poškodením funkcie pečene (Child Pugh skóre C) (pozri časť 5.2).
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože kompetícia efavirenzu o CYP3A4 môže viesť k inhibícii metabolizmu a vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich účinkov [napr. srdcová arytmia, prolongovaná sedácia alebo útlm dýchania] (pozri časť 4.5).
Kým sa užíva efavirenz, nesmú sa užívať rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) vzhľadom na riziko zníženia plazmatických koncentrácií a zníženie klinických účinkov efavirenzu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Efavirenz sa nesmie podávať sám na liečbu HIV alebo pridávať ako jediné liečivo k neúspešnému režimu. Keď sa efavirenz podáva ako monoterapia, rovnako ako pri všetkých ďalších nenukleozidových inhibítoroch reverznej transkriptázy (NNRTI) veľmi rýchlo vzniká rezistentný vírus. Pri výbere nových antiretrovírusových látok, ktoré sa budú podávať v kombinácii
s efavirenzom, treba zohľadniť možnosť skríženej rezistencie vírusu (pozri časť 5.1).
Pri predpisovaní liekov súčasne so STOCRIN-om majú lekári postupovať podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností lieku.
Pacientov je potrebné informovať, že zatiaľ nebolo dokázané, že by súčasná antiretrovírusová liečba vrátane efavirenzu zabránila riziku prenosu HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo kontaminovanej krvi. Aj naďalej je preto potrebné dodržiavať príslušné opatrenia.
Ak sa v dôsledku podozrenia na intoleranciu preruší podávanie akéhokoľvek antiretrovírusového lieku v kombinovanom režime je potrebné zodpovedne zvážiť vysadenie všetkých súčasne podávaných antiretrovírusových liekov. Pri odoznení príznakov intolerancie je potrebné začať znovu podávať antiretrovírusové lieky súčasne. Intermitentná monoterapia a následné znovunasadenie antiretrovírusových liekov sa neodporúča, pretože sa tým zvyšuje možnosť selekcie rezistentného vírusu.
Vyrážka: V klinických štúdiách s efavirenzom sa pozorovala vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktorá spravidla pri pokračovaní liečby ustúpi. Podanie vhodných antihistaminík a/alebo kortikosteroidov môže zlepšiť znášanlivosť a urýchliť ústup vyrážky. U menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom sa vyskytla vyrážka ťažkého stupňa s pľuzgiermi, mokvavou deskvamáciou alebo ulceráciou. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %. Podávanie efavirenzu sa musí prerušiť u pacientov, u ktorých vznikne vyrážka ťažkého stupňa spojená s pľuzgiermi, deskvamáciou, postihnutím slizníc alebo horúčkou. Ak sa terapia efavirenzom preruší, treba tiež zvážiť prerušenie terapie inými antiretrovírusovými látkami, aby sa tak zabránilo vzniku rezistentného vírusu (pozri časť 4.8).
Vyrážka bola hlásená u 26 z 57 detí (46 %) liečených efavirenzom počas 48 týždňov, pričom u 3 pacientov bola ťažkého stupňa. U detí možno uvážiť profylaktické podanie vhodných antihistaminík pred nasadením liečby efavirenzom.
Pacienti, ktorým bola kvôli vyrážke vysadená liečba inými NNRTI, môžu mať vyššie riziko vzniku vyrážky počas liečby efavirenzom.
Psychické príznaky: U pacientov liečených efavirenzom boli hlásené psychické nežiaduce účinky. Pacienti s predchádzajúcou anamnézou psychických porúch majú väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov. Obzvlášť ťažká depresia bola častejšia u pacientov s anamnézou depresie. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené ťažká depresia, suicidálna smrť, halucinácie
a psychotické správanie. Pacienti majú byť poučení, že ak sa objavia príznaky, ako sú ťažká depresia, psychóza alebo suicidálne úmysly, majú ihneď kontaktovať svojho lekára, aby sa zhodnotila možnosť, či symptómy súvisia s užívaním efavirenzu a ak áno, aby sa určilo, či riziká pokračujúcej liečby neprevážia nad prínosom (pozri časť 4.8).
Príznaky zo strany nervového systému: Často hlásenými nežiaducimi účinkami u pacientov, ktorí užívali efavirenz 600 mg denne v klinických štúdiách, sú závrat, nespavosť, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov (pozri časť 4.8). Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. Pacienti majú byť informovaní, že ak sa objavia tieto časté príznaky, pravdepodobne sa zlepšia pri pokračovaní v liečbe
a nepredikujú následný začiatok niektorého z menej častých psychických príznakov.
Záchvaty: U pacientov užívajúcich efavirenz boli zriedkavo pozorované kŕče, spravidla u pacientov so známou anamnézou záchvatov. Pacienti, ktorí súčasne užívajú antikonvulzíva primárne metabolizované pečeňou, ako napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital, si môžu vyžadovať periodické monitorovanie plazmatických hladín. V štúdii interakcie liekov boli plazmatické koncentrácie karbamazepínu znížené, ak sa podával karbamazepín spolu s efavirenzom (pozri časť
4.5). Opatrne sa musí pristupovať ku každému pacientovi s anamnézou záchvatov.
Vplyv potravy: Podanie STOCRIN-u súčasne s potravou môže zvýšiť expozíciu efavirenzu (pozri časť
5.2) a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov. STOCRIN sa odporúča užívať na
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie („Combination Antiretroviral Therapy“, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény
a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé dôsledky týchto účinkov nie sú v súčasnosti známe. Znalosť o mechanizme nie je kompletná. Bola vyslovená hypotéza o vzťahu medzi viscerálnou lipomatózou a PI a lipoatrofiou a NRTI. Zvýšené riziko lipodystrofie bolo spojené
s individuálnymi faktormi, ako starší vek a s faktormi so vzťahom ku lieku, ako napr. dlhšie trvanie
antiretrovírusovej liečby a asociované metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie má zahŕňať
zhodnotenie fyzikálnych znakov redistribúcie tuku. Pozornosť sa má venovať meraniu tukov
a glukózy v krvi nalačno. Poruchy lipidov sa majú riešiť tak, ako je klinicky vhodné (pozri časť 4.8).
Osteonekróza: aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii („Combination Antiretroviral Therapy“, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Osobitné skupiny pacientov
Hepatálne ochorenie: Vzhľadom na to, že efavirenz je rozsiahle metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 a klinické skúsenosti u pacientov s chronickým ochorením pečene sú obmedzené, pri podávaní efavirenzu pacientom s ochorením pečene mierneho až stredného stupňa sa musí postupovať opatrne. U pacientov sa má pozorne sledovať výskyt nežiaducich účinkov závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému. Ochorenie pečene treba sledovať pomocou pravidelných laboratórnych vyšetrení (pozri časť 4.2).
Bezpečnosť a účinnosť efavirenzu nebola stanovená u pacientov so závažnými hepatálnymi poruchami. Efavirenz je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.3). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou majú vysoké riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. Pacienti
s existujúcou pečeňovou dysfunkciou zahŕňajúcou chronickú aktívnu hepatitídu majú zvýšenú
frekvenciu abnormalít pečeňovej funkcie počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby a majú byť monitorovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak je prítomný dôkaz zhoršenia pečeňového ochorenia alebo pretrváva elevácia sérových transamináz nad 5-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia má sa zvážiť prínos pokračovania liečby efavirenzom voči potenciálnym rizikám významného toxického pôsobenia na pečeň. U takýchto pacientov sa musí zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).
U pacientov liečených inými liekmi, ktoré pôsobia toxicky na pečeň, sa tiež odporúča monitorovať pečeňové enzýmy. V prípade súčasnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C, konzultujte, prosím, príslušnú informáciu o lieku pre tieto lieky.
Renálna insuficiencia: U pacientov s renálnou insuficienciou sa farmakokinetika efavirenzu nesledovala; do moču sa však vylučuje v nezmenenej forme menej ako 1 % podanej dávky efavirenzu, takže vplyv renálnej poruchy na elimináciu efavirenzu by mal byť minimálny (pozri časť 4.2).
U pacientov s ťažkým renálnym zlyhaním nie sú skúsenosti, preto sa odporúča túto populáciu
pacientov veľmi prísne sledovať z hľadiska bezpečnosti.
Starší pacienti: V klinických štúdiách bol hodnotený nedostatočný počet starších pacientov na to, aby sa zistilo, či reagujú odlišne než mladší pacienti.
Deti: Efavirenz nebol hodnotený u detí vo veku do 3 rokov alebo s telesnou hmotnosťou pod 13 kg. Preto sa efavirenz nemá podávať deťom mladším ako 3 roky.
Laktóza: Tento liek obsahuje 342 mg lakózy v každej 600 mg dennej dávke. Toto množstvo pravdepodobne nie je schopné vyvolať príznaky laktózovej intolerancie.
Pacienti so zriedkavými dedičnými ťažkosťami galaktózovej intoleranice, Lappovou laktázovou deficienciou alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať efavirenz perorálny roztok, ktorý neobsahuje laktózu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Efavirenz je induktor CYP3A4 a inhibítor niektorých izoenzýmov CYP vrátane CYP3A4 (pozri časť
5.2). Pri súčasnom podaní s efavirenzom môže dôjsť k zníženiu plazmatických koncentrácií iných látok, ktoré sú substrátom CYP3A4. Expozícia efavirenzu sa môže tiež zmeniť pri podaní s liekmi alebo potravou (napr. grapefruitovou šťavou), ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP3A4.
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože inhibícia ich metabolizmu môže viesť k závažným, život ohrozujúcim príhodám (pozri časť 4.3).
