SUGAMMADEX MYLAN 100 MG/ML INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 1x5 ml/500 mg (liek.inj.skl.)

D eti a dospievajúci:
Na rutinnú reverziu po blokáde vyvolanej rokuróniom pri obnovenom výskyte T2 sa u detí a dospievajúcich (2 – 17 rokov) odporúčajú 2 mg/kg sugamadexu.
Na zvýšenie presnosti dávkovania u pediatrickej populácie možno Sugammadex Mylan 100 mg/ml rozriediť na 10 mg/ml (pozri časť 6.6).
Iné situácie rutinných reverzií sa neskúmali, a preto sa neodporúčajú, až kým nebudú dostupné ďalšie údaje.

Akútna reverzia sa u detí a dospievajúcich neskúmala, a preto sa neodporúča, až kým nebudú dostupné ďalšie údaje.

Donosenínovorodenciadojčatá:
U dojčiat (30 dní až 2 roky) sú iba obmedzené skúsenosti s použitím sugamadexu, a u donosených novorodencov (menej ako 30 dní) sa neštudoval Použitie sugamadexu u donosených novorodencov
a dojčiat sa preto neodporúča, až kým nebudú dostupné ďalšie údaje.

Spôsob podávania

Sugamadex sa má podávať intravenózne ako jednorazová bolusová injekcia. Bolusová injekcia sa má
podať rýchlo, v priebehu 10 sekúnd, do existujúcej intravenóznej súpravy (pozri časť 6.6). Sugamadex sa v klinických skúšaniach podával iba ako jednorazová bolusová injekcia.

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Rovnako ako po akejkoľvek inej anestézii s nervovosvalovou blokádou sa odporúča pacienta sledovať v období bezprostredne po operácii na neočakávané udalosti vrátane opätovného výskytu nervovosvalovej blokády.

Sledovanierespiračnejfunkciepočaszotavovania:
Podpora dýchania je povinná u pacientov až do obnovenia primeraného spontánneho dýchania po reverzii nervovosvalovej blokády. I keď je zotavenie z nervovosvalovej blokády úplné, iné lieky
použité počas operácie a po operácii môžu tlmiť respiračnú funkciu, a preto môže byť ešte potrebná podpora dýchania.
Ak sa po extubácii opätovne vyskytne nervovosvalová blokáda, má sa zabezpečiť primeraná ventilácia.

Opätovnývýskytnervovosvalovejblokády:
V klinických štúdiách s osobami liečenými rokuróniom alebo vekuróniom, keď sa sugamadex podal použitím dávky určenej pre hĺbku nervovosvalovej blokády, sa pozorovala incidencia 0,20 %
opätovného výskytu nervovosvalovej blokády na základe nervovosvalového sledovania alebo
klinického dôkazu. Použitie nižších dávok ako sú odporúčané dávky môže viesť k zvýšenému riziku opätovného výskytu nervovosvalovej blokády po úvodnej reverzii a neodporúča sa (pozri časť 4.2
a časť 4.8).

Účinoknahemostázu:
V štúdii s dobrovoľníkmi viedli dávky sugamadexu 4 mg/kg a 16 mg/kg k priemerným maximálnym predĺženiam aktivovaného parciálneho tromboplastínového času (aPTT) o 17 % a 22 % v tomto poradí
a protrombínového času International Normalised Ratio [PT (INR)] o 11 % a 22 % v tomto poradí.
Tieto hraničné priemerné predĺženia aPTT a PT(INR) mali krátke trvanie (≤ 30 minút). Na základe klinickej databázy (N=3 519) a špecifickej štúdie s 1 184 pacientmi, ktorí podstúpili operáciu zlomeniny bedrového kĺbu/chirurgickú výmenu veľkého kĺbu, samotná dávka sugamadexu 4 mg/kg alebo v kombinácii s antikoagulanciami, nemala žiadny klinicky významný účinok na výskyt krvácavých komplikácií počas operácie a po operácii.

V in vitro experimentoch sa zaznamenala farmakodynamická interakcia (predĺženie aPTT a PT) s antagonistami vitamínu K, nefrakcionovaným heparínom, nízkomolekulárnymi heparínmi, rivaroxabanom a dabigatranom, U pacientov, ktorí dostávajú bežnú pooperačnú profylaktickú antikoagulačnú liečbu, táto farmakodynamická interakcia nie je klinicky relevantná. Opatrnosť je potrebná pri zvažovaní použitia sugamadexu u pacientov, ktorí dostávajú antikoagulačnú liečbu kvôli už existujúcemu alebo komorbidnému stavu.

Zvýšené riziko krvácania nie je možné vylúčiť u pacientov:
• s dedičným deficitom faktorov zrážania krvi závislých od vitamínu K;
• s už existujúcimi koagulopatiami;
• liečených kumarínovými derivátmi a pri INR nad 3,5;
• užívajúcich antikoagulanciá, ktorí dostanú dávku sugamadexu 16 mg/kg.
Ak je treba zo zdravotného hľadiska u týchto pacientov podať sugamadex, je potrebné, aby anestéziológ rozhodol, či prínos preváži možné riziko krvácavých komplikácií, zvážiac pacientovu
anamnézu krvácavých epizód a druh zvoleného chirurgického postupu. Ak sa u týchto pacientov podá
sugamadex, odporúča sa monitorovať hemostázu a koagulačné parametre.

