Hypotyreóza bola hlásená ako nežiaduca reakcia u 7 pacientov (4 %) dostávajúcich sunitinib v dvoch štúdiách s MRCC rezistentným na cytokíny; u 61 pacientov (16 %) na sunitinibe a u troch pacientov (<1 %) v ramene s IFN-α v štúdii s doteraz neliečeným MRCC.

Navyše bolo hlásené zvýšenie hladiny tyreotropného hormónu (TSH) u 4 pacientov (2 %) s MRCC rezistentným na cytokíny. Celkovo malo 7 pacientov z MRCC súboru klinické alebo laboratórne príznaky hypotyreózy, ktorá si vyžadovala liečbu. Získaná hypotyreóza bola zaznamenaná u 6,2 % pacientov s GIST liečených sunitinibom oproti 1 % pacientov užívajúcich placebo. V 3. fáze štúdie s pNET bola u 6 pacientov (7,2 %) užívajúcich sunitinib a u jedného pacienta (1,2 %) užívajúceho placebo hlásená hypotyreóza.

Funkcia štítnej žľazy bola prospektívne monitorovaná v dvoch štúdiách u pacientov s karcinómom prsníka; sunitinib nie je schválený na liečbu karcinómu prsníka. V jednej štúdii bola hypotyreóza hlásená u 15 (13,6 %) pacientov na sunitinibe a u 3 (2,9 %) pacientov na štandardnej liečbe. Zvýšenie hladín TSH v krvi bolo hlásené u 1 (0,9 %) pacientov na sunitinibe a u žiadneho pacienta na štandardnej liečbe. Hypertyreóza nebola hlásená u žiadneho pacienta na sunitinibe ale bola hlásená u 1 (1,0 %) pacienta na štandardnej liečbe. V druhej štúdii bola hypotyreóza hlásená celkovo u 31 (13 %) pacientov na sunitinibe a u 2 (0,8 %) pacientov na kapecitabíne. Zvýšenie hladín TSH v krvi bolo hlásené u 12 (5,0 %) pacientov na sunitinibe a u žiadneho pacienta na kapecitabíne. Hypertyreóza bola hlásená u 4 (1,7 %) pacientov na sunitinibe a u žiadneho pacienta na kapecitabíne. Zníženie hladín TSH v krvi bolo hlásené u 3 (1,3 %) pacientov na sunitinibe a u žiadneho pacienta na kapecitabíne. Zvýšenie hladín T4 bolo hlásené u 2 (0,8 %) pacientov na sunitinibe a u 1 (0,4 %) pacientov na kapecitabíne. Zvýšenie hladín T3 bolo hlásené u 1 (0,8 %) pacienta na sunitinibe a u žiadneho pacienta na kapecitabíne. Všetky hlásené príhody súvisiace so štítnou žľazou boli 1. – 2. stupňa.

Prípady hypertyreózy, po niektorých z nich nasledovala hypotyreóza a prípady tyreoiditídy, boli menej často hlásené v klinických štúdiách a po uvedení lieku na trh.

Pankreatitída
U pacientov s rôznymi solídnymi nádormi, ktorí dostávali sunitinib, sa pozorovalo zvýšenie aktivity sérovej lipázy a amylázy. Zvýšenie aktivity lipázy u pacientov s rôznymi solídnymi nádormi bolo prechodné a tento nález vo všeobecnosti nesprevádzali prejavy či príznaky pankreatitídy.

Pankreatitída bola pozorovaná menej často (<1 %) u pacientov, ktorí dostávali sunitinib kvôli GIST alebo MRCC.

Boli hlásené závažné pankreatické príhody, niektoré so smrteľným koncom.

Ak sú prítomné príznaky pankreatitídy, sunitinib sa má pacientom vysadiť a má im byť poskytnutá primeraná podporná starostlivosť.

V 3. fáze štúdie s pNET sa nehlásila žiadna pankreatitída súvisiaca s liečbou.

Hepatotoxicita
U pacientov liečených sunitinibom bola pozorovaná hepatotoxicita. Prípady zlyhania pečene, niektoré
so smrteľným koncom, sa pozorovali u <1 % pacientov so solídnymi nádormi, ktorí boli liečení sunitinibom. Pred začatím liečby, počas každého cyklu liečby a vždy, keď je to z klinického hľadiska indikované, monitorujte testy pečeňových funkcií (alanínaminotransferáza [ALT], aspartátaminotransferáza [AST], hladiny bilirubínu). Ak sú prítomné prejavy a príznaky zlyhávania pečene, liečba sunitinibom sa musí ukončiť a má sa poskytnúť vhodná podporná liečba.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Liečba sunitinibom sa spája so vznikom cholecystitídy vrátane akalkulóznej cholecystitídy
a emfyzamatóznej cholecystitídy. V registračných klinických štúdiách bol výskyt cholecystitídy 0,5 %. Boli hlásené prípady cholecystitídy po uvedení lieku na trh.

Funkcia obličiek
Boli hlásené prípady poruchy funkcie obličiek, obličkového zlyhania a/alebo akútneho obličkového zlyhania, v niektorých prípadoch so smrteľným koncom.
Rizikové faktory spojené s poruchou funkcie/zlyhaním obličiek u pacientov užívajúcich sunitinib zahŕňali okrem prítomného karcinómu z renálnych buniek vyšší vek, diabetes mellitus, prítomnosť poruchy funkcie obličiek, zlyhanie srdca, hypertenziu, sepsu, dehydratáciu/hypovolémiu a rabdomyolýzu.
Bezpečnosť pokračujúcej liečby sunitinibom u pacientov so stredne závažnou až závažnou proteinúriou sa systematicky nehodnotila.

Boli hlásené prípady proteinúrie a zriedkavé prípady nefrotického syndrómu. Odporúča sa vstupné vyšetrenie moču a pacienti majú byť monitorovaní na rozvoj alebo zhoršenie proteinúrie. U pacientov s nefrotickým syndrómom ukončite podávanie sunitinibu.

Fistula
Ak dôjde k vytvoreniu fistuly, liečba sunitinibom sa má prerušiť. O pokračovaní v liečbe sunitinibom u pacientov s fistulou sú dostupné obmedzené informácie.

Zhoršené hojenie rán
Počas liečby sunitinibom boli hlásené prípady zhoršeného hojenia rán.

Nevykonali sa žiadne formálne klinické štúdie zamerané na účinok sunitinibu na hojenie rán.
U pacientov podstupujúcich veľký chirurgický zákrok sa z preventívnych dôvodov odporúča dočasné prerušenie liečby sunitinibom. Existujú iba obmedzené klinické skúsenosti týkajúce sa načasovania opätovného začatia liečby následne po veľkom chirurgickom zákroku. Preto rozhodnutie pokračovať v liečbe sunitinibom následne po veľkom chirurgickom zákroku má byť založené na klinickom zhodnotení zotavovania sa po zákroku.

Osteonekróza čeľuste
U pacientov liečených sunitinibom boli hlásené prípady osteonekrózy čeľuste. Väčšina prípadov sa vyskytla u pacientov, ktorí predtým alebo súčasne dostávali liečbu intravenózne bisfosfonátmi, pre ktoré je osteonekróza čeľuste identifikovaným rizikom. Treba preto zvýšiť pozornosť, keď sa sunitinib a  intravenózne bisfosfonáty používajú buď súčasne alebo postupne.

Invazívne stomatologické zákroky sú tiež identifikovaným rizikovým faktorom. Pred liečbou sunitinibom treba zvážiť vyšetrenie zubov a náležité preventívne ošetrenie zubov. U pacientov, ktorí predtým dostávali alebo dostávajú intravenózne bisfosfonáty, je potrebné vyhnúť sa invazívnym stomatologickým zákrokom, ak je to možné (pozri časť 4.8).

Hypersenzitivita/angioedém
Ak sa v dôsledku hypersenzitivity vyskytne angioedém, má sa liečba sunitinibom prerušiť a poskytnúť štandardná lekárska starostlivosť.

Poruchy nervového systému
Dysgeúzia bola hlásená u približne 28 % pacientov dostávajúcich sunitinib v klinických skúšaniach.

Kŕče
V klinických štúdiách so sunitinibom a po uvedení lieku na trh sa pozorovali kŕče u pacientov
s rádiologicky dokázanými metastázami alebo bez rádiologicky dokázaných metastáz do mozgu. Navyše bolo hlásených niekoľko (<1 %), niekedy fatálnych prípadov, pacientov s kŕčmi a rádiologickými prejavmi syndrómu posteriórnej reverzibilnej leukoencefalopatie (RPLS). Pacientov s kŕčmi a prejavmi/príznakmi svedčiacimi pre RPLS, ako je hypertenzia, bolesť hlavy, zníženie bdelosti, zmenené mentálne funkcie a strata zraku, vrátane kortikálnej slepoty, treba kontrolovať a liečiť vrátane liečby hypertenzie. Odporúča sa dočasne prerušiť liečbu sunitinibom; po úprave stavu sa môže liečba obnoviť podľa uváženia ošetrujúceho lekára.

