvi
19 (3,5 %) 7 (1,3 %) 2 (0,4 %)
časté zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
18 (3,3 %) 7 (1,3 %) 0 (0 %)
časté zvýšená amyláza v krvi 18 (3,3 %) 11 (2,0 %) 2 (0,4 %) časté zvýšený kreatinín v krvi 15 (2,8 %) 2 (0,4%) 0 (0 %) časté zvýšený krvný tlak 15 (2,8 %) 2 (0,4 %) 0 (0)
časté zvýšená hladina alanínaminotransferázy akýkoľvek nežiaduci účinok
14 (2,6 %) 7 (1,3 %) 2 (0,4 %)
524 (96,3 %) 296 (54,4 %) 57 (10,5 %)
Nasledujúce výrazy boli zlúčené:
a anorexia a znížená chuť do jedla
b dysgeúzia, ageúzia a poruchy chuti
c bolesť brucha a bolesť v hornej časti brucha
d edém, periférny edém a opuch tváre
e znížený počet bielych krviniek, znížený počet neutrofilov, znížený počet leukocytov
Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené počas používania SUTENTu po schválení. Tieto zahŕňajú
spontánne hlásenia, ako aj závažné nežiaduce reakcie z prebiehajúcich štúdií, programov rozšíreného prístupu, klinicko-farmakologických štúdií a exploratívnych štúdií v neschválených indikáciách.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté zlyhanie srdca, kongestívne zlyhávanie srdca, zlyhanie ľavej srdcovej komory
Zriedkavé predĺženie QT intervalu, torsade de pointes
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Menej časté pankreatitída
Zriedkavé gastrointestinálna perforácia
Ochorenia pečene a žlčových ciest Menej časté zlyhanie pečene Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté zvýšená hladina tyreostimulačného hormónu (TSH)
Infekcie a nákazy
Neznáme infekcie (s alebo bez neutropénie) Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Neznáme myopatia a/alebo rabdomyolýza Ochorenia pľúc
Neznáme pleurálny výpotok
Neznáme pľúcna embólia a zlyhanie dýchania
Tromboembolické príhody: Boli hlásené prípady pľúcnej embólie, v niektorých prípadoch so
smrteľným koncom.
Infekcie a nákazy: Boli hlásené prípady závažných infekcií (s neutropéniou alebo bez neutropénie), v niektorých prípadoch so smrteľným koncom.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Boli hlásené zriedkavé prípady myopatie a/alebo rabdomyolýzy, niektoré s akútnym renálnym zlyhaním. Pacienti so znakmi alebo príznakmi svalovej toxicity majú byť liečení štandardnými lekárskymi postupmi.
Ochorenia krvi a lymfatického systému: Boli hlásené zriedkavé prípady trombotickej mikroangiopatie. Odporúča sa prechodné prerušenie podávania SUTENTu; po ústupe ťažkostí o pokračovaní v liečbe rozhodne ošetrujúci lekár.
Poruchy endokrinného systému: V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh boli hlásené zriedkavé prípady hypertyreózy, po niektorých z nich nasledovala hypotyreóza (pozri časť 4.4).
Poruchy obličiek a močovej sústavy: Boli hlásené prípady proteinúrie a zriedkavé prípady nefrotického syndrómu. Odporúča sa vstupné vyšetrenie moču a pacienti majú byť monitorovaní na rozvoj alebo zhoršenie proteinúrie. Bezpečnosť pokračovania v liečbe SUTENTom u pacientov so stredne závažnou až závažnou proteinúriou nebolo systematicky hodnotené. Ukončite podávanie SUTENTu u pacientov s nefrotickým syndrómom.
4.9 Predávkovanie
Nie sú žiadne skúsenosti s akútnym predávkovaním SUTENTom. Neexistuje žiadne špecifické antidotum na predávkovanie SUTENTom a liečba predávkovania má spočívať vo všeobecných podporných opatreniach. V indikovaných prípadoch sa môže odstránenie neabsorbovaného lieku dosiahnuť vracaním alebo výplachom žalúdka.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká – inhibítor proteínovej tyrozínkinázy; kód ATC: L01XE04
Sunitinibiummalát inhibuje početné receptorové tyrozínkinázy (RTK), ktoré sa podieľajú na raste nádoru, patologickej angiogenéze a metastatickom šírení nádoru. Sunitinib bol identifikovaný ako inhibítor receptorov pre doštičkový rastový faktor (PDGFRα a PDGFRβ), receptorov pre rastový faktor cievneho endotelu (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru pre faktor kmeňových buniek (KIT), tyrozínkinázy 3 podobnej Fms (FLT3), receptoru pre faktor stimulujúci kolónie (CSF - 1R)
a receptoru pre neurotrofický faktor odvodený od gliálnej línie buniek (RET). V biochemických
a bunkových testoch vykazuje primárny metabolit podobnú účinnosť ako sunitinib.
KLINICKÉ ŠTÚDIE
Klinická bezpečnosť a účinnosť SUTENTu bola skúmaná v liečbe pacientov s malígnymi gastrointestinálnymi stromálnymi tumormi (GIST), ktorí boli rezistentní na imatinib (t.j. počas alebo po liečbe imatinibom u nich došlo k progresii ochorenia), alebo neznášali imatinib (t.j. počas liečby imatinibom u nich vznikli prejavy závažnej toxicity, ktoré znemožnili pokračovať v liečbe), ako aj
v liečbe pacientov s metastatickým karcinómom z obličkových buniek (MRCC).
Účinnosť je pri GIST založená na čase do progresie nádoru a zlepšení prežívania pacientov a pri doteraz neliečenom MRCC, resp. MRCC rezistentnom na cytokíny na prežívaní bez progresie, resp. na miere objektívnej odpovede.
Gastrointestinálne stromálne tumory
U pacientov s GIST po zlyhaní liečby imatinibom (medián maximálnej dennej dávky - 800 mg)
v dôsledku rezistencie alebo intolerancie bola vykonaná počiatočná otvorená štúdia so stúpajúcimi dávkami sunitinibu. 97 pacientov bolo zaradených do štúdie, pri rôznom dávkovaní a schémach podávania; 55 pacientov dostávalo 50 mg sunitinibu denne v odporúčanej liečebnej schéme 4 týždne liečba /2 týždne prestávka (“schéma 4/2“).
Medián času do progresie ochorenia (TTP) bol v tejto štúdii 34 týždňov
(95 % CI = 22,0 - 46,0 týždňov).
U pacientov s GIST, ktorí neznášali imatinib alebo u nich počas alebo po tejto liečbe ochorenie progredovalo (medián maximálnej dennej dávky imatinibu - 800 mg), bola vykonaná randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 so SUTENTom. V tejto štúdii bolo randomizovaných 312 pacientov (2 : 1) na perorálne podávanie 50 mg SUTENTu alebo placeba raz za deň v schéme 4/2 až do progresie ochorenia alebo do vyradenia zo štúdie kvôli inej príčine
(207 pacientov dostávalo SUTENT, 105 pacientov placebo). Primárny cieľ v rámci hodnotenia
účinnosti v tejto štúdii bol TTP (čas do progresie ochorenia) definovaný ako čas od randomizácie po prvý objektívny dôkaz progresie nádoru. Medián TTP bol pre SUTENT 28,9 týždňa
(95 % CI = 21,3 - 34,1 týždňa), čo bolo štatisticky signifikantne dlhšie obdobie ako TTP pre placebo
5,1 týždňa (95 % CI = 4,4 – 10,1 týždňa). Rozdiel v celkovom prežívaní vychádzal štatisticky
v prospech SUTENTu [miera rizika 0,491 (95 % CI = 0,290 – 0,831)]; riziko úmrtia bolo v placebovej skupine dvakrát vyššie v porovnaní so SUTENTovou skupinou. Percentuálne vyjadrený počet úmrtí bol 14 % pre SUTENT oproti 25 % pre placebo. Medián celkového prežívania sa nedosiahol v čase analýzy ani v jednom liečebnom ramene štúdie.
Doteraz neliečený metastatický karcinóm z obličkových buniek (MRCC)
Randomizovaná multicentrická medzinárodná štúdia 3. fázy hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť sunitinibu v porovnaní s IFN-α bola vykonaná u pacientov s doteraz neliečeným metastatickým karcinómom z obličkových buniek. Sedemstopäťdesiat pacientov bolo randomizovaných do liečebných ramien 1:1; pacienti boli liečení buď sunitinibom v opakovaných 6-týždňových cykloch pozostávajúcich zo 4 týždňov perorálneho podávania 50 mg denne, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby (schéma 4/2), alebo IFN-α podávaným ako subkutánna injekcia s 3 miliónmi jednotiek (MU) prvý týždeň, 6 MU druhý týždeň a 9 MU tretí týždeň a potom 3-krát týždenne obdeň.
Primárny cieľ hodnotenia účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS). V tejto štúdii medián PFS pre sunitinibom liečenú skupinu bol 47,3 týždňa v porovaní s 22,0 týždňami pre skupinu liečenú IFN-α; miera rizika bola 0,415 (95 % CI = 0,320 - 0,539, p-hodnota < 0,001).
Metastatický karcinóm z obličkových buniek rezistentný na cytokíny
U pacientov refraktérnych na predchádzajúcu cytokínovú liečbu interleukínom 2 alebo interferónom α bola vykonaná klinická štúdia fázy 2 so SUTENTom. 63 pacientom sa podávala úvodná dávka SUTENTu 50 mg perorálne raz denne počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovali
2 týždne bez liečby, aby sa zavŕšil kompletný 6-týždňový cyklus (schéma 4/2). Primárnym cieľom v rámci hodnotenia účinnosti bola miera objektívnej odpovede (ORR = objective response rate) hodnotená na podklade kritérií pre odpoveď na liečbu u solídnych tumorov (RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
V tejto štúdii bola miera objektívnej odpovede 36,5 % (95 % CI = 24,7 % – 49,6 %) a medián času do progresie (TTP) bol 37,7 týždňa (95 % CI = 24,0 – 46,4 týždňa).
U pacientov s MRCC refraktérnych na predchádzajúcu cytokínovú liečbu bola vykonaná podporná, otvorená, multicentrická štúdia s jedným liečebným ramenom, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť SUTENTu. SUTENT sa podával 106 pacientom v dávke minimálne 50 mg denne podľa schémy 4/2.
Primárnym cieľom v rámci hodnotenia účinnosti bola v tejto štúdii miera objektívnej odpovede (ORR). Sekundárne ciele boli čas do progresie (TTP = time to progression), trvanie odpovede (DR = duration of response) a celkové prežívanie (OS = overall survival). V tejto štúdii bol ORR 38 %
(95 % CI = 26,8% - 47,5 %). Medián pre DR a OS sa doteraz nedosiahol.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika sunitinibu a sunitinibiummalátu bola hodnotená u 135 zdravých dobrovoľníkov a 266 pacientov so solídnymi nádormi.
Absorpcia
Po perorálnom podaní sunitinibu sa maximálna koncentrácia (Cmax) obvykle pozoruje po
6 - 12 hodinách (Tmax) od užitia. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť sunitinibu.
Distribúcia
V in vitro testoch sa sunitinib, resp. jeho primárny aktívny metabolit viazal na bielkoviny ľudskej plazmy v 95 %, resp. 90 % bez evidentnej závislosti od koncentrácie. Zdanlivý distribučný objem sunitinibu (V/F) bol veľký – 2230 l, čo svedčí o distribúcii do tkanív.
Metabolizmus
In vitro kalkulované hodnoty Ki pre všetky testované izoformy CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, CYP4A9/11) ukazujú, že je
nepravdepodobné, aby sunitinib a jeho primárny aktívny metabolit inhibovali, v akomkoľvek klinicky významnom rozsahu, metabolizmus liekov, ktoré by mohli byť metabolizované týmito enzýmami.
In vitro štúdie ukazujú, že SUTENT neindukuje ani neinhibuje hlavné enzýmy CYP vrátane CYP3A4.
Biotransformácia
Sunitinib je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4, enzýmu cytochrómu P450, pričom vzniká jeho primárny aktívny metabolit, ktorý sa takisto ďalej metabolizuje prostredníctvom CYP3A4. Súčasné podávanie SUTENTu so silným induktorom CYP3A4, rifampicínom, viedlo po
jednorazovom podaní SUTENTu zdravým dobrovoľníkom k 56 % zníženiu Cmax sunitinibu, resp. k 78 % zníženiu jeho AUC0-∞. Podávanie SUTENTu s inými induktormi CYP3A4 (napr. dexametazonom, fenytoínom, karbamazepínom, rifampicínom, fenobarbitalom alebo Hypericum perforatum známym ako ľubovník bodkovaný) môže znížiť koncentrácie sunitinibu.
Eliminácia
Vylučovanie sa deje predovšetkým prostredníctvom stolice (61 %), vylučovanie lieku a jeho metabolitov obličkami dosahuje 16 % podanej dávky. Sunitinib a jeho primárny aktívny metabolit boli hlavnými zlúčeninami súvisiacimi s liekom, ktoré boli identifikované v plazme, moči a stolici, čo predstavovalo 91,5 %, 86,4 %, resp. 73,8 % rádioaktivity v odobraných vzorkách. Menej významné metabolity boli identifikované v moči a stolici, ale spravidla sa nezistili v plazme. Celkový klírens perorálnej dávky (CL/F) je 34 – 62 l/h.
Poškodenie funkcie orgánov
Pečeňová nedostatočnosť: Sunitinib a jeho primárny metabolit sa metabolizujú prevažne v pečeni. Systémové expozície po jednorazovej dávke SUTENTu boli u jedincov s miernym alebo stredným (Child-Pugh trieda A a B) poškodením pečene podobné v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. SUTENT sa neskúmal u jedincov so závažným (Child-Pugh trieda C) poškodením pečene.
Zo štúdií u pacientov s nádorovým ochorením boli vylúčení pacienti s hodnotou ALT alebo
AST > 2,5 x ULN (upper limit of normal = horný limit normy) alebo s hodnotou > 5,0 x ULN, ak bolo zvýšenie spôsobené metastázami do pečene.
Obličková nedostatočnosť: U pacientov s poškodenou funkciou obličiek sa nevykonali žiadne klinické štúdie. Zo štúdií boli vylúčení pacienti so sérovým kreatinínom > 2 x ULN. Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že zdanlivý klírens (CL/F) sunitinibu nebol ovplyvnený klírensom kreatinínu v rámci meraného rozmedzia (42 - 347 ml/min).
Plazmatická farmakokinetika
Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom boli eliminačné polčasy sunitinibu a jeho primárneho aktívneho desetylmetabolitu približne 40 - 60 hodín, resp. 80 - 110 hodín. Pri dávkovaní od 25 mg do
100 mg sa proporcionálne k dávke zvyšuje plazmatická koncentrácia pod krivkou (AUC = area under curve) a Cmax. Pri opakovanom podávaní denne sa sunitinib kumuluje 3- až 4-násobne, jeho primárny metabolit sa kumuluje 7- až 10-násobne. Ustálené koncentrácie sunitinibu a jeho primárneho metabolitu sa dosiahnu do 10 až 14 dní. Na 14. deň sú kombinované plazmatické koncentrácie sunitinibu a jeho aktívneho metabolitu 62,9 - 101 ng/ml, čo predstavujú cieľové koncentrácie predpokladané z predklinických údajov na inhibíciu receptorovej fosforylácie in vitro, ktorá vedie in vivo k zastaveniu/redukcii rastu nádorov. Primárny aktívny metabolit tvorí 23 až 37 % celkovej expozície. Pri opakovanom podávaní denne alebo opakovaných liečebných cykloch v testovaných dávkových režimoch sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny farmakokinetiky sunitinibu alebo jeho primárneho aktívneho metabolitu. Farmakokinetika bola podobná u všetkých skupín sledovaných pacientov so solídnymi tumormi a u zdravých dobrovoľníkov.
Populačné farmakokinetické analýzy hodnotiace demografické údaje svedčia, že nie sú potrebné úpravy dávky vzhľadom na hmotnosť alebo skóre ECOG.
Dostupné údaje ukazujú, že ženy môžu mať asi o 30 % nižší zdanlivý klírens (CL/F) sunitinibu ako muži, tento rozdiel však nevyžaduje úpravu dávky.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity na potkanoch a opiciach boli pri opakovanom podávaní v trvaní do 9 mesiacov primárne účinky na cieľové orgány zistené v tráviacom trakte (vracanie a hnačka u opíc),
v nadobličkách (kortikálna kongescia a/alebo hemorágia u potkanov a opíc, s nekrózou a následnou
fibrózou u potkanov), v hemolymfopoetickom systéme (hypocelularita kostnej drene a lymfoidná deplécia týmu, sleziny a lymfatických uzlín), v exokrinnej časti pankreasu (degranulácia acinárnych buniek s nekrózou jednotlivých buniek), v slinných žľazách (acinárna hypertrofia), v kostných spojeniach (zhrubnutie rastových platničiek), v maternici (atrofia) a vo vaječníkoch (spomalený vývoj folikulov). Všetky tieto nálezy sa vyskytli pri klinicky relevantných expozičných plazmatických hladinách sunitinibu. Ďalšie účinky pozorované v iných štúdiách zahŕňali predĺženie QTc intervalu, pokles LVEF, hypertrofiu hypofýzy, atrofiu semenníkových tubulov, zmnoženie mezangia v obličke, hemorágie v tráviacom trakte a na sliznici úst a hypertrofiu buniek prednej hypofýzy. Predpokladá sa, že zmeny na maternici (atrofia endometria) a rastovej platničke kostí (zahustenie epifyzárnej chrupavky alebo dysplázia chrupavky) súvisia s farmakologickým účinkom sunitinibu. Väčšina týchto prejavov bola reverzibilná po 2 až 6 týždňoch bez liečby.
Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu bol hodnotený in vitro a in vivo. Sunitinib nebol mutagénny pre baktérie pri metabolickej aktivácii v pečeni potkanov. In vitro nevyvolal sunitinib štrukturálne chromozómové aberácie v lymfocytoch z periférnej krvi človeka. In vitro sa pozorovala na lymfocytoch z periférnej krvi človeka polyploidia (numerické chromozómové aberácie) v prítomnosti aj neprítomnosti metabolickej aktivácie. U potkanov nebol sunitinib in vivo klastogénny v kostnej dreni. Hlavný aktívny metabolit sa nehodnotil z hľadiska genotoxického potenciálu.
Karcinogenicita
Nevykonali sa žiadne klinické štúdie týkajce sa karcinogenicity sunitinibiummalátu.
Reprodukčná a vývojová genotoxicita
V štúdiách reprodukčnej toxicity sa nepozorovalo žiadne ovplyvnenie fertility samcov alebo samíc. Avšak v štúdiách toxicity na potkanoch a opiciach sa pri opakovanom podávaní pri dosiahnutí klinicky významných systémových expozičných hladín pozorovalo ovplyvnenie fertility samíc vo forme folikulárnej atrézie, degenerácie žltých teliesok, zmien na endometriu v maternici a poklese hmotnosti maternice a vaječníkov. Pri plazmatických expozičných hladinách 18-krát prevyšujúcich klinické hladiny sa pozorovalo ovplyvnenie fertility potkaních samcov vo forme tubulárnej atrofie
v semenníkoch, zníženia počtu spermatozoí v nadsemenníkoch a koloidnej deplécie v prostate a semenných vačkoch.
U potkanov bola zjavná embryonálno-fetálna mortalita vo forme signifikantného poklesu živých plodov, zvýšeného počtu rezorpcií, zvýšenia postimplantačných strát a celkovej straty vrhu
u 8 z 28 gravidných samíc pri plazmatických expozičných hladinách 5,5-násobne prevyšujúcich hladiny pozorované v klinickej praxi. U králikov došlo pri plazmatických expozičných hladinách
3-násobne vyšších než hladiny pozorované v klinickej praxi k poklesu hmotnosti gravidnej maternice a počtu živých plodov v dôsledku zvýšeného počtu resorpcií, zvýšených postimplantačných strát, ako aj celkovej straty vrhu u 4 zo 6 gravidných samíc.