Čakaciedobypredopätovnýmpodanímnervovosvalovéhoblokátora(neuromuscularblockingagent,NMBA)poreverziisugamadexom:

Tabuľka 1: Opätovné podanie rokurónia alebo vekurónia po rutinnej reverzii (až do 4 mg/kg
sugamadexu):

Minimálna čakacia doba	NMBA a dávka, ktorá sa má podať
5 minút	1,2 mg/kg rokurónia
4 hodiny	0,6 mg/kg rokurónia alebo 0,1 mg/kg vekurónia

Po opätovnom podaní 1,2 mg/kg rokurónia do 30 minút po podaní sugamadexu sa môže nástup
nervovosvalovej blokády predĺžiť až na približne 4 minúty a trvanie nervovosvalovej blokády sa môže skrátiť až na približne 15 minút.

U pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek má byť na základe farmakokinetického modelovania odporúčaná čakacia doba na opätovné použitie 0,6 mg/kg rokurónia alebo 0,1 mg/kg vekurónia po rutinnej reverzii sugamadexom 24 hodín. Ak sa vyžaduje kratšia čakacia doba, dávka rokurónia na novú nervovosvalovú blokádu má byť 1,2 mg/kg.

Opätovné podanie rokurónia alebo vekurónia po akútnej reverzii (16 mg/kg sugamadexu): Vo veľmi zriedkavých prípadoch, keď to môže byť potrebné, odporúča sa čakacia doba 24 hodín.

Ak je potrebná nervovosvalová blokáda pred uplynutím odporúčanej čakacej doby, musí sa použiť nesteroidový nervovosvalový blokátor. Nástup účinku depolarizujúceho nervovosvalového blokátora môže byť pomalší ako sa očakávalo, pretože značná časť postsynaptických nikotínových receptorov môže byť stále obsadená nervovosvalovým blokátorom.

Poruchafunkcieobličiek:
Sugamadex sa neodporúča používať u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek vrátane pacientov vyžadujúcich dialýzu (pozri časť 5.1).

Miernaanestézia:
Ak sa vyvolala reverzia nervovosvalovej blokády zámerne uprostred anestézie v klinických skúšaniach, niekedy sa zaznamenali prejavy miernej anestézie (pohyb, kašeľ, grimasy a cucanie
tracheálnej hadičky).
Ak sa vyvolá reverzia nervovosvalovej blokády, zatiaľ čo anestézia pokračuje, majú sa podať ďalšie dávky anestetík a/alebo opiátov podľa toho, čo je klinicky vhodné.

V ýrazná bradykardia:
V zriedkavých prípadoch sa v priebehu niekoľkých minút po podaní sugamadexu na reverziu nervovosvalovej blokády pozorovala výrazná bradykardia. Bradykardia môže niekedy viesť k zástave srdca. (Pozri časť 4.8.) Pacienti majú byť dôkladne sledovaní kvôli hemodynamickým zmenám počas a po reverzii nervovosvalovej blokády. Ak sa pozoruje klinicky významná bradykardia, má byť podaná liečba anticholinergikami, ako je atropín.

Poruchafunkciepečene:
Sugamadex sa nemetabolizuje ani nevylučuje pečeňou, preto sa štúdie venujúce sa pacientom
s poruchou funkcie pečene nevykonali. Pacienti s ťažkou poruchou funkcie pečene sa majú liečiť s veľkou opatrnosťou. V prípade, ak je porucha funkcie pečene sprevádzaná koagulopatiou, pozri
informácie o účinku na hemostázu.

Použitienajednotkeintenzívnejstarostlivosti(JIS):
Sugamadex sa neskúmal u pacientov dostávajúcich rokurónium alebo vekurónium v podmienkach JIS.

Použitienareverziunervovosvalovýchblokátorovinýchakorokuróniumalebovekurónium: Sugamadex sa nemá používať na reverziu blokády vyvolanej nesteroidovými nervovosvalovými blokátormi, ako je sukcinylcholín alebo zlúčeniny benzylizochinolínia.
Sugamadex sa nemá používať na reverziu nervovosvalovej blokády vyvolanej steroidovými
nervovosvalovými blokátormi inými ako rokurónium alebo vekurónium, keďže pre takéto situácie nie sú žiadne údaje o účinnosti a bezpečnosti. Obmedzené údaje sú dostupné o reverzii blokády vyvolanej pankuróniom, no v tejto situácii sa neodporúča použiť sugamadex.

Oneskorenéodznenie:
Stavy súvisiace s predĺženým cirkulačným časom, ako je kardiovaskulárne ochorenie, vysoký vek (pozri časť 4.2 čas na odznenie u starších pacientov) alebo edematózny stav (napr. ťažká porucha funkcie pečene), sa môžu spájať s dlhšími časmi odznenia.

Liekovéreakciezprecitlivenosti:
Lekári majú byť pripravení na možné liekové reakcie z precitlivenosti (vrátane anafylaktických reakcií) a použiť nevyhnutné opatrenia (pozri časť 4.8).

Pacientinadiétesregulovanýmpríjmomsodíka:
Tento liek obsahuje až do 9,2 mg sodíka v každom ml, čo zodpovedá 0,5 % WHO odporúčaného maximálneho denného príjmu 2 g sodíka pre dospelú osobu.