Syndróm nádorového rozpadu (Tumor Lysis Syndrome, TLS)
Prípady TLS, niektoré smrteľné, boli zriedkavo pozorované v klinických skúšaniach a boli hlásené aj u pacientov liečených sunitinibom po uvedení lieku na trh. Rizikové faktory pre TLS zahŕňajú veľkú nádorovú masu, už existujúcu chronickú renálnu insuficienciu, oligúriu, dehydratáciu, hypotenziu a kyslý moč.Títo pacienti majú byť prísne monitorovaní a liečení podľa klinických indikácií a má sa zvážiť profylaktická hydratácia.


Infekcie
Boli hlásené závažné infekcie, s neutropéniou alebo bez nej, vrátane niektorých so smrteľnými následkami. Najčastejšie pozorované infekcie pri liečbe sunitinibom sú infekcie typicky sa vyskytujúce u pacientov s nádormi, napr. respiračné infekcie, infekcie močového traktu, kožné infekcie a sepsa.

Boli zaznamenané zriedkavé prípady nekrotizujúcej fasciitídy, vrátane perinea, niekedy smrteľné. U pacientov, u ktorých sa rozvinie nekrotizujúca fasciitída, sa má liečba sunitinibom ukončiť a okamžite sa má začať s vhodnou liečbou.

Hypoglykémia
Počas liečby sunitinibom boli zaznamenané poklesy v hladine glukózy v krvi, ktoré boli v niektorých prípadoch klinicky symptomatické a vyžiadali si hospitalizáciu z dôvodu straty vedomia. V prípade symptomatickej hypoglykémie sa má podávanie sunitinibu dočasne prerušiť. U pacientov s diabetes mellitus sa majú pravidelne kontrolovať hladiny glukózy v krvi, aby sa posúdilo, či je na minimalizáciu rizika hypoglykémie potrebné upraviť dávkovanie antidiabetického lieku.

4.5 Liekové a iné interakcie

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

Lieky, ktoré môžu zvýšiť plazmatické koncentrácie sunitinibu
Súbežné podávanie jednorazovej dávky sunitinibu zdravým dobrovoľníkom so silným inhibítorom CYP3A4, ketokonazolom, viedlo k 49 % zvýšeniu maximálnej plazmatickej koncentrácie (C_max) komplexu [sunitinib + primárny metabolit] a k 51 % zvýšeniu plochy pod krivkou (AUC_0-∞) tohto komplexu.

Podávanie sunitinibu so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. ritonavir, itrakonazol, erytromycín, klaritromycín, grapefruitová šťava) môže zvýšiť koncentrácie sunitinibu.

Preto sa má kombináciám s CYP3A4 inhibítormi vyhnúť alebo zvážiť výber alternatívneho súbežne podávaného lieku so žiadnou alebo minimálnou schopnosťou inhibovať CYP3A4.

Ak to nie je možné, dávku sunitinibu bude možno potrebné znížiť na minimálnu dennú dávku 37,5 mg pre GIST a MRCC alebo 25 mg denne pre pNET na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti (pozri časť 4.2).

Lieky, ktoré môžu znížiť plazmatické koncentrácie sunitinibu
Súbežné podávanie jednorazovej dávky sunitinibu zdravým dobrovoľníkom s induktorom CYP3A4, rifampicínom, viedlo k 23 % zníženiu maximálnej plazmatickej koncentrácie (C_max) komplexu [sunitinib + primárny metabolit] a k 46 % zníženiu plochy pod krivkou (AUC_0-∞) tohto komplexu.

Podávanie sunitinibu so silnými induktormi CYP3A4 (napr. dexametazón, fenytoín, karbamazepín, rifampicín, fenobarbital alebo fytofarmaká obsahujúce ľubovník bodkovaný/Hypericum perforatum) môže znížiť koncentrácie sunitinibu. Preto sa má kombináciám s CYP3A4 induktormi vyhnúť, prípadne zvážiť výber alternatívneho súbežne podávaného lieku so žiadnou alebo minimálnou schopnosťou indukovať CYP3A4.
Ak to nie je možné, dávku sunitinibu bude možno potrebné zvýšiť po 12,5 mg prídavkoch (až na 87,5 mg/deň pre GIST a MRCC alebo 62,5 mg/deň pre pNET) na základe starostlivého monitorovania znášanlivosti (pozri časť 4.2).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Antikoncepcia u mužov a žien
Ženy vo fertilnom veku majú byť poučené, aby počas liečby Sunitinibom Teva používali účinnú antikoncepciu a vyhli sa tak otehotneniu.

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne štúdie o užití sunitinibu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane malformácií plodu (pozri časť 5.3). Sunitinib Teva má užívať počas gravidity alebo u žien, ktoré nepoužívajú účinnú antikoncepciu iba v prípade, že potenciálny prínos prevyšuje potenciálne riziko pre plod. Ak sa Sunitinib Teva užíva počas gravidity, alebo ak pacientka otehotnie počas liečby Sunitinibom Teva, musí byť oboznámená s možným rizikom pre plod.

Dojčenie
Sunitinib a/alebo jeho metabolity sa u potkanov vylučujú do materského mlieka. Nie je známe, či sa sunitinib alebo jeho primárny aktívny metabolit vylučujú do materského mlieka u človeka. Vzhľadom na to, že u človeka sa liečivá obvykle vylučujú do materského mlieka ako aj kvôli potenciálnemu riziku závažných nežiaducich reakcií u dojčených detí, ženy nesmú dojčiť počas užívania Sunitinibu Teva.

Fertilita
Podľa výsledkov predklinických skúmaní môže liečba sunitinibom nepriaznivo vplývať na mužskú a ženskú fertilitu (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sunitinib má malý vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacienti majú byť poučení, že sa u nich počas liečby sunitinibom môžu vyskytnúť závraty.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Najzávažnejšie nežiaduce reakcie spájané so sunitinibom,niekedy fatálne, sú renálne zlyhanie, srdcové zlyhanie, pľúcna embólia, gastrointestinálna perforácia a hemorágie (napr. krvácanie z dýchacej sústavy, gastrointestinálneho traktu, močových ciest, krvácanie do nádoru a do mozgu). Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa závažnosti (s výskytom u pacientov v registračných klinických skúšaniach s RCC, GIST a pNET) zahŕňali zníženú chuť do jedla, poruchu chuti, hypertenziu, únavu, poruchy gastrointestinálneho traktu (napr. hnačka, nevoľnosť, stomatitída, dyspepsia a vracanie), zmeny sfarbenia kože, syndróm palmárno-plantárnej erytrodyzestézie. Tieto príznaky môžu slabnúť pri pokračovaní liečby. Počas liečby sa môže vyvinúť hypotyreóza. Hematologické poruchy (napr. neutropénia, trombocytopénia a anémia) patria medzi najčastejšie sa vyskytujúce nežiaduce reakcie.

Smrteľné príhody, iné ako sú uvedené v časti 4.4 vyššie alebo v časti 4.8 nižšie, ktoré sa považovali za pravdepodobne súvisiace so sunitinibom, zahŕňali multiorgánové zlyhanie, rozptýlenú intravaskulárnu koaguláciu, peritoneálne krvácanie, insuficienciu nadobličiek, pneumotorax, šok a náhlu smrť.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Nežiaduce reakcie, ktoré boli hlásené u pacientov s GIST, MRCC a pNET v spoločnom súbore údajov o 7 115 pacientoch, sú uvedené nižšie a zoradené podľa tried orgánových systémov, frekvencie a stupňa závažnosti (NCI-CTCAE). Uvedené sú aj nežiaduce reakcie identifikované v klinických štúdiách po uvedení lieku na trh. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Frekvencie sú definované ako: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až
<1/100), zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 – Nežiaduce reakcie hlásené v klinických skúšaniach

Trieda orgánových systémov	Veľmi časté ≥1/10	Časté ≥1/100 až <1/10	Menej časté ≥1/1 000 až <1/100	Zriedkavé ≥1/10 000 až <1/1 000
Infekcie a nákazy		vírusové infekciea, infekcie dýchacích ciestb,* abscesc,* mykotické infekcied infekcia močového ústrojenstva, kožné infekciee sepsaf,*	nekrotizujúca fasciitída* bakteriálne infekcieg
Poruchy krvi a lymfatického systému	neutropénia trombocytopénia anémia leukopénia	lymfopénia	pancytopénia	trombotická mikroangiopatiah,*
Poruchyimunitnéhosystému			hypersenzitivita	angioedém
Poruchyendokrinnéhosystému	hypotyreóza		hypertyreóza	tyreoiditída
Poruchymetabolizmua výživy	znížená chuť do jedlai	dehydratácia, hypoglykémia		syndróm lýzy tumoru *
Psychicképoruchy	insomnia	depresia
Poruchynervovéhosystému	závraty bolesť hlavy poruchy chutij	periférna neuropatia parestézia hypestézia hyperestézia	cerebrálne krvácanie* cerebrovaskulárne príhody* tranzientný ischemický atak	syndróm posteriórnej reverzibilnej encefalopatie*
Poruchy oka		opuch okolo očí opuch očných viečok zvýšené slzenie
Poruchy srdcaa srdcovej činnosti		ischémia myokarduk,* pokles ejekčnej frakciel	kongestívne srdcové zlyhanie infarkt myokardum,* srdcové zlyhanie* kardiomyopatia* perikardiálny výpotok predĺženie QT na elektrokardiograme	zlyhanie ľavej srdcovej komory* torsade de pointes