Liečba sunitinibom počas organogenézy viedla u potkanov k vývojovým chybám pozostávajúcim zo zvýšenej incidencie malformácií kostry plodu, charakterizovaných predovšetkým ako spomalená osifikácia hrudných/bedrových stavcov, ktoré sa vyskytli pri plazmatických expozičných hladinách
6-násobne vyšších ako hladiny pozorované v klinickej praxi. U králikov predstavovali vývojové chyby častejší výskyt rázštepu pery pri plazmatických expozičných hladinách približne rovnakých ako hladiny pozorované v klinickej praxi; a rázštep pery a podnebia sa vyskytol častejšie pri
plazmatických expozičných hladinách 2,7-násobne vyšších ako sú hladiny pozorované v klinickej praxi.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly manitol
sodná soľ kroskarmelózy
povidón magnéziumstearát
Obal kapsuly želatína
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
Potlačový atrament šelak propylénglykol hydroxid sodný povidón
oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaštička z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) a polypropylénovým uzáverom obsahujúca
30 kapsúl.
Priehľadný aklar/PVC blister s hliníkovou fóliou obalenou teplom zataveným lakom obsahujúci
28 (4 x 7) tvrdých kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich, Kent, CT13, 9NJ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/06/347/001
EU/1/06/347/004
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 19. júla 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
SUTENT 25 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula obsahuje sunitinibiummalát zodpovedajúci 25 mg sunitinibu. Pomocná látka: 39,663 mg manitolu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdé kapsuly.
Želatínové kapsuly s karamelovým uzáverom a oranžovým telom, potlačené bielym nápisom “Pfizer“
na uzávere a “STN 25 mg“ na tele kapsuly, obsahujúce žlté až oranžové granuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Gastronitestinálny stromálny tumor (GIST)
SUTENT je indikovaný na liečbu neresekovateľného a/alebo metastatického malígneho gastrointestinálneho stromálneho tumoru (GIST = gastrointestinal stromal tumor) po zlyhaní liečby imatinibiummesilátom v dôsledku rezistencie alebo neznášanlivosti.
Metastatický karcinóm z obličkových buniek
SUTENT je indikovaný na liečbu pokročilého a/alebo metastatického karcinómu z obličkových buniek (MRCC = metastatic renal cell carcinoma).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečením karcinómu z obličkových buniek alebo GIST. Odporúčaná dávka SUTENTu je jedna 50 mg dávka perorálne, užívaná denne počas štyroch po sebe
nasledujúcich týždňov, po ktorých nasleduje dvojtýždňová prestávka v liečbe (schéma 4/2), aby sa
zavŕšil kompletný šesťtýždňový cyklus.
Úprava dávky
Bezpečnosť a tolerabilita
Zmeny dávky sa môžu vykonávať postupne po 12,5 mg v závislosti na individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti. Denná dávka nesmie prekročiť 75 mg, ani byť znížená pod 25 mg.
Inhibítory CYP3A4/Induktory
Má sa vyhnúť spoločnému podávaniu so silnými induktormi CYP3A4, ako je rifampicín (pozri časti
4.4 a 4.5). Ak to nie je možné, dávku SUTENTu bude možno potrebné zvýšiť po 12,5 mg prídavkoch
(až na 87,5 mg denne) na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti.
Má sa vyhnúť spoločnému podávaniu so silnými inhibítormi CYP3A4, ako je ketokonazol (pozri časti
4.4 a 4.5). Ak to nie je možné, dávky SUTENTu bude možno potrebné znížiť na minimálnu dennú dávku 37,5 mg na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti.
Musí sa zvážiť výber alternatívnych súčasne podávaných liekov so žiadnou alebo minimálnou
schopnosťou indukovať alebo inhibovať CYP3A4.
Použitie u detí: Bezpečnosť a účinnosť SUTENTu u pediatrických pacientov nebola stanovená. SUTENT sa nesmie používať u detskej populácie, kým nebudú dostupné ďalšie údaje.
Použitie u starších pacientov: Približne 34 % pacientov v klinických štúdiách so SUTENTom malo
65 rokov a viac. Medzi mladšími a staršími pacientmi sa nepozorovali žiadne signifikantné rozdiely,
čo sa týka bezpečnosti alebo účinnosti.
Pečeňová nedostatočnosť: Pri podávaní SUTENTu pacientom s miernym alebo stredným (Child-Pugh trieda A a B) poškodením pečene sa neodporúča úprava dávky. SUTENT sa neskúmal u jedincov
s pečeňovým poškodením triedy Child-Pugh C (pozri časť 5.2).
Obličková nedostatočnosť: U pacientov s poškodenou funkciou obličiek neboli vykonané žiadne klinické štúdie (pozri časť 5.2).
SUTENT sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Ak pacient vynechá dávku, nesmie sa mu podať dodatočná dávka. Pacient má užiť zvyčajnú predpísanú dávku na nasledujúci deň.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na sunitinibiummalát alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Spoločné podávanie so silnými induktormi CYP3A4, ako je rifampicín, môže znížiť koncentrácie sunitinibu v plazme. Kombinácii s induktormi CYP3A4 sa má preto vyhnúť. Ak to nie je možné, dávku SUTENTu bude možno potrebné zvýšiť (pozri časti 4.2 a 4.5).
Spoločné podávanie so silným inhibítorom CYP3A4, ako je ketokonazol, môže zvýšiť koncentrácie sunitinibu v plazme. Odporúča sa vybrať alternatívny súčasne podávaný liek so žiadnou alebo minimálnou schopnosťou enzymatickej inhibície. Ak to nie je možné, dávku SUTENTu bude možno potrebné znížiť (pozri časti 4.2 a 4.5).
Koža a podkožné tkanivá
Zmena sfarbenia kože, pravdepodobne v dôsledku farby liečiva (žltá), je častým nežiaducim účinkom súvisiacim s liečbou, vyskytujúcim sa približne u 30 % pacientov. Pacientov treba upozorniť, že počas liečby SUTENTom sa môže objaviť aj depigmentácia vlasov alebo kože. Medzi ďalšie dermatologické účinky patrí suchosť, zhrubnutie alebo praskanie kože, pľuzgiere či občasné vyrážky na dlaniach rúk
a chodidlách nôh.
Bolesť/podráždenie v oblasti úst boli hlásené približne u 14 % pacientov. Dysgeúzia (porucha chuti)
bola hlásená približne u 28 % pacientov.
Vyššie uvedené účinky neboli kumulatívne, zvyčajne boli reverzibilné a vo všeobecnosti neviedli k prerušeniu liečby.
Krvácanie
Hemoragické príhody, z ktorých niektoré boli smrteľné, hlásené po uvedení lieku na trh zahŕňali krvácanie z gastrointestinálneho traktu, dýchacej sústavy, nádoru, močových ciest a krvácanie do mozgu. V klinických štúdiách sa s liečbou súvisiace krvácanie nádoru vyskytlo približne u 2 % pacientov s GIST. Takéto udalosti sa môžu objaviť náhle a v prípade pľúcnych nádorov sa môžu prejaviť ako závažné a život ohrozujúce hemoptýzy alebo pľúcna hemorágia. Fatálna pľúcna hemorágia sa vyskytla u 2 pacientov, ktorí dostávali SUTENT v klinickej štúdii s pacientmi
s metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC = non-small cell lung cancer). U oboch pacientov sa histologicky dokázal skvamocelulárny karcinóm. Použitie SUTENTu nie je schválené
u pacientov s NSCLC. Rutinné posúdenie tejto udalosti má zahŕňať kompletné vyšetrenie krvného obrazu a fyzikálne vyšetrenie. Prípady krvácania sa vyskytli u 18 % pacientov užívajúcich SUTENT v 3. fáze štúdie s GIST v porovnaní so 17 % pacientov užívajúcich placebo. Z pacientov užívajúcich
SUTENT na doteraz neliečený MRCC malo krvácanie 28 % v porovnaní so 7 % pacientov užívajúcich
IFN-α. Sedem (1,9 %) pacientov liečených sunitinibiummalátom malo s liečbou súvisiace krvácanie
3. alebo vyššieho stupňa v porovnaní s 0 % pacientov užívajúcich IFN-α. Spomedzi pacientov užívajúcich sunitinibiummalát na MRCC rezistentný na cytokíny sa u 26 % objavilo krvácanie. Rutinné vyšetrenie tejto udalosti má obsahovať kompletný krvný obraz a fyzikálne vyšetrenie. Epistaxa bola najčastejším s liečbou súvisiacim hemoragickým nežiaducim účinkom, ktorý bol hlásený približne u polovice pacientov so solídnymi tumormi, u ktorých sa vyskytli hemoragické komplikácie. Niektoré z týchto udalostí boli závažné, ale len veľmi zriedkavo smrteľné.
Gastrointestinálne nežiaduce účinky
Najčastejšie hlásenými gastrointestinálnymi účinkami súvisiacimi s liečbou boli nevoľnosť, hnačka, stomatitída, dyspepsia a vracanie.
Podporná starostlivosť pri gastrointestinálnych nežiaducich účinkoch vyžadujúcich liečbu môže zahŕňať medikamentóznu liečbu antiemetikami a antidiaroikami.
Gastrointestinálny trakt
U pacientov s vnútrobrušnými malígnymi nádormi, ktorí boli liečení SUTENTom, sa zriedkavo vyskytli závažné, niekedy fatálne gastrointestinálne komplikácie vrátane gastrointestinálnej perforácie. S liečbou súvisiace fatálne gastrointestinálne krvácanie sa vyskytlo u 0,5 % pacientov, ktorí dostávali placebo v GIST štúdii 3. fázy.
Hypertenzia
Hypertenzia súvisiaca s liečbou bola hlásená u približne 16 % pacientov so solídnymi nádormi. Dávkovanie SUTENTu bolo znížené alebo dočasne prerušené u približne 2,7 % týchto pacientov. Ani u jedného z týchto pacientov nebola liečba SUTENTom ukončená. U 4,7 % týchto pacientov sa vyskytla závažná hypertenzia (> 200 mmHg systolického alebo 110 mmHg diastolického tlaku krvi). Hypertenzia súvisiaca s liečbou bola hlásená u približne 24 % pacientov, ktorí dostávali sunitinibiummalát na liečbu doteraz neliečeného MRCC, v porovnaní s 1 % pacientov užívajúcich
IFN-α. Závažná hypertenzia sa vyskytla u 5 % doteraz neliečených pacientov užívajúcich sunitinibiummalát a u 1 % pacientov užívajúcich IFN-α. Pacienti majú byť preventívne vyšetrení na hypertenziu a v prípade potreby primerane liečení. Pacientom so závažnou a nedostatočne medikamentózne kontrolovanou hypertenziou sa odporúča dočasné prerušenie liečby. V liečbe je možné pokračovať, akonáhle je hypertenzia primerane kontrolovaná.
Hematologické účinky
U 13,1 %, resp. 0,9 % pacientov bol hlásený pokles absolútneho počtu neutrofilov 3., resp. 4. stupňa závažnosti. U 4 %, resp. 0,5 % pacientov bol hlásený pokles počtu trombocytov 3., resp. 4. stupňa závažnosti. Vyššie uvedené účinky neboli kumulatívne, zvyčajne boli reverzibilné a vo všeobecnosti neviedli k prerušeniu liečby.
Na začiatku každého liečebného cyklu SUTENTom sa musí pacientom vyšetriť kompletný krvný obraz.
Kardiovaskulárne účinky
Kardiovaskulárne príhody, z ktorých niektoré boli smrteľné, hlásené po uvedení lieku na trh zahŕňali pokles ejekčnej frakcie ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) a srdcové zlyhanie.
V klinických štúdiách sa poklesy LVEF o ≥ 20 % resp. pod dolný limit normy vyskytli u približne 2 % pacientov s GIST liečených SUTENTom, u 4 % pacientov s MRCC rezistentným na cytokíny, u 2 % pacientov v placebovej skupine. Tento pokles LVEF nejavil známky progresie a často sa upravil pri pokračovaní liečby. V štúdii s doteraz neliečeným MRCC malo 21 % pacientov na SUTENTe
a 12 % pacientov na interferóne-α (IFN-α) hodnotu LVEF pod dolnou hranicou normy. Jednému (< 1 %) pacientovi, ktorý dostával SUTENT, bolo diagnostikované kongestívne zlyhávanie srdca (CHF).
Nežiaduce účinky súvisiace s liečbou, ako je ’zlyhávanie srdca‘, ‘kongestívne zlyhávanie srdca‘ alebo
‘zlyhanie ľavej komory‘ boli hlásené u 0,7 % pacientov so solídnymi tumormi a 1 % pacientov užívajúcich placebo. Všetci pacienti mali GIST. V GIST štúdii 3. fázy (n = 312) sa s liečbou súvisiace fatálne srdcové príhody vyskytli u 1 % pacientov v každom sledovanom ramene (t.j. v ramene so SUTENTom a placebom). V štúdii 2. fázy u pacientov s MRCC rezistentným na cytokíny sa u 0,9 %
pacientov vyskytol fatálny infarkt myokardu a v štúdii 3. fázy u doteraz neliečených pacientov
s MRCC sa fatálne srdcové príhody vyskytli u 0,6 % pacientov v IFN-α ramene a u 0 pacientov
v ramene so SUTENTom. Vzťah medzi inhibíciou receptorovej tyrozínkinázy (RTK) a funkciou srdca zostáva nejasný, ak vôbec nejaký existuje.
Z klinických štúdií so SUTENTom boli vylúčení pacienti s prítomnosťou závažnej srdcovej príhody
do 12 mesiacov pred podaním SUTENTu, ako je infarkt myokardu (vrátane ťažkej/nestabilnej angíny), koronárny/periférny arteriálny bypass, symptomatické kongestívne zlyhávanie srdca (CHF), cievnej mozgovej príhody alebo tranzitórneho ischemického ataku či embolizácie do pľúc.
Musí sa vykonať dôsledné monitorovanie klinických znakov a príznakov CHF, zvlášť u pacientov s kardiálnymi rizikovými faktormi a/alebo anamnézou ochorenia koronárnych artérií.
Odporúča sa, aby lekár zvážil toto riziko v porovnaní s možným prínosom liečby. U týchto pacientov sa majú počas podávania SUTENTu starostlivo monitorovať klinické znaky a príznaky kongestívneho zlyhávania srdca (CHF). Na začiatku liečby a potom v pravidelných intervaloch počas liečby SUTENTom sa má zvážiť vyšetrenie LVEF (ejekčnej frakcie ľavej komory srdca). U pacientov bez rizikových kardiálnych faktorov sa má zvážiť vyšetrenie ejekčnej frakcie pred začiatkom liečby.
Ak sú prítomné klinické prejavy kongestívneho zlyhávania srdca, odporúča sa liečbu SUTENTom ukončiť. Pacientom bez klinických prejavov CHF, avšak s ejekčnou frakciou < 50 % a > 20 % poklesom oproti východiskovej hodnote, sa musí dávka SUTENTu prerušiť a/alebo znížiť.
Predĺženie QT intervalu
Údaje z predklinických (in vitro a in vivo) štúdií pri dávkach vyšších, ako je odporúčaná dávka pre ľudí, ukazujú, že sunitinib má potenciál inhibovať repolarizačný proces srdcového akčného potenciálu (napr. predĺženie QT intervalu).
Predĺženie QTc intervalu nad 500 ms sa vyskytlo u 0,5 % a zmeny o viac ako 60 ms oproti vstupnej hodnote sa vyskytli u 1,1 % zo 450 pacientov so solídnymi nádormi; oba tieto parametre sú uznané ako potenciálne signifikantné zmeny. Pri približne dvojnásobných terapeutických koncentráciách sa ukázalo, že SUTENT predlžuje QTcF interval (korekcia podľa Fridericiu).
Predĺženie QT intervalu sa skúmalo v štúdii s 24 pacientmi vo veku 20 – 87 rokov s pokročilými
malignitami. Výsledky tejto štúdie ukázali, že sunitinib mal vplyv na QTc (definovaný ako priemerná zmena upravená vhľadom k placebu o > 10 ms s 90 % horným limitom intervalu spoľahlivosti (confidence interval, CI) > 15 ms) pri terapeutickej koncentrácii (3. deň) za použitia korekčnej metódy oproti vstupnej hodnote v rámci dňa a pri koncentrácii väčšej, ako je terapeutická (9. deň) za použitia oboch korekčných metód oproti vstupnej hodnote. Ani jeden pacient nemal hodnotu QTc > 500 ms. Hoci sa vplyv na QTcF pozoroval na 3. deň 24 hodín po podaní dávky (t.j. pri terapeutickej koncentrácii v plazme očakávanej po podaní odporúčanej úvodnej dávky 50 mg) za použitia korekčnej metódy oproti vstupnej hodnote v rámci dňa, klinický význam tohto nálezu nie je jasný.
Pri použití rozsiahlych sériových vyšetrení EKG v časoch korešpondujúcich buď s terapeutickou alebo vyššou ako terapeutickou expozíciou sa u žiadneho z pacientov v hodnotiteľnej alebo ITT populácii nepozoroval výskyt predĺženia QTc, ktorý by sa považoval za “závažný” (t.j. rovný alebo väčší ako
3. stupeň závažnosti podľa CTCAE verzia 3.0).
Pri terapeutických koncentráciách v plazme bola maximálna priemerná zmena QTcF (korekcia podľa Fridericiu) oproti vstupnej hodnote 9,6 ms (90 % CI 15,1 ms). Pri približne dvojnásobných terapeutických koncentráciách bola maximálna zmena QTcF oproti vstupnej hodnote 15,4 ms
(90 % CI 22,4 ms). Moxifloxacín (400 mg), ktorý sa používa ako pozítívna kontrola, vykazoval maximálnu priemernú zmenu QTcF oproti vstupnej hodnote 5,6 ms. Ani u jedného pacienta nebol účinok na QTc interval vyšší ako 2. stupeň závažnosti (CTCAE verzia 3.0). Ani jeden pacient nemal srdcovú arytmiu.
Predĺženie QT intervalu môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnej arytmie vrátane torsade de pointes. Torsade de pointes sa pozorovalo u < 0,1 % pacientov vystavených SUTENTu.
SUTENT sa má s opatrnosťou používať u pacientov so známou anamnézou predĺženia QT intervalu,
u pacientov, ktorí užívajú antiarytmiká alebo u pacientov s už existujúcim závažným ochorením srdca, bradykardiou alebo s poruchou elektrolytovej rovnováhy. Súčasná liečba silnými inhibítormi
CYP3A4, ktoré môžu zvyšovať koncentráciu sunitinibu v plazme, sa má používať s opatrnosťou a dávka SUTENTu sa má znížiť (pozri časti 4.2 a 4.5).
Venózne tromboembolické príhody
U siedmich pacientov (3 %) užívajúcich SUTENT a u žiadneho pacienta užívajúceho placebo sa v 3. fáze štúdie s GIST vyskytli venózne tromboembolické príhody; u piatich zo siedmich išlo
o hlbokú venóznu trombózu (DVT = deep venous thrombosis) 3. stupňa a u dvoch išlo
o 1. alebo 2. stupeň. Štyria z týchto siedmich pacientov s GIST prerušili liečbu po prvom spozorovaní
DVT.
U siedmich pacientov (2 %) užívajúcich SUTENT na doteraz neliečený MRCC a u štyroch pacientov (2 %) v dvoch štúdiách s MRCC rezistentným na cytokíny boli hlásené tromboembolické príhody. Šesť z týchto pacientov malo embolizáciu do pľúc, jedna bola 3. stupňa a päť bolo 4. stupňa, a päť pacientov malo DVT, z toho jeden 1. stupňa a jeden 2. stupňa, a traja 3. stupňa. Prerušenie dávky sa vyskytlo u jedného pacienta.
U pacientov s doteraz neliečeným MRCC užívajúcich IFN-α sa vyskytlo šesť (2 %) venóznych tromboembolických príhod; jeden pacient (< 1 %) prekonal DVT 3. stupňa a päť pacientov (1 %) malo embolizáciu do pľúc, jeden 1. stupňa a štyria 4. stupňa.
Pľúcne príhody
Embolizácia do pľúc súvisiaca s liečbou bola hlásená u približne 1,1 % pacientov so solídnymi nádormi, ktorí dostávali SUTENT. Žiadna z týchto príhod neviedla u pacienta k ukončeniu liečby SUTENTom; v niekoľkých prípadoch však došlo k zníženiu dávky alebo dočasnému prerušeniu liečby. Pri opätovnom pokračovaní v liečbe sa už u týchto pacientov nevyskytli ďalšie prípady embolizácie do pľúc.
Dysfunkcia štítnej žľazy
Odporúča sa vykonať základné laboratórne vyšetrenia funkcie štítnej žľazy a pacienti s hypotyreózou alebo hypertyreózou majú byť liečení podľa štandardných klinických postupov pred začiatkom liečby sunitinibom. U všetkých pacientov liečených sunitinibom sa majú dôsledne sledovať znaky a príznaky dysfunkcie štítnej žľazy. U pacientov so znakmi alebo príznakmi poukazujúcimi na dysfunkciu štítnej žľazy sa má laboratórne monitorovať funkcia štítnej žľazy a treba ich liečiť podľa zásad platných
v medicínskej praxi.