4.5 Liekové a iné interakcie

Informácie v tejto časti sa zakladajú na väzbovej afinite medzi sugamadexom a inými liekmi, predklinických experimentoch, klinických štúdiách a simuláciách využívajúcich model zohľadňujúci farmakodynamický účinok nervovosvalových blokátorov a farmakokinetické interakcie medzi nervovosvalovými blokátormi a sugamadexom. Na základe týchto údajov sa neočakávajú žiadne klinicky významné farmakodynamické interakcie s inými liekmi s výnimkou nasledujúcich:
Pre toremifen a kyselinu fusidovú nemožno vylúčiť vytesňovacie interakcie (žiadne klinicky významné zachytávacie interakcie sa neočakávajú).
Pre hormonálne kontraceptíva nemožno vylúčiť klinicky významné zachytávacie interakcie (žiadne
vytesňovacie interakcie sa neočakávajú).

Interakciepotenciálneovplyvňujúceúčinnosťsugamadexu(vytesňovacieinterakcie):
V dôsledku podávania určitých liekov po sugamadexe môže byť teoreticky rokurónium alebo vekurónium vytesnené zo sugamadexu. Ako výsledok môže byť pozorovaný opätovný výskyt nervovosvalovej blokády. V tejto situácii musí byť pacient ventilovaný. Podávanie lieku, ktorý spôsobil vytesnenie, sa má v prípade infúzie zastaviť. V situáciách, kedy možno predpokladať vytesňovacie interakcie, po parenterálnom podaní iného lieku, ku ktorému dôjde v priebehu 7,5 hodín po podaní sugamadexu, sa majú u pacientov starostlivo sledovať prejavy opätovného výskytu nervovosvalovej blokády (približne do 15 minút).

Toremifen:
Pri toremifene, ktorý má relatívne vysokú väzbovú afinitu k sugamadexu a ktorý môže dosiahnuť relatívne vysoké plazmatické koncentrácie, sa môže objaviť vytesnenie vekurónia alebo rokurónia
z komplexu so sugamadexom. Lekári si majú byť vedomí toho, že odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu
0,9 môže byť preto oneskorené u pacientov, ktorým bol v deň operácie podaný toremifen.

Intravenózne podanie kyseliny fusidovej:
Použitie kyseliny fusidovej pred operáciou môže viesť k určitému oneskoreniu odznenia T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9. Po operácii sa neočakáva opätovný výskyt nervovosvalovej blokády, pretože infúzia kyseliny fusidovej trvá niekoľko hodín a krvné hladiny sú kumulatívne počas 2 – 3 dní. Pre opätovné podanie sugamadexu, pozri časť 4.2.

Interakciepotenciálneovplyvňujúceúčinnosťinýchliekov(zachytávacieinterakcie):
V dôsledku podania sugamadexu sa môže znížiť účinnosť určitých liekov v dôsledku znižovania
(voľných) plazmatických koncentrácií. Ak sa spozoruje takáto situácia, lekárovi sa odporúča zvážiť opätovné podanie lieku, podanie terapeuticky rovnocenného lieku (prednostne z inej chemickej skupiny) a/alebo vhodné nefarmakologické intervencie.

Hormonálne kontraceptíva:
Predpokladá sa, že interakcia medzi 4 mg/kg sugamadexu a gestagénom vedie k zníženiu expozície gestagénu (34 % AUC) podobnému ako keď sa denná dávka perorálneho kontraceptíva užije o
12 hodín neskôr, čo by mohlo viesť ku zníženiu účinnosti. Pri estrogénoch sa predpokladá nižší vplyv.
Preto sa podanie bolusovej dávky sugamadexu považuje za ekvivalentné vynechaniu jednej dennej dávky perorálneho steroidového kontraceptíva (buď kombinovaného, alebo samotného gestagénu). Ak sa sugamadex podá v ten istý deň ako sa užije perorálne kontraceptívum, treba postupovať podľa pokynov o vynechaní dávky v písomnej informácii pre používateľku perorálneho kontraceptíva.
V prípade neperorálnych hormonálnych kontraceptív, pacientka musí použiť ďalšiu nehormonálnu metódu kontracepcie nasledujúcich 7 dní a postupovať podľa pokynov v písomnej informácii pre používateľku lieku.

Interakcievdôsledkupretrvávajúcehoúčinkurokuróniaalebovekurónia:
Ak sa po operácii použijú lieky, ktoré zosilňujú nervovosvalovú blokádu, je potrebná špeciálna pozornosť v dôsledku možnosti opätovného výskytu nervovosvalovej blokády. Prosím, zohľadnite zoznam špecifických liekov, ktoré zosilňujú nervovosvalovú blokádu v písomnej informácii pre používateľa rokurónia alebo vekurónia. V prípade, že sa pozoroval opätovný výskyt nervovosvalovej blokády, u pacienta môže byť potrebná mechanická ventilácia a opätovné podanie sugamadexu (pozri časť 4.2).

Interferencieslaboratórnymitestami:
Vo všeobecnosti sugamadex neinterferuje s laboratórnymi testami, s možnou výnimkou analýzy sérového progesterónu. Interferencia s týmto testom sa pozorovala pri plazmatických koncentráciách sugamadexu 100 mikrogramov/ml (maximálna plazmatická hladina po bolusovej injekcii 8 mg/kg).

V štúdii s dobrovoľníkmi viedli dávky sugamadexu 4 mg/kg a 16 mg/kg k priemerným maximálnym predĺženiam aPTT o 17 % a 22 % v tomto poradí a PT(INR) o 11 % a 22 % v tomto poradí.
Tieto hraničné priemerné predĺženia aPTT a PT(INR) mali krátke trvanie (≤  0 minút).
V in vitro experimentoch sa zaznamenala farmakodynamická interakcia (predĺženie aPTT a PT) s antagonistami vitamínu K, nefrakcionovaným heparínom, nízkomolekulárnymi heparínmi, rivaroxabanom a dabigatranom (pozri časť 4.4).