Súčasné podávanie s antiretrovírusovými látkami
Proteázové inhibítory
Amprenavir: Hoci sa preukázalo, že efavirenz u dospelých znížil Cmax, AUC a Cmin amprenaviru
približne o 40 %, keď sa podáva amprenavir v kombinácii s ritonavirom účinok efavirenzu je
potlačený farmakokineticky zvýšeným účinkom ritonaviru. Preto, ak sa efavirenz podáva v kombinácii s amprenavirom (600 mg dvakrát denne) a ritonavirom (100 alebo 200 mg dvakrát denne) nie je potrebná úprava dávky. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii
s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Ďalej nie je potrebná úprava dávky pre žiaden z liekov, ak sa efavirenz podáva v kombinácii
s amprenavirom a nelfinavirom. Liečba efavirenzom v kombinácii s amprenavirom a sachinavirom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že by sa expozícia obidvom PI signifikantne znížila. Nie je možné poskytnúť žiadne dávkové odporúčania pre súčasné podávanie amprenaviru s iným PI a efavirenzom u detí a u pacientov s renálnym poškodením. U pacientov s hepatálnym poškodením je potrebné sa vyhnúť týmto kombináciám.
Atazanavir: Súčasné podanie efavirenzu a atazanaviru v kombinácii s ritonavirom môže viesť
k vzostupu expozície efavirenzu, čo môže zhoršiť profil znášanlivosti efavirenzu. Súčasné podanie
600 mg efavirenzu s atazanavirom v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru vyústilo do podstatného poklesu expozície atazanaviru, vyžadujúc úpravu dávky atazanaviru (pozri súhrn charakteristických vlastností pre atazanavir).
Indinavir: Pri podaní indinaviru (800 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (200 mg každých 24 hodín) došlo k zmenšeniu AUC pre indinavir o približne 31 % a Cmin o približne 40 %. Pri podaní indinaviru vo vyššej dávke (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (600 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zmenšeniu AUC v priemere o 33-46 % a Cmin o 39-57 % (rozsah predstavujú diurnálne zmeny) v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne v štandardnej dávke
(800 mg každých 8 hodín). Podobné rozdiely v AUC a Cmin pre indinavir sa pozorovali
u HIV-infikovaných pacientov, ktorí dostali indinavir (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom
(600 mg raz denne), v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne (800 mg každých
8 hodín). Hoci klinický význam poklesu koncentrácií indinaviru nebol stanovený, treba brať do úvahy rozsah pozorovanej farmakokinetickej interakcie, keď sa vyberá dávkovacia schéma obsahujúca aj efavirenz aj indinavir.
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne neinfikovaným dobrovoľníkom (n=14), došlo k poklesu AUC pre indinavir o približne 25 %, Cmin
o približne 50 % a Cmax o približne 17 % v porovnaní s tým, keď bol indinavir/ritonavir 800/100 mg
dvakrát denne podaný bez efavirenzu. Geometrický priemer Cmin pre indinavir (0,33 mg/l), keď bol
podaný s ritonavirom a efavirenzom, bol vyšší ako historický priemer Cmin (0,15 mg/l), keď bol
indinavir podaný sám v dávke 800 mg každých 8 hodín. Farmakokinetika efavirenzu podaného
v kombinácii s indinavirom/ritonavirom bola porovnateľná s farmakokinetikou efavirenzu samého
(600 mg raz denne).
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne HIV-1 infikovaným pacientom (n=6), farmakokinetika indinaviru a efavirenzu bola vo všeobecnosti porovnateľná s farmakokinetickými údajmi neinfikovaných dobrovoľníkov.
Ak sa podáva efavirenz s indinavirom alebo indinavirom/ritonavirom, nie je potrebné upravovať
dávku efavirenzu. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Lopinavir/ritonavir: Ak sa užívaefavirenz v kombinácii s dvoma NRTI lopinavirom/ritonavirom v dávke 533/133 mg dvakrát denne dosiahli sa rovnaké plazmatické koncentrácie lopinaviru
v porovnaní s lopinavirom/ritonavirom v dávke 400/100 mg dvakrát denne bez efavirenzu (historické údaje). Ak sa podávajú súčasne s efavirenzom, má sa zvážiť 33 % zvýšenie dávok lopinaviru/ritonaviru (4 kapsuly/~ 6,5 ml dvakrát denne namiesto 3 kapsúl/5 ml dvakrát denne). Opodstatnená je opatrnosť, pretože táto úprava dávky nemusí byť dostačujúca u niektorých pacientov. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Nelfinavir: Pri podaní s efavirenzom sa zvyšuje AUC pre nelfinavir o 20 % a Cmax o 21 %. Táto kombinácia sa spravidla dobre znáša a pri podaní kombinácie nelfinaviru s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávky.
Ritonavir: Súčasné podávanie efavirenzu a ritonaviru môže viesť k zvýšeniu expozície efavirenzu. Pri podávaní efavirenzu s ritonavirom v dávke 500 mg alebo 600 mg dvakrát denne nebola táto kombinácia dobre znášaná (vyskytli sa napr. závrat, nauzea, parestézie a zvýšené pečeňové enzýmy). Dostatočné údaje ohľadom tolerancie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg jedenkrát alebo dvakrát denne) nie sú dostupné. Ak sa efavirenz používa v režime zahŕňajúcom nízku dávku ritonaviru, má byť zvážená možnosť zvýšenia incidencie nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom, a to v dôsledku možnej farmakodynamickej interakcie.
Sachinavir: Pri súčasnom podávaní sachinaviru (1 200 mg trikrát denne v liekovej forme mäkké kapsuly) a efavirenzu došlo k poklesu AUC pre sachinavir o 62 % a Cmax o 50 %. Použitie efavirenzu v kombinácii so sachinavirom ako jediným PI sa neodporúča.
Sachinavir/ritonavir: O potenciálnych interakciách efavirenzu s kombináciou sachinaviru a ritonaviru nie sú údaje. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri vyššie uvedenú časť o ritonavire.
NRTI: Štúdie interakcie medzi efavirenzom a kombináciou zidovudínu a lamivudínu boli uskutočnené na pacientoch infikovaných HIV. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Špecifické štúdie interakcie s efavirenzom a inými NRTI neboli uskutočnené. Klinicky významné interakcie sa neočakávajú, keďže NRTI sú metabolizované inou cestou ako efavirenz a je nepravdepodobné, že by dochádzalo ku kompetícii o rovnaké metabolické enzýmy a cesty eliminácie.
NNRTI: S efavirenzom v kombinácii s inými NNRTI neboli uskutočnené štúdie a nie sú známe možnosti farmakokinetických alebo farmakodynamických interakcií.
Antimikrobiálne látky
Rifamycíny: U neinfikovaných dobrovoľníkov rifampicín znížil AUC efavirenzu o 26 % a Cmax
o 20 %. Pri súčasnom podaní s rifampicínom je nutné zvýšiť dávku efavirenzu na 800 mg denne.
Úprava dávky rifampicínu sa pri súčasnom podávaní s efavirenzom neodporúča. V jednej štúdii
u neinfikovaných dobrovoľníkov efavirenz znížil Cmax rifabutínu o 32 % a AUC o 38 %. Rifabutín nemal signifikantný účinok na farmakokinetiku efavirenzu. Tieto údaje naznačujú, že denná dávka rifabutínu sa má zvýšiť o 50 % ak sa podáva s efavirenzom a že dávka rifabutínu sa môže zdvojnásobiť v režimoch, v ktorých je rifabutín podávaný dva alebo trikrát týždenne v kombinácii s efavirenzom.
Makrolidové antibiotiká
Azitromycín: Súčasné podanie jednorazovej dávky azitromycínu a viacnásobných dávok efavirenzu
neinfikovaným dobrovoľníkom neviedlo ku klinicky významnej farmakokinetickej interakcii. Pri podaní azitromycínu spolu s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávkovanie.
Klaritromycín: Súčasné podávanie 400 mg efavirenzu raz denne s klaritromycínom podávaným
v dávke 500 mg každých 12 hodín počas siedmich dní viedlo k významnému účinku efavirenzu na farmakokinetiku klaritromycínu. Pri použití klaritromycínu v kombinácii s efavirenzom došlo
k poklesu AUC klaritomycínu o 39 % a Cmax o 26 % a k zvýšeniu AUC aktívneho hydroxymetabolitu klaritromycínu o 34 % a Cmax o 49 %. Klinický význam týchto zmien v plazmatických hladinách klaritromycínu nie je známy. Počas podávania efavirenzu a klaritromycínu vznikla u 46 %
neinfikovaných dobrovoľníkov vyrážka. Žiadna úprava dávkovania efavirenzu sa pri jeho súčasnom podávaní s klaritromycínom neodporúča. Môže sa zvážiť podanie alternatívnych liečiv namiesto klaritromycínu.
Iné makrolidové antibiotiká, napr. erytromycín neboli sledované v kombinácii s efavirenzom.
Antimykotiká
Vorikonazol: Súčasné podanie efavirenzu (400 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (200 mg perorálne dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom viedlo k 2-cestnej interakcii. AUC a Cmax vorikonazolu v ustálenom stave sa znížili v priemere o 77 % a 61 %, v uvedenom poradí, zatiaľ čo AUC a Cmax efavirenzu v ustálenom stave sa zvýšili v priemere o 44 % a 38 %, v uvedenom poradí. Súčasné podanie štandardných dávok efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikované.
Po súčasnom podaní efavirenzu (300 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (400 mg dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zníženiu AUC vorikonazolu o 7 % a zvýšeniu Cmax o 23 % v porovnaní s podaním samotného vorikonazolu 200 mg dvakrát denne. Tieto rozdiely sa nepovažovali za klinicky signifikantné. AUC efavirenzu sa zvýšila o 17 % a Cmax zostala rovnaká
v porovnaní s podaním samotného efavirenzu 600 mg raz denne.
Ak sa efavirenz podáva súčasne s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa má zvýšiť na
400 mg dvakrát denne a dávka efavirenzu sa má redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodné dávkovanie efavirenzu.