Hypotyreóza bola hlásená ako nežiaduci účinok u 7 pacientov (4 %) v dvoch štúdiách s MRCC rezistentným na cytokíny; u deviatich pacientov (2 %) na SUTENTe a u jedného pacienta (< 1 %) v ramene s IFN-α v štúdii s doteraz neliečeným MRCC. Naviac bolo hlásené zvýšenie TSH
u 4 pacientov (2 %) s MRCC rezistentným na cytokíny. Celkove malo 7 pacientov z MRCC súboru
klinické alebo laboratórne príznaky hypotyreózy, ktorá si vyžadovala liečbu. Získaná hypotyreóza vyžadujúca liečbu bola zaznamenaná u 8 pacientov s GIST (4 %) liečených SUTENTom v porovnaní s 1 pacientom (1 %) užívajúcim placebo.
Zriedkavé prípady hypertyreózy, po niektorých z nich nasledovala hypotyreóza, boli hlásené v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh.
Pankreatitída
U pacientov s rôznymi solídnymi nádormi, ktorí dostávali SUTENT, sa pozorovalo zvýšenie aktivity sérovej lipázy a amylázy. Zvýšenie aktivity lipázy u pacientov s rôznymi solídnymi nádorni bolo prechodné a tento nález vo všeobecnosti nesprevádzali znaky či príznaky pankreatitídy. Pankreatitída bola pozorovaná zriedkavo (< 1 %) u pacientov, ktorí dostávali SUTENT kvôli GIST alebo MRCC. Boli hlásené závažné pankreatické príhody, niektoré so smrteľným koncom.
Ak sú prítomné príznaky pankreatitídy, SUTENT sa má pacientom vysadiť a má im byť poskytnutá primeraná podporná starostlivosť.
Funkcia pečene
U pacientov so solídnymi nádormi boli hlásené závažné prípady hepatobiliárnych príhod súvisiacich so SUTENTom; zlyhanie pečene sa pozorovalo u < 1 % z týchto pacientov.
Boli hlásené prípady hepatobiliárnych príhod, niektoré so smrteľným koncom.
Ak sú prítomné znaky a príznaky zlyhávania pečene, liečba SUTENTom sa musí ukončiť a má sa poskytnúť vhodná podporná liečba.
Kŕče
V klinických štúdiách so SUTENTom a po uvedení lieku na trh sa pozorovali kŕče u pacientov
s rádiologicky dokázanými metastázami alebo bez rádiologicky dokázaných metastáz do mozgu. Naviac boli zriedkavo (< 1 %) hlásené prípady pacientov s kŕčmi a rádiologickými znakmi syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS). Pacientov s kŕčmi a prejavmi svedčiacimi pre RPLS, ako je hypertenzia, bolesť hlavy, zníženie bdelosti, zmenené mentálne funkcie a strata zraku, vrátane kortikálnej slepoty, treba kontrolovať a liečiť vrátane liečby hypertenzie. Odporúča sa dočasne prerušiť liečbu SUTENTom; po úprave stavu sa môže liečba obnoviť podľa uváženia ošetrujúceho lekára.
4.5 Liekové a iné interakcie
Lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie sunitinibu
Spoločné podávanie sunitinibiummalátu so silným inhibítorom CYP3A4, ketokonazolom, viedlo po jednorazovom podaní sunitinibiummalátu zdravým dobrovoľníkom k 49 % zvýšeniu Cmax komplexu
[sunitinib + primárny metabolit] a k 51 % zvýšeniu AUC0-∞ tohto komplexu.
Podávanie SUTENTu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ritonavirom, itrakonazolom,
erytromycínom, klaritromycínom, grapefruitovou šťavou) môže zvýšiť koncentrácie sunitinibu.
Preto sa má kombináciám s inhibítormi vyhnúť alebo zvážiť výber alternatívneho súčasne podávaného lieku so žiadnou alebo minimálnou schopnosťou inhibovať CYP3A4. Ak to nie je možné, dávku SUTENTu bude možno potrebné znížiť na minimálnu dennú dávku 37,5 mg na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti (pozri časť 4.2).
Lieky, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie sunitinibu
Spoločné podávanie SUTENTu s induktorom CYP3A4, rifampicínom, viedlo po jednorazovom podaní SUTENTu zdravým dobrovoľníkom k 23 % zníženiu Cmax komplexu [sunitinib + primárny metabolit] a k 46 % zníženiu AUC0-∞ tohto komplexu.
Podávanie SUTENTu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. dexametazonom, fenytoínom,
karbamazepínom, rifampicínom, fenobarbitalom alebo Hypericum perforatum známym ako ľubovník bodkovaný) môže znížiť koncentrácie sunitinibu. Preto sa má kombináciám s induktormi vyhnúť, prípadne zvážiť výber alternatívneho súčasne podávaného lieku so žiadnou alebo minimálnou schopnosťou indukovať CYP3A4. Ak to nie je možné, dávku SUTENTu bude možno potrebné zvýšiť po 12,5 mg prídavkoch (až na 87,5 mg/deň) na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti (pozri časť 4.2).
Aby sa zachovala cieľová koncentrácia sunitinibu, má sa zvážiť výber súčasne podávaného lieku s nižším potenciálom indukcie enzýmu. Ak to nie je možné, môže byť potrebná úprava dávky SUTENTu (pozri časť 4.2).
U pacientov liečených SUTENTom boli zriedkavo pozorované hemoragické komplikácie (pozri časť
4.4). Pacientom, ktorí sú súčasne liečení antikoagulanciami (napr. warfarínom, acenokumarolom), sa má pravidelne kontrolovať krvný obraz (trombocyty), hemokoagulačné faktory (PT/INR) a robiť fyzikálne vyšetrenie.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne štúdie o použití SUTENTu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií plodu (pozri časť 5.3). SUTENT sa má používať počas gravidity alebo u žien, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu iba v prípade, že potenciálny prínos prevyšuje potenciálne riziko pre plod. Ak sa liek používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby sa vyhli otehotneniu počas liečby SUTENTom.
Podľa výsledkov predklinických skúmaní môže liečba SUTENTom nepriaznivo vplývať na mužskú a ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).
Laktácia
Sunitinib a/alebo jeho metabolity sa u potkanov vylučujú do materského mlieka. Nie je známe, či sa sunitinib alebo jeho primárny aktívny metabolit vylučuje do materského mlieka u človeka. Vzhľadom na to, že u človeka sa lieky obvykle vylučujú do materského mlieka ako aj kvôli potenciálnemu riziku závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí, ženy nesmú dojčiť počas užívania SUTENTu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení, že sa u nich počas liečby SUTENTom môžu vyskytnúť závraty.
4.8 Nežiaduce účinky
Najdôležitejšie závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou SUTENTom u pacientov so solídnymi nádormi boli embolizácia do pľúc (1 %), trombocytopénia (1 %), krvácanie nádoru (0,9 %), febrilná neutropénia (0,4 %) a hypertenzia (0,4 %). Najčastejšie nežiaduce účinky akéhokoľvek stupňa závažnosti súvisiace s liečbou (s výskytom u aspoň 20 % pacientov) zahŕňali: únavu; gastrointestinálne poruchy, ako je hnačka, nevoľnosť, stomatitída, dyspepsia a vracanie; zmeny sfarbenia kože; dysgeúziu a anorexiu. U pacientov so solídnymi nádormi boli najčastejšími nežiaducimi účinkami súvisiami s liečbou s najvyšším stupňom závažnosti 3 únava, hypertenzia
a neutropénia a zvýšená lipáza bola najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom s najvyšším stupňom závažnosti 4. Hepatitída a zlyhávanie pečene sa objavili u < 1 % pacientov a predĺžený QT interval
u < 0,1 % (pozri časť 4.4.).
Smrteľné príhody, iné ako sú uvedené v časti 4.4 vyššie alebo v časti 4.8 nižšie, ktoré sa považovali za príhody pravdepodobne súvisiace so SUTENTom, zahŕňali multiorgánové zlyhanie, rozptýlenú intravaskulárnu koaguláciu, peritoneálne krvácanie, rabdomyolýzu, cerebrovaskulárnu príhodu, dehydratáciu, insuficienciu nadobličiek, zlyhanie oblićiek, zlyhanie dýchania, pleurálny výpotok, pneumotorax, šok a náhlu smrť.
Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou, ktoré sa vyskytli u > 2 % pacientov so solídnymi nádormi, zoradené podľa tried orgánových systémov, frekvencie a stupňa závažnosti. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
S liečbou súvisiace nežiaduce reakcie hlásené v štúdiách s GIST
Trieda
orgánových systémov
Frekvencia Nežiaduci účinok Všetky stupne
závažnosti n (%)
3. stupeň
závažnosti n (%)
4. stupeň
závažnosti n (%)
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Poruchy endokrinného systému Poruchy metabolizmu
a výživy Poruchy nervového
veľmi časté anémia 86 (19,5 % 24 (5,5 %) 3 (0,7 %) veľmi časté neutropénia 81 (18,4 %) 39 (8,9 %) 5 (1,1 %) veľmi časté trombocytopénia 67 (15,2 %) 19 (4,3 %) 6 (1,4 %) časté leukopénia 26 (5,9 %) 9 (2,0 %) 1 (0,2 %) časté lymfopénia 10 (2,3 %) 3 (0,7 %) 1 (0,2 %) veľmi časté hypotyreóza 59 (13,4 %) 5 (1,1 %) 1 (0,2 %)
veľmi časté znížená chuť do jedla a 117 (26,6 %) 8 (1,8 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté poruchy chuti b 105 (23,9 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté bolesť hlavy 76 (17,3 %) 5 (1,1 %) 0 (0,0 %)
systému časté parestézia 27 (6,1 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
časté závrat 18 (4,1 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté periférna neuropatia 11 (2,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté hypestézia 10 (2,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
Cievne poruchy veľmi časté hypertenzia 101 (23,0 %) 43 (9,8 %) 0 (0,0 %)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka
a mediastína Poruchy obličiek
a močovej
sústavy
Poruchy
a ochorenia gastrointestinál neho traktu
časté epistaxa 28 (6,4 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
časté dyspnoe 16 (3,6 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %)
časté chromatúria 18 (4,1 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté hnačka 187 (42,5 %) 24 (5,5 %) 0 (0,0 %) veľmi časté nauzea 161 (36,6 %) 15 (3.4 %) 0 (0,0 %) veľmi časté vracanie 98 (22,2 %) 7 (1,6 %) 0 (0,0 %) veľmi časté stomatitída 90 (20,5 %) 7 (1,6 %) 0 (0,0 %) veľmi časté dyspepsia 80 (18,2 %) 4 (0,9 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté bolesť brucha c /
distenzia
77 (17,5 %) 15 (3,4 %) 2 (0,5 %)
veľmi časté flatulencia 46 (10,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) veľmi časté bolesť úst 44 (10,0 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %) časté zápcha 37 (8,4 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %) časté glosodýnia 37 (8,4 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté sucho v ústach 31 (7,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
časté gastroezofágová refluxná choroba
12 (2,7%) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
časté ulcerácie v ústach 11 (2,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
časté diskomfort v ústach 11 (2,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
veľmi časté žltá koža/zmeny sfarbenia kože
veľmi časté syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie
146 (33,2 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
106 (24,1 %) 27 (6,1 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté zmeny sfarbenia vlasov 67 (15,2 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté vyrážka 64 (14,5 %) 3 (0,7 %) 0 (0,0 %)
časté suchá koža 41 (9,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
časté alopécia 33 (7,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté dermatitída 29 (6,6 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté periorbitálny edém 20 (4,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté kožná reakcia 20 (4,5 %) 3 (0,7 %) 0 (0,0 %) časté erytém 18 (4,1 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté ekzém 16 (3,6 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté pruritus 16 (3,6 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté hyperpigmentácia kože 15 (3,4 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté exfoliácia kože 12 (2,7 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté pľuzgier 10 (2,3 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté kožná lézia 10 (2,3 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
Poruchy kostrovej
veľmi časté bolesť
v končatinách/údoch
54 (12,3 %) 5 (1,1 %) 0 (0,0 %)
a svalovej sústavy
a spojivového
časté artralgia 39 (8,9 %) 3 (0,7 %) 0 (0,0 %) časté myalgia 29 (6,6 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté svalový kŕč 21 (4,8 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
tkaniva časté bolesť chrbta 11 (2,5 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %)
Celkové ochorenia a reakcie
v mieste podania Psychiatrické poruchy
a ochorenia
Abnormálne
časté svalová slabosť 10 (2,3 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) veľmi časté únava/asténia 287 (65,2 %) 64 (14,5 %) 5 (1,1 %) veľmi časté zápal slizníc 70 (15,9 %) 6 (1,4 %) 1 (0,2 %)
veľmi časté edém d 59 (13,4 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
časté pyrexia 26 (5,9 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %)
časté insomnia 14 (3,2 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
časté zvýšenie lipázy 35 (8,0 %) 12 (2,7 %) 7 (1,6 %)
laboratórne a funkčné
časté znížený počet bielych krviniek e
33 (7,5 %) 15 (3,4 %) 0 (0,0 %)
vyšetrenia
časté pokles ejekčnej frakcie 27 (6,1 %) 5 (1,2 %) 0 (0,0 %)
časté znížený hemoglobín 27 (6,1 %) 6 (1,4 %) 0 (0,0 %)
časté pokles počtu trombocytov
25 (5,7 %) 4 (0,9 %) 1 (0,2 %)
časté znížená hmotnosť 23 (5,2 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
časté zvýšená kreatinínfosfokináza v krvi
22 (5,0 %) 1 (0,2 %) 1 (0,2 %)
časté zvýšená amyláza 21 (4,8 %) 8 (1,8 %) 0 (0,0 %)
časté zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
časté zvýšená hladina alanínaminotransferázy akýkoľvek nežiaduci účinok
18 (4,1 %) 2 (0,5 %) 1 (0,2 %)
12 (2,7 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
414 (94,1 %) 204 (46,4 %) 53 (12,0 %)
Nasledujúce výrazy boli zlúčené:
a anorexia a znížená chuť do jedla
b dysgeúzia, ageúzia a poruchy chuti
c bolesť brucha a bolesť v hornej časti brucha
d edém, periférny edém a opuch tváre
e znížený počet bielych krviniek, znížený počet neutrofilov, znížený počet leukocytov
S liečbou súvisiace nežiaduce reakcie hlásené v štúdiách s MRCC rezistentným na cytokíny a v štúdiách s doteraz neliečeným MRCC
Trieda
orgánových systémov
Frekvencia Nežiaduci účinok Všetky stupne
závažnosti n (%)
3. stupeň
závažnosti n (%)
4. stupeň
závažnosti n (%)
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Poruchy endokrinného systému Ochorenia oka
Poruchy metabolizmu
veľmi časté neutropénia 89 (16,4 %) 46 (8,5 %) 5 (0,9 %)
veľmi časté trombocytopénia 86 ( 15,8 %) 37 (6,8 %) 5 (0,9 %)
veľmi časté anémia 67 (12,3 %) 20 (3,7 %) 3 (0,6 %) časté leukopénia 45 (8,3 %) 16 (2,9 %) 0 (0 %) časté lymfopénia 21 (3,9 %) 12 (2,2 %) 1 (0,2 %) veľmi časté hypotyreóza 67 (12,3 %) 7 (1,3 %) 0 (0 %)
časté zvýšené slzenie 39 (7,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
časté opuch očných viečok 12 (2,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
veľmi časté znížená chuť do jedla a 205 (37,7 %) 9 (1,7 %) 0 (0 %)
a výživy časté dehydratácia 33 (6.1 %) 7 (1,3 %) 1 (0,2 %)
Poruchy
veľmi časté poruchy chuti b 250 (46,0 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %)
nervového veľmi časté bolesť hlavy 82 (15,1 %) 3 (0,6 %) 0 (0 %)
systému
Cievne poruchy
Poruchy dýchacej
časté závrat 38 (7,0%) 2 (0,4 %) 0 (0 %) časté parestézia 36 (5,9 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté periférna neuropatia 33 (6,1 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté hypestézia 20 (3,7 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté hyperestézia 17 (3,1 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté hypertenzia 143 (26,3 %) 55 (10, 1%) 0 (0 %) časté sčervenanie pokožky 17 (3,1 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté návaly tepla 12 (2,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté epistaxa 86 (15,8 %) 3 (0,6 %) 0 (0 %) časté dyspnoe 45 (8,3 %) 6 (1,1 %) 0 (0 %)
sústavy,
mediastína
časté faryngolaryngálna bolesť
29 (5,3 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %)
a hrudníka
Poruchy
a ochorenia gastrointestinál neho traktu
časté kašeľ 23 (4,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté dysfónia 16 (2,9 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté suchosť nosa 14 (2,6 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté ponámahové dyspnoe 12 (2,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté kongescia nosa 12 (2,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté pleurálny výpotok 12 (2,2 %) 3 (0.6 %) 0 (0 %) veľmi časté hnačka 326 (59,9 %) 38 (7,0 %) 0 (0 %) veľmi časté nauzea 290 (53,3 %) 19(3,5 %) 0 (0 %)
veľmi časté dyspepsia 189 (34,7 %) 8 (1,5 %) 0 (0 %) veľmi časté stomatitída 185 (34,0 %) 13 (2,4 %) 0 (0 %) veľmi časté vracanie 178 (32,7 %) 17 (3,1 %) 0 (0 %)
veľmi časté bolesť brucha c
/distenzia
106 (19,5 %) 10 (1,8 %) 0 (0 %)
veľmi časté zápcha 83 (15,3 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) veľmi časté glosodýnia 63 (11,6 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté flatulencia 60 (11,0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté bolesť v ústach 60 (11,0 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %) veľmi časté sucho v ústach 56 (10,3 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
časté gastroezofágová refluxná choroba
50 (9,2 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %)
časté dysfágia 20 (3,7 %) 2 (0,4 %) 1 (0,2 %) časté cheilitída 19 (3,5 %) 1 (0,2 %) 1 (0,2 %) časté krvácanie z ďasien 18 (3,3 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté hemoroidy 18 (3,3 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté proktalgia 17 (3,1 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté ulcerácie v ústach 16 (2,9 %) 0 (0 %) 1 (0,2 %) časté diskomfort v žalúdku 15 (2,8 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté krvácanie z konečníka 13 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
veľmi časté syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie
veľmi časté žlté sfarbenie/zmeny sfarbenia kože
144 (26,5 %) 46 (8,5 %) 0 (0 %)
144 (26,5 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %)
veľmi časté vyrážka 121 (22,2 %) 2 (0,4 %) 1 (0,2 %) veľmi časté suchosť kože 108 (19,9 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) veľmi časté zmeny sfarbenia vlasov 103 (18,9 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté alopécia 64 (11,8 %) 0 (0%) 0 (0 %)
časté erytém 51 (9,4 %)38 (7 %)
2 (0,4 %) 0 (0 %)
časté exfoliácia kože 47 (8,6 %) 4 (0,7 %) 0 (0 %) časté pruritus 40 (7,4 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté periorbitálny edém 31 (5,7 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %)
časté dermatitída 27 (5,0 %) 4 (0,7 %) 0 (0 %)
časté kožná lézia 26 (4,8 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %)
časté poruchy nechtov/zmeny sfarbenia
25 (4,6 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva Celkové poruchy
a reakcie
v mieste podania
Abnormálne
časté pľuzgier 23 (4,2 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté kožná reakcia 23 (4,2 %) 6 (1,1 %) 0 (0 %) časté hyperkeratóza 22 (4,0 %) 4 (0,7 %) 0 (0 %) časté akné 19 (3,5 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté bolesť v končatinách 96 (17,6 %) 6 (1,1 %) 0 (0 %) časté artralgia 49 (9,0 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté myalgia 48 (8,8 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %) časté svalový kŕč 26 (4,8 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté bolesť chrbta 17 (3,1 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %)
veľmi časté únava/asténia 397 (73,0 %) 95 (17,5 %) 1 (0,2 %) veľmi časté zápal slizníc 127 (23,3 %) 8 (1,5 %) 0 (0 %) časté edém d 99 (18,2 %) 5 (0,9 %) 0 (0 %) časté pyrexia 37 (6,8 %) 3 (0,6 %) 0 (0 %)
časté triaška 35 (6,4 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %) časté bolesť 20 (3,7 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté bolesť na hrudníku 13 (2,4 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %) časté insomnia 22 (4,0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté depresia 15 (2,8 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) veľmi časté pokles ejekčnej frakcie 84 (15,4 %) 16 (2,9 %) 0 (0 %)
laboratórne
a funkčné vyšetrenia
veľmi časté pokles telesnej
hmotnosti
časté pokles počtu trombocytov
časté znížený počet bielych krviniek
57 (10,5 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %)
41 (7,5 %) 15 (2,8 %) 2 (0,4 %)
37 (6,8 %) 16 (2,9 %) 0 (0 %)
časté zvýšená lipáza 36 (6,6 %) 19 (3,5 %) 11 (2 %)
časté znížený hemoglobín 25 (4,6 %) 8 (1,5 %) 0 (0 %)
časté zvýšená kreatínfosfokináza v krvi
časté zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
19 (3,5 %) 7 (1,3 %) 2 (0,4 %)
18 (3,3 %) 7 (1,3 %) 0 (0 %)
časté zvýšená amyláza v krvi 18 (3,3 %) 11 (2,0 %) 2 (0,4 %) časté zvýšený kreatinín v krvi 15 (2,8 %) 2 (0,4%) 0 (0 %) časté zvýšený krvný tlak 15 (2,8 %) 2 (0,4 %) 0 (0)
časté zvýšená hladina alanínaminotransferázy akýkoľvek nežiaduci účinok
14 (2,6 %) 7 (1,3 %) 2 (0,4 %)
524 (96,3 %) 296 (54,4 %) 57 (10,5 %)
Nasledujúce výrazy boli zlúčené:
a anorexia a znížená chuť do jedla
b dysgeúzia, ageúzia a poruchy chuti
c bolesť brucha a bolesť v hornej časti brucha
d edém, periférny edém a opuch tváre
e znížený počet bielych krviniek, znížený počet neutrofilov, znížený počet leukocytov
Nežiaduce reakcie hlásené po uvedení lieku na trh
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené počas používania SUTENTu po schválení. Tieto zahŕňajú
spontánne hlásenia, ako aj závažné nežiaduce reakcie z prebiehajúcich štúdií, programov rozšíreného prístupu, klinicko-farmakologických štúdií a exploratívnych štúdií v neschválených indikáciách.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté zlyhanie srdca, kongestívne zlyhávanie srdca, zlyhanie ľavej srdcovej komory
Zriedkavé predĺženie QT intervalu, torsade de pointes
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Menej časté pankreatitída
Zriedkavé gastrointestinálna perforácia
Ochorenia pečene a žlčových ciest Menej časté zlyhanie pečene Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté zvýšená hladina tyreostimulačného hormónu (TSH)
Infekcie a nákazy
Neznáme infekcie (s alebo bez neutropénie) Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Neznáme myopatia a/alebo rabdomyolýza Ochorenia pľúc
Neznáme pleurálny výpotok
Neznáme pľúcna embólia a zlyhanie dýchania
Tromboembolické príhody: Boli hlásené prípady pľúcnej embólie, v niektorých prípadoch so
smrteľným koncom.