Pediatrickápopulácia
Neuskutočnili sa žiadne formálne interakčné štúdie. Vyššie uvedené interakcie pre dospelých a upozornenia v časti 4.4 sa majú zohľadniť aj u pediatrickej populácie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

G r avidita
Nie sú k dispozícii žiadne klinické údaje o gravidných ženách vystavených účinku sugamadexu. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky na graviditu, embryonálny/fetálny vývoj, pôrod alebo postnatálny vývoj.
Pri podávaní sugamadexu gravidným ženám je potrebná opatrnosť.

Dojčenie
Nie je známe, či sa sugamadex vylučuje do ľudského mlieka. Štúdie na zvieratách preukázali vylučovanie sugamadexu do materského mlieka. Perorálna absorpcia cyklodextrínov je vo
všeobecnosti nízka a neočakáva sa žiadny účinok na dojčené dieťa po podaní jednorazovej dávky
dojčiacim ženám.
Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu sugamadexom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita
Účinky sugamadexu na fertilitu u ľudí sa neskúmali. Štúdie na zvieratách na hodnotenie fertility neodhalili škodlivé účinky.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Sugammadex Mylan nemá žiadny známy vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu
Sugammadex Mylan sa u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok podáva súčasne
s nervovosvalovými blokátormi a anestetikami. Kauzalita nežiaducich udalostí sa preto ťažko hodnotí. Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok boli kašeľ,
komplikácie dýchacích ciest pri anestézii, komplikácie anestézie, procedurálna hypotenzia
a komplikácie liečebného postupu
(časté (≥ 1/100 až < 1/10)).

Tabuľka 2: Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií
Bezpečnosť sugamadexu sa hodnotila u 3 519 špecifických osôb v rámci databázy údajov
o bezpečnosti zhromaždených z fázy 1 – 3. Nasledujúce nežiaduce reakcie sa hlásili v skúšaniach kontrolovaných placebom, pričom osoby dostali anestéziu a/alebo nervovosvalové blokátory
(1 078 osôb vystavených účinku sugamadexu v porovnaní s 544 osobami vystavenými placebu):
[Veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé
(≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000)]

Trieda orgánových systémov	Frekvencie	Nežiaduce reakcie (Preferované termíny)
Poruchy imunitného systému	Menej časté	Liekové reakcie z precitlivenosti (pozri časť 4.4)
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Časté	Kašeľ
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	Časté	Komplikácie dýchacích ciest pri anestézii Komplikácie anestézie (pozri časť 4.4) Procedurálna hypotenzia

Komplikácie liečebného postupu









Opisvybranýchnežiaducichreakcií
Liekové reakcie z precitlivenosti:
U niekoľkých pacientov a dobrovoľníkov (informácie o dobrovoľníkoch, pozri Informácie o zdravých dobrovoľníkoch nižšie) sa vyskytli reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie. Tieto reakcie boli
v klinických skúšaniach u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok hlásené ako menej časté
a frekvencia hlásení po uvedení lieku na trh nie je známa.
Tieto reakcie boli rôzne, od izolovaných kožných reakcií po závažné systémové reakcie (t. j. anafylaxia, anafylaktický šok), a vyskytli sa u pacientov bez predchádzajúcej expozície sugamadexu.
Príznaky spojené s týmito reakciami môžu zahŕňať: návaly horúčavy, urtikáriu, erytematóznu vyrážku,
(ťažkú) hypotenziu, tachykardiu, opuch jazyka, opuch hltanu, bronchospazmus a udalosti súvisiace s obštrukciou pľúc. Ťažké reakcie z precitlivenosti môžu byť fatálne.

Komplikácie dýchacích ciest pri anestézii:
Komplikácie dýchacích ciest pri anestézii zahŕňali vzdorovanie endotracheálnej hadičke, kašeľ, mierne vzdorovanie, prebúdzacia reakcia (arousal reaction) počas chirurgického zákroku, kašeľ počas
anestézie alebo počas chirurgického zákroku, alebo spontánne dýchanie pacienta súvisiace s anestéziou.

Komplikácie anestézie:
Komplikácie anestézie naznačujúce obnovu nervovosvalovej funkcie zahŕňajú pohyb končatiny alebo tela, prípadne kašeľ počas anestézie alebo počas chirurgického zákroku, grimasy alebo cucanie
endotracheálnej hadičky. Pozri časť 4.4, mierna anestézia.

Komplikácie liečebného postupu:
Komplikácie liečebného postupu zahŕňali kašeľ, tachykardiu, bradykardiu, pohyb a zvýšenie srdcovej frekvencie.

Výrazná bradykardia:
Po uvedení lieku na trh sa hlásili ojedinelé prípady výraznej bradykardie a bradykardie so zástavou srdca v priebehu niekoľkých minút po podaní sugamadexu (pozri časť 4.4).

Opätovný výskyt nervovosvalovej blokády:
V klinických štúdiách s osobami liečenými rokuróniom alebo vekuróniom, keď sa sugamadex podal použitím dávky určenej pre hĺbku nervovosvalovej blokády (N=2 022), sa pozorovala incidencia
0,20 % opätovného výskytu nervovosvalovej blokády na základe nervovosvalového sledovania alebo klinického dôkazu (pozri časť 4.4).