Itrakonazol: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s itrakonazolom (200 mg perorálne každých 12 hodín) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC, Cmax a Cmin itrakonazolu o 39 %, 37 % a 44 %, v uvedenom poradí, a hydroxyitrakonazolu o 37 %, 35 % a 43 %, v uvedenom poradí, v porovnaní so samostatne podaným itrakonazolom. Farmakokinetika efavirenzu nebola ovplyvnená. Keďže nie je možné stanoviť odporúčanú dávku itrakonazolu, má sa zvážiť alternatívna antimykotická liečba.
Iné antimykotiká: Pri súčasnom podaní flukonazolu s efavirenzom neinfikovaným dobrovoľníkom sa nepozorovali klinicky významné farmakokinetické interakcie. Potenciál interakcií efavirenzu s inými imidazolovými antimykotikami, napr. ketokonazolom nebol skúmaný.
Antikonvulzíva
Karbamazepín: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) a karbamazepínu (400 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom malo za následok dvojsmernú interakciu. Ustálený stav AUC karbamazepínu klesol o 27 %, Cmax o 20 % a Cmin o 35 %, kým ustálený stav AUC, Cmax a Cmin efavirenzu klesli o 36 %, 21 % a 47 %. Ustálený stav AUC, Cmax a Cmin aktívneho karbamazepínového epoxidového metabolitu ostali nezmenené. Plazmatické hladiny karbamazepínu sa majú pravidelne monitorovať. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o súčasnom podávaní vyšších dávok jednotlivých
liekov, preto nie je možné odporučiť dávku a má sa zvážiť liečba alternatívnym antikonvulzívom.
Iné antikonvulzíva: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o potenciálnych interakciách efavirenzu
s fenytoínom, fenobarbitalom alebo inými antikonvulzívami, ktoré sú substrátmi izoenzýmov
CYP450. Keď sa efavirenz podáva súčasne s týmito látkami, existuje možnosť zníženia alebo zvýšenia plazmatických koncentrácií každej látky; preto sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín. Špecifické interakčné štúdie s efavirenzom a vigabatrínom alebo gabapentínom sa nevykonali. Klinicky významné interakcie sa nepredpokladajú, nakoľko vigabatrín a gabapentín sú elmiminované výlučne nezmenené močom a je nepravdepodobné, že by súťažili o tie isté metabolické enzýmy a eliminačné dráhy ako efavirenz.
Látky znižujúce lipidy
U neinfikovaných dobrovoľníkov sa pri súčasnom podaní efavirenzu s inhibítormi HMG-CoA reduktázy atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom zistilo zníženie plazmatických koncentrácií statínu. Hladiny cholesterolu sa majú pravidelne monitorovať. Môže byť potrebná úprava dávky statínov (pozri súhrn charakteristických vlastností statínu).
Atorvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s atorvastatínom (10 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax atorvastatínu
o 43 %, resp. o 12 %, 2-hydroxyatorvastatínu o 35 %, resp. 13 %, 4-hydroxyatorvastatínu o 4 %, resp.
47 % a celkových aktívnych inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 34 %, resp. 20 % v porovnaní s atorvastatínom podaným samostatne.
Pravastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s pravastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax pravastatínu o 40 %, resp. o 18 % v porovnaní s pravastatínom podaným samostatne.
Simvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) so simvastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax simvastatínu o 69 %, resp. o 76 %, kyseliny simvastatínovej o 58 %, resp. 51 %, celkových aktívnych inhibítorov
HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp. 62 % a celkových inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp.
70 % v porovnaní so simvastatínom podaným samostatne.
Súčasné podanie efavirenzu s atorvastatínom, pravastatínom a simvastatínom neovplyvnilo hodnoty
AUC a Cmax efavirenzu. Pre efavirenz nie je potrebná úprava dávky.
Iné interakcie
Antacidá/famotidín: Ani antacidá obsahujúce hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý ani famotidín nemenili absorpciu efavirenzu u neinfikovaných dobrovoľníkov. Tieto údaje naznačujú, že zmena pH žalúdka inými liekmi pravdepodobne nebude ovplyvňovať absorpciu efavirenzu.
Perorálne kontraceptíva: Sledovala sa len etinylestradiolová zložka perorálnych kontraceptív. Po podaní viacnásobných dávok efavirenzu sa zväčšila AUC jednorazového podania etinylestradiolu
(37 %). Nepozorovali sa významné zmeny v Cmax etinylestradiolu. Klinický význam týchto účinkov nie je známy. Po jednorazovej dávke etinylestradiolu sa nepozoroval žiadny účinok na Cmax alebo AUC efavirenzu. Vzhľadom na to, že možná interakcia efavirenzu s perorálnymi kontraceptívami nie je úplne preskúmaná, okrem perorálnych kontraceptív sa musí používať spoľahlivá bariérová antikoncepčná metóda.
Metadón: V štúdii narkomanov intravenózne infikovaných HIV, súbežné podávanie efavirenzu s metadónom viedlo k zníženiu plazmatických hladín metadónu a k opiátovým abstinenčným príznakom. Aby sa zmiernili abstinenčné príznaky bola dávka metadónu zvýšená v priemere o 22 %. Pacientov je potrebné sledovať, či nemajú abstinenčné príznaky a podľa potreby im zvýšiť dávku metadónu tak, aby sa abstinenčné príznaky zmiernili.
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum): Plazmatické hladiny efavirenzu môžu byť znížené súčasným užívaním rastlinných prípravkov ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Toto je v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich lieky a/alebo transportných proteínov ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú užívať súčasne
s efavirenzom. Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, ukončite jeho užívanie a skontrolujte
vírusové hladiny a ak je možné aj hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu môžu stúpnuť po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného a môže byť potrebná úprava dávky efavirenzu. Indukujúci účinok ľubovníka bodkovaného môže pretrvávať najmenej 2 týždne po skončení liečby (pozri časť 4.3).
Antidepresíva: Ak sa paroxetín a efavirenz podávali súčasne, nepreukázali sa žiadne klinicky signifikantné účinky na farmakokinetické parametre. Keď sa podávajú tieto lieky súčasne, nie je potrebná žiadna úprava dávky ani efavirenzu ani paroxetínu. Pretože fluoxetín má podobný metabolický profil ako paroxetín, to znamená, že má silný inhibičný účinok na CYP2D6, predpokladá sa tiež slabá interakcia pre fluoxetín. Sertralín, substrát CYP3A4, neovplyvňoval signifikantne farmakokinetiku efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax, C24 a AUC sertralínu o 28,6 až 46,3 %. Zvýšenie dávok sertralínu má byť na základe klinickej odpovede.
Cetirizín: H1-antihistaminikum, cetirizín nemal žiaden klinicky signifikantný účinok na farmakokinetické parametre efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax cetirizínu o 24 % ale neovplyvnil AUC cetirizínu. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne
s cetirizínom, nie je potrebná úprava dávok.
Lorazepam: Efavirenz zvýšil Cmax lorazepamu o 16,3 % a AUC o 7,3 %. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne s lorazepamom, nie je potrebná úprava dávok.
Blokátory kalciového kanála: Súbežné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne)
s diltiazemom (240 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav
AUC, Cmax a Cmin diltiazemu o 69 %, 60 % a 63 %, v uvedenom poradí, desacetyldiltiazemu o 75 %,
64 % a 62 %, v uvedenom poradí, a N-monodesmetyldiltiazemu o 37 %, 28 % a 37 %, v uvedenom
poradí, v porovnaní so samostatne podaným diltiazemom. Úpravy dávky diltiazemu sa majú riadiť
klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre diltiazem).
Hoci farmakokinetické parametre efavirenzu boli mierne zvýšené (11 %-16 %), tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné, a preto nie je potrebná žiadna úprava dávky efavirenzu, keď sa podáva spolu s diltiazemom.
O potenciálnych interakciách efavirenzu s inými blokátormi kalciového kanála, ktoré sú substrátmi enzýmu CYP3A4 (napr. verapamil, felodipín, nifedipín, nikardipín), nie sú žiadne dostupné údaje. Ak sa efavirenz podáva súbežne s jedným z týchto liečiv, existuje možnosť redukcie plazmatickej koncentrácie blokátora kalciového kanála. Úpravy dávky sa majú riadiť klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre blokátor kalciového kanála).
4.6 Gravidita a laktácia
Ženy liečené efavirenzom nemajú otehotnieť. Vždy je potrebné používať bariérovú antikoncepciu v kombinácii s inými antikoncepčnými metódami (napr. perorálnymi alebo inými hormonálnymi kontraceptívami). Ženy vo fertilnom veku by mali pred začatím liečby efavirenzom absolvovať tehotenský test. Efavirenz sa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ sú k dispozícii iné vhodné možnosti liečby.
O použití efavirenzu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Po uvedení lieku do praxe prostredníctvom registra antiretrovírusovej gravidity, u viac ako 200 gravidít v prvom trimestri vystavených efavirenzu ako súčasti kombinovanej antiretrovírusovej
schémy nebol hlásený špecifický malformačný profil. Retrospektívne bolo v tomto registri hlásené malé množstvo prípadov defektov neurálnej trubice vrátane meningomyelokély, avšak kauzalita sa nepreukázala. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane výrazných teratogénnych efektov (pozri časť 5.3).
Štúdie na potkanoch preukázali, že efavirenz sa vylučuje do mlieka, kde dosahuje omnoho vyššie koncentrácie ako v plazme matky. Nie je známe, či sa efavirenz vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže údaje zo štúdií na zvieratách ukazujú, že táto látka môže prestúpiť do materského mlieka, odporúča sa, aby matky, ktoré užívajú efavirenz, nedojčili svoje deti. Odporúča sa, aby ženy
infikované HIV nedojčili svoje deti vôbec v záujme zábrany prenosu HIV.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Efavirenz môže spôsobiť závrat, poruchu koncentrácie a/alebo ospalosť. Pacientov je potrebné poučiť, že ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky, nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné úlohy, napr. viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Efavirenz sa skúmal u viac ako 9 000 pacientov. V kontrolovaných klinických štúdiách v podskupine
1 008 dospelých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu denne v kombinácii s PI a/alebo NRTI, najčastejšie nežiaduce účinky súvisiace s liečbou a dosahujúce aspoň stredný stupeň závažnosti
hlásené najmenej u 5 % pacientov boli vyrážka (11,6 %), závrat (8,5 %), nauzea (8,0 %), bolesti hlavy
(5,7 %) a únava (5,5 %). Najvýraznejšie nežiaduce účinky súvisiace s efavirenzom sú vyrážka
a príznaky zo strany nervového systému. Podanie STOCRIN-u súčasne s potravou môže zvýšiť
expozíciu efavirenzu a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).