Trieda orgánových systémov		Veľmi časté ≥1/10	Časté ≥ 1/100 až <1/10	Menej časté ≥ 1/1 000 až <1/100	Zriedkavé ≥1/10 000 až <1/1 000
Poruchy ciev	hypertenzia		hlboká žilová trombóza návaly tepla sčervenanie kože	krvácanie nádoru*
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	dyspnoe epistaxa kašeľ		pľúcna embólia* pleurálny výpotok* hemoptýza ponámahové dyspnoe orofaryngeálna bolesťn nazálna kongescia suchosť nosa	pľúcne krvácanie* respiračné zlyhanie*
Poruchy gastrointestinál-neho traktu	stomatitídao bolesť bruchap vracanie hnačka dyspepsia nauzea zápcha		gastroezofágová refluxná choroba dysfágia gastrointestinálne krvácanie* ezofagitída* abdominálna distenzia abdominálny diskomfort krvácanie z konečníka krvácanie z ďasien ulcerácie v ústach proktalgia cheilitída hemoroidy glosodýnia bolesť v ústach sucho v ústach flatulencia, diskomfort v ústach eruktácia	perforácia gastrointestinálneho traktu q,* pankreatitída fistula v konečníku
Poruchy pečene a žlčových ciest				zlyhanie pečene* cholecystitída r,* porucha funkcie pečene	hepatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva	zmena sfarbenia pokožkyS syndróm palmárno- plantárnej erytrodyzestézie vyrážkat zmeny sfarbenia vlasov suchosť kože		exfoliácia kože kožná reakciau ekzém, pľuzgier, erytém, alopécia akné pruritus hyperpigmentácia kože kožná lézia hyperkeratóza dermatitída poruchy nechtovV		multiformný erytém* Stevens- Johnsonov syndróm* pyoderma gangrenosum toxická epidermálna nekrolýza*
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesť v končatinách artralgia bolesť chrbta		muskuloskeletálne bolesti svalové kŕče myalgia svalová slabosť	osteonekróza čeľuste fistula*	rabdomyolýza*  myopatia
Poruchy obličiek a močových ciest			zlyhanie obličiek* akútne zlyhanie obličiek* chromatúria proteinúria	krvácanie z močových ciest	nefrotický syndróm
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	zápal slizníc únavaW edémX pyrexia		bolesť na hrudi bolesť ochorenie podobné chrípke zimnica	zhoršené hojenie
Laboratórne a funkčné vyšetrenia			pokles hmotnosti znížený počet bielych krviniek zvýšená lipáza pokles počtu trombocytov znížený hemoglobín zvýšená amylázay zvýšená hladina aspartátaminotransferázy zvýšená hladina alanínaminotransferázy zvýšený kreatinín v krvi zvýšený krvný tlak zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi	zvýšená hladina kreatín fosfokinázy v krvi, zvýšená hladina tyreostimulačného hormónu v krvi

Nasledujúce výrazy boli zlúčené:
a Zápal nosohltanu a ústny opar
b Zápal priedušiek, infekcia dolných dýchacích ciest, zápal pľúc a infekcia dýchacích ciest
c Absces, absces končatiny, análny absces, absces ďasien, absces pečene, absces pankreasu, perineálny absces, perirektálny absces, absces konečníka, podkožný absces a zubný absces
d Kvasinková infekcia pažeráka a úst
e Celulitída a infekcia kože
f Sepsa a septický šok
g Brušný absces, brušná sepsa, divertikulitída a osteomyelitída
h Trombotická mikroangiopatia, trombotická trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický syndróm
i Znížená chuť do jedla a anorexia
j Dysgeúzia, ageúzia a poruchy vnímania chuti
k Akútny koronárny syndróm, angina pectoris, nestabilná angína, oklúzia koronárnej artérie, ischémia myokardu
l Pokles ejekčnej frakcie/abnormálna ejekčná frakcia
m Akútny infarkt myokardu, infarkt myokardu, tichý infarkt myokardu
n Orofaryngeálna a faryngolaryngeálna bolesť
o Stomatitída a aftózna stomatitída
p Abdominálna bolesť, bolesť v dolnej časti brucha, bolesť v hornej časti brucha
q Perforácia gastrointestinálneho traktu a perforácia čreva
r Cholecystitída a akalkulózna cholecystitída
s Žlté sfarbenie kože, zmeny sfarbenia kože a porucha pigmentácie
t Psoriasiformná dermatitída, exfoliatívna vyrážka, vyrážka, erytémová vyrážka, folikulárna vyrážka, generalizovaná vyrážka, makulárna vyrážka, makulo-papulózna vyrážka, papulózna
vyrážka a pruritická vyrážka
u Kožná reakcia a porucha kože
v Poškodenie a zmena sfarbenia nechtov
w Únava a asténia
x Opuch tváre, edém a periférny edém
y Amyláza a zvýšená amyláza
* Vrátane smrteľných príhod

Opis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie a nákazy
Boli hlásené prípady závažných infekcií (s neutropéniou alebo bez neutropénie), vrátane prípadov so smrteľným koncom. Boli hlásené prípady nekrotizujúcej fasciitídy, vrátane perinea, niekedy smrteľné (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy krvi a lymfatického systému
Boli hlásené prípady trombotickej mikroangiopatie, v niektorých prípadoch so smrteľným koncom (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy imunitného systému
Boli hlásené hypersenzitívne reakcie, vrátane angioedému.

Poruchy nervového systému
Bolo hlásených niekoľko prípadov pacientov, niektoré z nich fatálne, ktorí udávali záchvaty a mali prítomný rádiologicky potvrdený RPLS (pozri tiež časť 4.4).

Poruchy metabolizmu a výživy
U pacientov s pNET bola hlásená vyššia miera incidencie hypoglykemických udalostí v porovnaní s pacientami s MRCC a GIST. Väčšina týchto nežiaducich udalostí pozorovaných v klinických štúdiách sa však nepovažuje za súvisiacu s liečbou v rámci štúdie.

Poruchy pečene a žlčových ciest
Bola hlásená hepatálna dysfunkcia, ktorá môže zahŕňať odchýlky testov pečeňových funkcií, hepatitídu alebo zlyhanie pečene.



Poruchy kože a podkožného tkaniva
Boli hlásené prípady pyoderma gangrenosum, vo všeobecnosti reverzibilné po prerušení liečby sunitinibom (pozri časť 4.4).

Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Boli hlásené prípady myopatie a/alebo rabdomyolýzy, niektoré s akútnym renálnym zlyhaním. Pacienti s prejavmi alebo príznakmi svalovej toxicity majú byť liečení štandardnými lekárskymi postupmi.

Boli hlásené prípady vytvorenia fistuly, niekedy spojené s nekrózou nádoru a regresiou, v niektorých prípadoch so smrteľnými následkami.

U pacientov liečených sunitinibom boli hlásené prípady osteonekrózy čeľuste, z ktorých sa väčšina vyskytla u pacientov, ktorí mali identifikované rizikové faktory pre osteonekrózu čeľuste, zvlášť expozíciu intravenóznymi bisfosfonátmi a/alebo stomatologické ochorenie v anamnéze vyžadujúce invazívny stomatologický zákrok (pozri tiež časť 4.4).

Pediatrická populácia

Štúdia fázy I so zvyšujúcou sa dávkou perorálneho sunitinibu sa uskutočnila u 35 pediatrických
a mladých dospelých pacientov (vo veku 2 – 21 rokov) s refraktérnymi solídnymi nádormi, pričom u väčšiny z nich sa primárne diagnostikoval mozgový nádor. U všetkých účastníkov štúdie došlo
k nežiaducim reakciám na liek a u tých pacientov, ktorí boli predtým vystavení antracyklínom alebo ožarovaniu srdca, bola väčšina z týchto reakcií závažná (stupeň toxicity ≥ 3) a zahŕňala aj srdcovú toxicitu. Riziko srdcových nežiaducich reakcií na liek sa ukazuje byť vyššie u tých pediatrických pacientov, ktorí boli predtým vystavení ožarovaniu srdca a antracyklínom v porovnaní s pediatrickými pacientmi bez predchádzajúcej expozície. Pre túto populáciu pacientov sa neidentifikovala žiadna maximálne tolerovaná dávka sunitinibu a to v dôsledku dávky limitujúcich toxicít (pozri časť 5.1).
U pediatrických pacientov, ktorí predtým neboli vystavení antracyklínom alebo ožarovaniu srdca, patrili medzi najčastejšie nežiaduce reakcie gastrointestinálna toxicita, neutropénia, únava a zvýšenie ALT.