Informácie o zdravých dobrovoľníkoch:
V randomizovanej, dvojito zaslepenej štúdii sa skúmala incidencia liekových reakcií z precitlivenosti u zdravých dobrovoľníkov, ktorým podali až 3 dávky placeba (N=76), sugamadexu 4 mg/kg (N=151)
alebo sugamadexu 16 mg/kg (N=148). Hlásenia o podozrení na precitlivenosť posudzovala zaslepená
komisia. Incidencia posudzovanej precitlivenosti bola 1,3 % v skupine s placebom, 6,6 % so sugamadexom 4 mg/kg a 9,5 % so sugamadexom 16 mg/kg. Nehlásili sa žiadne prípady anafylaxie po
podaní placeba alebo sugamadexu 4 mg/kg. Jediný prípad posudzovanej anafylaxie bol pri prvej dávke
sugamadexu 16 mg/kg (incidencia 0,7 %). Neexistuje dôkaz o zvýšenej frekvencii alebo závažnosti precitlivenosti pri opakovanom podávaní sugamadexu.
V predchádzajúcej štúdii podobného dizajnu boli tri posudzované prípady anafylaxie, všetky po
podaní sugamadexu 16 mg/kg (incidencia 2,0 %).

V databáze údajov zhromaždených z fázy 1, nežiaduce udalosti považované za časté (≥ 1/100 až <
1/10) alebo veľmi časté (≥ 1/10)
a frekventovanejšie u osôb liečených sugamadexom ako v skupine s placebom, zahŕňali dysgeúziu
(10,1 %), bolesť hlavy (6,7 %), nevoľnosť (5,6 %), urtikáriu (1,7 %), svrbenie (1,7 %), závraty
(1,6 %), vracanie (1,2 %) a bolesť brucha (1,0 %).

Ďalšie informácie pre osobitné skupiny pacientov

Pacienti s pľúcnymi ťažkosťami:
V údajoch po uvedení lieku na trh a v jednom špecializovanom klinickom skúšaní u pacientov
s anamnézou pľúcnych ťažkostí sa hlásil bronchospazmus ako možná súvisiaca nežiaduca udalosť. Preto u všetkých pacientov s anamnézou pľúcnych ťažkostí si má byť lekár vedomý možného výskytu bronchospazmu.

Pediatrická populácia
Obmedzená databáza naznačuje, že bezpečnostný profil sugamadexu (až do 4 mg/kg) u pediatrických pacientov bol podobný ako u dospelých.

Morbídne obézni pacienti
V klinickom skúšaní zameranom na morbídne obéznych pacientov bol profil nežiaducich reakcií všeobecne podobný profilu u dospelých pacientov v súhrne zo štúdií fázy 1 až 3 (pozri tabuľku 2).

Pacienti so závažným systémovým ochorením
V skúšaní u pacientov klasifikovaných podľa Americkej asociácie anestéziológov (American Society of Anesthesiologists, ASA) ako skupina 3 alebo 4 (pacienti so závažným systémovým ochorením alebo pacienti so závažným systémovým ochorením, ktoré predstavuje neustále ohrozenie života) bol profil nežiaducich reakcií u týchto pacientov skupiny ASA 3 a 4 všeobecne podobný profilu
u dospelých pacientov v súhrne zo štúdií fázy 1 až 3 (pozri tabuľku 2). Pozri časť 5.1.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách sa hlásil 1 prípad náhodného predávkovania 40 mg/kg bez akýchkoľvek významných nežiaducich reakcií. U ľudí sa v štúdiách znášanlivosti sugamadex podával v dávkach až do 96 mg/kg. Žiadne s dávkou súvisiace nežiaduce udalosti ani závažné nežiaduce udalosti sa nehlásili. Sugamadex je možné odstrániť hemodialýzou s vysokopriepustným filtrom, ale nie
s nízkopriepustným filtrom. Na základe klinických štúdií sú plazmatické koncentrácie sugamadexu po
3 až 6-hodinovej dialýze znížené až o 70 %.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: všetky ostatné liečivá, antidotá. ATC kód: V03AB35

Mechanizmusúčinku:
Sugamadex je modifikovaný gama cyklodextrín, ktorý je selektívnym viazačom relaxancií. Tvorí komplex s nervovosvalovými blokátormi rokuróniom alebo vekuróniom v plazme, a tým znižuje
množstvo nervovosvalového blokátora dostupného na väzbu s nikotínovými receptormi na
nervovosvalovej platničke. To vedie k reverzii nervovosvalovej blokády vyvolanej rokuróniom alebo vekuróniom.

Farmakodynamické účinky:
Sugamadex sa podával v rozsahu dávok od 0,5 mg/kg do 16 mg/kg v štúdiách s odpoveďou na dávku rokuróniom vyvolanej blokády (0,6; 0,9; 1,0 a 1,2 mg/kg rokuróniumbromidu s udržiavacími dávkami a bez nich) a vekuróniom vyvolanej blokády (0,1 mg/kg vekuróniumbromidu s udržiavacími dávkami alebo bez nich) pri rôznych časových bodoch/hĺbkach blokády. V týchto štúdiách sa pozoroval jasný vzťah odpovede a dávky.