Dlhodobý bezpečnostný profil režimov obsahujúcich efavirenz bol hodnotený v kontrolovanej skúške
(006), v ktorej pacienti dostávali efavirenz+zidovudín+lamivudín (n=412, medián trvania
180 týždňov), efavirenz+indinavir (n=415, medián trvania 102 týždňov) alebo indinavir+zidovudín-
+lamivudín (n=401, medián trvania 76 týždňov). Dlhodobé užívanie efavirenzu v tejto štúdii nebolo spojené so žiadnymi novými bezpečnostnými problémami.
Vyrážka: V klinických štúdiách sa vyskytla kožná vyrážka u 26 % pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg, v porovnaní so 17 % pacientov z kontrolných skupín. U 18 % pacientov liečených efavirenzom sa výskyt kožnej vyrážky dával do súvisu s liečbou. Vyrážka ťažkého stupňa sa vyskytla u menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom a 1,7 % pacientov vysadilo liečbu kvôli vyrážke. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %.
Vyrážky sú spravidla makulopapulárne erupcie mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktoré sa objavia v prvých dvoch týždňoch od začiatku terapie efavirenzom. U väčšiny pacientov vyrážka ustúpi pri pokračujúcej liečbe efavirenzom v priebehu jedného mesiaca. Pacientom, ktorí prerušia terapiu pre vyrážku, možno efavirenz znovu nasadiť. Keď sa efavirenz nasadzuje znovu, odporúča sa použiť vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy.
Nie je dostatok skúseností s podávaním efavirenzu pacientom, ktorí prestali užívať iné antiretrovírusové látky zo skupiny NNRTI. 19 pacientov, ktorí kvôli vyrážke prestali užívať nevirapín, sa liečilo efavirenzom. U 9 z nich vznikla v priebehu terapie efavirenzom vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa a dvaja kvôli vyrážke liečbu vysadili.
Psychické príznaky: Závažné psychické nežiaduce účinky boli hlásené u pacientov liečených efavirenzom. V kontrolovaných štúdiách u 1 008 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz priemerne 1,6 roka a u 635 pacientov liečených kontrolnými režimami priemerne 1,3 roka bola frekvencia špecifických závažných psychických príhod nasledovná:
Liečebný režim s efavirenzom Kontrolný liečebný režim
- ťažká depresia 1,6 % 0,6 %
- suicidálne úmysly 0,6 % 0,3 %
- nefatálne suicidálne pokusy 0,4 % 0 %
- agresívne správanie 0,4 % 0,3 %
- paranoidné reakcie 0,4 % 0,3 %
- manické reakcie 0,1 % 0 %
Pacienti s anamnézou psychickej poruchy mali väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov s frekvenciou výskytu pre každú z vyššie uvedených udalostí v rozsahu od 0,3 % pre manické reakcie až po 2,0 % pre závažnú depresiu a suicidálne úmysly. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené suicidálne úmrtia, halucinácie a psychotické správanie.
Príznaky zo strany nervového systému: V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov užívajúcich
600 mg efavirenzu s inými antiretrovírusovými liekmi boli často hlásené nežiaduce účinky, ale nie len tie: závrat, insomnia, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov. Príznaky zo strany nervového systému strednej až ťažkej intenzity sa vyskytli u 19,4 % pacientov, v porovnaní s 9,0 % pacientov z kontrolných skupín. Tieto príznaky boli ťažké u 2,0 % pacientov liečených efavirenzom
v dávke 600 mg denne a u 1,3 % pacientov z kontrolných skupín. V klinických štúdiách prerušilo liečbu kvôli príznakom zo strany nervového systému 2,1 % pacientov, ktorí dostávali efavirenz
v dávke 600 mg.
Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. V jednej klinickej štúdii sa mesačná prevalencia príznakov zo strany nervového systému aspoň strednej závažnosti medzi 4. a 48. týždňom pohybovala od 5 %-9 %
u pacientov liečených režimom obsahujúcim efavirenz a od 3 %-5 % u pacientov liečených kontrolným režimom. V štúdii s neinfikovanými dobrovoľníkmi bol medián objavenia sa reprezentatívneho príznaku zo strany nervového systému 1 hodina po podaní dávky a medián jeho trvania bol 3 hodiny. Vzhľadom na možnosť zvýšenia plazmatických hladín efavirenzu sa príznaky
zo strany nervového systému môžu vyskytnúť častejšie ak sa užíva efevirenz s jedlom (pozri časť 5.2). Zdá sa, že podávanie lieku večer pred spaním zlepšuje znášanlivosť týchto príznakov a možno ho odporúčať počas prvých týždňov terapie a u pacientov, u ktorých tieto príznaky pretrvávajú (pozri
časť 4.2). Nebolo preukázané, že by zníženie dávky alebo rozdelenie dennej dávky malo z tohto hľadiska priaznivý účinok.
Analýza dlhodobých údajov zo štúdie 006 (medián sledovania 180 týždňov, 102 týždňov a 76 týždňov u pacientov liečených efavirenzom+zidovudínom+lamivudínom, efavirenzom+indinavirom
a indinavirom+zidovudínom+lamivudínom) ukázali, že pri terapii trvajúcej dlhšie ako 24 týždňov bola
incidencia nových príznakov zo strany nervového systému medzi pacientmi liečenými efavirenzom spravidla rovnaká ako u pacientov v kontrolnom ramene.
Nežiaduce účinky stredne ťažkej až ťažkej závažnosti s prinajmenšom možným vzťahom k liečebnej schéme (na základe prisúdenia vyšetrujúcim) hlásené v klinických štúdiách s efavirenzom
v odporúčaných dávkach v kombinovanej liečbe (n=1 008) sú vymenované nižšie. Frekvencia je definovaná pomocou nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), menej časté (≥1/1 000, <1/100), zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.
Poruchy nervového systému
časté: abnormálne sny, poruchy pozornosti, závrat, bolesť hlavy, insomnia, somnolencia
menej časté: agitovanosť, amnézia, ataxia, abnormálna koordinácia, stavy zmätenosti, kŕče, poruchy myslenia
Ochorenia oka
menej časté: rozmazané videnie
Ochorenia ucha a labyrintu menej časté: vertigo
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu časté: bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie menej časté: akútna pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva veľmi časté: vyrážka
časté: pruritus
menej časté: erytema multiforme
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
časté: únava
Poruchy imunitného systému menej časté: precitlivenosť
Ochorenia pečene a žlčových ciest menej časté: akútna hepatitída
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov menej časté: gynekomastia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
časté: úzkosť, depresia
menej časté: afektívna labilita, agresivita, euforická nálada, halucinácie, mánia, paranoja, samovražedné pokusy, samovražedné myšlienky
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou) vrátane strát periférneho a faciálneho podkožného tuku, zvýšenia intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov
a hromadenia tuku v dorzocervikálnej oblasti (byvolí hrb).
Kombinovaná antiretrovírusová liečba bola spojená s metabolickými abnormalitami, ako napr. hypertriglyceridémiou, hypercholesterolémiou, inzulínovou rezistenciou, hyperglykémiou
a hyperlaktatémiou (pozri časť 4.4).
Osteonekróza: boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Odchýlky laboratórnych vyšetrení
Pečeňové enzýmy: Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) na viac ako päťnásobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN – upper limit of normal range) sa zaznamenalo u 3 % z 1 008 pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg (5-8 % po dlhodobej liečbe v štúdii 006). Podobné zvýšenia sa pozorovali u pacientov z kontrolných skupín (5 % po dlhodobej liečbe). Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT) na viac ako päťnásobok ULN sa pozorovalo u 4 % všetkých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu a 1,5-2 % pacientov
z kontrolných skupín (7 % pacientov liečených efavirenzom a 3 % kontrolných pacientov po
dlhodobej liečbe). Izolované zvýšenia GGT u pacientov, ktorí dostávajú efavirenz, môžu byť odrazom enzymatickej indukcie. V dlhodobej štúdii (006) prerušilo liečbu 1 % pacientov v každom liečebnom ramene pre poruchy pečene alebo žlčového systému.
V súbore dlhodobých údajov zo štúdie 006 bolo 137 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz (medián trvania terapie 68 týždňov) a 84 pacientov liečených kontrolným režimom (medián trvania 56 týždňov) séropozitívnych pri skríningu na hepatitídu B (pozitívny povrchový antigén) a/alebo C (pozitívne protilátky proti hepatitíde C). Medzi týmito ko-infikovanými pacientmi došlo
k zvýšeniu AST na viac ako päťnásobok ULN u 13 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 %
pacientov v kontrolnom ramene, a k zvýšeniu ALT na viac ako päťnásobok ULN u 20 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 % pacientov v kontrolnom ramene. Spomedzi ko-infikovaných pacientov prerušilo štúdiu kvôli poruchám pečene alebo žlčového systému 3 % z tých, ktorí boli liečení režimami obsahujúcimi efavirenz a 2 % v kontrolnom ramene. Dôvody prerušenia medzi ko- infikovanými recipientmi efavirenzu zahŕňali abnormality v pečeňových enzýmoch; v tejto štúdii neboli hlásené žiadne prerušenia pre cholestatickú hepatitídu, hepatálne zlyhanie alebo stukovatenie pečene (pozri časť 4.4).