Na základe populačnej farmakokinetickej (PK) a farmakokinetickej farmakodynamickej (PK/PD) analýzy sa predpokladá, že sunitinib v dávkach 25 mg/m²/deň v Schéme 4/2 u pediatrických pacientov (vo veku 6 – 11 a 12 – 17 rokov) s GIST poskytne porovnateľné plazmatické expozície sunitinibu a následne aj profily bezpečnosti a účinnosti ako u dospelých pacientov s GIST liečených 50 mg/deň v Schéme 4/2.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Neexistuje žiadne špecifické antidotum na predávkovanie sunitinibom a liečba predávkovania má spočívať vo všeobecných podporných opatreniach. V indikovaných prípadoch sa môže eliminácia neabsorbovaného liečiva dosiahnuť vracaním alebo výplachom žalúdka. Boli hlásené prípady predávkovania; niektoré prípady boli spojené s nežiaducimi reakciami v súlade so známym bezpečnostným profilom sunitinibu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatiká, inhibítory proteínkinázy; ATC kód: L01XE04

Mechanizmus účinku

Sunitinib inhibuje početné receptorové tyrozínkinázy (RTK), ktoré sa podieľajú na raste nádoru, neoangiogenéze a metastatickom šírení nádoru. Sunitinib bol identifikovaný ako inhibítor receptorov pre doštičkový rastový faktor (PDGFRα a PDGFRβ), receptorov pre rastový faktor cievneho endotelu (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru pre faktor kmeňových buniek (KIT), tyrozínkinázy 3 podobnej Fms (FLT3), receptoru pre faktor stimulujúci kolónie (CSF-1R) a receptoru pre neurotrofický faktor odvodený od gliálnej línie buniek (RET). V biochemických a bunkových testoch vykazuje primárny metabolit podobnú účinnosť ako sunitinib.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Klinická bezpečnosť a účinnosť sunitinibu bola skúmaná v liečbe pacientov s GIST, ktorí boli rezistentní na
imatinib (t.j. počas alebo po liečbe imatinibom u nich došlo k progresii ochorenia), alebo netolerovali imatinib (t.j. počas liečby imatinibom u nich vznikli prejavy závažnej toxicity, ktoré znemožnili pokračovať v liečbe), v liečbe pacientov s MRCC a liečbe pacientov s neresekovateľným pNET.

Účinnosť je pri GIST založená na čase do progresie nádoru (time to tumour progression, TTP) a  zlepšení prežívania, u pacientov s doteraz neliečeným MRCC na prežívaní bez progresie (PFS), resp. na miere objektívnej odpovede (ORR) pri MRCC rezistentnom na cytokíny a na PFS u pacientov s pNET.

Gastrointestinálne stromálne tumory

U pacientov s GIST po zlyhaní liečby imatinibom (medián maximálnej dennej dávky 800 mg) v dôsledku rezistencie alebo intolerancie bola vykonaná počiatočná otvorená štúdia so stúpajúcimi dávkami sunitinibu. Deväťdesiatsedem pacientov bolo zaradených do štúdie pri rôznom dávkovaní a schémach podávania; 55 pacientov dostávalo 50 mg sunitinibu v odporúčanej liečebnej schéme 4 týždne liečba /2 týždne prestávka („schéma 4/2“).

Medián TTP bol v tejto štúdii 34 týždňov (95 % IS = 22,0 - 46,0 týždňov).
 
U pacientov s GIST, ktorí netolerovali imatinib alebo u nich počas alebo po tejto liečbe ochorenie progredovalo (medián maximálnej dennej dávky imatinibu 800 mg), bola vykonaná randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia 3. fázy so sunitinibom. V tejto štúdii bolo randomizovaných 312 pacientov (2 : 1) na perorálne podávanie 50 mg sunitinibu alebo placeba raz za deň v schéme 4/2 až do progresie ochorenia alebo do vyradenia zo štúdie kvôli inej príčine (207 pacientov dostávalo sunitinib, 105 pacientov placebo). Primárny cieľ v rámci hodnotenia účinnosti v tejto štúdii bol TTP definovaný ako čas od randomizácie po prvý objektívny dôkaz progresie nádoru. V čase vopred stanovenej predbežnej analýzy bol medián TTP pri liečbe sunitinibom 28,9 týždňa (95 % IS = 21,3 - 34,1 týždňa) podľa hodnotenia investigátorov a 27,3 týždňa (95 % IS = 16,0 - 32,1 týždňa) podľa hodnotenia nezávislej komisie a zároveň bol štatisticky signifikantne dlhší ako TTP pri liečbe placebom 5,1 týždňa (95 % IS = 4,4 - 10,1 týždňa) podľa hodnotenia investigátorov a 6,4 týždňa (95 % IS = 4,4 - 10,0 týždňa) podľa hodnotenia nezávislej komisie. Rozdiel v celkovom prežívaní (overall survival, OS) vychádzal štatisticky v prospech sunitinibu [miera rizika (hazard ratio, HR): 0,491 (95 % IS: 0,290 – 0,831)]; riziko úmrtia bolo v placebovom ramene dvakrát vyššie v porovnaní so sunitinibovým ramenom.

Po predbežnej analýze účinnosti a bezpečnosti na základe odporúčania nezávislej komisie na monitorovanie dát a bezpečnosti (DSMB) bola štúdia odslepená a pacientom v ramene s placebom bola ponúknutá liečba sunitinibom v otvorenej fáze štúdie.

V otvorenej fáze štúdie dostávalo sunitinib celkovo 255 pacientov vrátane 99 pacientov, ktorí boli pôvodne liečení placebom.
Analýza primárnych a sekundárnych cieľov v otvorenej fáze štúdie opakovane potvrdila výsledky získané v čase predbežnej analýzy, ako je uvedené dole v Tabuľke 2:

Tabuľka 2 – Súhrn cieľov účinnosti (ITT populácia)

	Dvojitozaslepená liečbaa
	Median (95% IS)		Miera rizika		Liečená skupina s placebom s prestupom na aktívnu liečbub
Cieľ	SUNITINIB	Placebo	(95% IS)	p
Primárny: TTP (týždne)
Predbežná analýza	27,3 (16,0 až 32,1)	6,4 (4,4 až 10,0)	0,329 (0,233 až 0,466)	<0,001	-
Finálna analýza	26,6 (16,0 až 32,1)	6,4 (4,4 až 10,0)	0,339 (0,244 až 0,472)	<0,001	10,4 (4,3 až 22,0)
Sekundárny
PFS (týždne) c
Predbežná analýza	24,1 (11,1 až 28,3)	6,0 (4,4 až 9,9)	0,333 (0,238 až 0,467)	<0,001	-
Finálna analýza	22,9 (10,9 až 28,0)	6,0 (4,4 až 9,7)	0,347 (0,253 až 0,475)	<0,001	-
ORR (%) d
Predbežná analýza	6,8 (3,7 až 11,1)	0 (-)	NA	0,006	-
Finálna analýza	6,6 (3,8 až 10,5)	0 (-)	NA	0,004	10,1 (5,0 až 17,8)
OS (týždne) e
Predbežná analýza	-	-	0,491 (0,290 až 0,831)	0,007	-
Finálna analýza	72,7 (61,3 až 83,0)	64,9 (45,7 až 96,0)	0,876 (0,679 až 1,129)	0,306	-
a Výsledky dvojito zaslepenej liečby pochádzajú z ITT populácie s použitím merania centrálneho rádiológa tam, kde to bolo vhodné. b Výsledky účinnosti pre 99 subjektov, ktorým bola zmenená liečba z placeba na Sunitinib Teva po odslepení. Vstupné hodnoty boli vymazané v čase zmeny liečby a analýza účinnosti je založená na hodnotení investigátorov. c Predbežné hodnoty PFS boli aktualizované na základe prepočítania pôvodných údajov. d Výsledky pre ORR sú udávané ako percento pacientov, u ktorých bola potvrdená odpoveď v rámci 95 % IS. e Medián nebol dosiahnutý, pretože údaje ešte neboli zrelé.

Medián OS v ITT populácii bol 72,7 týždňa v skupine pacientov liečených sunitinibom a 64,9 týždňa  v skupine pacientov na placebe (HR 0,876; 95 % IS: 0,679 - 1,129, p = 0,306). V tejto analýze boli do liečebného ramena s placebom zaradení aj pacienti pôvodne randomizovaní na placebo, ktorí následne boli liečení sunitinibom v otvorenej fáze štúdie.