Klinickáúčinnosťabezpečnosť:
Sugamadex možno podávať v niekoľkých časových bodoch po podaní rokuróniumbromidu alebo vekuróniumbromidu:

Rutinná reverzia – hlboká nervovosvalová blokáda:
V pivotnej štúdii boli pacienti náhodne zaradení do skupiny s rokuróniom alebo vekuróniom. Po poslednej dávke rokurónia alebo vekurónia, pri PTC 1 – 2, sa v randomizovanom poradí podalo
4 mg/kg sugamadexu alebo 70 mg/kg neostigmínu. Čas od začiatku podania sugamadexu alebo
neostigmínu po odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9 bol:

Tabuľka 3: Čas (minúty) od podania sugamadexu alebo neostigmínu pri hlbokej nervovosvalovej blokáde (PTC 1 – 2) po rokuróniu alebo vekuróniu po odznenie T4/T1 pomeru na 0,9

Nervovosvalový blokátor	Liečebná schéma
	Sugamadex (4 mg/kg)	Neostigmín (70 μg/kg)
Rokurónium N Medián (minúty) Rozsah	37 2,7 1,2 – 16,1	37 49,0 13,3 – 145,7
Vekurónium N Medián (minúty) Rozsah	47 3,3 1,4 – 68,4	36 49,9 46,0 – 312,7

Rutinná reverzia – stredná nervovosvalová blokáda:
V inej pivotnej štúdii boli pacienti náhodne zaradení do skupiny s rokuróniom alebo vekuróniom. Po poslednej dávke rokurónia alebo vekurónia, v čase obnoveného výskytu T2, sa podalo 2 mg/kg sugamadexu alebo 50 μg/kg neostigmínu v randomizovanom poradí. Čas od začiatku podania sugamadexu alebo neostigmínu po odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9 bol:

Tabuľka 4: Čas (minúty) od podania sugamadexu alebo neostigmínu v čase obnoveného výskytu
T2 po rokuróniu alebo vekuróniu po odznenie T4/T1 pomeru na hodnotu 0,9

Nervovosvalový blokátor	Liečebná schéma
	Sugamadex (2 mg/kg)	Neostigmín (50 μg/kg)
Rokurónium N Medián (minúty) Rozsah	48 1,4 0,9 – 5,4	48 17,6 3,7 – 106,9
Vekurónium N Medián (minúty) Rozsah	48 2,1 1,2 – 64,2	45 18,9 2,9 – 76,2

Reverzia nervovosvalovej blokády vyvolanej rokuróniom pomocou sugamadexu sa porovnávala s reverziou nervovosvalovej blokády vyvolanou cis-atrakúriom pomocou neostigmínu. V čase obnoveného výskytu T2 sa podala dávka 2 mg/kg sugamadexu alebo 50 μg/kg neostigmínu. Sugamadex viedol k rýchlejšej reverzii nervovosvalovej blokády vyvolanej rokuróniom v porovnaní s reverziou nervovosvalovej blokády vyvolanej cis-atrakúriom pomocou neostigmínu:

T abuľka 5: Čas (minúty) od podania sugamadexu alebo neostigmínu v čase obnoveného výskytu
T 2 po rokuróniu alebo cis-atrakúriu po odznenie T 4 /T 1 pomeru na hodnotu 0,9

Nervovosvalový blokátor	Liečebná schéma
	Rokurónium a sugamadex (2 mg/kg)	Cis-atrakúrium a neostigmín (50 μg/kg)
N Medián (minúty) Rozsah	34 1,9 0,7 – 6,4	39 7,2 4,2 – 28,2

N a akútnu reverziu:
Čas odznenia nervovosvalovej blokády vyvolanej sukcinylcholínom (1 mg/kg) sa porovnával
so sugamadexom (16 mg/kg, o 3 minúty neskôr)-navodeným odznením nervovosvalovej blokády
(1,2 mg/kg) vyvolanej rokuróniom.

Nervovosvalový blokátor Liečebná schéma Rokurónium a sugamadex (16 mg/kg) Sukcinylcholín (1 mg/kg) N Medián (minúty) Rozsah 55 4,2 3,5 – 7,7 55 7,1 3,7 – 10,5

Tabuľka 6: Čas (minúty) od podania rokurónia a sugamadexu alebo sukcinylcholínu po odznenie T1 10 %









V súhrnnej analýze sa hlásili nasledovné časy odznenia pre 16 mg/kg sugamadexu po 1,2 mg/kg
rokuróniumbromidu:

Tabuľka 7: Čas (minúty) od podania sugamadexu 3 minúty po rokuróniu po odznenie T4/T1
pomeru na 0,9; 0,8 alebo 0,7

	T4/T1 na 0,9	T4/T1 na 0,8	T4/T1 na 0,7
N	65	65	65'
Medián (minúty)	1,5	1,3	1,1
Rozsah	0,5 – 14,3	0,5 – 6,2	0,5 – 3,3

Porucha funkcie obličiek:
Dve otvorené štúdie porovnávali účinnosť a bezpečnosť sugamadexu u pacientov podstupujúcich chirurgický zákrok s ťažkou poruchou funkcie obličiek alebo bez neho. V jednej štúdii bol sugamadex
podávaný po blokáde vyvolanej rokuróniom pri 1 – 2 PTC (4 mg/kg; N=68); v ďalšej štúdii bol
sugamadex podávaný v čase obnoveného výskytu T2 (2 mg/kg; N=30). Zotavovanie z blokády bolo
o niečo dlhšie u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek oproti pacientom bez poruchy funkcie obličiek. V týchto štúdiách nebola u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek hlásená žiadna reziduálna nervovosvalová blokáda ani opätovný výskyt nervovosvalovej blokády.