Amyláza: v klinickej skúške v podskupine 1 008 pacientov sa pozorovali asymptomatické zvýšenia hladín amylázy v sére nad 1,5 násobok hornej hranice normy u 10 % pacientov liečených efavirenzom a u 6 % pacientov liečených kontrolnými režimami. Klinická významnosť asymptomatických zvýšení amylázy v sére nie je známa.
Lipidy: U niektorých neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podával efavirenz, sa pozorovalo zvýšenie celkového cholesterolu o 10-20 %. V klinických skúškach s rôznymi liečebnými režimami obsahujúcimi efavirenz u pacientov, ktorí ho predtým nedostávali, došlo počas 48 týždňov liečby
k zvýšeniu celkového cholesterolu (o 21-31 %), HDL cholesterolu (o 23-34 %) a trigliceridov (o 23-
49 %). Podiel pacientov s pomerom celkový cholesterol/HDL cholesterol väčším ako 5 bol nezmenený. Veľkosť zmien hladín lipidov môže byť ovplyvnená faktormi ako dĺžka liečby a ďalšie zložky antiretrovírusového režimu.
Interakcia s testom na kanabinoidy: Efavirenz sa neviaže na kanabisové receptory. Falošne pozitívne výsledky testu na prítomnosť kanabinoidov v moči boli hlásené u neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým bol podaný efavirenz. Falošne pozitívne výsledky testu sa pozorovali len pri vyšetrení typu CEDIA DAU Multi-Level THC, ktoré sa používa na skríning, neboli však pozorované pri iných druhoch stanovenia kanabinoidov vrátane testov používaných na potvrdenie pozitívnych výsledkov.
Po uvedení lieku do praxe sa pre efavirenz preukázali nasledovné ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v súvislosti s antiretrovírusovým liečebným režimom obsahujúcim efavirenz: bludy, pečeňové zlyhanie, neuróza, fotoalergická dermatitída, psychóza a vykonanie suicída.
Dospievajúci a deti: Nežiaduce účinky u detí boli spravidla rovnaké ako u dospelých pacientov. Vyrážka sa u detí vyskytovala častejšie (v klinickej štúdii zahrňujúcej 57 detí, ktoré dostávali efavirenz počas 48-týždňového obdobia, bola hlásená vyrážka v 46 %) a bola závažnejšieho stupňa ako u dospelých (vyrážka ťažkého stupňa bola hlásená u 5,3 % detí). Pred začatím liečby efavirenzom u detí sa má zvážiť profylaxia antihistaminikami. Hoci príznaky zo strany nervového systému mladšie deti ťažko popisujú, u detí sa objavovali menej často a boli spravidla mierne. V štúdií 57 detí malo
3,5 % pacientov príznaky zo strany nervového sytému stredne ťažkej intenzity, a to predovšetkým
závrat. Žiadne dieťa nemalo príznaky ťažkého stupňa alebo neprerušilo liečbu v dôsledku príznakov zo strany nervového sytému.
4.9 Predávkovanie
U niektorých pacientov, ktorí náhodne užili 600 mg liečiva dvakrát denne, boli hlásené zosilnené príznaky zo strany nervového systému. U jedného pacienta sa pozorovali mimovoľné zášklby svalstva.
Liečba predávkovania efavirenzom má pozostávať zo všeobecnej podpornej liečby, vrátane sledovania vitálnych funkcií a pozorovania pacientovho klinického stavu. Na odstránenie nevstrebaného efavirenzu je možné podať aktívne uhlie. Špecifické antidotum na predávkovanie efavirenzom neexistuje. Keďže efavirenz sa silne viaže na bielkoviny je nepravdepodobné, že by sa dialýzou podarilo odstrániť významnejšie množstvá liečiva z krvi.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: NNRTI (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy), ATC kód: J05A G03
Mechanizmus účinku: Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitívny inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy (RT) a významne neinhibuje HIV-2 RT alebo bunkové DNA polymerázy (α, β, γ alebo δ).
Antivírusová aktivita: Voľná koncentrácia efavirenzu potrebná na dosiahnutie 90 až 95 % inhibície divokého typu alebo zidovudín-rezistentných laboratórnych a klinických izolátov in vitro sa pohybovala od 0,46 do 6,8 nM v lymfoblastoidných bunkových líniách, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi (PBMCs) a kultúrach makrofágov/monocytov.
Rezistencia: Účinnosť efavirenzu v bunkových kultúrach proti variantám vírusu so substitúciami aminokyselín v polohe 48, 108, 179, 181 alebo 236 v RT alebo variantám so substitúciami aminokyselín v proteáze bola podobná ako účinnosť proti divokým typom vírusových kmeňov. Monosubstitúcie, ktoré spôsobili najvyššiu rezistenciu voči efavirenzu v bunkovej kultúre,
zodpovedali výmene leucínu za izoleucín v polohe 100 (L100I, 17- až 22-násobná rezistencia) a lyzínu za asparagín v polohe 103 (K103N, 18- až 33-násobná rezistencia). Viac ako 100-násobná strata vnímavosti sa pozorovala voči variantám HIV s expresiou K103N popri iných substitúciách aminokyselín v RT.
K103N bola najčastejšie pozorovaná substitúcia v RT v izolátoch vírusu od pacientov, u ktorých došlo k významnému opätovnému zvýšeniu vírusovej záťaže počas klinických štúdií s podávaním
efavirenzu v kombinácii s indinavirom alebo zidovudínom+lamivudínom. Táto mutácia sa pozorovala u 90 % pacientov užívajúcich efavirenz s virologickým zlyhaním. Pozorovali sa tiež substitúcie v RT
v polohe 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 alebo 225, aj keď v nižšej frekvencii a často len
v kombinácii s K103N. Typ substitúcií aminokyselín v RT súvisiaci s rezistenciou voči efavirenzu nemal žiadny vzťah k iným protivírusovým liekom podávaným v kombinácii s efavirenzom.
Skrížená rezistencia: Profil skríženej rezistencie efavirenzu, nevirapínu a delavirdínu v bunkovej kultúre preukázal, že substitúcia K103N prepožičiava stratu vnímavosti voči všetkým trom NNRTI. Dva z troch vyšetrených klinických izolátov rezistentných voči delavirdínu vykazovali skríženú rezistenciu voči efavirenzu a obsahovali substitúciu K103N. Tretí izolát, ktorý obsahoval substitúciu v polohe 236 RT, nevykazoval skríženú rezistenciu voči efavirenzu.
Izoláty vírusu získané z PBMCs pacientov zaradených do klinických štúdií efavirenzu, ktorí prejavovali známky zlyhania liečby (opakovaná záťaž vírusom), sa použili na hodnotenie vnímavosti voči NNRTI. Z trinástich izolátov, ktoré sa predtým hodnotili ako rezistentné voči efavirenzu, boli tiež
rezistentné voči nevirapínu a delavirdínu. V piatich z týchto izolátov rezistentných voči NNRTI sa zistila substitúcia K103N alebo zámena valínu za izoleucín v polohe 108 (V108I) v RT. Tri
z testovaných izolátov od pacientov, u ktorých zlyhala liečba efavirenzom, zostali aj naďalej citlivé na efavirenz v bunkovej kultúre a boli tiež citlivé na nevirapín a delavirdín.
Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a PI je nízka, pretože ide o rozdielne cieľové enzýmy. Možnosť skríženej rezistencie medzi efavirenzom a NRTI je malá, keďže ide o rozdielne cieľové väzobné miesta a rozdielny mechanizmus účinku.
Farmakodynamické účinky
Efavirenz sa nesledoval v kontrolovaných štúdiách u pacientov s pokročilým štádiom ochorenia HIV, teda s počtom buniek CD4 <50 buniek/mm3, ani u pacientov, ktorí dostávali predtým PI alebo NNRTI. Klinické skúsenosti z kontrolovaných štúdií, v ktorých sa podávali kombinácie vrátane kombinácií
s didanozínom alebo zalcitabínom sú limitované.
Dve kontrolované štúdie (006 a ACTG 364) trvajúce približne jeden rok s podávaním efavirenzu
v kombinácii s NRTI a/alebo PI preukázali zníženie vírusovej záťaže pod hranicu merateľnosti testu a zvýšenie počtu CD4 lymfocytov tak u HIV-infikovaných pacientov, ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú terapiu, ako aj u tých, ktorí v minulosti dostávali NRTI. V štúdii 020 sa zistila podobná účinnosť u pacientov, ktorí v minulosti dostávali NRTI, počas 24 týždňov. V týchto štúdiách sa podával efavirenz v dávke 600 mg raz denne; dávka indinaviru bola 1 000 mg každých 8 hodín, ak sa podával súčasne s efavirenzom, a 800 mg každých 8 hodín, ak sa podával bez efavirenzu. Dávka nelfinaviru bola 750 mg trikrát denne. V každej z týchto štúdií sa podávali štandardné dávky NRTI každých 12 hodín.
Štúdia 006, randomizovaná, otvorená skúška, porovnávala efavirenz+zidovudín+lamivudín alebo efavirenz+indinavir s indinavirom+zidovudínom+lamivudínom u 1 266 pacientov, od ktorých sa vyžadovalo, že pred vstupom do štúdie nedostávali efavirenz, lamivudín, NNRTI a PI. Priemerný východiskový počet CD4 buniek bol 341 buniek/mm3 a priemerná východisková hladina HIV-RNA bola 60 250 kópií/ml. Výsledky účinnosti pre štúdiu 006 v podskupine 614 pacientov, ktorí boli zaradení počas najmenej 48 týždňov, sú uvedené v tabuľke 2. V analýze podielu pacientov raeagujúcich na liečbu (pacient, ktorý štúdiu neukončil je zaradený k tým, u ktorých liečba zlyhala
[NC=F]) sa pacienti, ktorí ukončili štúdiu predčasne z akéhokoľvek dôvodu a pacienti, u ktorých chýbala niektorá hodnota HIV-RNA z obdobia pred alebo po hodnote, ktorá presiahla hranicu kvantifikácie, berú, ako keby mali v čase, kedy sa malo urobiť chýbajúce meranie, HIV-RNA nad 50 alebo nad 400 kópií/ml.