Doteraz neliečený metastatický karcinóm z obličkových buniek
Randomizovaná multicentrická medzinárodná štúdia 3. fázy hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť sunitinibu v porovnaní s interferónom IFN-α bola vykonaná u pacientov s doteraz neliečeným karcinómom z obličkových buniek MRCC. Sedemstopäťdesiat pacientov bolo randomizovaných do liečebných ramien 1:1; pacienti boli liečení buď sunitinibom v opakovaných 6-týždňových cykloch pozostávajúcich zo 4 týždňov perorálneho podávania 50 mg denne, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby (Schéma 4/2), alebo IFN-α podávaným ako subkutánna injekcia s 3 miliónmi jednotiek (MU) prvý týždeň, 6 MU druhý týždeň a 9 MU tretí týždeň a potom 3-krát týždenne obdeň.

Medián trvania liečby sunitinibom bol 11,1 mesiacov (rozsah: 0,4 - 46,1) a 4,1 mesiacov (rozsah 0,1 - 45,6) pri liečbe IFN-α. S liečbou súvisiace závažné nežiaduce účinky (treatment related serious adverse events, TRSAEs) boli hlásené u 23,7 % pacientov liečených sunitinibom a u 6,9 % pacientov liečených IFN-α. Avšak miera prerušenia z dôvodu nežiaducich účinkov bola 20 % pri sunitinibe a 23 % pri IFN-α. Prerušenie podávania sa vyskytlo u 202 pacientov (54 %) na sunitinibe a 141 pacientov (39 %) na IFN-α. Redukcia dávky sa vyskytla u 194 pacientov (52 %) na sunitinibe  a 98 pacientov (27 %) na IFN-α. Pacienti boli liečení do progresie ochorenia alebo do odstúpenia zo štúdie. Primárnym cieľom hodnotenia účinnosti bolo prežívanie bez progresie (progression free survival, PFS). Plánovaná priebežná analýza ukázala štatisticky signifikantnú výhodu pre sunitinib oproti IFN-α, v tejto štúdii medián PFS pre sunitinibom liečenú skupinu bol 47,3 týždňa v porovnaní s 22,0 týždňami pre skupinu liečenú IFN-α; miera rizika bola 0,415 (95 % IS = 0,320 - 0,539, p-hodnota <0,001). Ostatné ciele zahŕňali mieru objektívnej odpovede (objective response rate, ORR), OS a bezpečnosť. Centrálne rádiologické vyšetrenia boli pozastavené po dosiahnutí primárneho cieľa. V čase finálnej analýzy bola ORR stanovená na podklade vyšetrení investigátormi 46 % (95 % IS: 41 - 51) pre rameno so sunitinibom a 12,0 % (95 % IS: 9 - 16) pre rameno s IFN-α (p<0,001).

Liečba sunitinibom bola spojená s dlhším prežívaním v porovnaní s IFN-α. Medián OS bol 114,6 týždňa pre rameno so sunitinibom (95 % IS: 100,1 – 142,9 týždňov) a 94,9 týždňov pre rameno s IFN-α (95 % IS: 77,7 - 117,0 týždňov) pri miere rizika 0,821 (95 % IS: 0,673 - 1,001; p = 0,0510 podľa nestratifikovaného “log-rank“ testu).

Celkové PFS a OS pozorované v ITT populácii, tak ako boli stanovené vyšetrením v centrálnom rádiologickom laboratóriu, sú zhrnuté v tabuľke uvedenej nižšie:

Tabuľka 3 – Súhrn cieľov účinnosti (ITT populácia)

Súhrn výsledkov prežívania bez progresie	Sunitinib (N=375)	IFN-α (N=375)
Pacienti, u ktorých ochorenie neprogredovalo, alebo ktorí nezomreli [n (%)]	161 (42,9)	176 (46,9)
Pacienti, u ktorých bola pozorovaná progresia, alebo ktorí zomreli [n (%)]	214 (57,1)	199 (53,1)
PFS (týždne)
Kvartil (95% IS)
25%	22,7 (18,0 až 34,0)	10,0 (7,3 až 10,3)
50%	48,3 (46,4 až 58,3)	22,1 (17,1 až 24.0)
75%	84,3 (72,9 až 95,1)	58,1 (45,6 až 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Miera rizika (sunitinib oproti IFN-α)	0,5268
95% IS pre mieru rizika	(0,4316 až 0,6430)
Hodnota pa	<0,0001

^aPodľa dvojstranného log-rank testu

Súhrn výsledkov celkového prežívania	Sunitinib (N=375)	IFN-α (N=375)
Pacienti, o ktorých nie je známe, že zomreli [n (%)]	185 (49,3)	175 (46,7)
Pacienti, u ktorých bolo zistené úmrtie [n (%)]'	190 (50,7)	200 (53,3)
OS (týždne)
Kvartil (95% IS
25%	56,6 (48,7 až 68,4)	41,7 (32,6 až 51,6)
50%	114,6 (100,1 až 142,9)	94,9 (77,7 až 117,0)
75%	NA (NA až NA)	NA (NA až NA)
Nestratifikovaná analýza
Miera rizika (sunitinib oproti IFN-α)	0,8209
95% IS pre mieru rizika	(0,6730 až 1,0013)
Hodnota pa	0,0510

^a Podľa dvojstranného log-rank testu
NA: nedostupný (nedosiahnutý)

Metastatický karcinóm z obličkových buniek rezistentný na cytokíny
U pacientov refraktérnych na predchádzajúcu cytokínovú liečbu interleukínom 2 alebo IFN-α bola vykonaná klinická štúdia 2. fázy so sunitinibom. Šesťdesiatim trom pacientom sa podávala začiatočná dávka sunitinibu 50 mg perorálne raz denne počas 4 po sebe nasledujúcich týždňov, po ktorých nasledovali 2 týždne bez liečby, aby sa zavŕšil kompletný 6-týždňový cyklus (Schéma 4/2). Primárnym cieľom v rámci hodnotenia účinnosti bola ORR hodnotená na podklade kritérií pre odpoveď na liečbu u solídnych tumorov (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).

V tejto štúdii bola miera objektívnej odpovede 36,5 % (95 % IS: 24,7 % – 49,6 %) a medián času do progresie (TTP) bol 37,7 týždňa (95 % IS: 24,0 – 46,4 týždňa).

U pacientov s MRCC refraktérnych na predchádzajúcu cytokínovú liečbu bola vykonaná podporná, otvorená, multicentrická štúdia s jedným liečebným ramenom, ktorá hodnotila účinnosť a bezpečnosť sunitinibu. Sunitinib sa podával 106 pacientom v dávke minimálne 50 mg denne podľa Schémy 4/2.

Primárnym cieľom v rámci hodnotenia účinnosti bola v tejto štúdii ORR. Sekundárne ciele boli TTP, trvanie odpovede (duration of response, DR) a OS.

V tejto štúdii bola ORR 35,8 % (95 % IS: 26,8% - 47,5 %). Medián pre DR a OS sa doteraz nedosiahol.

Pankreatické neuroendokrinné nádory
Podporná otvorená, multicentrická štúdia 2. fázy hodnotila účinnosť a bezpečnosť monoterapie sunitinibom v dávke 50 mg denne v Schéme 4/2 [4 týždne liečba, 2-týždňová prestávka v liečbe]
u pacientov s neresekovateľným pNET. V kohorte 66 pacientov s nádorom z buniek pankreatických ostrovčekov bola primárnym cieľom miera odpovede 17 %.

U pacientov s neresekovateľným pNET sa vykonala pivotná multicentrická, medzinárodná, randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná štúdia 3. fázy s monoterapiou sunitinibom.

Pacienti, u ktorých sa vyžadovalo, aby mali potvrdenú progresiu za základe RECIST kritérií v rámci predchádzajúcich 12 mesiacov, boli randomizovaní (1:1) na liečbu buď sunitinibom v dávke 37,5 mg raz denne bez plánovanej prestávky v liečbe (n = 86) alebo placebom (n = 85).

Primárnym cieľom bolo porovnanie PFS u pacientov užívajúcich sunitinib a u pacientov užívajúcich placebo. Ostatné ciele zahŕňali OS, ORR, subjektívne výsledky udávané pacientami (Patient-reported Outcomes, PRO) a bezpečnosť.

Demografické charakteristiky skupín liečených sunitinibom a placebom boli porovnateľné. Navyše malo 49 % pacientov liečených sunitinibom a 52 % pacientov na placebe nefunkčné nádory a 92 % pacientov v oboch ramenách malo metastázy v pečeni.

Použitie somatostatínových analógov bolo v štúdii povolené.

Celkovo 66 % pacientov na sunitinibe v porovnaní so 72 % pacientov na placebe dostávalo predchádzajúcu systémovú liečbu. Navyše 24 % pacientov na sunitinibe v porovnaní s 22 % pacientov na placebe dostávalo analógy somatostatínu.