Infekcie a nákazy: Boli hlásené prípady závažných infekcií (s neutropéniou alebo bez neutropénie), v niektorých prípadoch so smrteľným koncom.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Boli hlásené zriedkavé prípady myopatie a/alebo rabdomyolýzy, niektoré s akútnym renálnym zlyhaním. Pacienti so znakmi alebo príznakmi svalovej toxicity majú byť liečení štandardnými lekárskymi postupmi.
Ochorenia krvi a lymfatického systému: Boli hlásené zriedkavé prípady trombotickej mikroangiopatie. Odporúča sa prechodné prerušenie podávania SUTENTu; po ústupe ťažkostí o pokračovaní v liečbe rozhodne ošetrujúci lekár.
Poruchy endokrinného systému: V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh boli hlásené zriedkavé prípady hypertyreózy, po niektorých z nich nasledovala hypotyreóza (pozri časť 4.4).
Poruchy obličiek a močovej sústavy: Boli hlásené prípady proteinúrie a zriedkavé prípady nefrotického syndrómu. Odporúča sa vstupné vyšetrenie moču a pacienti majú byť monitorovaní na rozvoj alebo zhoršenie proteinúrie. Bezpečnosť pokračovania v liečbe SUTENTom u pacientov so stredne závažnou až závažnou proteinúriou nebolo systematicky hodnotené. Ukončite podávanie SUTENTu u pacientov s nefrotickým syndrómom.
4.9 Predávkovanie
Nie sú žiadne skúsenosti s akútnym predávkovaním SUTENTom. Neexistuje žiadne špecifické antidotum na predávkovanie SUTENTom a liečba predávkovania má spočívať vo všeobecných podporných opatreniach. V indikovaných prípadoch sa môže odstránenie neabsorbovaného lieku dosiahnuť vracaním alebo výplachom žalúdka.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká – inhibítor proteínovej tyrozínkinázy; kód ATC: L01XE04
Sunitinibiummalát inhibuje početné receptorové tyrozínkinázy (RTK), ktoré sa podieľajú na raste nádoru, patologickej angiogenéze a metastatickom šírení nádoru. Sunitinib bol identifikovaný ako inhibítor receptorov pre doštičkový rastový faktor (PDGFRα a PDGFRβ), receptorov pre rastový faktor cievneho endotelu (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru pre faktor kmeňových buniek (KIT), tyrozínkinázy 3 podobnej Fms (FLT3), receptoru pre faktor stimulujúci kolónie (CSF - 1R)
a receptoru pre neurotrofický faktor odvodený od gliálnej línie buniek (RET). V biochemických a bunkových testoch vykazuje primárny metabolit podobnú účinnosť ako sunitinib.
KLINICKÉ ŠTÚDIE
Klinická bezpečnosť a účinnosť SUTENTu bola skúmaná v liečbe pacientov s malígnymi gastrointestinálnymi stromálnymi tumormi (GIST), ktorí boli rezistentní na imatinib (t.j. počas alebo po liečbe imatinibom u nich došlo k progresii ochorenia), alebo neznášali imatinib (t.j. počas liečby imatinibom u nich vznikli prejavy závažnej toxicity, ktoré znemožnili pokračovať v liečbe), ako aj
v liečbe pacientov s metastatickým karcinómom z obličkových buniek (MRCC).
Účinnosť je pri GIST založená na čase do progresie nádoru a zlepšení prežívania pacientov a pri doteraz neliečenom MRCC, resp. MRCC rezistentnom na cytokíny na prežívaní bez progresie, resp. na miere objektívnej odpovede.
Gastrointestinálne stromálne tumory
U pacientov s GIST po zlyhaní liečby imatinibom (medián maximálnej dennej dávky - 800 mg)
v dôsledku rezistencie alebo intolerancie bola vykonaná počiatočná otvorená štúdia so stúpajúcimi dávkami sunitinibu. 97 pacientov bolo zaradených do štúdie, pri rôznom dávkovaní a schémach podávania; 55 pacientov dostávalo 50 mg sunitinibu denne v odporúčanej liečebnej schéme 4 týždne liečba /2 týždne prestávka (“schéma 4/2“).
Medián času do progresie ochorenia (TTP) bol v tejto štúdii 34 týždňov
(95 % CI = 22,0 - 46,0 týždňov).
U pacientov s GIST, ktorí neznášali imatinib alebo u nich počas alebo po tejto liečbe ochorenie progredovalo (medián maximálnej dennej dávky imatinibu - 800 mg), bola vykonaná randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 so SUTENTom. V tejto štúdii bolo randomizovaných 312 pacientov (2 : 1) na perorálne podávanie 50 mg SUTENTu alebo placeba raz za deň v schéme 4/2 až do progresie ochorenia alebo do vyradenia zo štúdie kvôli inej príčine
(207 pacientov dostávalo SUTENT, 105 pacientov placebo). Primárny cieľ v rámci hodnotenia účinnosti v tejto štúdii bol TTP (čas do progresie ochorenia) definovaný ako čas od randomizácie po prvý objektívny dôkaz progresie nádoru. Medián TTP bol pre SUTENT 28,9 týždňa
(95 % CI = 21,3 - 34,1 týždňa), čo bolo štatisticky signifikantne dlhšie obdobie ako TTP pre placebo
5,1 týždňa (95 % CI = 4,4 – 10,1 týždňa). Rozdiel v celkovom prežívaní vychádzal štatisticky
v prospech SUTENTu [miera rizika 0,491 (95 % CI = 0,290 – 0,831)]; riziko úmrtia bolo v placebovej skupine dvakrát vyššie v porovnaní so SUTENTovou skupinou. Percentuálne vyjadrený počet úmrtí bol 14 % pre SUTENT oproti 25 % pre placebo. Medián celkového prežívania sa nedosiahol v čase analýzy ani v jednom liečebnom ramene štúdie.
Doteraz neliečený metastatický karcinóm z obličkových buniek (MRCC)
Randomizovaná multicentrická medzinárodná štúdia 3. fázy hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť sunitinibu v porovnaní s IFN-α bola vykonaná u pacientov s doteraz neliečeným metastatickým karcinómom z obličkových buniek. Sedemstopäťdesiat pacientov bolo randomizovaných do liečebných ramien 1:1; pacienti boli liečení buď sunitinibom v opakovaných 6-týždňových cykloch pozostávajúcich zo 4 týždňov perorálneho podávania 50 mg denne, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby (schéma 4/2), alebo IFN-α podávaným ako subkutánna injekcia s 3 miliónmi jednotiek (MU) prvý týždeň, 6 MU druhý týždeň a 9 MU tretí týždeň a potom 3-krát týždenne obdeň.
Primárny cieľ hodnotenia účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS). V tejto štúdii medián PFS pre sunitinibom liečenú skupinu bol 47,3 týždňa v porovaní s 22,0 týždňami pre skupinu liečenú IFN-α; miera rizika bola 0,415 (95 % CI = 0,320 - 0,539, p-hodnota < 0,001).
Metastatický karcinóm z obličkových buniek rezistentný na cytokíny
U pacientov refraktérnych na predchádzajúcu cytokínovú liečbu interleukínom 2 alebo interferónom α bola vykonaná klinická štúdia fázy 2 so SUTENTom. 63 pacientom sa podávala úvodná dávka SUTENTu 50 mg perorálne raz denne počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovali
2 týždne bez liečby, aby sa zavŕšil kompletný 6-týždňový cyklus (schéma 4/2). Primárnym cieľom
v rámci hodnotenia účinnosti bola miera objektívnej odpovede (ORR = objective response rate) hodnotená na podklade kritérií pre odpoveď na liečbu u solídnych tumorov (RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
V tejto štúdii bola miera objektívnej odpovede 36,5 % (95 % CI = 24,7 % – 49,6 %) a medián času do progresie (TTP) bol 37,7 týždňa (95 % CI = 24,0 – 46,4 týždňa).
U pacientov s MRCC refraktérnych na predchádzajúcu cytokínovú liečbu bola vykonaná podporná, otvorená, multicentrická štúdia s jedným liečebným ramenom, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť SUTENTu. SUTENT sa podával 106 pacientom v dávke minimálne 50 mg denne podľa schémy 4/2.
Primárnym cieľom v rámci hodnotenia účinnosti bola v tejto štúdii miera objektívnej odpovede (ORR). Sekundárne ciele boli čas do progresie (TTP = time to progression), trvanie odpovede (DR = duration of response) a celkové prežívanie (OS = overall survival). V tejto štúdii bol ORR 38 %
(95 % CI = 26,8% - 47,5 %). Medián pre DR a OS sa doteraz nedosiahol.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika sunitinibu a sunitinibiummalátu bola hodnotená u 135 zdravých dobrovoľníkov a 266 pacientov so solídnymi nádormi.
Absorpcia
Po perorálnom podaní sunitinibu sa maximálna koncentrácia (Cmax) obvykle pozoruje po
6 - 12 hodinách (Tmax) od užitia. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť sunitinibu.
Distribúcia
V in vitro testoch sa sunitinib, resp. jeho primárny aktívny metabolit viazal na bielkoviny ľudskej plazmy v 95 %, resp. 90 % bez evidentnej závislosti od koncentrácie. Zdanlivý distribučný objem sunitinibu (V/F) bol veľký – 2230 l, čo svedčí o distribúcii do tkanív.
Metabolizmus
In vitro kalkulované hodnoty Ki pre všetky testované izoformy CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, CYP4A9/11) ukazujú, že je nepravdepodobné, aby sunitinib a jeho primárny aktívny metabolit inhibovali, v akomkoľvek klinicky významnom rozsahu, metabolizmus liekov, ktoré by mohli byť metabolizované týmito enzýmami.
In vitro štúdie ukazujú, že SUTENT neindukuje ani neinhibuje hlavné enzýmy CYP vrátane CYP3A4.
Biotransformácia
Sunitinib je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4, enzýmu cytochrómu P450, pričom vzniká jeho primárny aktívny metabolit, ktorý sa takisto ďalej metabolizuje prostredníctvom CYP3A4. Súčasné podávanie SUTENTu so silným induktorom CYP3A4, rifampicínom, viedlo po
jednorazovom podaní SUTENTu zdravým dobrovoľníkom k 56 % zníženiu Cmax sunitinibu, resp. k 78 % zníženiu jeho AUC0-∞. Podávanie SUTENTu s inými induktormi CYP3A4 (napr. dexametazonom, fenytoínom, karbamazepínom, rifampicínom, fenobarbitalom alebo Hypericum perforatum známym ako ľubovník bodkovaný) môže znížiť koncentrácie sunitinibu.
Eliminácia
Vylučovanie sa deje predovšetkým prostredníctvom stolice (61 %), vylučovanie lieku a jeho metabolitov obličkami dosahuje 16 % podanej dávky. Sunitinib a jeho primárny aktívny metabolit boli hlavnými zlúčeninami súvisiacimi s liekom, ktoré boli identifikované v plazme, moči a stolici, čo predstavovalo 91,5 %, 86,4 %, resp. 73,8 % rádioaktivity v odobraných vzorkách. Menej významné metabolity boli identifikované v moči a stolici, ale spravidla sa nezistili v plazme. Celkový klírens perorálnej dávky (CL/F) je 34 – 62 l/h.
Poškodenie funkcie orgánov
Pečeňová nedostatočnosť: Sunitinib a jeho primárny metabolit sa metabolizujú prevažne v pečeni. Systémové expozície po jednorazovej dávke SUTENTu boli u jedincov s miernym alebo stredným (Child-Pugh trieda A a B) poškodením pečene podobné v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. SUTENT sa neskúmal u jedincov so závažným (Child-Pugh trieda C) poškodením pečene.
Zo štúdií u pacientov s nádorovým ochorením boli vylúčení pacienti s hodnotou ALT alebo
AST > 2,5 x ULN (upper limit of normal = horný limit normy) alebo s hodnotou > 5,0 x ULN, ak bolo zvýšenie spôsobené metastázami do pečene.
Obličková nedostatočnosť: U pacientov s poškodenou funkciou obličiek sa nevykonali žiadne klinické štúdie. Zo štúdií boli vylúčení pacienti so sérovým kreatinínom > 2 x ULN. Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že zdanlivý klírens (CL/F) sunitinibu nebol ovplyvnený klírensom kreatinínu v rámci meraného rozmedzia (42 – 347 ml/min).
Plazmatická farmakokinetika
Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom boli eliminačné polčasy sunitinibu a jeho primárneho aktívneho desetylmetabolitu približne 40 - 60 hodín, resp. 80 - 110 hodín. Pri dávkovaní od 25 mg do
100 mg sa proporcionálne k dávke zvyšuje plazmatická koncentrácia pod krivkou (AUC – area under curve) a Cmax. Pri opakovanom podávaní denne sa sunitinib kumuluje 3- až 4-násobne, jeho primárny metabolit sa kumuluje 7- až 10-násobne. Ustálené koncentrácie sunitinibu a jeho primárneho metabolitu sa dosiahnu do 10 až 14 dní. Na 14. deň sú kombinované plazmatické koncentrácie sunitinibu a jeho aktívneho metabolitu 62,9 - 101 ng/ml, čo predstavujú cieľové koncentrácie predpokladané z predklinických údajov na inhibíciu receptorovej fosforylácie in vitro, ktorá vedie in vivo k zastaveniu/redukcii rastu nádorov. Primárny aktívny metabolit tvorí 23 až 37 % celkovej expozície. Pri opakovanom podávaní denne alebo opakovaných liečebných cykloch v testovaných dávkových režimoch sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny farmakokinetiky sunitinibu alebo jeho primárneho aktívneho metabolitu. Farmakokinetika bola podobná u všetkých skupín sledovaných pacientov so solídnymi tumormi a u zdravých dobrovoľníkov.
Populačné farmakokinetické analýzy hodnotiace demografické údaje svedčia, že nie sú potrebné úpravy dávky vzhľadom na hmotnosť alebo skóre ECOG.
Dostupné údaje ukazujú, že ženy môžu mať asi o 30 % nižší zdanlivý klírens (CL/F) sunitinibu ako muži, tento rozdiel však nevyžaduje úpravu dávky.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity na potkanoch a opiciach boli pri opakovanom podávaní v trvaní do 9 mesiacov primárne účinky na cieľové orgány zistené v tráviacom trakte (vracanie a hnačka u opíc),
v nadobličkách (kortikálna kongescia a/alebo hemorágia u potkanov a opíc, s nekrózou a následnou fibrózou u potkanov), v hemolymfopoetickom systéme (hypocelularita kostnej drene a lymfoidná deplécia týmu, sleziny a lymfatických uzlín), v exokrinnej časti pankreasu (degranulácia acinárnych buniek s nekrózou jednotlivých buniek), v slinných žľazách (acinárna hypertrofia), v kostných spojeniach (zhrubnutie rastových platničiek), v maternici (atrofia) a vo vaječníkoch (spomalený vývoj folikulov). Všetky tieto nálezy sa vyskytli pri klinicky relevantných expozičných plazmatických hladinách sunitinibu. Ďalšie účinky pozorované v iných štúdiách zahŕňali predĺženie QTc intervalu, pokles LVEF, hypertrofiu hypofýzy, atrofiu semenníkových tubulov, zmnoženie mezangia v obličke, hemorágie v tráviacom trakte a na sliznici úst a hypertrofiu buniek prednej hypofýzy. Predpokladá sa, že zmeny na maternici (atrofia endometria) a rastovej platničke kostí (zahustenie epifyzárnej chrupavky alebo dysplázia chrupavky) súvisia s farmakologickým účinkom sunitinibu. Väčšina týchto prejavov bola reverzibilná po 2 až 6 týždňoch bez liečby.
Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu bol hodnotený in vitro a in vivo. Sunitinib nebol mutagénny pre baktérie pri metabolickej aktivácii v pečeni potkanov. In vitro nevyvolal sunitinib štrukturálne chromozómové aberácie v lymfocytoch z periférnej krvi človeka. In vitro sa pozorovala na lymfocytoch z periférnej krvi človeka polyploidia (numerické chromozómové aberácie) v prítomnosti
aj neprítomnosti metabolickej aktivácie. U potkanov nebol sunitinib in vivo klastogénny v kostnej dreni. Hlavný aktívny metabolit sa nehodnotil z hľadiska genotoxického potenciálu.
Karcinogenicita
Nevykonali sa žiadne klinické štúdie týkajce sa karcinogenicity sunitinibiummalátu.
Reprodukčná a vývojová genotoxicita
V štúdiách reprodukčnej toxicity sa nepozorovalo žiadne ovplyvnenie fertility samcov alebo samíc. Avšak v štúdiách toxicity na potkanoch a opiciach sa pri opakovanom podávaní pri dosiahnutí klinicky významných systémových expozičných hladín pozorovalo ovplyvnenie fertility samíc vo forme folikulárnej atrézie, degenerácie žltých teliesok, zmien na endometriu v maternici a poklese hmotnosti maternice a vaječníkov. Pri plazmatických expozičných hladinách 18-krát prevyšujúcich klinické hladiny sa pozorovalo ovplyvnenie fertility potkaních samcov vo forme tubulárnej atrofie
v semenníkoch, zníženia počtu spermatozoí v nadsemenníkoch a koloidnej deplécie v prostate a semenných vačkoch.
U potkanov bola zjavná embryonálno-fetálna mortalita vo forme signifikantného poklesu živých plodov, zvýšeného počtu rezorpcií, zvýšenia postimplantačných strát a celkovej straty vrhu
u 8 z 28 gravidných samíc pri plazmatických expozičných hladinách 5,5-násobne prevyšujúcich hladiny pozorované v klinickej praxi. U králikov došlo pri plazmatických expozičných hladinách
3-násobne vyšších než hladiny pozorované v klinickej praxi k poklesu hmotnosti gravidnej maternice a počtu živých plodov v dôsledku zvýšeného počtu resorpcií, zvýšených postimplantačných strát, ako aj celkovej straty vrhu u 4 zo 6 gravidných samíc.