Morbídne obézni pacienti:
V skúšaní so 188 pacientmi diagnostikovanými ako morbídne obézni sa skúmal čas do odznenia strednej alebo hlbokej nervovosvalovej blokády vyvolanej rokuróniom alebo vekuróniom. Pacienti dostali podľa požadovaného stupňa blokády 2 mg/kg alebo 4 mg/kg sugamadexu, ktorý bol dávkovaný podľa skutočnej alebo ideálnej telesnej hmotnosti v randomizovanej, dvojito zaslepenej forme. Medián času do odznenia na pomer zo série štyroch podnetov (train-of-four, TOF) ≥ 0,9 zhrnutý naprieč hĺbkami blokády a nervovosvalovými blokátormi bol u pacientov s dávkovaním podľa skutočnej telesnej hmotnosti (1,8 minúty) štatisticky signifikantne rýchlejší (p < 0,0001) v porovnaní s pacientmi s dávkovaním podľa ideálnej telesnej hmotnosti (3,3 minúty).

Pacienti so závažným systémovým ochorením:
V skúšaní s 331 pacientmi, ktorí boli klasifikovaní ako skupina ASA 3 alebo 4, sa skúmal výskyt arytmií vznikajúcich pri liečbe (sínusová bradykardia, sínusová tachykardia alebo iné srdcové arytmie) po podaní sugamadexu.

U pacientov dostávajúcich sugamadex (2 mg/kg, 4 mg/kg alebo 16 mg/kg) bol výskyt arytmií vznikajúcich pri liečbe všeobecne podobný ako u neostigmínu (50 µg/kg až 5 mg maximálna dávka) + glykopyrolátu (10 µg/kg až 1 mg maximálna dávka). Profil nežiaducich reakcií u pacientov skupiny ASA 3 a 4 bol všeobecne podobný profilu u dospelých pacientov v súhrne zo štúdií fázy 1 až 3, preto sa nevyžaduje úprava dávkovania. Pozri časť 4.8.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetické parametre sugamadexu boli vypočítané z celkového súčtu koncentrácií sugamadexu komplexne viazaného aj komplexne neviazaného. Predpokladá sa, že farmakokinetické parametre, ako je klírens a distribučný objem, sú u anestézovaných osôb pri komplexne viazanom aj komplexne neviazanom sugamadexe rovnaké.

Distribúcia:
Pozorovaný distribučný objem sugamadexu v rovnovážnom stave je približne 11 až 14 litrov
u dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek (na základe konvenčnej, nekompartmentovej farmakokinetickej analýzy). Ani sugamadex, ani komplex sugamadexu a rokurónia sa neviaže na plazmatické proteíny alebo erytrocyty, ako sa potvrdilo in vitro pri použití mužskej plazmy a celej krvi.
Sugamadex vykazuje lineárnu kinetiku v rozsahu dávkovania 1 až 16 mg/kg, ak sa podáva ako i.v. bolusová dávka.

Metabolizmus:
V predklinických a klinických štúdiách sa nepozorovali žiadne metabolity sugamadexu a ako cesta eliminácie sa pozorovalo iba vylučovanie nezmeneného lieku obličkami.

Eliminácia:
U dospelých pacientov s normálnou funkciou obličiek, podstupujúcich anestéziu, je polčas eliminácie (t1/2) sugamadexu približne 2 hodiny a odhadovaný plazmatický klírens približne 88 ml/min. Štúdia hmotnostnej rovnováhy preukázala, že > 90 % dávky sa vylúčilo počas 24 hodín. 96 % dávky sa vylúčilo močom, z ktorých minimálne 95 % možno prisúdiť nezmenenému sugamadexu. Vylučovanie prostredníctvom stolice alebo vydýchnutím vzduchu bolo menej ako 0,02 % dávky. Podanie sugamadexu zdravým dobrovoľníkom viedlo k zvýšenej renálnej eliminácii rokurónia vo forme komplexu.

Osobitné skupiny pacientov:

Poruchafunkcieobličiekavek:
Vo farmakokinetickej štúdii porovnávajúcej pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek a pacientov s normálnou funkciou obličiek boli plazmatické koncentrácie sugamadexu podobné počas prvej
hodiny po podaní a koncentrácie potom klesali rýchlejšie v kontrolnej skupine. Celková expozícia sugamadexu bola predĺžená, čo viedlo k 17-násobne vyššej expozícii u pacientov s ťažkou poruchou
funkcie obličiek. U pacientov s ťažkou nedostatočnosťou obličiek sú nízke koncentrácie sugamadexu detegovateľné najmenej 48 hodín po podaní dávky.
V druhej štúdii porovnávajúcej osoby so stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek a
osoby s normálnou funkciou obličiek sa klírens sugamadexu s klesajúcou funkciou obličiek postupne znížil a t1/2  bol postupne predĺžený. Expozícia bola 2-násobne vyššia u osôb so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek a 5-násobne vyššia u osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek. U osôb
s ťažkou nedostatočnosťou obličiek neboli koncentrácie sugamadexu už detegovateľné po 7 dňoch po podaní dávky.