Pri PFS hodnotenom investigátormi sa pozorovala klinicky signifikantná výhoda sunitinibu oproti placebu. Medián PFS bol 11,4 mesiacov pre rameno so sunitinibom v porovnaní s 5,5 mesiacmi pre rameno s placebom [miera rizika: 0,418 (95 % IS: 0,263 - 0,662), p = 0,0001]; podobné výsledky sa pozorovali, ak sa na stanovenie progresie ochorenia použili odvodené vyšetrenia odpovede nádorov založené na aplikácii RECIST kritérií na merania nádorov investigátormi, ako je uvedené v Tabuľke 4. Miera rizika v prospech sunitinibu sa pozorovala vo všetkých podskupinách pacientov odvodených od hodnotených vstupných charakteristík vrátane analýzy podľa počtu predchádzajúcich systémových terapií. Celkovo 29 pacientov v ramene so sunitinibom a 24 pacientov v ramene s placebom neužívalo predtým žiadnu systémovú terapiu; u týchto pacientov bola miera rizika pre PFS 0,365 (95 % IS:0,156 - 0,857), p = 0,0156. Podobne u 57 pacientov v ramene so sunitinibom (vrátane 28 pacientov s 1 predchádzajúcou systémovou terapiou a 29 pacientov s 2 a viac predchádzajúcimi systémovými terapiami) a u 61 pacientov v ramene s placebom (vrátane 25 pacientov s 1 predchádzajúcou systémovou terapiou a 36 pacientov s 2 a viac predchádzajúcimi systémovými terapiami), bola miera rizika pre PFS 0,456 (95 % IS: 0,264 - 0,787), p = 0,0036.

Tam, kde bola progresia založená na meraní nádorov udávanom investigátormi a kde všetci pacienti cenzurovaní pre iné príčiny ako ukončenie štúdie boli považovaní za PFS príhody, sa vykonala analýza senzitivity PFS. Táto analýza poskytla konzervatívny odhad liečebného efektu sunitinibu
a podporila primárnu analýzu tým, že demonštrovala mieru rizika 0,507 (95% IS: 0,350 - 0,733), p = 0,000193. Pivotná štúdia s pankreatickým NET bola predčasne ukončená na odporúčanie nezávislého Výboru pre monitorovanie liekov (Drug Monitoring Committee) a primárny cieľ sa založil na hodnotení investigátorov, pričom obe skutočnosti mohli ovplyvniť odhad efektu liečby.

S cieľom vylúčiť skreslenia (bias) v hodnotení PFS založenom na vyšetreniach investigátorov sa vykonalo zaslepené nezávislé centrálne hodnotenie skenov; toto hodnotenie potvrdilo hodnotenie investigátorov, ako je uvedené v Tabuľke 4.

Tabuľka 4 – Výsledky účinnosti pNET zo štúdie 3. fázy

Parametre účinnosti	Sunitinib (n = 86)	Placebo (n = 85)	HR (95 % IS)	Hodnota p
Prežívanie bez progresie [medián, mesiace (95 % IS)] podľa hodnotenia investigátorov	11,4 (7,4; 19,8)	5,5 (3,6; 7,4)	0,418 (0,263; 0,662)	0,0001a
Prežívanie bez progresie [medián, mesiace (95 % IS)] podľa odvodených vyšetrení odpovede nádorov založených na aplikácii RECIST kritérií na merania nádorov investigátormi	12,6 (7,4; 16,9)	5,4 (3,5; 6,0)	0,401 (0,252; 0,640)	0,000066a
Prežívanie bez progresie [medián, mesiace (95 % IS)] podľa zaslepeného nezávislého centrálneho prehodnotenia vyšetrení nádorov	12,6 (11,1; 20.6)	5,8 (3,8; 7,2)	0,315 (0,181; 0,546)	0,000015a
Celkové prežívanie [sledovanie počas 5 rokov] [medián, mesiace (95 % IS)]	38,6 (25,6; 56,4)	29,1 (16,4; 36,8)	0,730 (0,504; 1,057)	0,0940a
Miera objektívnej odpovede [%, (95 % IS)]	9,3 (3,2; 15,4)	0	NA	0,0066b

IS = interval spoľahlivosti (Confidence interval) , HR = miera rizika (Hazard ratio),
NA = neaplikovateľné (Not applicable)
^a2-stranný nestratifikovaný log-rank test
^bFisherov exaktný test

Obr. 1 – Kaplan-Meierova krivka PFS v štúdii 3. fázy s pNET




0 3 6 9 12 15 18 21
Čas (mesiace)

Počet ohrozených subjektov

Sunitinib 86 88888886oo868688TEVA TEVA 86	52	34	20	15	4	2
Placebo  85	42	20	9	2	2	2

(Obrázok 1 bol prevzatý z SPC lieku SUTENT)

Údaje o OS neboli zrelé v čase ukončenia štúdie [20,6 mesiacov (95% IS: 20,6; NR) pre rameno so sunitinibom v porovnaní s NR (95% IS: 15,5; NR) pre rameno s placebom, miera rizika: 0,409 (95% IS: 0,187; 0,894), p = 0,204]. V ramene so sunitinibom sa vyskytlo 9 úmrtí a v ramene s placebom 21 úmrtí.

Po progresii ochorenia boli pacienti odslepení a pacientom, ktorí užívali placebo, bola ponúknutá nezaslepená liečba sunitinibom v samostatnej pokračovacej štúdii. V dôsledku predčasného ukončenia štúdie bola liečba ostávajúcich pacientov odslepená a bola im ponúknutá nezaslepená liečba sunitinibom v pokračovacej štúdii. Celkovo 59 z 85 pacientov (69,4 %) z ramena s placebom prešlo na nezaslepenú liečbu sunitinibom po progresii ochorenia alebo pri odslepení v čase predčasného ukončenia. OS pozorované po 5 rokoch sledovania v pokračujúcej štúdii preukázalo mieru rizika 0,730 (95% IS: 0,504; 1,057).

Výsledky dotazníka kvality života od Európskej organizácie pre výskum a liečbu rakoviny (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C-30) ukázali, že celková všeobecná so zdravím súvisiaca kvalita života a päť funkčných domén (fyzická, funkčná, kognitívna, emocionálna a sociálna) sa zachovali u pacientov liečených sunitinibom v porovnaní s placebom s obmedzenými nežiaducimi symptomatickými prejavmi.

Vykonala sa medzinárodná, multicentrická, jednoramenná, otvorená štúdia fázy 4 hodnotiaca účinnosť a bezpečnosť sunitinibu u pacientov s progredujúcim, pokročilým/metastatickým, dobre diferencovaným, neresekovateľným pNET.

Stošesť pacientov (61 pacientov v kohorte bez predchádzajúcej liečby a 45 pacientov v kohorte neskoršej línie) dostalo perorálne liečbu sunitinibom s dávkou 37,5 mg jedenkrát denne v režime kontinuálneho denného dávkovania (CDD – continuous daily dosing).

Medián PFS hodnotený skúšajúcim lekárom bol 13,2 mesiaca v celkovej populácii (95 % IS: 10,9; 16,7) aj v kohorte bez predchádzajúcej liečby (95 % IS: 7,4; 16,8).

Pediatrická populácia
Skúsenosti s užívaním sunitinibu u pediatrických pacientov sú obmedzené (pozri časť 4.2 Pediatrická populácia).

Štúdia fázy I so zvyšujúcou sa dávkou perorálneho sunitinibu sa uskutočnila u pediatrických a mladých dospelých pacientov (vo veku 2 – 21 rokov) s refraktérnymi solídnymi nádormi, pričom väčšina z nich mala pri zaradení do štúdie primárne diagnostikovaný mozgový nádor. V prvej časti štúdie sa pozorovala dávku obmedzujúca kardiotoxicita, a preto sa štúdia zmenila tak, aby sa vylúčili pacienti, ktorí boli predtým vystavení potenciálne kardiotoxickým terapiám (vrátane antracyklínov) alebo ožarovaniu srdca. V druhej časti štúdie, do ktorej boli zahrnutí pacienti s predchádzajúcou protinádorovou liečbou, ale bez rizikových faktorov srdcovej toxicity, bol sunitinib vo všeobecnosti tolerovateľný a klinicky manažovateľný v dávke 15 mg/m²/deň v Schéme 4/2. U žiadneho zo subjektov sa nedosiahla kompletná odpoveď alebo čiastočná odpoveď. Stabilizované ochorenie sa pozorovalo u 6 pacientov (17 %). Jeden pacient s GIST sa zapojil do štúdie na dávkovej úrovni 15 mg/m², pričom sa nedokázal žiadny prínos terapie. Celkovo sa pozorovali podobné nežiaduce reakcie na liek ako u dospelých (pozri časť 4.8).