Tabuľka 2: Výsledky účinnosti pre štúdiu 006
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu (NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti východiskovým počtom CD4 buniek
<400 kópií/ml
(95 % C.I.b)
<50 kópií/ml
(95 % C.I.b)
bunky/mm3 (S.E.M.c)
Liečebný režimd
n 48 týždňov 48 týždňov 48 týždňov
EFV+ZDV+
3TC
202 67 %
(60 %, 73 %)
62 %
(55 %, 69 %)
187 (11,8)
EFV+IDV 206 54 %
(47 %, 61 %)
48 %
(41 %, 55 %)
177 (11,3)
IDV+ZDV+
3TC
206 45 %
(38 %, 52 %)
40 %
(34 %, 47 %)
153 (12,3)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie.
b C.I., interval spoľahlivosti.
c S.E.M., štandardná chyba priemeru.
d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir.
Dlhodobé výsledky po 168 týždňoch štúdie 006 (160 pacientov ukončilo štúdiu s liečbou EFV+IDV,
196 pacientov s EFV+ZDV+3TC a 127 pacientov s IDV+ZDV+3TC) poukazujú na trvalosť odpovede podľa podielu pacientov s HIV-RNA <400 kópií/ml, HIV-RNA <50 kópií/ml a podľa priemernej zmeny počtu CD4 buniek oproti východiskovej hodnote.
Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020 sú uvedené v tabuľke 3. V štúdii ACTG 364 bolo zaradených 196 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. V štúdii 020 bolo zaradených 327 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. Lekári mohli zmeniť svojim pacientom režim NRTI pri vstupe do štúdie. Podiel pacientov reagujúcich na liečbu bol najvyšší u tých, ktorým boli zmenené NRTI.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu
(NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti
východiskovým počtom
CD4 buniek
Číslo štúdie/ Liečebné režimyb Štúdia ACTG 364
48 týždňov
n % (95 % C.I.c) % (95 % C.I.) bunky/mm3 (S.E.M.d)
<500 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+NFV+NRTIs 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,9) EFV+NRTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,0) NFV+NRTI 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,6)
Štúdia 020
24 týždňov
<400 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+IDV+NRTI IDV+NRTI
157 60
170 51
(52, 68) (43, 59)
49 (41, 58)
38 (30, 45)
104
77
(9,1) (9,9)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie
b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir; NRTI, nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy; NFV, nelfinavir.
c C.I., interval spoľahlivosti pre podiel reagujúcich pacientov.
d S.E.M., štandardná chyba priemeru.
--- neuskutočnené.
Pediatrická štúdia: ACTG 382 je prebiehajúca nekontrolovaná štúdia s 57 pediatrickými pacientmi (vo veku 3-16 rokov), ktorí už predtým dostávali NRTI, ktorá má charakterizovať farmakokinetiku, antivírusovú účinnosť a bezpečnosť efavirenzu podávaného v kombinácii s nelfinavirom (20-30 mg/kg trikrát denne) a jedným alebo viacerými NRTI. Počiatočná dávka efavirenzu bola ekvivalentom dávky
600 mg (upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti). Podiel pacientov reagujúcich na liečbu na základe analýzy NC=F percenta pacientov s hodnotou plazmatickej
HIV-RNA <400 kópií/ml v 48. týždni bol 60 % (95 %, C.I. 47, 72) a 53 % (C.I. 40, 66) na základe percenta pacientov s hodnotou plazmatickej HIV-RNA < 50 kópii/ml. Priemerný počet CD4 buniek stúpol oproti východiskovým hodnotám o 63±34,5 buniek/mm3. Trvanie odpovede bolo podobné ako u dospelých pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia: Maximálne koncentrácie efavirenzu v plazme 1,6-9,1 μM sa dosiahli do 5 hodín po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg až 1 600 mg neinfikovaným dobrovoľníkom. Dávkovo závislý vzostup Cmax a AUC sa pozoroval po dávkach až do 1 600 mg; vzostup nebol celkom proporcionálny, čo poukazuje na znížené vstrebávanie vyšších dávok. Po opakovanom podávaní sa čas dosiahnutia maximálnych koncentrácií v plazme (3-5 hodín) nezmenil a ustálené koncentrácie v plazme sa dosiahli za 6-7 dní.
U pacientov infikovaných HIV boli priemerná Cmax, priemerná Cmin a priemerná AUC v ustálenom stave lineárne pri 200 mg, 400 mg a 600 mg dennej dávke. U 35 pacientov užívajúcich efavirenz
600 mg denne bola Cmax v ustálenom stave 12,9±3,7 μM (29 %) [priemerná±SD (% C.V.)], Cmin
v ustálenom stave 5,6±3,2 μM (57 %) a AUC bola 184±73 μM·h (40 %).
Vplyv potravy: Biologická dostupnosť jednorazovej dávky 600 mg efavirenzu tvrdé kapsuly bola
u neinfikovaných dobrovoľníkov zvýšená o 22 %, keď bola podaná so stravou s vysokým obsahom tuku a o 17 % keď bola podaná so stravou normálneho zloženia, v porovnaní s biologickou dostupnosťou 600-mg dávky podanej nalačno (pozri časť 4.4).
Distribúcia: Efavirenz sa silne viaže (približne z 99,5-99,75 %) na bielkoviny ľudskej plazmy, najmä albumín. U pacientov infikovaných vírusom HIV-1 (n=9), ktorí dostávali efavirenz v dávke 200 až
600 mg raz denne počas najmenej jedného mesiaca, boli koncentrácie v cerebrospinálnom moku
v rozsahu od 0,26 do 1,19 % (priemer 0,69 %) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. Tento pomer je približne 3-násobne vyšší ako frakcia efavirenzu v plazme neviazaná na bielkoviny (voľná).
Biotransformácia: Štúdie u ľudí a štúdie in vitro s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že efavirenz sa zásadne metabolizuje systémom cytochrómu P450 na hydroxylované metabolity, ktoré sa následne glukuronidujú. Tieto metabolity sú v podstate neúčinné na HIV-1. Štúdie in vitro ukazujú, že hlavné izoenzýmy zodpovedné za metabolizmus efavirenzu sú CYP3A4 a CYP2B6 a že efavirenz inhibuje izoenzýmy 2C9, 2C19 a 3A4 systému P450. V in vitro štúdiách efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2, ale len v koncentráciách značne prevyšujúcich tie, ktoré sa dosahujú klinicky.
U pacientov s homozygotným genetickým variantom G516T izoenzýmu CYP2B6 môže byť plazmatická expozícia efavirenzu zvýšená. Klinické dôsledky takejto súvislosti nie sú známe. Nedá sa však vylúčiť možnosť zvýšenej frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom.
Zistilo sa, že efavirenz indukuje enzýmy P450, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu.
U neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podávali viacnásobné dávky 200-400 mg denne počas
10 dní, kumulácia nedosiahla očakávaný stupeň (bola o 22-42 % nižšia) a konečný polčas 40-55 hodín bol kratší (polčas po podaní jednorazovej dávky 52-76 hodín).
Eliminácia: Efavirenz má relatívne dlhý konečný polčas 52 až 76 hodín po podaní jednorazových dávok a 40-55 hodín po viacnásobných dávkach. Približne 14-34 % rádioaktívne značeného
efavirenzu sa vylúčilo do moču a menej ako 1 % dávky sa vylúčilo do moču ako nezmenený efavirenz.
U jediného sledovaného pacienta so závažným ochorením pečene (Child Pugh skóre C) bol polčas dvojnásobný, čo poukazuje na možnosť podstatne vyššieho stupňa kumulácie.
Farmakokinetika u detí: U 49 pediatrických pacientov, ktorí dostávali efavirenz v dávke ekvivalentnej
600 mg (dávka upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti), bola hodnota Cmax v ustálenom stave 14,1 μM, hodnota Cmin v ustálenom stave 5,6 μM a hodnota AUC 216 μM·h. Farmakokinetika efavirenzu u detských pacientov bola podobná farmakokinetike u dospelých.
Pohlavie, rasa, starší jedinci: Zdá sa, že farmakokinetika efavirenzu je rovnaká u pacientov mužského a ženského pohlavia a u všetkých sledovaných rasových skupín. Aj keď obmedzené množstvo údajov naznačuje možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u pacientov z Ázie a Tichomoria, nezdá sa, že by efavirenz znášali horšie. Farmakokinetické štúdie u starších osôb sa neuskutočnili.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Efavirenz nevykazoval v klasických testoch genotoxicity ani mutagénne ani klastogénne vlastnosti. Efavirenz spôsobil resorpcie plodov u potkanov. Malformácie sa pozorovali u 3 z 20
plodov/novorodených opíc druhu macacus, ktorých rodičia dostávali efavirenz v dávkach, ktorými sa
dosahovali koncentrácie efavirenzu v plazme podobné koncentráciám dosahovaným u ľudí. U jedného plodu sa vyskytla anencefalia a jednostranná anoftalmia so sekundárnym zväčšením jazyka, u ďalšieho plodu sa pozorovala mikroftalmia a u tretieho rázštep podnebia. U plodov potkanov a králikov, ktorým sa podával efavirenz, sa nepozorovali žiadne malformácie.
U makakov, ktorí dostávali efavirenz počas ≥1 roka v dávke, ktorá viedla k priemerným hodnotám AUC približne 2-násobne vyšším ako u ľudí po odporúčanej dávke, sa pozorovala biliárna hyperplázia. Po skončení podávania biliárna hyperplázia regredovala. U potkanov sa pozorovala biliárna fibróza. U niektorých opíc užívajúcich efavirenz ≥1 rok v dávkach dosahujúcich plazmatické hodnoty AUC 4- až 13-násobne vyššie ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovali prerušované kŕčovité záchvaty (pozri časti 4.4 a 4.8).