V ybrané charakteristiky pacientov Priemerné predpokladané FK parametre ( C V % ) Demografia Funkcia obličiek Klírens kreatinínu (ml/min) Klírens (ml/min) Distribučný objem v rovnovážnom stave (l) Eliminačný polčas (v hodinách) Dospelý Normálna 100 88 (22) 12 2 (21) 40 rokov 75 kg Porušená Mierna Stredne ťažká Ťažká 50 30 10 51 (22) 31 (23) 9 (22) 13 14 14 4 (22) 6 (23) 19 (24) Starší Normálna 80 75 (23) 12 2 (21) 75 rokov 75 kg Porušená Mierna Stredne ťažká Ťažká 50 30 10 51(24) 31 (23) 9 (22) 13 14 14 3 (22) 6 (23) 19 (23) Dospievajúci Normálna 95 77 (23) 9 2 (22) 15 rokov 56 kg Porušená Mierna Stredne ťažká Ťažká 48 29 10 44 (23) 27 (22) 8 (21) 10 10 11 3 (22) 5 (23) 17 (23) Dieťa Normálna 51 37 (22) 4 2 (20) 7 rokov 23 kg Porušená Mierna Stredne ťažká Ťažká 26 15 5 19 (22) 11 (22) 3 (22) 4 4 5 3 (22) 5 (22) 20 (25)

T abuľka 8: Súhrn farmakokinetických parametrov sugamadexu podľa vekovej skupiny a funkcie obličiek je uvedený nižšie:



































CV=variačný koeficient

Pohlavie:
Žiadne rozdiely medzi pohlaviami sa nepozorovali.

Rasa:
V štúdii so zdravými japonskými a belošskými osobami sa nepozorovali žiadne klinicky významné rozdiely vo farmakokinetických parametroch. Obmedzené údaje nesvedčia o rozdieloch vo farmakokinetických parametroch u černochov alebo afrických Američanov.

Telesnáhmotnosť:
Populačná farmakokinetická analýza dospelých a starších pacientov nepreukázala žiadny klinicky významný vzťah klírensu a distribučného objemu s telesnou hmotnosťou.

Obezita:
V klinickej štúdii u morbídne obéznych pacientov boli 2 mg/kg a 4 mg/kg sugamadexu dávkované na základe skutočnej telesnej hmotnosti (n=76) alebo ideálnej telesnej hmotnosti (n=74). Expozícia
sugamadexu sa po podaní na základe skutočnej telesnej hmotnosti alebo ideálnej telesnej hmotnosti
zvýšila od dávky závislým, lineárnym spôsobom. Vo farmakokinetických parametroch neboli pozorované žiadne klinicky významné rozdiely medzi morbídne obéznymi pacientmi a bežnou
populáciou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxického potenciálu, reprodukčnej toxicity, lokálnej znášanlivosti alebo kompatibility s krvou neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Sugamadex sa rýchlo vylučuje u predklinických druhov, hoci reziduálny sugamadex sa pozoroval v kostiach a zuboch juvenilných potkanov. Predklinické štúdie na mladých dospelých a zrelých potkanoch dokazujú, že sugamadex nemá nepriaznivý vplyv na farbu zubov alebo kvalitu, štruktúru alebo metabolizmus kostí. Sugamadex nemá vplyv na obnovu zlomenín a remodeláciu kostí.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Kyselina chlorovodíková (na úpravu pH) Hydroxid sodný (na úpravu pH)
Voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi okrem tých, ktoré sú uvedené v časti 6.6. Fyzikálna inkompatibilita sa hlásila s verapamilom, ondansetrónom a ranitidínom.
6.3 Čas použiteľnosti

2 roky

Po prvom otvorení a zriedení sa dokázala chemická a fyzikálna stabilita počas 48 hodín pri teplote
2 °C až 25 °C. Z mikrobiologického hľadiska sa má zriedený liek použiť okamžite. Ak sa nepoužije okamžite, čas uchovávania po prvom otvorení a podmienky pred použitím sú v zodpovednosti používateľa a zvyčajne to nemá byť viac ako 24 hodín pri teplote 2 °C až 8 °C, pokiaľ sa zriedenie neuskutoční na mieste s kontrolovanými a validovanými aseptickými podmienkami.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú liekovku uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2 ml alebo 5 ml roztoku v injekčnej liekovke zo skla typu I uzatvorenej chlórbutylovou gumovou zátkou s hliníkovou obrubou a odklápacím viečkom.
Veľkosti balenia: 1 injekčná liekovka s 2 ml, 10 injekčných liekoviek s 2 ml, 1 injekčná liekovka s
5 ml alebo 10 injekčných liekoviek s 5 ml.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Sugammadex Mylan možno injekčne podať do intravenóznej súpravy s kontinuálnou infúziou nasledovných intravenóznych roztokov: chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %), glukóza 50 mg/ml (5 %), chlorid sodný 4,5 mg/ml (0,45 %) a glukóza 25 mg/ml (2,5 %), Ringerov laktátový roztok, Ringerov roztok, glukóza 50 mg/ml (5 %) v chloride sodnom 9 mg/ml (0,9 %).

Infúzna súprava má byť náležite prepláchnutá (napr. 0,9 % chloridom sodným) medzi podaním Sugammadexu Mylan a iných liekov.

Použitie v pediatrickej populácii
Pre pediatrických pacientov možno Sugammadex Mylan zriediť s použitím roztoku chloridu sodného
9 mg/ml (0,9 %) na koncentráciu 10 mg/ml (pozri časť 6.3).

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36
Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/21/1583/001
EU/1/21/1583/002
EU/1/21/1583/003
EU/1/21/1583/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.