Uskutočnila sa populačná PK a PK/PD analýza za účelom extrapolovať PK a kľúčové ukazovatele bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientov s GIST (veková skupina 6 – 17 rokov). Táto analýza bola založená na údajoch získaných od dospelých pacientov s GIST alebo solídnymi nádormi a od pediatrických pacientov so solídnymi nádormi. Na základe modelových analýz sa ukázalo, že nižší vek a menšia veľkosť tela nemajú negatívny vplyv na bezpečnosť a účinnosť vo vzťahu k plazmatickej expozícii sunitinibu. Neukázalo sa, že by bol pomer prínosu a rizika pre sunitinib negatívne ovplyvnený nižším vekom a menšou veľkosťou tela a na tento pomer mala hlavný vplyv jeho plazmatická expozícia.

Na základe výsledkov skúšobnej simulácie PK, bezpečnosti a účinnosti sa predpokladá, že začiatočná dávka približne 25 mg/m²/deň v Schéme 4/2 u pediatrických pacientov s GIST (vo veku 6 – 11 a 12 – 17 rokov) poskytne porovnateľné plazmatické expozície sunitinibu a následnú bezpečnosť a účinnosť u dospelých pacientov s GIST liečených 50 mg/deň v Schéme 4/2.

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sunitinibom v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu gastrointestinálneho stromálneho tumoru (GIST) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sunitinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu karcinómu z obličkových buniek a karcinómu obličkovej panvičky (okrem nefroblastómu, nefroblastomatózy, jasnobunkového sarkómu, mezoblastického nefrómu, renálneho medulárneho karcinómu a rabdoidného tumoru obličky) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so sunitinibom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu gastroenteropankreatických neuroendokrinných tumorov (okrem neuroblastómu, neuroganglioblastómu, feochromocytómu) (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika sunitinibu bola hodnotená u 135 zdravých dobrovoľníkov a 266 pacientov so solídnymi nádormi. Farmakokinetika bola podobná u celej sledovanej populácie so solídnymi nádormi a u zdravých dobrovoľníkov.

Pri dávkovaní od 25 mg do 100 mg sa proporcionálne k dávke zvyšuje plazmatická koncentrácia pod krivkou (AUC = area under curve) a C_max. Pri opakovanom podávaní denne sa sunitinib kumuluje
3- až 4-násobne a jeho primárny aktívny metabolit sa kumuluje 7- až 10-násobne. Ustálené koncentrácie sunitinibu a jeho primárneho aktívneho metabolitu sa dosiahnu do 10 až 14 dní. Na 14. deň sú kombinované plazmatické koncentrácie sunitinibu a jeho aktívneho metabolitu 62,9 - 101 ng/ml, čo predstavujú cieľové koncentrácie predpokladané z predklinických údajov na inhibíciu receptorovej fosforylácie in vitro, ktorá vedie in vivo k zastaveniu/redukcii rastu nádorov. Primárny aktívny metabolit tvorí 23 až 37 % celkovej expozície. Pri opakovanom podávaní denne alebo opakovaných liečebných cykloch v testovaných dávkových režimoch sa nepozorovali žiadne signifikantné zmeny farmakokinetiky sunitinibu alebo jeho primárneho aktívneho metabolitu.

Absorpcia
Po perorálnom podaní sunitinibu sa maximálna koncentrácia (C_max) obvykle pozoruje po 6 - 12 hodinách času do dosiahnutia maximálnej koncentrácie (T_max) po podaní.

Potrava neovplyvňuje biologickú dostupnosť sunitinibu.

Distribúcia
V in vitro testoch sa sunitinib, resp. jeho primárny aktívny metabolit viazal na bielkoviny ľudskej plazmy v 95 %, resp. 90 % bez evidentnej závislosti od koncentrácie. Zdanlivý distribučný objem sunitinibu (V_d) bol veľký, 2230 l, čo svedčí o distribúcii do tkanív.

Metabolické interakcie
In vitrokalkulované hodnoty Ki pre všetky cytochrómové testované izoformy CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11) ukazujú, že je nepravdepodobné, aby sunitinib a jeho primárny aktívny metabolit indukovali, v akomkoľvek klinicky významnom rozsahu, metabolizmus iných liečiv, ktoré by mohli byť metabolizované týmito enzýmami.

Biotransformácia
Sunitinib je primárne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4, izoformy cytochrómu P450, pričom vzniká jeho primárny aktívny metabolit, desetylsunitinib, ktorý sa takisto ďalej metabolizuje prostredníctvom toho istého izoenzýmu.

Treba sa vyhnúť súbežnému podávaniu sunitinibu so silným induktormi alebo inhibítormi CYP3A4, lebo môžu byť zmenené plazmatické hladiny sunitinibu (pozri časť 4.4 a 4.5).

Eliminácia
Vylučovanie sa deje predovšetkým prostredníctvom stolice (61 %), vylučovanie nezmeneného liečiva a jeho metabolitov obličkami dosahuje 16 % podanej dávky. Sunitinib a jeho primárny aktívny metabolit boli hlavnými zlúčeninami, ktoré boli identifikované v plazme, moči a stolici, čo predstavovalo 91,5 %, 86,4 %, resp. 73,8 % rádioaktivity v odobraných vzorkách. Menej významné metabolity boli identifikované v moči a stolici, ale spravidla sa nezistili v plazme. Celkový klírens perorálnej dávky (CL/F) je 34 – 62 l/h. Po perorálnom podaní zdravým dobrovoľníkom boli eliminačné polčasy sunitinibu a jeho primárneho aktívneho desetylmetabolitu približne 40 - 60 hodín a 80 - 110 hodín.

Osobitné skupiny pacientov

Porucha funkcie pečene
Sunitinib a jeho primárny metabolit sa metabolizujú prevažne v pečeni. Systémové expozície po jednorazovej dávke sunitinibu boli u jedincov s miernym alebo stredným (trieda A a B klasifikácie podľa Child-Pugha) poškodením pečene podobné v porovnaní s jedincami s normálnou funkciou pečene. Sunitinib sa neskúmal u jedincov so závažným (trieda C klasifikácie podľa Child-Pugha) poškodením pečene.

Zo štúdií u pacientov s nádorovým ochorením boli vylúčení pacienti s hodnotou ALT alebo AST >2,5 x ULN (upper limit of normal = horný limit normy) alebo s hodnotou >5,0 x ULN, ak bolo zvýšenie spôsobené metastázami do pečene.

Poruchafunkcie obličiek
Populačné farmakokinetické analýzy ukázali, že zdanlivý klírens (CL/F) sunitinibu nebol ovplyvnený klírensom kreatinínu v rámci meraného rozmedzia (42 - 347 ml/min). Systémové expozície po podaní jednotlivej dávky sunitinibu boli podobné u pacientov so závažnou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu CL_cr < 30 ml/min) v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (CL_cr > 80 ml/min). Aj keď sa sunitinib a jeho primárny metabolit neeliminovali prostredníctvom hemodialýzy u pacientov s ESRD, celkové systémové expozície boli nižšie o 47 % pre sunitinib a 31 % pre jeho primárny metabolit v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek.

Hmotnosť, skóre
Populačné farmakokinetické analýzy hodnotiace demografické údaje naznačujú, že nie sú potrebné úpravy dávky vzhľadom na hmotnosť alebo skóre ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group).

Pohlavie
Dostupné údaje ukazujú, že ženy môžu mať asi o 30 % nižší zdanlivý klírens (CL/F) sunitinibu ako muži, tento rozdiel však nevyžaduje úpravu dávky.

Pediatrická populácia
Skúsenosti s užívaním sunitinibu u pediatrických pacientov sú obmedzené (pozri časť 4.2 Pediatrická populácia). Realizovali sa populačné PK analýzy spojených dátových súborov od dospelých pacientov s GIST a solídnymi nádormi a pediatrických pacientov so solídnymi nádormi. Uskutočnili sa postupné kovariančné modelové analýzy na vyhodnotenie účinku veku a veľkosti tela (telesnej hmotnosti alebo plochy povrchu tela), ako aj iných spoločných premenných na dôležité PK parametre pre sunitinib a jeho aktívny metabolit. Pokiaľ ide o testované spoločné premenné súvisiace s vekom a veľkosťou tela bol vek signifikantnou spoločnou premennou pre zdanlivý klírens sunitinibu (čím nižší vek pediatrického pacienta, tým nižší zdanlivý klírens). Podobne signifikantnou spoločnou premennou zdanlivého klírensu aktívneho metabolitu bola plocha povrchu tela (čím menšia povrchová plocha tela, tým nižší zdanlivý klírens). Na základe výsledkov finálnej PK modelovej skúšobnej simulácie, berúc do úvahy všetky účinky spoločných premenných, sa predpokladá, že dávka sunitinibu 25 mg/m²/deň u pediatrických pacientov (vo veku 6 – 11 a 12 – 17 rokov) s GIST dosiahne porovnateľné plazmatické expozície sunitinibu ako dávka 50 mg/deň v Schéme 4/2 u dospelých pacientov s GIST.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