Štúdie karcinogenicity preukázali zvýšenie incidencie hepatálnych a pulmonálnych nádorov u samíc myší, ale nie u samcov. Mechanizmus tvorby nádorov a potenciálny význam pre ľudí nie je známy.
Štúdie karcinogenicity u samcov myší, u samcov a samíc potkanov boli negatívne. Zatiaľ čo karcinogénny potenciál u ľudí nie je známy, tieto údaje naznačujú, že klinický prínos efavirenzu preváži potenciálne karcinogénne riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly Nátriumlaurylsulfát Monohydrát laktózy Magnéziumstearát
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Obal kapsuly Želatína Nátriumlaurylsulfát Oxid titaničitý (E171)
Zrazený oxid kremičitý (E551)
Atrament potlače
Kyselina karmínová (E120) Indigokarmín (E132)
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s uzáverom bezpečným pred deťmi. Fľaše s 30 tvrdými kapsulami.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/111/002-fľaša
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 28. máj 1999.
Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. apríl 2004.
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 200 mg tvrdé kapsuly
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá tvrdá kapsula obsahuje 200 mg efavirenzu.
Pomocná látka: každá tvrdá kapsula obsahuje 114 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tvrdá kapsula
Tmavožltá s potlačou „3809“.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
STOCRIN je indikovaný na kombinovanú protivírusovú liečbu infekcie HIV-1 dospelých, adolescentov a detí vo veku od 3 rokov.
STOCRIN nebol dostatočne sledovaný u pacientov s pokročilým ochorením HIV, t.j. u pacientov
s počtom CD4 <50 buniek/mm3, resp. po neúspechu liečebných režimov obsahujúcich proteázový inhibítor (PI). Aj keď nebola preukázaná skrížená rezistencia medzi efavirenzom a PI, v súčasnosti nie je dostatok údajov o účinnosti kombinovanej terapie obsahujúcej PI nasadenej po zlyhaní liečebných
režimov obsahujúcich STOCRIN.
Súhrn klinických a farmakodynamických informácií pozri v časti 5.1.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Terapiu musí nasadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV.
Súčasná antiretrovírusová liečba: STOCRIN sa musí podávať v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 4.5).
STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok. Zvýšené koncentrácie efavirenzu pozorované po podaní STOCRIN-u spolu s jedlom môžu viesť k vzostupu frekvencie nežiaducich účinkov (pozri časti
4.4 a 5.2).
Aby sa zlepšila znášanlivosť nežiaducich účinkov na nervový systém, odporúča sa podávať liek večer pred spaním (pozri časť 4.8).
Dospelí: Odporúčaná dávka STOCRIN-u v kombinácii s nukleozidovými analógmi inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), s PI alebo bez neho (pozri časť 4.5) je 600 mg perorálne raz denne.
Adolescenti a deti (vo veku 3 až 17 rokov): Odporúčaná dávka STOCRIN-u v kombinácii s PI a/alebo NRTI pre pacientov vo veku 3 až 17 rokov je uvedená v tabuľke 1. STOCRIN tvrdé kapsuly možno podávať len deťom, ktoré sú schopné spoľahlivo tvrdú kapsulu prehltnúť. STOCRIN sa neodporúča
používať u detí mladších ako 3 roky alebo u detí s telesnou hmotnosťou pod 13 kg kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti v tejto vekovej skupine (pozri časti 5.1 a 5.2).
Tabuľka 1
Pediatrická dávka podávaná raz denne
Telesná
hmotnosť (kg)
STOCRIN
Dávka (mg)
13 až <15 200
15 až <20 250
20 až <25 300
25 až <32,5 350
32,5 až <40 400
≥40 600
Úprava dávky: Ak sa STOCRIN podáva spolu s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa
má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka STOCRIN-u sa má redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodné dávkovanie efavirenzu (pozri časť 4.5).
Ak sa STOCRIN podáva spolu s rifampicínom, dávka STOCRIN-u sa musí zvýšiť na 800 mg/deň
(pozri časť 4.5).
Renálna insuficiencia: Farmakokinetika efavirenzu nebola sledovaná u pacientov s renálnou insuficienciou; menej ako 1 % dávky efavirenzu sa však vylučuje do moču v nezmenenej forme, takže dopad obličkovej nedostatočnosti na elimináciu efavirenzu bude minimálny (pozri časť 4.4).
Ochorenie pečene: Pacienti s miernym až stredne ťažkým ochorením pečene môžu byť liečení bežne odporúčanou dávkou efavirenzu. U pacientov je potrebné dôkladne sledovať výskyt nežiaducich účinkov závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému (pozri časti 4.3 a 4.4).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
Efavirenz sa nesmie podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child Pugh skóre C) (pozri časť 5.2).
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože kompetícia efavirenzu o CYP3A4 môže viesť k inhibícii metabolizmu a vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich účinkov [napr. srdcová arytmia, prolongovaná sedácia alebo útlm dýchania] (pozri časť 4.5).
Kým sa užíva efavirenz, nesmú sa užívať rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) vzhľadom na riziko zníženia plazmatických koncentrácií a zníženie klinických účinkov efavirenzu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Efavirenz sa nesmie podávať sám na liečbu HIV alebo pridávať ako jediné liečivo k neúspešnému režimu. Keď sa efavirenz podáva ako monoterapia, rovnako ako pri všetkých ďalších nenukleozidových inhibítoroch reverznej transkriptázy (NNRTI) veľmi rýchlo vzniká rezistentný vírus. Pri výbere nových antiretrovírusových látok, ktoré sa budú podávať v kombinácii
s efavirenzom, treba zohľadniť možnosť skríženej rezistencie vírusu (pozri časť 5.1).
Pri predpisovaní liekov súčasne so STOCRIN-om majú lekári postupovať podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností lieku.
Pacientov je potrebné informovať, že zatiaľ nebolo dokázané, že by súčasná antiretrovírusová liečba vrátane efavirenzu zabránila riziku prenosu HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo kontaminovanej krvi. Aj naďalej je preto potrebné dodržiavať príslušné opatrenia.
Ak sa v dôsledku podozrenia na intoleranciu preruší podávanie akéhokoľvek antiretrovírusového lieku v kombinovanom režime je potrebné zodpovedne zvážiť vysadenie všetkých súčasne podávaných antiretrovírusových liekov. Pri odoznení príznakov intolerancie je potrebné začať znovu podávať antiretrovírusové lieky súčasne. Intermitentná monoterapia a následné znovunasadenie antiretrovírusových liekov sa neodporúča, pretože sa tým zvyšuje možnosť selekcie rezistentného vírusu.
Vyrážka: V klinických štúdiách s efavirenzom sa pozorovala vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktorá spravidla pri pokračovaní liečby ustúpi. Podanie vhodných antihistaminík a/alebo kortikosteroidov môže zlepšiť znášanlivosť a urýchliť ústup vyrážky. U menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom sa vyskytla vyrážka ťažkého stupňa s pľuzgiermi, mokvavou deskvamáciou alebo ulceráciou. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %. Podávanie efavirenzu sa musí prerušiť u pacientov, u ktorých vznikne vyrážka ťažkého stupňa spojená s pľuzgiermi, deskvamáciou, postihnutím slizníc alebo horúčkou. Ak sa terapia efavirenzom preruší, treba tiež zvážiť prerušenie terapie inými antiretrovírusovými látkami, aby sa tak zabránilo vzniku rezistentného vírusu (pozri časť 4.8).
Vyrážka bola hlásená u 26 z 57 detí (46 %) liečených efavirenzom počas 48 týždňov, pričom u 3 pacientov bola ťažkého stupňa. U detí možno uvážiť profylaktické podanie vhodných antihistaminík pred nasadením liečby efavirenzom.
Pacienti, ktorým bola kvôli vyrážke vysadená liečba inými NNRTI, môžu mať vyššie riziko vzniku vyrážky počas liečby efavirenzom.
Psychické príznaky: U pacientov liečených efavirenzom boli hlásené psychické nežiaduce účinky. Pacienti s predchádzajúcou anamnézou psychických porúch majú väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov. Obzvlášť ťažká depresia bola častejšia u pacientov s anamnézou depresie. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené ťažká depresia, suicidálna smrť, halucinácie
a psychotické správanie. Pacienti majú byť poučení, že ak sa objavia príznaky, ako sú ťažká depresia, psychóza alebo suicidálne úmysly, majú ihneď kontaktovať svojho lekára, aby sa zhodnotila možnosť, či symptómy súvisia s užívaním efavirenzu a ak áno, aby sa určilo, či riziká pokračujúcej liečby neprevážia nad prínosom (pozri časť 4.8).
Príznaky zo strany nervového systému: Často hlásenými nežiaducimi účinkami u pacientov, ktorí užívali efavirenz 600 mg denne v klinických štúdiách, sú závrat, nespavosť, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov (pozri časť 4.8). Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. Pacienti majú byť informovaní, že ak sa objavia tieto časté príznaky, pravdepodobne sa zlepšia pri pokračovaní v liečbe
a nepredikujú následný začiatok niektorého z menej častých psychických príznakov.
Záchvaty: U pacientov užívajúcich efavirenz boli zriedkavo pozorované kŕče, spravidla u pacientov so známou anamnézou záchvatov. Pacienti, ktorí súčasne užívajú antikonvulzíva primárne metabolizované pečeňou, ako napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital, si môžu vyžadovať periodické monitorovanie plazmatických hladín. V štúdii interakcie liekov boli plazmatické koncentrácie karbamazepínu znížené, ak sa podával karbamazepín spolu s efavirenzom (pozri časť
4.5). Opatrne sa musí pristupovať ku každému pacientovi s anamnézou záchvatov.