Liečba sunitinibom počas organogenézy viedla u potkanov k vývojovým chybám pozostávajúcim zo zvýšenej incidencie malformácií kostry plodu, charakterizovaných predovšetkým ako spomalená osifikácia hrudných/bedrových stavcov, ktoré sa vyskytli pri plazmatických expozičných hladinách
6-násobne vyšších ako hladiny pozorované v klinickej praxi. U králikov predstavovali vývojové chyby častejší výskyt rázštepu pery pri plazmatických expozičných hladinách približne rovnakých ako hladiny pozorované v klinickej praxi; a rázštep pery a podnebia sa vyskytol častejšie pri
plazmatických expozičných hladinách 2,7-násobne vyšších ako sú hladiny pozorované v klinickej praxi.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly manitol
sodná soľ kroskarmelózy povidón magnéziumstearát
Oranžový obal kapsuly želatína
červený oxid železitý (E172)
oxid titaničitý (E171)
Karamelový obal kapsuly želatína
oxid titaničitý (E171) žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172)
Potlačový atrament šelak propylénglykol hydroxid sodný povidón
oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaštička z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) a polypropylénovým uzáverom obsahujúca
30 kapsúl.
Priehľadný aklar/PVC blister s hliníkovou fóliou obalenou teplom zataveným lakom obsahujúci
28 (4 x 7) tvrdých kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich, Kent, CT13, 9NJ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/06/347/002
EU/1/06/347/005
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 19.júla 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
SUTENT 50 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá kapsula obsahuje sunitinibiummalát zodpovedajúci 50 mg sunitinibu. Pomocná látka: 79,326 mg manitolu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdé kapsuly.
Želatínové kapsuly s karamelovým uzáverom a karamelovým telom, potlačené bielym nápisom
“Pfizer“ na uzávere a “STN 50 mg“ na tele kapsuly, obsahujúce žlté až oranžové granuly.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Gastronitestinálny stromálny tumor (GIST)
SUTENT je indikovaný na liečbu neresekovateľného a/alebo metastatického malígneho gastrointestinálneho stromálneho tumoru (GIST = gastrointestinal stromal tumor) po zlyhaní liečby imatinibiummesilátom v dôsledku rezistencie alebo neznášanlivosti.
Metastatický karcinóm z obličkových buniek
SUTENT je indikovaný na liečbu pokročilého a/alebo metastatického karcinómu z obličkových buniek (MRCC = metastatic renal cell carcinoma).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu má začať lekár, ktorý má skúsenosti s liečením karcinómu z obličkových buniek alebo GIST. Odporúčaná dávka SUTENTu je jedna 50 mg dávka perorálne, užívaná denne počas štyroch po sebe
nasledujúcich týždňov, po ktorých nasleduje dvojtýždňová prestávka v liečbe (schéma 4/2), aby sa
zavŕšil kompletný šesťtýždňový cyklus.
Úprava dávky
Bezpečnosť a tolerabilita
Zmeny dávky sa môžu vykonávať postupne po 12,5 mg v závislosti na individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti. Denná dávka nesmie prekročiť 75 mg, ani byť znížená pod 25 mg.
Inhibítory CYP3A4/Induktory
Má sa vyhnúť spoločnému podávaniu so silnými induktormi CYP3A4, ako je rifampicín (pozri časti
4.4 a 4.5). Ak to nie je možné, dávku SUTENTu bude možno potrebné zvýšiť po 12,5 mg prídavkoch
(až na 87,5 mg denne) na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti.
Má sa vyhnúť spoločnému podávaniu so silnými inhibítormi CYP3A4, ako je ketokonazol (pozri časti
4.4 a 4.5). Ak to nie je možné, dávky SUTENTu bude možno potrebné znížiť na minimálnu dennú dávku 37,5 mg na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti.
Musí sa zvážiť výber alternatívnych súčasne podávaných liekov so žiadnou alebo minimálnou
schopnosťou indukovať alebo inhibovať CYP3A4.
Použitie u detí: Bezpečnosť a účinnosť SUTENTu u pediatrických pacientov nebola stanovená. SUTENT sa nesmie používať u detskej populácie, kým nebudú dostupné ďalšie údaje.
Použitie u starších pacientov: Približne 34 % pacientov v klinických štúdiách so SUTENTom malo
65 rokov a viac. Medzi mladšími a staršími pacientmi sa nepozorovali žiadne signifikantné rozdiely,
čo sa týka bezpečnosti alebo účinnosti.
Pečeňová nedostatočnosť: Pri podávaní SUTENTu pacientom s miernym alebo stredným (Child-Pugh trieda A a B) poškodením pečene sa neodporúča úprava dávky. SUTENT sa neskúmal u jedincov
s pečeňovým poškodením triedy Child-Pugh C (pozri časť 5.2).
Obličková nedostatočnosť: U pacientov s poškodenou funkciou obličiek neboli vykonané žiadne klinické štúdie (pozri časť 5.2).
SUTENT sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla.
Ak pacient vynechá dávku, nesmie sa mu podať dodatočná dávka. Pacient má užiť zvyčajnú predpísanú dávku na nasledujúci deň.
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na sunitinibiummalát alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Spoločné podávanie so silnými induktormi CYP3A4, ako je rifampicín, môže znížiť koncentrácie sunitinibu v plazme. Kombinácii s induktormi CYP3A4 sa má preto vyhnúť. Ak to nie je možné, dávku SUTENTu bude možno potrebné zvýšiť (pozri časti 4.2 a 4.5).
Spoločné podávanie so silným inhibítorom CYP3A4, ako je ketokonazol, môže zvýšiť koncentrácie sunitinibu v plazme. Odporúča sa vybrať alternatívny súčasne podávaný liek so žiadnou alebo minimálnou schopnosťou enzymatickej inhibície. Ak to nie je možné, dávku SUTENTu bude možno potrebné znížiť (pozri časti 4.2 a 4.5).
Koža a podkožné tkanivá
Zmena sfarbenia kože, pravdepodobne v dôsledku farby liečiva (žltá), je častým nežiaducim účinkom súvisiacim s liečbou, vyskytujúcim sa približne u 30 % pacientov. Pacientov treba upozorniť, že počas liečby SUTENTom sa môže objaviť aj depigmentácia vlasov alebo kože. Medzi ďalšie dermatologické účinky patrí suchosť, zhrubnutie alebo praskanie kože, pľuzgiere či občasné vyrážky na dlaniach rúk
a chodidlách nôh.
Bolesť/podráždenie v oblasti úst boli hlásené približne u 14 % pacientov. Dysgeúzia (porucha chuti)
bola hlásená približne u 28 % pacientov.
Vyššie uvedené účinky neboli kumulatívne, zvyčajne boli reverzibilné a vo všeobecnosti neviedli k prerušeniu liečby.
Krvácanie
Hemoragické príhody, z ktorých niektoré boli smrteľné, hlásené po uvedení lieku na trh zahŕňali krvácanie z gastrointestinálneho traktu, dýchacej sústavy, nádoru, močových ciest a krvácanie do mozgu. V klinických štúdiách sa s liečbou súvisiace krvácanie nádoru vyskytlo približne u 2 % pacientov s GIST. Takéto udalosti sa môžu objaviť náhle a v prípade pľúcnych nádorov sa môžu prejaviť ako závažné a život ohrozujúce hemoptýzy alebo pľúcna hemorágia. Fatálna pľúcna hemorágia sa vyskytla u 2 pacientov, ktorí dostávali SUTENT v klinickej štúdii s pacientmi
s metastatickým nemalobunkovým karcinómom pľúc (NSCLC = non-small cell lung cancer). U oboch pacientov sa histologicky dokázal skvamocelulárny karcinóm. Použitie SUTENTu nie je schválené
u pacientov s NSCLC. Rutinné posúdenie tejto udalosti má zahŕňať kompletné vyšetrenie krvného obrazu a fyzikálne vyšetrenie. Prípady krvácania sa vyskytli u 18 % pacientov užívajúcich SUTENT v 3. fáze štúdie s GIST v porovnaní so 17 % pacientov užívajúcich placebo. Z pacientov užívajúcich
SUTENT na doteraz neliečený MRCC malo krvácanie 28 % v porovnaní so 7 % pacientov užívajúcich
IFN-α. Sedem (1,9 %) pacientov liečených sunitinibiummalátom malo s liečbou súvisiace krvácanie
3. alebo vyššieho stupňa v porovnaní s 0 % pacientov užívajúcich IFN-α. Spomedzi pacientov užívajúcich sunitinibiummalát na MRCC rezistentný na cytokíny sa u 26 % objavilo krvácanie. Rutinné vyšetrenie tejto udalosti má obsahovať kompletný krvný obraz a fyzikálne vyšetrenie. Epistaxa bola najčastejším s liečbou súvisiacim hemoragickým nežiaducim účinkom, ktorý bol hlásený približne u polovice pacientov so solídnymi tumormi, u ktorých sa vyskytli hemoragické komplikácie. Niektoré z týchto udalostí boli závažné, ale len veľmi zriedkavo smrteľné.
Gastrointestinálne nežiaduce účinky
Najčastejšie hlásenými gastrointestinálnymi účinkami súvisiacimi s liečbou boli nevoľnosť, hnačka, stomatitída, dyspepsia a vracanie.
Podporná starostlivosť pri gastrointestinálnych nežiaducich účinkoch vyžadujúcich liečbu môže zahŕňať medikamentóznu liečbu antiemetikami a antidiaroikami.
Gastrointestinálny trakt
U pacientov s vnútrobrušnými malígnymi nádormi, ktorí boli liečení SUTENTom, sa zriedkavo vyskytli závažné, niekedy fatálne gastrointestinálne komplikácie vrátane gastrointestinálnej perforácie. S liečbou súvisiace fatálne gastrointestinálne krvácanie sa vyskytlo u 0,5 % pacientov, ktorí dostávali placebo v GIST štúdii 3. fázy.
Hypertenzia
Hypertenzia súvisiaca s liečbou bola hlásená u približne 16 % pacientov so solídnymi nádormi. Dávkovanie SUTENTu bolo znížené alebo dočasne prerušené u približne 2,7 % týchto pacientov. Ani u jedného z týchto pacientov nebola liečba SUTENTom ukončená. U 4,7 % týchto pacientov sa vyskytla závažná hypertenzia (> 200 mmHg systolického alebo 110 mmHg diastolického tlaku krvi). Hypertenzia súvisiaca s liečbou bola hlásená u približne 24 % pacientov, ktorí dostávali sunitinibiummalát na liečbu doteraz neliečeného MRCC, v porovnaní s 1 % pacientov užívajúcich
IFN-α. Závažná hypertenzia sa vyskytla u 5 % doteraz neliečených pacientov užívajúcich sunitinibiummalát a u 1 % pacientov užívajúcich IFN-α. Pacienti majú byť preventívne vyšetrení na hypertenziu a v prípade potreby primerane liečení. Pacientom so závažnou a nedostatočne medikamentózne kontrolovanou hypertenziou sa odporúča dočasné prerušenie liečby. V liečbe je možné pokračovať, akonáhle je hypertenzia primerane kontrolovaná.
Hematologické účinky
U 13,1 %, resp. 0,9 % pacientov bol hlásený pokles absolútneho počtu neutrofilov 3., resp. 4. stupňa závažnosti. U 4 %, resp. 0,5 % pacientov bol hlásený pokles počtu trombocytov 3., resp. 4. stupňa závažnosti. Vyššie uvedené účinky neboli kumulatívne, zvyčajne boli reverzibilné a vo všeobecnosti neviedli k prerušeniu liečby.
Na začiatku každého liečebného cyklu SUTENTom sa musí pacientom vyšetriť kompletný krvný obraz.
Kardiovaskulárne účinky
Kardiovaskulárne príhody, z ktorých niektoré boli smrteľné, hlásené po uvedení lieku na trh zahŕňali pokles ejekčnej frakcie ľavej komory (left ventricular ejection fraction, LVEF) a srdcové zlyhanie.
V klinických štúdiách sa poklesy LVEF o ≥ 20 % resp. pod dolný limit normy vyskytli u približne 2 % pacientov s GIST liečených SUTENTom, u 4 % pacientov s MRCC rezistentným na cytokíny, u 2 % pacientov v placebovej skupine. Tento pokles LVEF nejavil známky progresie a často sa upravil pri pokračovaní liečby. V štúdii s doteraz neliečeným MRCC malo 21 % pacientov na SUTENTe
a 12 % pacientov na interferóne-α (IFN-α) hodnotu LVEF pod dolnou hranicou normy. Jednému (< 1 %) pacientovi, ktorý dostával SUTENT, bolo diagnostikované kongestívne zlyhávanie srdca (CHF).
Nežiaduce účinky súvisiace s liečbou, ako je ’zlyhávanie srdca‘, ‘kongestívne zlyhávanie srdca‘ alebo
‘zlyhanie ľavej komory‘ boli hlásené u 0,7 % pacientov so solídnymi tumormi a 1 % pacientov užívajúcich placebo. Všetci pacienti mali GIST. V GIST štúdii 3. fázy (n = 312) sa s liečbou súvisiace fatálne srdcové príhody vyskytli u 1 % pacientov v každom sledovanom ramene (t.j. v ramene so SUTENTom a placebom). V štúdii 2. fázy u pacientov s MRCC rezistentným na cytokíny sa u 0,9 %
pacientov vyskytol fatálny infarkt myokardu a v štúdii 3. fázy u doteraz neliečených pacientov
s MRCC sa fatálne srdcové príhody vyskytli u 0,6 % pacientov v IFN-α ramene a u 0 pacientov
v ramene so SUTENTom. Vzťah medzi inhibíciou receptorovej tyrozínkinázy (RTK) a funkciou srdca zostáva nejasný, ak vôbec nejaký existuje.
Z klinických štúdií so SUTENTom boli vylúčení pacienti s prítomnosťou závažnej srdcovej príhody
do 12 mesiacov pred podaním SUTENTu, ako je infarkt myokardu (vrátane ťažkej/nestabilnej angíny), koronárny/periférny arteriálny bypass, symptomatické kongestívne zlyhávanie srdca (CHF), cievnej mozgovej príhody alebo tranzitórneho ischemického ataku či embolizácie do pľúc.
Musí sa vykonať dôsledné monitorovanie klinických znakov a príznakov CHF, zvlášť u pacientov s kardiálnymi rizikovými faktormi a/alebo anamnézou ochorenia koronárnych artérií.
Odporúča sa, aby lekár zvážil toto riziko v porovnaní s možným prínosom liečby. U týchto pacientov sa majú počas podávania SUTENTu starostlivo monitorovať klinické znaky a príznaky kongestívneho zlyhávania srdca (CHF). Na začiatku liečby a potom v pravidelných intervaloch počas liečby SUTENTom sa má zvážiť vyšetrenie LVEF (ejekčnej frakcie ľavej komory srdca). U pacientov bez rizikových kardiálnych faktorov sa má zvážiť vyšetrenie ejekčnej frakcie pred začiatkom liečby.
Ak sú prítomné klinické prejavy kongestívneho zlyhávania srdca, odporúča sa liečbu SUTENTom ukončiť. Pacientom bez klinických prejavov CHF, avšak s ejekčnou frakciou < 50 % a > 20 % poklesom oproti východiskovej hodnote, sa musí dávka SUTENTu prerušiť a/alebo znížiť.
Predĺženie QT intervalu
Údaje z predklinických (in vitro a in vivo) štúdií pri dávkach vyšších, ako je odporúčaná dávka pre ľudí, ukazujú, že sunitinib má potenciál inhibovať repolarizačný proces srdcového akčného potenciálu (napr. predĺženie QT intervalu).
Predĺženie QTc intervalu nad 500 ms sa vyskytlo u 0,5 % a zmeny o viac ako 60 ms oproti vstupnej hodnote sa vyskytli u 1,1 % zo 450 pacientov so solídnymi nádormi; oba tieto parametre sú uznané ako potenciálne signifikantné zmeny. Pri približne dvojnásobných terapeutických koncentráciách sa ukázalo, že SUTENT predlžuje QTcF interval (korekcia podľa Fridericiu).
Predĺženie QT intervalu sa skúmalo v štúdii s 24 pacientmi vo veku 20 – 87 rokov s pokročilými
malignitami. Výsledky tejto štúdie ukázali, že sunitinib mal vplyv na QTc (definovaný ako priemerná zmena upravená vhľadom k placebu o > 10 ms s 90 % horným limitom intervalu spoľahlivosti (confidence interval, CI) > 15 ms) pri terapeutickej koncentrácii (3. deň) za použitia korekčnej metódy oproti vstupnej hodnote v rámci dňa a pri koncentrácii väčšej, ako je terapeutická (9. deň) za použitia oboch korekčných metód oproti vstupnej hodnote. Ani jeden pacient nemal hodnotu QTc > 500 ms. Hoci sa vplyv na QTcF pozoroval na 3. deň 24 hodín po podaní dávky (t.j. pri terapeutickej koncentrácii v plazme očakávanej po podaní odporúčanej úvodnej dávky 50 mg) za použitia korekčnej metódy oproti vstupnej hodnote v rámci dňa, klinický význam tohto nálezu nie je jasný.
Pri použití rozsiahlych sériových vyšetrení EKG v časoch korešpondujúcich buď s terapeutickou alebo vyššou ako terapeutickou expozíciou sa u žiadneho z pacientov v hodnotiteľnej alebo ITT populácii nepozoroval výskyt predĺženia QTc, ktorý by sa považoval za “závažný” (t.j. rovný alebo väčší ako
3. stupeň závažnosti podľa CTCAE verzia 3.0).
Pri terapeutických koncentráciách v plazme bola maximálna priemerná zmena QTcF (korekcia podľa Fridericiu) oproti vstupnej hodnote 9,6 ms (90 % CI 15,1 ms). Pri približne dvojnásobných terapeutických koncentráciách bola maximálna zmena QTcF oproti vstupnej hodnote 15,4 ms
(90 % CI 22,4 ms). Moxifloxacín (400 mg), ktorý sa používa ako pozítívna kontrola, vykazoval maximálnu priemernú zmenu QTcF oproti vstupnej hodnote 5,6 ms. Ani u jedného pacienta nebol účinok na QTc interval vyšší ako 2. stupeň závažnosti (CTCAE verzia 3.0). Ani jeden pacient nemal srdcovú arytmiu.
Predĺženie QT intervalu môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnej arytmie vrátane torsade de pointes. Torsade de pointes sa pozorovalo u < 0,1 % pacientov vystavených SUTENTu.
SUTENT sa má s opatrnosťou používať u pacientov so známou anamnézou predĺženia QT intervalu,
u pacientov, ktorí užívajú antiarytmiká alebo u pacientov s už existujúcim závažným ochorením srdca, bradykardiou alebo s poruchou elektrolytovej rovnováhy. Súčasná liečba silnými inhibítormi
CYP3A4, ktoré môžu zvyšovať koncentráciu sunitinibu v plazme, sa má používať s opatrnosťou a dávka SUTENTu sa má znížiť (pozri časti 4.2 a 4.5).
Venózne tromboembolické príhody
U siedmich pacientov (3 %) užívajúcich SUTENT a u žiadneho pacienta užívajúceho placebo sa v 3. fáze štúdie s GIST vyskytli venózne tromboembolické príhody; u piatich zo siedmich išlo
o hlbokú venóznu trombózu (DVT = deep venous thrombosis) 3. stupňa a u dvoch išlo
o 1. alebo 2. stupeň. Štyria z týchto siedmich pacientov s GIST prerušili liečbu po prvom spozorovaní
DVT.
U siedmich pacientov (2 %) užívajúcich SUTENT na doteraz neliečený MRCC a u štyroch pacientov (2 %) v dvoch štúdiách s MRCC rezistentným na cytokíny boli hlásené tromboembolické príhody. Šesť z týchto pacientov malo embolizáciu do pľúc, jedna bola 3. stupňa a päť bolo 4. stupňa, a päť pacientov malo DVT, z toho jeden 1. stupňa a jeden 2. stupňa, a traja 3. stupňa. Prerušenie dávky sa vyskytlo u jedného pacienta.