V štúdiách toxicity na potkanoch a opiciach boli pri opakovanom podávaní v trvaní do 9 mesiacov primárne účinky na cieľové orgány zistené v tráviacom trakte (vracanie a hnačka u opíc); v nadobličkách (kortikálna kongescia a/alebo hemorágia u potkanov a opíc, s nekrózou a následnou fibrózou u potkanov); v hemolymfopoetickom systéme (hypocelularita kostnej drene a lymfoidná deplécia týmu, sleziny a lymfatických uzlín); v exokrinnej časti pankreasu (degranulácia acinárnych buniek s nekrózou jednotlivých buniek); v slinných žľazách (acinárna hypertrofia); v kostných spojeniach (zhrubnutie rastových platničiek); v maternici (atrofia); a vo vaječníkoch (spomalený vývoj folikulov). Všetky tieto nálezy sa vyskytli pri klinicky relevantných expozičných plazmatických hladinách sunitinibu. Ďalšie účinky pozorované v iných štúdiách zahŕňali: predĺženie QTc intervalu, pokles LVEF a atrofiu semenníkových tubulov, zmnoženie mezangia v obličke, hemorágie v tráviacom trakte a na sliznici úst a hypertrofiu buniek prednej hypofýzy. Predpokladá sa, že zmeny na maternici (atrofia endometria) a rastovej platničke kostí (zahustenie epifyzárnej chrupavky alebo dysplázia chrupavky) súvisia s farmakologickým účinkom sunitinibu. Väčšina týchto prejavov bola reverzibilná po 2 až 6 týždňoch bez liečby.

Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu bol hodnotený in vitro a in vivo. Sunitinib nebol mutagénny pre baktérie pri metabolickej aktivácii v pečeni potkanov. In vitronevyvolal sunitinib štrukturálne chromozómové aberácie v lymfocytoch z periférnej krvi človeka. In vitro sa pozorovala na lymfocytoch z periférnej krvi človeka polyploidia (numerické chromozómové aberácie) v prítomnosti aj neprítomnosti metabolickej aktivácie. U potkanov nebol sunitinib in vivo klastogénny v kostnej dreni. Hlavný aktívny metabolit sa nehodnotil z hľadiska genotoxického potenciálu.

Karcinogenicita
V 1-mesačnej štúdii s perorálnym plnením žalúdka sondou zameranej na zistenie rozsahu dávky
s CDD (v dávkach 0, 10, 25, 75 alebo 200 mg/kg/deň) u rasH2 transgénnych myší sa pri najvyššej testovanej dávke (200 mg/kg/deň) pozoroval karcinóm a hyperplázia Brunnerovych žliaz duodena.

U rasH2 transgénnych myší bola uskutočnená 6-mesačná štúdia s perorálnym plnením žalúdka sondou zameraná na karcinogenicitu s denným podávaním (v dávkach 0, 8, 25, 75 [znížená na 50] mg/kg/deň). Gastroduodenálne karcinómy, zvýšený výskyt sprievodných hemangiosarkómov a/alebo hyperplázia sliznice žalúdka boli pozorované pri dávkach ≥ 25 mg/kg/deň následne po 1- až 6-mesačnej dobe podávania (≥ 7,3-násobok AUC u pacientov, ktorým sa podávala odporúčaná denná dávka).

V 2-ročnej štúdii zameranej na karcinogenicitu u potkanov (v dávkach 0; 0,33; 1 alebo 3 mg/kg/deň) malo podávanie sunitinibu počas 28-dňového cyklu s následnou 7-dňovou prestávkou v liečbe za následok zvýšenie incidencie feochromocytómu a hyperpláziu drene nadobličky samcov potkanov pri dávke 3 mg/kg/deň po > 1-ročnom podávaní (≥ 7,8-násobok AUC u pacientov liečených odporúčanou dennou dávkou). Nádor Brunnerových žliaz duodéna sa objavil u samíc pri dávke ≥ 1 mg/kg/deň a u samcov pri dávke 3 mg/kg/deň a hyperplázia buniek sliznice v žľazovom tkanive žalúdka bola evidentná u samcov pri dávke 3 mg/kg/deň, čo predstavuje ≥ 0,9-, 7,8- a 7,8-násobok AUC v uvedenom poradí u pacientov, ktorým sa podávala odporúčaná denná dávka. Význam malígnych nálezov pozorovaných u (rasH2 transgénnych) myší a potkanov v rámci štúdií karcinogenicity počas liečby sunitinibom pre človeka nie je známy.

Reprodukčná a vývojová toxicita
V štúdiách reprodukčnej toxicity sa nepozorovalo žiadne ovplyvnenie fertility samcov alebo samíc. Avšak v štúdiách toxicity na potkanoch a opiciach sa pri opakovanom podávaní pri dosiahnutí klinicky významných systémových expozičných hladín pozorovalo ovplyvnenie fertility samíc vo forme folikulárnej atrézie, degenerácie žltých teliesok, zmien na endometriu v maternici a poklese hmotnosti maternice a vaječníkov. Pri plazmatických expozičných hladinách predstavujúcich 25-násobok systémovej expozície u ľudí sa pozorovalo ovplyvnenie fertility samcov potkanov vo forme
tubulárnej atrofie v semenníkoch, zníženia počtu spermatozoí v nadsemenníkoch a koloidnej deplécie v prostate a semenných vačkoch.

U potkanov bola zjavná embryonálno-fetálna mortalita vo forme signifikantného poklesu živých plodov, zvýšeného počtu rezorpcií, zvýšenia postimplantačných strát a celkovej straty vrhu u 8 z 28 gravidných samíc pri plazmatických expozičných hladinách predstavujúcich 5,5-násobok systémovej expozície u ľudí. U králikov došlo pri plazmatických expozičných hladinách predstavujúcich 3-násobok systémovej expozície u ľudí k poklesu hmotnosti gravidnej maternice a počtu živých plodov v dôsledku zvýšeného počtu resorpcií, zvýšených postimplantačných strát, ako aj celkovej straty vrhu u 4 zo 6 gravidných samíc. Liečba sunitinibom počas organogenézy viedla u potkanov k vývojovým chybám pozostávajúcim zo zvýšenej incidencie malformácií kostry plodu, charakterizovaných predovšetkým ako spomalená osifikácia hrudných/bedrových stavcov, ktoré sa vyskytli pri plazmatických expozičných hladinách predstavujúcich 5,5-násobok systémovej expozície u ľudí. U králikov predstavovali vývojové chyby častejší výskyt rázštepu pery pri plazmatických expozičných hladinách približne rovnakých ako hladiny pozorované v klinickej praxi; a rázštep pery a podnebia sa vyskytol častejšie pri plazmatických expozičných hladinách predstavujúcich 2,7-násobok systémovej expozície u ľudí.

Sunitinib (v dávkach 0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/deň) bol hodnotený v štúdii zameranej na pre- a postnatálny vývoj u gravidných potkanov. Počas gestácie a laktácie sa znížili prírastky telesnej hmotnosti matky pri dávke > 1 mg/kg/deň, ale nepozorovala sa žiadna toxicita na reprodukciu u matky až do 3 mg/kg/deň (odhadovaná expozícia > 2,3-násobok AUC u pacientov, ktorým sa podávala odporúčaná denná dávka). Pri dávke 3 mg/kg/deň sa u mláďat pozoroval pokles telesnej hmotnosti počas obdobia pred aj po odstavení. Žiadna vývojová toxicita sa nepozorovala pri dávke 1 mg/kg/deň (približná expozícia > 0,9-násobok AUC u pacientov, ktorým sa podávala odporúčaná denná dávka).

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Obsah kapsuly
manitol
povidón (K-25)
kroskarmelóza, sodná soľ
stearan horečnatý

Obal kapsuly
želatína
oxid titaničitý (E171)
žltý oxid železitý (E172)
Dodatočne pre sily 12,5 mg, 25 mg a 50 mg
červený oxid železitý (E172)

Potlačový atrament
šelak
čierny oxid železitý (E172)
propylénglykol
amoniak, koncentrovaný roztok
hydroxid draselný

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Biela fľaštička z polyetylénu s vysokou hustotou (HDPE) a polypropylénovým (PP) detským bezpečnostným uzáverom obsahujúca 30 kapsúl.

PVC/Aclar/PVC/blistre z hliníkovej fólie

Balenie obsahuje 28 alebo 30 tvrdých kapsúl v blistroch alebo 28x1 a 30x1 tvrdých kapsúl v jednotlivých blistroch.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Teva B.V.,
Swensweg 5, 2031 GA Haarlem,
Holandsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Sunitinib Teva 12,5 mg tvrdé kapsuly: 44/0195/18-S
Sunitinib Teva 25 mg tvrdé kapsuly: 44/0196/18-S
Sunitinib Teva 50 mg tvrdé kapsuly: 44/0197/18-S

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:

10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

06/2018