U pacientov s doteraz neliečeným MRCC užívajúcich IFN-α sa vyskytlo šesť (2 %) venóznych tromboembolických príhod; jeden pacient (< 1 %) prekonal DVT 3. stupňa a päť pacientov (1 %) malo embolizáciu do pľúc, jeden 1. stupňa a štyria 4. stupňa.
Pľúcne príhody
Embolizácia do pľúc súvisiaca s liečbou bola hlásená u približne 1,1 % pacientov so solídnymi nádormi, ktorí dostávali SUTENT. Žiadna z týchto príhod neviedla u pacienta k ukončeniu liečby SUTENTom; v niekoľkých prípadoch však došlo k zníženiu dávky alebo dočasnému prerušeniu liečby. Pri opätovnom pokračovaní v liečbe sa už u týchto pacientov nevyskytli ďalšie prípady embolizácie do pľúc.
Dysfunkcia štítnej žľazy
Odporúča sa vykonať základné laboratórne vyšetrenia funkcie štítnej žľazy a pacienti s hypotyreózou alebo hypertyreózou majú byť liečení podľa štandardných klinických postupov pred začiatkom liečby sunitinibom. U všetkých pacientov liečených sunitinibom sa majú dôsledne sledovať znaky a príznaky dysfunkcie štítnej žľazy. U pacientov so znakmi alebo príznakmi poukazujúcimi na dysfunkciu štítnej žľazy sa má laboratórne monitorovať funkcia štítnej žľazy a treba ich liečiť podľa zásad platných
v medicínskej praxi.
Hypotyreóza bola hlásená ako nežiaduci účinok u 7 pacientov (4 %) v dvoch štúdiách s MRCC rezistentným na cytokíny; u deviatich pacientov (2 %) na SUTENTe a u jedného pacienta (< 1 %) v ramene s IFN-α v štúdii s doteraz neliečeným MRCC. Naviac bolo hlásené zvýšenie TSH
u 4 pacientov (2 %) s MRCC rezistentným na cytokíny. Celkove malo 7 pacientov z MRCC súboru
klinické alebo laboratórne príznaky hypotyreózy, ktorá si vyžadovala liečbu. Získaná hypotyreóza vyžadujúca liečbu bola zaznamenaná u 8 pacientov s GIST (4 %) liečených SUTENTom v porovnaní s 1 pacientom (1 %) užívajúcim placebo.
Zriedkavé prípady hypertyreózy, po niektorých z nich nasledovala hypotyreóza, boli hlásené v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh.
Pankreatitída
U pacientov s rôznymi solídnymi nádormi, ktorí dostávali SUTENT, sa pozorovalo zvýšenie aktivity sérovej lipázy a amylázy. Zvýšenie aktivity lipázy u pacientov s rôznymi solídnymi nádorni bolo prechodné a tento nález vo všeobecnosti nesprevádzali znaky či príznaky pankreatitídy. Pankreatitída bola pozorovaná zriedkavo (< 1 %) u pacientov, ktorí dostávali SUTENT kvôli GIST alebo MRCC. Boli hlásené závažné pankreatické príhody, niektoré so smrteľným koncom.
Ak sú prítomné príznaky pankreatitídy, SUTENT sa má pacientom vysadiť a má im byť poskytnutá primeraná podporná starostlivosť.
Funkcia pečene
U pacientov so solídnymi nádormi boli hlásené závažné prípady hepatobiliárnych príhod súvisiacich so SUTENTom; zlyhanie pečene sa pozorovalo u < 1 % z týchto pacientov.
Boli hlásené prípady hepatobiliárnych príhod, niektoré so smrteľným koncom.
Ak sú prítomné znaky a príznaky zlyhávania pečene, liečba SUTENTom sa musí ukončiť a má sa poskytnúť vhodná podporná liečba.
Kŕče
V klinických štúdiách so SUTENTom a po uvedení lieku na trh sa pozorovali kŕče u pacientov
s rádiologicky dokázanými metastázami alebo bez rádiologicky dokázaných metastáz do mozgu. Naviac boli zriedkavo (< 1 %) hlásené prípady pacientov s kŕčmi a rádiologickými znakmi syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS). Pacientov s kŕčmi a prejavmi svedčiacimi pre RPLS, ako je hypertenzia, bolesť hlavy, zníženie bdelosti, zmenené mentálne funkcie a strata zraku, vrátane kortikálnej slepoty, treba kontrolovať a liečiť vrátane liečby hypertenzie. Odporúča sa dočasne prerušiť liečbu SUTENTom; po úprave stavu sa môže liečba obnoviť podľa uváženia ošetrujúceho lekára.
4.5 Liekové a iné interakcie
Lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie sunitinibu
Spoločné podávanie sunitinibiummalátu so silným inhibítorom CYP3A4, ketokonazolom, viedlo po jednorazovom podaní sunitinibiummalátu zdravým dobrovoľníkom k 49 % zvýšeniu Cmax komplexu
[sunitinib + primárny metabolit] a k 51 % zvýšeniu AUC0-∞ tohto komplexu.
Podávanie SUTENTu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ritonavirom, itrakonazolom,
erytromycínom, klaritromycínom, grapefruitovou šťavou) môže zvýšiť koncentrácie sunitinibu.
Preto sa má kombináciám s inhibítormi vyhnúť alebo zvážiť výber alternatívneho súčasne podávaného lieku so žiadnou alebo minimálnou schopnosťou inhibovať CYP3A4. Ak to nie je možné, dávku SUTENTu bude možno potrebné znížiť na minimálnu dennú dávku 37,5 mg na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti (pozri časť 4.2).
Lieky, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie sunitinibu
Spoločné podávanie SUTENTu s induktorom CYP3A4, rifampicínom, viedlo po jednorazovom podaní SUTENTu zdravým dobrovoľníkom k 23 % zníženiu Cmax komplexu [sunitinib + primárny metabolit] a k 46 % zníženiu AUC0-∞ tohto komplexu.
Podávanie SUTENTu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. dexametazonom, fenytoínom,
karbamazepínom, rifampicínom, fenobarbitalom alebo Hypericum perforatum známym ako ľubovník bodkovaný) môže znížiť koncentrácie sunitinibu. Preto sa má kombináciám s induktormi vyhnúť, prípadne zvážiť výber alternatívneho súčasne podávaného lieku so žiadnou alebo minimálnou schopnosťou indukovať CYP3A4. Ak to nie je možné, dávku SUTENTu bude možno potrebné zvýšiť po 12,5 mg prídavkoch (až na 87,5 mg/deň) na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti (pozri časť 4.2).
Aby sa zachovala cieľová koncentrácia sunitinibu, má sa zvážiť výber súčasne podávaného lieku s nižším potenciálom indukcie enzýmu. Ak to nie je možné, môže byť potrebná úprava dávky SUTENTu (pozri časť 4.2).
U pacientov liečených SUTENTom boli zriedkavo pozorované hemoragické komplikácie (pozri časť
4.4). Pacientom, ktorí sú súčasne liečení antikoagulanciami (napr. warfarínom, acenokumarolom), sa má pravidelne kontrolovať krvný obraz (trombocyty), hemokoagulačné faktory (PT/INR) a robiť fyzikálne vyšetrenie.
4.6 Gravidita a laktácia
Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne štúdie o použití SUTENTu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií plodu (pozri časť 5.3). SUTENT sa má používať počas gravidity alebo u žien, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu iba v prípade, že potenciálny prínos prevyšuje potenciálne riziko pre plod. Ak sa liek používa počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas užívania tohto lieku, musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby sa vyhli otehotneniu počas liečby SUTENTom.
Podľa výsledkov predklinických skúmaní môže liečba SUTENTom nepriaznivo vplývať na mužskú a ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).
Laktácia
Sunitinib a/alebo jeho metabolity sa u potkanov vylučujú do materského mlieka. Nie je známe, či sa sunitinib alebo jeho primárny aktívny metabolit vylučuje do materského mlieka u človeka. Vzhľadom na to, že u človeka sa lieky obvykle vylučujú do materského mlieka ako aj kvôli potenciálnemu riziku závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí, ženy nesmú dojčiť počas užívania SUTENTu.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení, že sa u nich počas liečby SUTENTom môžu vyskytnúť závraty.
4.8 Nežiaduce účinky
Najdôležitejšie závažné nežiaduce účinky súvisiace s liečbou SUTENTom u pacientov so solídnymi nádormi boli embolizácia do pľúc (1 %), trombocytopénia (1 %), krvácanie nádoru (0,9 %), febrilná neutropénia (0,4 %) a hypertenzia (0,4 %). Najčastejšie nežiaduce účinky akéhokoľvek stupňa závažnosti súvisiace s liečbou (s výskytom u aspoň 20 % pacientov) zahŕňali: únavu; gastrointestinálne poruchy, ako je hnačka, nevoľnosť, stomatitída, dyspepsia a vracanie; zmeny sfarbenia kože; dysgeúziu a anorexiu. U pacientov so solídnymi nádormi boli najčastejšími nežiaducimi účinkami súvisiami s liečbou s najvyšším stupňom závažnosti 3 únava, hypertenzia
a neutropénia a zvýšená lipáza bola najčastejšie hláseným nežiaducim účinkom s najvyšším stupňom závažnosti 4. Hepatitída a zlyhávanie pečene sa objavili u < 1 % pacientov a predĺžený QT interval
u < 0,1 % (pozri časť 4.4.).
Smrteľné príhody, iné ako sú uvedené v časti 4.4 vyššie alebo v časti 4.8 nižšie, ktoré sa považovali za príhody pravdepodobne súvisiace so SUTENTom, zahŕňali multiorgánové zlyhanie, rozptýlenú intravaskulárnu koaguláciu, peritoneálne krvácanie, rabdomyolýzu, cerebrovaskulárnu príhodu, dehydratáciu, insuficienciu nadobličiek, zlyhanie oblićiek, zlyhanie dýchania, pleurálny výpotok, pneumotorax, šok a náhlu smrť.
Nižšie sú uvedené nežiaduce reakcie súvisiace s liečbou, ktoré sa vyskytli u > 2 % pacientov so solídnymi nádormi, zoradené podľa tried orgánových systémov, frekvencie a stupňa závažnosti. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000
až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
S liečbou súvisiace nežiaduce reakcie hlásené v štúdiách s GIST
Trieda
orgánových systémov
Frekvencia Nežiaduci účinok Všetky stupne'
závažnosti n (%)
3. stupeň
závažnosti n (%)
4. stupeň
závažnosti n (%)
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Poruchy endokrinného systému Poruchy metabolizmu
a výživy Poruchy nervového
veľmi časté anémia 86 (19,5 % 24 (5,5 %) 3 (0,7 %) veľmi časté neutropénia 81 (18,4 %) 39 (8,9 %) 5 (1,1 %) veľmi časté trombocytopénia 67 (15,2 %) 19 (4,3 %) 6 (1,4 %) časté leukopénia 26 (5,9 %) 9 (2,0 %) 1 (0,2 %) časté lymfopénia 10 (2,3 %) 3 (0,7 %) 1 (0,2 %) veľmi časté hypotyreóza 59 (13,4 %) 5 (1,1 %) 1 (0,2 %)
veľmi časté znížená chuť do jedla a 117 (26,6 %) 8 (1,8 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté poruchy chuti b 105 (23,9 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté bolesť hlavy 76 (17,3 %) 5 (1,1 %) 0 (0,0 %)
systému časté parestézia 27 (6,1 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
časté závrat 18 (4,1 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté periférna neuropatia 11 (2,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté hypestézia 10 (2,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
Cievne poruchy veľmi časté hypertenzia 101 (23,0 %) 43 (9,8 %) 0 (0,0 %)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka
a mediastína Poruchy obličiek
a močovej
sústavy
Poruchy
a ochorenia gastrointestinál neho traktu
časté epistaxa 28 (6,4 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
časté dyspnoe 16 (3,6 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %)
časté chromatúria 18 (4,1 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté hnačka 187 (42,5 %) 24 (5,5 %) 0 (0,0 %) veľmi časté nauzea 161 (36,6 %) 15 (3.4 %) 0 (0,0 %) veľmi časté vracanie 98 (22,2 %) 7 (1,6 %) 0 (0,0 %) veľmi časté stomatitída 90 (20,5 %) 7 (1,6 %) 0 (0,0 %) veľmi časté dyspepsia 80 (18,2 %) 4 (0,9 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté bolesť brucha c /
distenzia
77 (17,5 %) 15 (3,4 %) 2 (0,5 %)
veľmi časté flatulencia 46 (10,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) veľmi časté bolesť úst 44 (10,0 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %) časté zápcha 37 (8,4 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %) časté glosodýnia 37 (8,4 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté sucho v ústach 31 (7,0 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
časté gastroezofágová refluxná choroba
12 (2,7%) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
časté ulcerácie v ústach 11 (2,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
časté diskomfort v ústach 11 (2,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
veľmi časté žltá koža/zmeny sfarbenia kože
veľmi časté syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie
146 (33,2 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
106 (24,1 %) 27 (6,1 %) 0 (0,0 %)
veľmi časté zmeny sfarbenia vlasov 67 (15,2 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) veľmi časté vyrážka 64 (14,5 %) 3 (0,7 %) 0 (0,0 %) časté suchá koža 41 (9,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté alopécia 33 (7,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté dermatitída 29 (6,6 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté periorbitálny edém 20 (4,5 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté kožná reakcia 20 (4,5 %) 3 (0,7 %) 0 (0,0 %) časté erytém 18 (4,1 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté ekzém 16 (3,6 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté pruritus 16 (3,6 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté hyperpigmentácia kože 15 (3,4 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté exfoliácia kože 12 (2,7 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté pľuzgier 10 (2,3 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté kožná lézia 10 (2,3 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
Poruchy kostrovej
veľmi časté bolesť
v končatinách/údoch
54 (12,3 %) 5 (1,1 %) 0 (0,0 %)
a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva
časté artralgia 39 (8,9 %) 3 (0,7 %) 0 (0,0 %) časté myalgia 29 (6,6 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %) časté svalový kŕč 21 (4,8 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté bolesť chrbta 11 (2,5 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %) časté svalová slabosť 10 (2,3 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
Celkové ochorenia a reakcie
v mieste
podania Psychiatrické poruchy
a ochorenia
Abnormálne
veľmi časté únava/asténia 287 (65,2 %) 64 (14,5 %) 5 (1,1 %) veľmi časté zápal slizníc 70 (15,9 %) 6 (1,4 %) 1 (0,2 %) veľmi časté edém d 59 (13,4 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %) časté pyrexia 26 (5,9 %) 2 (0,5 %) 0 (0,0 %)
časté insomnia 14 (3,2 %) 0 (0,0 %) 0 (0,0 %)
časté zvýšenie lipázy 35 (8,0 %) 12 (2,7 %) 7 (1,6 %)
laboratórne a funkčné
časté znížený počet bielych krviniek e
33 (7,5 %) 15 (3,4 %) 0 (0,0 %)
vyšetrenia
časté pokles ejekčnej frakcie 27 (6,1 %) 5 (1,2 %) 0 (0,0 %)
časté znížený hemoglobín 27 (6,1 %) 6 (1,4 %) 0 (0,0 %)
časté pokles počtu trombocytov
25 (5,7 %) 4 (0,9 %) 1 (0,2 %)
časté znížená hmotnosť 23 (5,2 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
časté zvýšená kreatinínfosfokináza v krvi
22 (5,0 %) 1 (0,2 %) 1 (0,2 %)
časté zvýšená amyláza 21 (4,8 %) 8 (1,8 %) 0 (0,0 %)
časté zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
časté zvýšená hladina alanínaminotransferázy akýkoľvek nežiaduci účinok
18 (4,1 %) 2 (0,5 %) 1 (0,2 %)
12 (2,7 %) 1 (0,2 %) 0 (0,0 %)
414 (94,1 %) 204 (46,4 %) 53 (12,0 %)
Nasledujúce výrazy boli zlúčené:
a anorexia a znížená chuť do jedla
b dysgeúzia, ageúzia a poruchy chuti
c bolesť brucha a bolesť v hornej časti brucha
d edém, periférny edém a opuch tváre
e znížený počet bielych krviniek, znížený počet neutrofilov, znížený počet leukocytov
S liečbou súvisiace nežiaduce reakcie hlásené v štúdiách s MRCC rezistentným na cytokíny a v štúdiách s doteraz neliečeným MRCC
Trieda
orgánových systémov
Frekvencia Nežiaduci účinok Všetky stupne
závažnosti n (%)
3. stupeň
závažnosti n (%)
4. stupeň
závažnosti n (%)
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Poruchy endokrinného systému Ochorenia oka
Poruchy metabolizmu
veľmi časté neutropénia 89 (16,4 %) 46 (8,5 %) 5 (0,9 %) veľmi časté trombocytopénia 86 ( 15,8 %) 37 (6,8 %) 5 (0,9 %) veľmi časté anémia 67 (12,3 %) 20 (3,7 %) 3 (0,6 %) časté leukopénia 45 (8,3 %) 16 (2,9 %) 0 (0 %) časté lymfopénia 21 (3,9 %) 12 (2,2 %) 1 (0,2 %) veľmi časté hypotyreóza 67 (12,3 %) 7 (1,3 %) 0 (0 %)
časté zvýšené slzenie 39 (7,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
časté opuch očných viečok 12 (2,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
veľmi časté znížená chuť do jedla a 205 (37,7 %) 9 (1,7 %) 0 (0 %)
a výživy časté dehydratácia 33 (6.1 %) 7 (1,3 %) 1 (0,2 %)
Poruchy nervového systému
veľmi časté poruchy chuti b 250 (46,0 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) veľmi časté bolesť hlavy 82 (15,1 %) 3 (0,6 %) 0 (0 %) časté závrat 38 (7,0%) 2 (0,4 %) 0 (0 %) časté parestézia 36 (5,9 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
Cievne poruchy
Poruchy dýchacej
časté periférna neuropatia 33 (6,1 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté hypestézia 20 (3,7 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté hyperestézia 17 (3,1 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté hypertenzia 143 (26,3 %) 55 (10, 1%) 0 (0 %) časté sčervenanie pokožky 17 (3,1 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté návaly tepla 12 (2,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté epistaxa 86 (15,8 %) 3 (0,6 %) 0 (0 %) časté dyspnoe 45 (8,3 %) 6 (1,1 %) 0 (0 %)
sústavy,
mediastína
časté faryngolaryngálna bolesť
29 (5,3 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %)
a hrudníka
Poruchy
a ochorenia gastrointestinál neho traktu
časté kašeľ 23 (4,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté dysfónia 16 (2,9 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté suchosť nosa 14 (2,6 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté ponámahové dyspnoe 12 (2,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté kongescia nosa 12 (2,2 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté pleurálny výpotok 12 (2,2 %) 3 (0.6 %) 0 (0 %) veľmi časté hnačka 326 (59,9 %) 38 (7,0 %) 0 (0 %) veľmi časté nauzea 290 (53,3 %) 19(3,5 %) 0 (0 %)
veľmi časté dyspepsia 189 (34,7 %) 8 (1,5 %) 0 (0 %) veľmi časté stomatitída 185 (34,0 %) 13 (2,4 %) 0 (0 %) veľmi časté vracanie 178 (32,7 %) 17 (3,1 %) 0 (0 %)
veľmi časté bolesť brucha c
/distenzia
106 (19,5 %) 10 (1,8 %) 0 (0 %)
veľmi časté zápcha 83 (15,3 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) veľmi časté glosodýnia 63 (11,6 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté flatulencia 60 (11,0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté bolesť v ústach 60 (11,0 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %) veľmi časté sucho v ústach 56 (10,3 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
časté gastroezofágová refluxná choroba
50 (9,2 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %)
časté dysfágia 20 (3,7 %) 2 (0,4 %) 1 (0,2 %) časté cheilitída 19 (3,5 %) 1 (0,2 %) 1 (0,2 %) časté krvácanie z ďasien 18 (3,3 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté hemoroidy 18 (3,3 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté proktalgia 17 (3,1 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté ulcerácie v ústach 16 (2,9 %) 0 (0 %) 1 (0,2 %) časté diskomfort v žalúdku 15 (2,8 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté krvácanie z konečníka 13 (2,4 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
Poruchy kože a podkožného tkaniva
veľmi časté syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie
veľmi časté žlté sfarbenie/zmeny sfarbenia kože
144 (26,5 %) 46 (8,5 %) 0 (0 %)
144 (26,5 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %)
veľmi časté vyrážka 121 (22,2 %) 2 (0,4 %) 1 (0,2 %) veľmi časté suchosť kože 108 (19,9 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) veľmi časté zmeny sfarbenia vlasov 103 (18,9 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté alopécia 64 (11,8 %) 0 (0%) 0 (0 %)
časté erytém 51 (9,4 %)38 (7 %)
2 (0,4 %) 0 (0 %)
časté exfoliácia kože 47 (8,6 %) 4 (0,7 %) 0 (0 %)
pruritus 40 (7,4 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté periorbitálny edém 31 (5,7 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté dermatitída 27 (5,0 %) 4 (0,7 %) 0 (0 %) časté kožná lézia 26 (4,8 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %)
časté poruchy nechtov/zmeny sfarbenia
25 (4,6 %) 0 (0 %) 0 (0 %)
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy
a spojivového tkaniva Celkové poruchy
a reakcie
v mieste podania
Abnormálne
časté pľuzgier 23 (4,2 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté kožná reakcia 23 (4,2 %) 6 (1,1 %) 0 (0 %) časté hyperkeratóza 22 (4,0 %) 4 (0,7 %) 0 (0 %) časté akné 19 (3,5 %) 0 (0 %) 0 (0 %) veľmi časté bolesť v končatinách 96 (17,6 %) 6 (1,1 %) 0 (0 %) časté artralgia 49 (9,0 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) časté myalgia 48 (8,8 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %) časté svalový kŕč 26 (4,8 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté bolesť chrbta 17 (3,1 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %)
veľmi časté únava/asténia 397 (73,0 %) 95 (17,5 %) 1 (0,2 %) veľmi časté zápal slizníc 127 (23,3 %) 8 (1,5 %) 0 (0 %) časté edém d 99 (18,2 %) 5 (0,9 %) 0 (0 %) časté pyrexia 37 (6,8 %) 3 (0,6 %) 0 (0 %)
časté triaška 35 (6,4 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %) časté bolesť 20 (3,7 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté bolesť na hrudníku 13 (2,4 %) 2 (0,4 %) 0 (0 %) časté insomnia 22 (4,0 %) 0 (0 %) 0 (0 %) časté depresia 15 (2,8 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %) veľmi časté pokles ejekčnej frakcie 84 (15,4 %) 16 (2,9 %) 0 (0 %)
laboratórne
a funkčné vyšetrenia
veľmi časté pokles telesnej
hmotnosti
časté pokles počtu trombocytov
časté znížený počet bielych krviniek
57 (10,5 %) 1 (0,2 %) 0 (0 %)
41 (7,5 %) 15 (2,8 %) 2 (0,4 %)
37 (6,8 %) 16 (2,9 %) 0 (0 %)
časté zvýšená lipáza 36 (6,6 %) 19 (3,5 %) 11 (2 %)
časté znížený hemoglobín 25 (4,6 %) 8 (1,5 %) 0 (0 %)
časté zvýšená kreatínfosfokináza v krvi
časté zvýšená hladina aspartátaminotransferázy
19 (3,5 %) 7 (1,3 %) 2 (0,4 %)
18 (3,3 %) 7 (1,3 %) 0 (0 %)
časté zvýšená amyláza v krvi 18 (3,3 %) 11 (2,0 %) 2 (0,4 %) časté zvýšený kreatinín v krvi 15 (2,8 %) 2 (0,4%) 0 (0 %) časté zvýšený krvný tlak 15 (2,8 %) 2 (0,4 %) 0 (0)
časté zvýšená hladina alanínaminotransferázy akýkoľvek nežiaduci účinok
14 (2,6 %) 7 (1,3 %) 2 (0,4 %)
524 (96,3 %) 296 (54,4 %) 57 (10,5 %)
Nasledujúce výrazy boli zlúčené:
a anorexia a znížená chuť do jedla
b dysgeúzia, ageúzia a poruchy chuti
c bolesť brucha a bolesť v hornej časti brucha
d edém, periférny edém a opuch tváre
e znížený počet bielych krviniek, znížený počet neutrofilov, znížený počet leukocytov
Nežiaduce reakcie po uvedení lieku na trh
Nasledujúce nežiaduce reakcie boli hlásené počas používania SUTENTu po schválení. Tieto zahŕňajú
spontánne hlásenia, ako aj závažné nežiaduce reakcie z prebiehajúcich štúdií, programov rozšíreného prístupu, klinicko-farmakologických štúdií a exploratívnych štúdií v neschválených indikáciách.
Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti
Menej časté zlyhanie srdca, kongestívne zlyhávanie srdca, zlyhanie ľavej srdcovej komory
Zriedkavé predĺženie QT intervalu, torsade de pointes
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Menej časté pankreatitída
Zriedkavé gastrointestinálna perforácia
Ochorenia pečene a žlčových ciest Menej časté zlyhanie pečene Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Menej časté zvýšená hladina tyreostimulačného hormónu (TSH)
Infekcie a nákazy
Neznáme infekcie (s alebo bez neutropénie) Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Neznáme myopatia a/alebo rabdomyolýza Ochorenia pľúc
Neznáme pleurálny výpotok
Neznáme pľúcna embólia a zlyhanie dýchania
Tromboembolické príhody: Boli hlásené prípady pľúcnej embólie, v niektorých prípadoch so
smrteľným koncom.
Infekcie a nákazy: Boli hlásené prípady závažných infekcií (s neutropéniou alebo bez neutropénie), v niektorých prípadoch so smrteľným koncom.
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: Boli hlásené zriedkavé prípady myopatie a/alebo rabdomyolýzy, niektoré s akútnym renálnym zlyhaním. Pacienti so znakmi alebo príznakmi svalovej toxicity majú byť liečení štandardnými lekárskymi postupmi.
Ochorenia krvi a lymfatického systému: Boli hlásené zriedkavé prípady trombotickej mikroangiopatie. Odporúča sa prechodné prerušenie podávania SUTENTu; po ústupe ťažkostí o pokračovaní v liečbe rozhodne ošetrujúci lekár.
Poruchy endokrinného systému: V klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh boli hlásené zriedkavé prípady hypertyreózy, po niektorých z nich nasledovala hypotyreóza (pozri časť 4.4).
Poruchy obličiek a močovej sústavy: Boli hlásené prípady proteinúrie a zriedkavé prípady nefrotického syndrómu. Odporúča sa vstupné vyšetrenie moču a pacienti majú byť monitorovaní na rozvoj alebo zhoršenie proteinúrie. Bezpečnosť pokračovania v liečbe SUTENTom u pacientov so stredne závažnou až závažnou proteinúriou nebolo systematicky hodnotené. Ukončite podávanie SUTENTu u pacientov s nefrotickým syndrómom.
4.9 Predávkovanie
Nie sú žiadne skúsenosti s akútnym predávkovaním SUTENTom. Neexistuje žiadne špecifické antidotum na predávkovanie SUTENTom a liečba predávkovania má spočívať vo všeobecných podporných opatreniach. V indikovaných prípadoch sa môže odstránenie neabsorbovaného lieku dosiahnuť vracaním alebo výplachom žalúdka.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká – inhibítor proteínovej tyrozínkinázy; kód ATC: L01XE04
Sunitinibiummalát inhibuje početné receptorové tyrozínkinázy (RTK), ktoré sa podieľajú na raste nádoru, patologickej angiogenéze a metastatickom šírení nádoru. Sunitinib bol identifikovaný ako inhibítor receptorov pre doštičkový rastový faktor (PDGFRα a PDGFRβ), receptorov pre rastový
faktor cievneho endotelu (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru pre faktor kmeňových buniek
(KIT), tyrozínkinázy 3 podobnej Fms (FLT3), receptoru pre faktor stimulujúci kolónie (CSF - 1R)
a receptoru pre neurotrofický faktor odvodený od gliálnej línie buniek (RET). V biochemických a bunkových testoch vykazuje primárny metabolit podobnú účinnosť ako sunitinib.
KLINICKÉ ŠTÚDIE
Klinická bezpečnosť a účinnosť SUTENTu bola skúmaná v liečbe pacientov s malígnymi gastrointestinálnymi stromálnymi tumormi (GIST), ktorí boli rezistentní na imatinib (t.j. počas alebo po liečbe imatinibom u nich došlo k progresii ochorenia), alebo neznášali imatinib (t.j. počas liečby imatinibom u nich vznikli prejavy závažnej toxicity, ktoré znemožnili pokračovať v liečbe), ako aj
v liečbe pacientov s metastatickým karcinómom z obličkových buniek (MRCC).
Účinnosť je pri GIST založená na čase do progresie nádoru a zlepšení prežívania pacientov a pri doteraz neliečenom MRCC, resp. MRCC rezistentnom na cytokíny na prežívaní bez progresie, resp, na miere objektívnej odpovede.
Gastrointestinálne stromálne tumory
U pacientov s GIST po zlyhaní liečby imatinibom (medián maximálnej dennej dávky - 800 mg)
v dôsledku rezistencie alebo intolerancie bola vykonaná počiatočná otvorená štúdia so stúpajúcimi dávkami sunitinibu. 97 pacientov bolo zaradených do štúdie, pri rôznom dávkovaní a schémach podávania; 55 pacientov dostávalo 50 mg sunitinibu denne v odporúčanej liečebnej schéme 4 týždne liečba /2 týždne prestávka (“schéma 4/2“).
Medián času do progresie ochorenia (TTP) bol v tejto štúdii 34 týždňov
(95 % CI = 22,0 - 46,0 týždňov).
U pacientov s GIST, ktorí neznášali imatinib alebo u nich počas alebo po tejto liečbe ochorenie progredovalo (medián maximálnej dennej dávky imatinibu - 800 mg), bola vykonaná randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia fázy 3 so SUTENTom. V tejto štúdii bolo randomizovaných 312 pacientov (2 : 1) na perorálne podávanie 50 mg SUTENTu alebo placeba raz za deň v schéme 4/2 až do progresie ochorenia alebo do vyradenia zo štúdie kvôli inej príčine
(207 pacientov dostávalo SUTENT, 105 pacientov placebo). Primárny cieľ v rámci hodnotenia
účinnosti v tejto štúdii bol TTP (čas do progresie ochorenia) definovaný ako čas od randomizácie po prvý objektívny dôkaz progresie nádoru. Medián TTP bol pre SUTENT 28,9 týždňa
(95 % CI = 21,3 - 34,1 týždňa), čo bolo štatisticky signifikantne dlhšie obdobie ako TTP pre placebo
5,1 týždňa (95 % CI = 4,4 – 10,1 týždňa). Rozdiel v celkovom prežívaní vychádzal štatisticky v prospech SUTENTu [miera rizika 0,491 (95 % CI = 0,290 – 0,831)]; riziko úmrtia bolo
v placebovej skupine dvakrát vyššie v porovnaní so SUTENTovou skupinou. Percentuálne vyjadrený počet úmrtí bol 14 % pre SUTENT oproti 25 % pre placebo. Medián celkového prežívania sa nedosiahol v čase analýzy ani v jednom liečebnom ramene štúdie.
Doteraz neliečený metastatický karcinóm z obličkových buniek (MRCC)
Randomizovaná multicentrická medzinárodná štúdia 3. fázy hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť sunitinibu v porovnaní s IFN-α bola vykonaná u pacientov s doteraz neliečeným metastatickým karcinómom z obličkových buniek. Sedemstopäťdesiat pacientov bolo randomizovaných do liečebných ramien 1:1; pacienti boli liečení buď sunitinibom v opakovaných 6-týždňových cykloch pozostávajúcich zo 4 týždňov perorálneho podávania 50 mg denne, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby (schéma 4/2), alebo IFN-α podávaným ako subkutánna injekcia s 3 miliónmi jednotiek (MU) prvý týždeň, 6 MU druhý týždeň a 9 MU tretí týždeň a potom 3-krát týždenne obdeň.
Primárny cieľ hodnotenia účinnosti bolo prežívanie bez progresie (PFS). V tejto štúdii medián PFS pre sunitinibom liečenú skupinu bol 47,3 týždňa v porovaní s 22,0 týždňami pre skupinu liečenú IFN-α; miera rizika bola 0,415 (95 % CI = 0,320 - 0,539, p-hodnota < 0,001).
Metastatický karcinóm z obličkových buniek rezistentný na cytokíny
U pacientov refraktérnych na predchádzajúcu cytokínovú liečbu interleukínom 2 alebo interferónom α bola vykonaná klinická štúdia fázy 2 so SUTENTom. 63 pacientom sa podávala úvodná dávka SUTENTu 50 mg perorálne raz denne počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovali
2 týždne bez liečby, aby sa zavŕšil kompletný 6-týždňový cyklus (schéma 4/2). Primárnym cieľom
v rámci hodnotenia účinnosti bola miera objektívnej odpovede (ORR = objective response rate) hodnotená na podklade kritérií pre odpoveď na liečbu u solídnych tumorov (RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumours).
V tejto štúdii bola miera objektívnej odpovede 36,5 % (95 % CI = 24,7 % – 49,6 %) a medián času do progresie (TTP) bol 37,7 týždňa (95 % CI = 24,0 – 46,4 týždňa).
U pacientov s MRCC refraktérnych na predchádzajúcu cytokínovú liečbu bola vykonaná podporná, otvorená, multicentrická štúdia s jedným liečebným ramenom, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť SUTENTu. SUTENT sa podával 106 pacientom v dávke minimálne 50 mg denne podľa schémy 4/2.
Primárnym cieľom v rámci hodnotenia účinnosti bola v tejto štúdii miera objektívnej odpovede (ORR). Sekundárne ciele boli čas do progresie (TTP = time to progression), trvanie odpovede (DR = duration of response) a celkové prežívanie (OS = overall survival). V tejto štúdii bol ORR 38 %
(95 % CI = 26,8% - 47,5 %). Medián pre DR a OS sa doteraz nedosiahol.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika sunitinibu a sunitinibiummalátu bola hodnotená u 135 zdravých dobrovoľníkov a 266 pacientov so solídnymi nádormi.
Absorpcia
Po perorálnom podaní sunitinibu sa maximálna koncentrácia (Cmax) obvykle pozoruje po
6 - 12 hodinách (Tmax) od užitia. Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť sunitinibu.
Distribúcia
V in vitro testoch sa sunitinib, resp. jeho primárny aktívny metabolit viazal na bielkoviny ľudskej plazmy v 95 %, resp. 90 % bez evidentnej závislosti od koncentrácie. Zdanlivý distribučný objem sunitinibu (V/F) bol veľký – 2230 l, čo svedčí o distribúcii do tkanív.
Metabolizmus
In vitro kalkulované hodnoty Ki pre všetky testované izoformy CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, CYP4A9/11) ukazujú, že je nepravdepodobné, aby sunitinib a jeho primárny aktívny metabolit inhibovali, v akomkoľvek klinicky významnom rozsahu, metabolizmus liekov, ktoré by mohli byť metabolizované týmito enzýmami.
In vitro štúdie ukazujú, že SUTENT neindukuje ani neinhibuje hlavné enzýmy CYP vrátane CYP3A4.
Biotransformácia
Sunitinib je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4, enzýmu cytochrómu P450, pričom vzniká jeho primárny aktívny metabolit, ktorý sa takisto ďalej metabolizuje prostredníctvom CYP3A4. Súčasné podávanie SUTENTu so silným induktorom CYP3A4, rifampicínom, viedlo po
jednorazovom podaní SUTENTu zdravým dobrovoľníkom k 56 % zníženiu Cmax sunitinibu, resp. k 78 % zníženiu jeho AUC0-∞. Podávanie SUTENTu s inými induktormi CYP3A4 (napr. dexametazonom, fenytoínom, karbamazepínom, rifampicínom, fenobarbitalom alebo Hypericum perforatum známym ako ľubovník bodkovaný) môže znížiť koncentrácie sunitinibu.
Eliminácia
Vylučovanie sa deje predovšetkým prostredníctvom stolice (61 %), vylučovanie lieku a jeho metabolitov obličkami dosahuje 16 % podanej dávky. Sunitinib a jeho primárny aktívny metabolit boli hlavnými zlúčeninami súvisiacimi s liekom, ktoré boli identifikované v plazme, moči a stolici, čo predstavovalo 91,5 %, 86,4 %, resp. 73,8 % rádioaktivity v odobraných vzorkách. Menej významné metabolity boli identifikované v moči a stolici, ale spravidla sa nezistili v plazme. Celkový klírens perorálnej dávky (CL/F) je 34 – 62 l/h.
Poškodenie funkcie orgánov
Pečeňová nedostatočnosť: Sunitinib a jeho primárny metabolit sa metabolizujú prevažne v pečeni. Systémové expozície po jednorazovej dávke SUTENTu boli u jedincov s miernym alebo stredným
(Child-Pugh trieda A a B) poškodením pečene podobné v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. SUTENT sa neskúmal u jedincov so závažným (Child-Pugh trieda C) poškodením pečene.
Zo štúdií u pacientov s nádorovým ochorením boli vylúčení pacienti s hodnotou ALT alebo
AST > 2,5 x ULN (upper limit of normal = horný limit normy) alebo s hodnotou > 5,0 x ULN, ak bolo zvýšenie spôsobené metastázami do pečene.
Obličková nedostatočnosť: U pacientov s poškodenou funkciou obličiek sa nevykonali žiadne klinické štúdie. Zo štúdií boli vylúčení pacienti so sérovým kreatinínom > 2 x ULN. Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že zdanlivý klírens (CL/F) sunitinibu nebol ovplyvnený klírensom kreatinínu v rámci meraného rozmedzia (42 – 347 ml/min).
Plazmatická farmakokinetika
Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom boli eliminačné polčasy sunitinibu a jeho primárneho aktívneho desetylmetabolitu približne 40 - 60 hodín, resp. 80 - 110 hodín. Pri dávkovaní od 25 mg do
100 mg sa proporcionálne k dávke zvyšuje plazmatická koncentrácia pod krivkou (AUC – area under curve) a Cmax. Pri opakovanom podávaní denne sa sunitinib kumuluje 3- až 4-násobne, jeho primárny metabolit sa kumuluje 7- až 10-násobne. Ustálené koncentrácie sunitinibu a jeho primárneho metabolitu sa dosiahnu do 10 až 14 dní. Na 14. deň sú kombinované plazmatické koncentrácie sunitinibu a jeho aktívneho metabolitu 62,9 - 101 ng/ml, čo predstavujú cieľové koncentrácie predpokladané z predklinických údajov na inhibíciu receptorovej fosforylácie in vitro, ktorá vedie in vivo k zastaveniu/redukcii rastu nádorov. Primárny aktívny metabolit tvorí 23 až 37 % celkovej expozície. Pri opakovanom podávaní denne alebo opakovaných liečebných cykloch v testovaných dávkových režimoch sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny farmakokinetiky sunitinibu alebo jeho primárneho aktívneho metabolitu. Farmakokinetika bola podobná u všetkých skupín sledovaných pacientov so solídnymi tumormi a u zdravých dobrovoľníkov.
Populačné farmakokinetické analýzy hodnotiace demografické údaje svedčia, že nie sú potrebné úpravy dávky vzhľadom na hmotnosť alebo skóre ECOG.
Dostupné údaje ukazujú, že ženy môžu mať asi o 30 % nižší zdanlivý klírens (CL/F) sunitinibu ako
muži, tento rozdiel však nevyžaduje úpravu dávky.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
V štúdiách toxicity na potkanoch a opiciach boli pri opakovanom podávaní v trvaní do 9 mesiacov primárne účinky na cieľové orgány zistené v tráviacom trakte (vracanie a hnačka u opíc),
v nadobličkách (kortikálna kongescia a/alebo hemorágia u potkanov a opíc, s nekrózou a následnou fibrózou u potkanov), v hemolymfopoetickom systéme (hypocelularita kostnej drene a lymfoidná deplécia týmu, sleziny a lymfatických uzlín), v exokrinnej časti pankreasu (degranulácia acinárnych buniek s nekrózou jednotlivých buniek), v slinných žľazách (acinárna hypertrofia), v kostných spojeniach (zhrubnutie rastových platničiek), v maternici (atrofia) a vo vaječníkoch (spomalený vývoj folikulov). Všetky tieto nálezy sa vyskytli pri klinicky relevantných expozičných plazmatických hladinách sunitinibu. Ďalšie účinky pozorované v iných štúdiách zahŕňali predĺženie QTc intervalu, pokles LVEF, hypertrofiu hypofýzy, atrofiu semenníkových tubulov, zmnoženie mezangia v obličke, hemorágie v tráviacom trakte a na sliznici úst a hypertrofiu buniek prednej hypofýzy. Predpokladá sa, že zmeny na maternici (atrofia endometria) a rastovej platničke kostí (zahustenie epifyzárnej chrupavky alebo dysplázia chrupavky) súvisia s farmakologickým účinkom sunitinibu. Väčšina týchto prejavov bola reverzibilná po 2 až 6 týždňoch bez liečby.
Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu bol hodnotený in vitro a in vivo. Sunitinib nebol mutagénny pre baktérie pri metabolickej aktivácii v pečeni potkanov. In vitro nevyvolal sunitinib štrukturálne chromozómové aberácie v lymfocytoch z periférnej krvi človeka. In vitro sa pozorovala na lymfocytoch z periférnej krvi človeka polyploidia (numerické chromozómové aberácie) v prítomnosti aj neprítomnosti metabolickej aktivácie. U potkanov nebol sunitinib in vivo klastogénny v kostnej dreni. Hlavný aktívny metabolit sa nehodnotil z hľadiska genotoxického potenciálu.
Karcinogenicita
Nevykonali sa žiadne klinické štúdie týkajce sa karcinogenicity sunitinibiummalátu.
Reprodukčná a vývojová genotoxicita
V štúdiách reprodukčnej toxicity sa nepozorovalo žiadne ovplyvnenie fertility samcov alebo samíc. Avšak v štúdiách toxicity na potkanoch a opiciach sa pri opakovanom podávaní pri dosiahnutí klinicky významných systémových expozičných hladín pozorovalo ovplyvnenie fertility samíc vo forme folikulárnej atrézie, degenerácie žltých teliesok, zmien na endometriu v maternici a poklese hmotnosti maternice a vaječníkov. Pri plazmatických expozičných hladinách 18-krát prevyšujúcich klinické hladiny sa pozorovalo ovplyvnenie fertility potkaních samcov vo forme tubulárnej atrofie
v semenníkoch, zníženia počtu spermatozoí v nadsemenníkoch a koloidnej deplécie v prostate a semenných vačkoch.
U potkanov bola zjavná embryonálno-fetálna mortalita vo forme signifikantného poklesu živých plodov, zvýšeného počtu rezorpcií, zvýšenia postimplantačných strát a celkovej straty vrhu
u 8 z 28 gravidných samíc pri plazmatických expozičných hladinách 5,5-násobne prevyšujúcich hladiny pozorované v klinickej praxi. U králikov došlo pri plazmatických expozičných hladinách
3-násobne vyšších než hladiny pozorované v klinickej praxi k poklesu hmotnosti gravidnej maternice
a počtu živých plodov v dôsledku zvýšeného počtu resorpcií, zvýšených postimplantačných strát, ako aj celkovej straty vrhu u 4 zo 6 gravidných samíc.
Liečba sunitinibom počas organogenézy viedla u potkanov k vývojovým chybám pozostávajúcim zo zvýšenej incidencie malformácií kostry plodu, charakterizovaných predovšetkým ako spomalená osifikácia hrudných/bedrových stavcov, ktoré sa vyskytli pri plazmatických expozičných hladinách
6-násobne vyšších ako hladiny pozorované v klinickej praxi. U králikov predstavovali vývojové chyby častejší výskyt rázštepu pery pri plazmatických expozičných hladinách približne rovnakých ako hladiny pozorované v klinickej praxi; a rázštep pery a podnebia sa vyskytol častejšie pri
plazmatických expozičných hladinách 2,7-násobne vyšších ako sú hladiny pozorované v klinickej praxi.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly manitol
sodná soľ kroskarmelózy povidón magnéziumstearát
Obal kapsuly želatína
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172) červený oxid železitý (E172) čierny oxid železitý (E172)
Potlačový atrament šelak propylénglykol hydroxid sodný povidón
oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Fľaštička z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) a polypropylénovým uzáverom obsahujúca
30 kapsúl.
Priehľadný aklar/PVC blister s hliníkovou fóliou obalenou teplom zataveným lakom obsahujúci
28 (4 x 7) tvrdých kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich, Kent, CT13, 9NJ Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/06/347/003
EU/1/06/347/006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 19.júla 2006
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
Pfizer Italia S.r.l.
Via del Commercio – Zona Industriale
63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Taliansko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
• ĎALŠIE PODMIENKY
Systém dohľadu nad liekmi
Držiteľ rozhodnutia o registrácii (MAH) musí zabezpečiť, aby mal ešte pred uvedením a počas celej existencie lieku na trhu zavedený funkčný systém dohľadu nad liekmi, ktorý je popísaný vo verzii 1.1 v Module 1.8.1. Žiadosti o registráciu lieku.
Plán manažmentu rizika
Držiteľ rozhodnutia o registrácii (MAH) sa zaväzuje vykonať štúdie a ďalšie aktivity týkajúce sa dohľadu nad liekmi, ktoré sú podrobne popísané v Pláne dohľadu nad liekmi v súlade s verziou 3.0
Plánu manažmentu rizika (RMP) uvedenom v Module 1.8.2. Žiadosti o registráciu lieku a všetkými nasledujúcimi aktualizáciami RMP odsúhlasenými Výborom pre humánne lieky (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP).
Okrem toho sa má predložiť aktualizovaný RMP:
• Keď budú k dispozícii nové informácie, ktoré môžu mať vplyv na súčasné Špecifikácie týkajúce bezpečnosti, Plán dohľadu nad liekmi alebo aktivity týkajúce sa minimalizovania rizika
• Do 60 dní od dosiahnutia dôležitého časového medzníka (týkajúceho sa dohľadu nad liekmi alebo minimalizovania rizika)
• Na požiadanie EMEA
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE <A> <VNÚTORNOM OBALE>
{Vonkajšia papierová škatuľka na HDPE fľaštičku – 12,5 mg kapsuly}
1. NÁZOV LIEKU
SUTENT 12,5 mg tvrdé kapsuly
sunitinib
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje sunitinibiummalát zodpovedajúci 12,5 mg sunitinibu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Zložky kapsúl zahŕňajú manitol a propylénglykol.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tvrdých kapsúl
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Používajte podľa pokynov lekára.
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/06/347/001
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
SUTENT 12,5 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
{HDPE fľaštička – 12,5 mg kapsuly}
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
SUTENT 12,5 mg tvrdé kapsuly
sunitinib
Na vnútorné použtie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č.šarže:
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
30 kapsúl
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE <A> <VNÚTORNOM OBALE>
{Vonkajšia papierová škatuľka na HDPE fľaštičku – 25 mg kapsuly}
1. NÁZOV LIEKU
SUTENT 25 mg tvrdé kapsuly
sunitinib
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje sunitinibiummalát zodpovedajúci 25 mg sunitinibu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Zložky kapsúl zahŕňajú manitol a propylénglykol.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tvrdých kapsúl
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Používajte podľa pokynov lekára.
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/06/347/002
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
SUTENT 25 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
{HDPE fľaštička – 25 mg kapsuly}
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
SUTENT 25 mg tvrdé kapsuly
sunitinib
Na vnútorné použtie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č.šarže:
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
30 kapsúl
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE <A> <VNÚTORNOM OBALE>
{Vonkajšia papierová škatuľka na HDPE fľaštičku – 50 mg kapsuly}
1. NÁZOV LIEKU
SUTENT 50 mg tvrdé kapsuly
sunitinib
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje sunitinibiummalát zodpovedajúci 50 mg sunitinibu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Zložky kapsúl zahŕňajú manitol a propylénglykol.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tvrdých kapsúl
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Používajte podľa pokynov lekára.
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/06/347/003
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
SUTENT 50 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
{HDPE fľaštička – 50 mg kapsuly}
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
SUTENT 50 mg tvrdé kapsuly
sunitinib
Na vnútorné použtie
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č.šarže:
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
30 kapsúl
6. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE <A> <VNÚTORNOM OBALE>
{Vonkajšia papierová škatuľka na aklar/PVC blister – 12,5 mg kapsuly}
1. NÁZOV LIEKU
SUTENT 12,5 mg tvrdé kapsuly
sunitinib
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje sunitinibiummalát zodpovedajúci 12,5 mg sunitinibu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Zložky kapsúl zahŕňajú manitol a propylénglykol.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
28 tvrdých kapsúl
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Používajte podľa pokynov lekára.
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/06/347/004
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
SUTENT 12,5 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
{Aklar/PVC blistrové balenie - 12,5 mg kapsuly}
1. NÁZOV LIEKU
SUTENT 12,5 mg tvrdé kapsuly
sunitinib
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Ltd
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
PO
UT ST ŠT PIA SO NE
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE <A> <VNÚTORNOM OBALE>
{Vonkajšia papierová škatuľka na aklar/PVC blister – 25 mg kapsuly}
1. NÁZOV LIEKU
SUTENT 25 mg tvrdé kapsuly
sunitinib
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje sunitinibiummalát zodpovedajúci 25 mg sunitinibu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Zložky kapsúl zahŕňajú manitol a propylénglykol.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
28 tvrdých kapsúl
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Používajte podľa pokynov lekára.
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/06/347/005
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
SUTENT 25 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
{Aklar/PVC blistrové balenie - 25 mg kapsuly}
1. NÁZOV LIEKU
SUTENT 25 mg tvrdé kapsuly
sunitinib
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Ltd
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
PO
UT ST ŠT PIA SO NE
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE <A> <VNÚTORNOM OBALE>
{Vonkajšia papierová škatuľka pre aklar/PVC blister – 50 mg kapsuly}
1. NÁZOV LIEKU
SUTENT 50 mg tvrdé kapsuly
sunitinib
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje sunitinibiummalát zodpovedajúci 50 mg sunitinibu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Zložky kapsúl zahŕňajú manitol a propylénglykol.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
28 tvrdých kapsúl
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
Používajte podľa pokynov lekára.
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Ltd
Ramsgate Road
Sandwich
Kent
CT13 9NJ Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/06/347/006
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
SUTENT 50 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH ALEBO STRIPOCH
{Aklar/PVC blistrové balenie - 50 mg kapsuly}
1. NÁZOV LIEKU
SUTENT 50 mg tvrdé kapsuly
sunitinib
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Pfizer Ltd
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP:
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže:
5. INÉ
PO
UT ST ŠT PIA SO NE
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
SUTENT 12,5 mg tvrdé kapsuly SUTENT 25 mg tvrdé kapsuly SUTENT 50 mg tvrdé kapsuly sunitinibiummalát
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
– Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
– Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
– Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
– Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie
účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
V tejto písomnej informácií pre používateľov:
1. Čo je SUTENT a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete SUTENT
3. Ako užívať SUTENT
4. Možné vedľajšie účinky
5 Ako uchovávať SUTENT
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE SUTENT A NA ČO SA POUŽÍVA
SUTENT je liek, ktorý sa používa na liečbu rakoviny tým, že zabraňuje aktivite určitej skupiny proteínov, o ktorých je známe, že sa zúčastňujú na raste a šírení rakovinových buniek.
SUTENT Vám môže predpísať iba lekár so skúsenosťami v liečbe karcinómu z obličkových buniek alebo gastrointestinálnych stromálnych nádorov.
SUTENT je liek, ktorý sa používa na liečbu karcinómu z obličkových buniek, formy rakoviny obličiek, ktorá zahŕňa nádorové zmeny v bunkách obličkových tubulov.
SUTENT sa tiež používa na liečbu zhubného gastrointestinálneho stromálneho tumoru (GIST). GIST
je druh rakoviny žalúdka a čriev. Vzniká pri nekontrolovanom raste buniek podporného tkaniva v týchto orgánoch. SUTENT potláča rast týchto buniek.
Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, ako SUTENT pôsobí, alebo prečo Vám bol liek predpísaný, obráťte sa na svojho lekára.
2. SKÔR AKO UŽIJETE SUTENT
Starostlivo dodržiavajte všetky pokyny svojho lekára, dokonca aj keby sa odlišovali od všeobecných údajov obsiahnutých v tejto písomnej informácii pre používateľov.
Neužívajte SUTENT
Keď ste alergický (precitlivený) na sunitinib alebo na niektorú z ďalších zložiek SUTENTu.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní SUTENTu
– keď máte alebo ste mali problémy s pečeňou alebo obličkami
– keď máte vysoký krvný tlak
– keď máte zníženú činnosť štítnej žľazy pred začiatkom liečby SUTENTom, alebo keď sa
činnosť Vašej štítnej žľazy počas liečby zníži
– keď máte abnormálny srdcový rytmus známy ako predĺžený QT interval
– keď ste tehotná, alebo si myslíte, že môžete byť tehotná (pozri podrobnosti nižšie)
– keď dojčíte (pozri podrobnosti nižšie)
Ak sa Vás týka ktorýkoľvek z uvedených prípadov, povedzte to svojmu lekárovi skôr, ako začnete užívať SUTENT.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali akékoľvek iné lieky, dokonca aj tie, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis vrátane rastlinných liekov (akékoľvek lieky, ktoré môžu zvýšiť koncentráciu SUTENTu, ako je ketokonazol, ritonavir, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín; alebo akékoľvek lieky, ktoré môžu znížiť koncentráciu SUTENTu, ako je dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo Hypericum perforatum, známy ako ľubovník bodkovaný), prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Užívanie SUTENTu s jedlom a nápojmi
SUTENT sa môže užívať s jedlom alebo bez jedla; avšak neužívajte SUTENT s grapefruitovou šťavou.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná, alebo sa domnievate, že môžete byť tehotná, povedzte to svojmu lekárovi. SUTENT sa má používať počas tehotenstva iba v nevyhnutných prípadoch. Váš lekár s Vami prediskutuje možné riziká užívania SUTENTu počas tehotenstva.
Ženám, ktoré môžu otehotnieť, sa odporúča užívať počas liečby SUTENTom účinnú antikoncepciu.
Ak dojčíte, povedzte to svojmu lekárovi. Počas liečby SUTENTom nedojčite.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Ak sa u Vás vyskytnú závraty alebo neprimeraná únava, buďte obzvlášť opatrný počas vedenia vozidla alebo obsluhy strojov.
3. AKO UŽÍVAŤ SUTENT
Váš lekár Vám predpíše dávku lieku vhodnú pre Vás. SUTENT sa odporúča užívať 28 dní (4 týždne), po ktorých nasleduje 14 dní (2 týždne) prestávky (bez liečby), čo dáva spolu 6-týždňový cyklus.
Váš lekár určí, koľko cyklov liečby budete potrebovať.
Ak užijete viac SUTENTu ako máte
Ak ste náhodne užili príliš veľa kapsúl, informujte o tom okamžite svojho lekára. Možno budete potrebovať lekársku starostlivosť.
Ak zabudnete užiť SUTENT
Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, SUTENT môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého.
Veľmi často hlásené vedľajšie účinky, ktoré sa pravdepodobne vyskytnú u viac ako 10 pacientov zo 100:
bolesť/podráždenie v oblasti úst, pocit pálenia v ústach, poruchy chuti, ťažkosti so žalúdkom, nevoľnosť, vracanie, hnačka, zápcha, bolesť brucha, znížená chuť do jedla, strata sily
žltá koža/zmeny sfarbenia kože, zmeny sfarbenia vlasov, vyrážky na dlaniach a chodidlách, pľuzgiere, vyrážka, suchá koža
únava, vysoký krvný tlak, migréna
zníženie počtu červených a/alebo bielych krviniek
Ostatné možné vedľajšie účinky, ktoré sa pravdepodobne vyskytnú u 1 až 10 zo 100 pacientov:
znížená činnosť štítnej žľazy
znížený prietok krvi srdcom
krvácanie z nosa, neobvykle sfarbený moč, nadmerné slzenie
bolesti kĺbov, bolesti svalov, nadmerné hromadenie tekutín v tkanivách vrátane oblasti očí
neobvyklé pocity na koži, dýchavičnosť
strata vlasov, úbytok na hmotnosti
depresia
ťažkosti so zaspávaním
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný, alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ SUTENT
– Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
– Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
– Nepoužívajte SUTENT po dátume exspirácie (EXP), ktorý je uvedený na vonkajšom obale a štítku.
– Nepoužívajte žiadne balenie, ktoré je poškodené alebo vykazuje znaky manipulácie.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika, ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo SUTENT obsahuje
– Liečivo je sunitinib (vo forme malátovej soli).
– Ďalšie zložky sú
SUTENT 12,5 mg tvrdé kapsuly
manitol, sodná soľ kroskarmelózy, povidón a magnéziumstearát
Obal kapsuly tvorí želatína, červený oxid železitý (E172) a oxid titaničitý (E171).
Potlačový atrament obsahuje šelak, propylénglykol, hydroxid sodný, povidón a oxid titaničitý (E171).
SUTENT 25 mg tvrdé kapsuly
manitol, sodná soľ kroskarmelózy, povidón a magnéziumstearát
Obal kapsuly tvorí želatína, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý
(E172), čierny oxid železitý (E172).
Potlačový atrament obsahuje šelak, propylénglykol, hydroxid sodný, povidón a oxid titaničitý (E171).
SUTENT 50 mg tvrdé kapsuly
manitol, sodná soľ kroskarmelózy, povidón a magnéziumstearát
Obal kapsuly tvorí želatína, oxid titaničitý (E171), žltý oxid železitý (E172), červený oxid železitý
(E172) a čierny oxid železitý (E172).
Potlačový atrament obsahuje šelak, propylénglykol, hydroxid sodný, povidón a oxid titaničitý (E171).
Ako vyzerá SUTENT a obsah balenia
SUTENT 12,5 mg sa dodáva ako tvrdé želatínové kapsuly s oranžovým uzáverom a oranžovým telom, ktoré sú potlačené bielym nápisom “Pfizer“ na uzávere a “STN 12,5 mg“ na tele kapsuly.
SUTENT 25 mg sa dodáva ako tvrdé želatínové kapsuly s karamelovým uzáverom a oranžovým telom, ktoré sú potlačené bielym nápisom “Pfizer“ na uzávere a “STN 25 mg“ na tele kapsuly.
SUTENT 50 mg sa dodáva ako tvrdé želatínové kapsuly s karamelovým uzáverom a karamelovým telom, ktoré sú potlačené bielym nápisom “Pfizer“ na uzávere a “STN 50 mg“ na tele kapsuly.
Je dostupný vo fľaštičkách s 30 kapsulami a v blistrových baleniach po 28 kapsúl (4 x 7). Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii
Pfizer Limited
Ramsgate Road
Sandwich, Kent CT13 9NJ Veľká Británia
Výrobca
Pfizer Italia S.r.l.
Via del Commercio – Zona Industriale
63046 Marino del Tronto (Ascoli Piceno) Taliansko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
Belgique / België /Belgien
Pfizer S.A. / N.V.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
Luxembourg/Luxemburg
Pfizer S.A.
Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11
България
Пфайзер Люксембург САРЛ, Клон България
Тел.: +359 2 970 4333
Magyarország
Pfizer Kft.
Tel.: +36-1-488-37-00
Česká republika
Pfizer s.r.o.
Tel.: +420-283-004-111
Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd. Tel. +356 21220174
Danmark
Pfizer ApS
Tlf: +45 44 20 11 00
Nederland
Pfizer BV
Tel: +31 (0)10 406 43 01
Deutschland
Pfizer Pharma GmbH
Tel: +49 (0)721 61 01 90 00
Norge
Pfizer AS
Tlf: +47 67 52 61 00
Eesti
Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal
Tel.: +372 6 405 328
Österreich
Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0
Ελλάδα
Pfizer Hellas A.E.
Τηλ: +30 210 67 85 800
Polska
Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.:+48 22 335 61 00
España
Pfizer S.A.
Tél: +34 91 490 99 00
Portugal
Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500
France
Pfizer
Tél: +33 (0)1 58 07 34 40
România
Pfizer România S.R.L. Tel: +40 (0)21 207 28 00
Ireland
Pfizer Healthcare Ireland
Tel: +353 1800 633 363
Slovenija
Pfizer Luxembourg SARL,
Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana
Tel.: + 386 1 52 11 400
Ísland
Vistor hf
Sími: +354 535 7000
Slovenská republika
Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka
Tel.:+ 421 2 3355 5500
Italia
Pfizer Italia S.r.l.
Tel: +39 06 33 18 21
Suomi/Finland
Pfizer Oy
Puh./Tel: +358 (0)9 43 00 40
Kύπρος
Geo. Pavlides & Araouzos Ltd. Tηλ.:+ 357 22 818087
Sverige
Pfizer AB
Tel: +46 (0)8 550 52000
Latvija
Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā
Tel.: + 371 670 35 775
United Kingdom
Pfizer Limited
Tel: +44 (0)1737 331111
Lietuva
Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje
Tel. + 370 52 51 4000
Táto písomná informácia pre užívateľov bola naposledy schválená v
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. Sú tam aj odkazy na ďalšie internetové stránky o zriedkavých ochoreniach a ich liečbe.