Vplyv potravy: Podanie STOCRIN-u súčasne s potravou môže zvýšiť expozíciu efavirenzu (pozri časť
5.2) a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov. STOCRIN sa odporúča užívať na
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie („Combination Antiretroviral Therapy“, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény
a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé dôsledky týchto účinkov nie sú v súčasnosti známe. Znalosť o mechanizme nie je kompletná. Bola vyslovená hypotéza o vzťahu medzi viscerálnou lipomatózou a PI a lipoatrofiou a NRTI. Zvýšené riziko lipodystrofie bolo spojené
s individuálnymi faktormi, ako starší vek a s faktormi so vzťahom ku lieku, ako napr. dlhšie trvanie
antiretrovírusovej liečby a asociované metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie má zahŕňať
zhodnotenie fyzikálnych znakov redistribúcie tuku. Pozornosť sa má venovať meraniu tukov
a glukózy v krvi nalačno. Poruchy lipidov sa majú riešiť tak, ako je klinicky vhodné (pozri časť 4.8).
Osteonekróza: aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii („Combination Antiretroviral Therapy“, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Osobitné skupiny pacientov
Hepatálne ochorenie: Vzhľadom na to, že efavirenz je rozsiahle metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 a klinické skúsenosti u pacientov s chronickým ochorením pečene sú obmedzené, pri podávaní efavirenzu pacientom s ochorením pečene mierneho až stredného stupňa sa musí postupovať opatrne. U pacientov sa má pozorne sledovať výskyt nežiaducich účinkov závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému. Ochorenie pečene treba sledovať pomocou pravidelných laboratórnych vyšetrení (pozri časť 4.2).
Bezpečnosť a účinnosť efavirenzu nebola stanovená u pacientov so závažnými hepatálnymi poruchami. Efavirenz je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.3). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou majú vysoké riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. Pacienti
s existujúcou pečeňovou dysfunkciou zahŕňajúcou chronickú aktívnu hepatitídu majú zvýšenú
frekvenciu abnormalít pečeňovej funkcie počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby a majú byť monitorovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak je prítomný dôkaz zhoršenia pečeňového ochorenia alebo pretrváva elevácia sérových transamináz nad 5-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia má sa zvážiť prínos pokračovania liečby efavirenzom voči potenciálnym rizikám významného toxického pôsobenia na pečeň. U takýchto pacientov sa musí zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).
U pacientov liečených inými liekmi, ktoré pôsobia toxicky na pečeň, sa tiež odporúča monitorovať pečeňové enzýmy. V prípade súčasnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C, konzultujte, prosím, príslušnú informáciu o lieku pre tieto lieky.
Renálna insuficiencia: U pacientov s renálnou insuficienciou sa farmakokinetika efavirenzu nesledovala; do moču sa však vylučuje v nezmenenej forme menej ako 1 % podanej dávky efavirenzu, takže vplyv renálnej poruchy na elimináciu efavirenzu by mal byť minimálny (pozri časť 4.2).
U pacientov s ťažkým renálnym zlyhaním nie sú skúsenosti, preto sa odporúča túto populáciu
pacientov veľmi prísne sledovať z hľadiska bezpečnosti.
Starší pacienti: V klinických štúdiách bol hodnotený nedostatočný počet starších pacientov na to, aby sa zistilo, či reagujú odlišne než mladší pacienti.
Deti: Efavirenz nebol hodnotený u detí vo veku do 3 rokov alebo s telesnou hmotnosťou pod 13 kg. Preto sa efavirenz nemá podávať deťom mladším ako 3 roky.
Laktóza: Tento liek obsahuje 342 mg lakózy v každej 600-mg dennej dávke. Toto množstvo pravdepodobne nie je schopné vyvolať príznaky laktózovej intolerancie.
Pacienti so zriedkavými dedičnými ťažkosťami galaktózovej intoleranice, Lappovou laktázovou deficienciou alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať efavirenz perorálny roztok, ktorý neobsahuje laktózu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Efavirenz je induktor CYP3A4 a inhibítor niektorých izoenzýmov CYP vrátane CYP3A4 (pozri časť
5.2). Pri súčasnom podaní s efavirenzom môže dôjsť k zníženiu plazmatických koncentrácií iných látok, ktoré sú substrátom CYP3A4. Expozícia efavirenzu sa môže tiež zmeniť pri podaní s liekmi alebo potravou (napr. grapefruitovou šťavou), ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP3A4.
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože inhibícia ich metabolizmu môže viesť k závažným, život ohrozujúcim príhodám (pozri časť 4.3).
Súčasné podávanie s antiretrovírusovými látkami
Proteázové inhibítory
Amprenavir: Hoci sa preukázalo, že efavirenz u dospelých znížil Cmax, AUC a Cmin amprenaviru
približne o 40 %, keď sa podáva amprenavir v kombinácii s ritonavirom účinok efavirenzu je
potlačený farmakokineticky zvýšeným účinkom ritonaviru. Preto, ak sa efavirenz podáva v kombinácii s amprenavirom (600 mg dvakrát denne) a ritonavirom (100 alebo 200 mg dvakrát denne) nie je potrebná úprava dávky. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii
s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Ďalej nie je potrebná úprava dávky pre žiaden z liekov, ak sa efavirenz podáva v kombinácii
s amprenavirom a nelfinavirom. Liečba efavirenzom v kombinácii s amprenavirom a sachinavirom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že by sa expozícia obidvom PI signifikantne znížila. Nie je možné poskytnúť žiadne dávkové odporúčania pre súčasné podávanie amprenaviru s iným PI a efavirenzom u detí a u pacientov s renálnym poškodením. U pacientov s hepatálnym poškodením je potrebné sa vyhnúť týmto kombináciám.
Atazanavir: Súčasné podanie efavirenzu a atazanaviru v kombinácii s ritonavirom môže viesť
k vzostupu expozície efavirenzu, čo môže zhoršiť profil znášanlivosti efavirenzu. Súčasné podanie
600 mg efavirenzu s atazanavirom v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru vyústilo do podstatného poklesu expozície atazanaviru, vyžadujúc úpravu dávky atazanaviru (pozri súhrn charakteristických vlastností pre atazanavir).
Indinavir: Pri podaní indinaviru (800 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (200 mg každých 24 hodín) došlo k zmenšeniu AUC pre indinavir o približne 31 % a Cmin o približne 40 %. Pri podaní indinaviru vo vyššej dávke (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (600 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zmenšeniu AUC v priemere o 33-46 % a Cmin o 39-57 % (rozsah predstavujú diurnálne zmeny) v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne v štandardnej dávke
(800 mg každých 8 hodín). Podobné rozdiely v AUC a Cmin pre indinavir sa pozorovali
u HIV-infikovaných pacientov, ktorí dostali indinavir (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom
(600 mg raz denne), v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne (800 mg každých
8 hodín). Hoci klinický význam poklesu koncentrácií indinaviru nebol stanovený, treba brať do úvahy rozsah pozorovanej farmakokinetickej interakcie, keď sa vyberá dávkovacia schéma obsahujúca aj efavirenz aj indinavir.
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne neinfikovaným dobrovoľníkom (n=14), došlo k poklesu AUC pre indinavir o približne 25 %, Cmin
o približne 50 % a Cmax o približne 17 % v porovnaní s tým, keď bol indinavir/ritonavir 800/100 mg
dvakrát denne podaný bez efavirenzu. Geometrický priemer Cmin pre indinavir (0,33 mg/l), keď bol
podaný s ritonavirom a efavirenzom, bol vyšší ako historický priemer Cmin (0,15 mg/l), keď bol
indinavir podaný sám v dávke 800 mg každých 8 hodín. Farmakokinetika efavirenzu podaného
v kombinácii s indinavirom/ritonavirom bola porovnateľná s farmakokinetikou efavirenzu samého
(600 mg raz denne).
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne HIV-1 infikovaným pacientom (n=6), farmakokinetika indinaviru a efavirenzu bola vo všeobecnosti porovnateľná s farmakokinetickými údajmi neinfikovaných dobrovoľníkov.
Ak sa podáva efavirenz s indinavirom alebo indinavirom/ritonavirom, nie je potrebné upravovať
dávku efavirenzu. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Lopinavir/ritonavir: Ak sa užívaefavirenz v kombinácii s dvoma NRTI lopinavirom/ritonavirom v dávke 533/133 mg dvakrát denne dosiahli sa rovnaké plazmatické koncentrácie lopinaviru
v porovnaní s lopinavirom/ritonavirom v dávke 400/100 mg dvakrát denne bez efavirenzu (historické údaje). Ak sa podávajú súčasne s efavirenzom, má sa zvážiť 33 % zvýšenie dávok lopinaviru/ritonaviru (4 kapsuly/~ 6,5 ml dvakrát denne namiesto 3 kapsúl/5 ml dvakrát denne). Opodstatnená je opatrnosť, pretože táto úprava dávky nemusí byť dostačujúca u niektorých pacientov. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Nelfinavir: Pri podaní s efavirenzom sa zvyšuje AUC pre nelfinavir o 20 % a Cmax o 21 %. Táto kombinácia sa spravidla dobre znáša a pri podaní kombinácie nelfinaviru s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávky.
Ritonavir: Súčasné podávanie efavirenzu a ritonaviru môže viesť k zvýšeniu expozície efavirenzu. Pri podávaní efavirenzu s ritonavirom v dávke 500 mg alebo 600 mg dvakrát denne nebola táto kombinácia dobre znášaná (vyskytli sa napr. závrat, nauzea, parestézie a zvýšené pečeňové enzýmy). Dostatočné údaje ohľadom tolerancie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg jedenkrát alebo dvakrát denne) nie sú dostupné. Ak sa efavirenz používa v režime zahŕňajúcom nízku dávku ritonaviru, má byť zvážená možnosť zvýšenia incidencie nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom, a to v dôsledku možnej farmakodynamickej interakcie.
Sachinavir: Pri súčasnom podávaní sachinaviru (1 200 mg trikrát denne v liekovej forme mäkké kapsuly) a efavirenzu došlo k poklesu AUC pre sachinavir o 62 % a Cmax o 50 %. Použitie efavirenzu v kombinácii so sachinavirom ako jediným PI sa neodporúča.
Sachinavir/ritonavir: O potenciálnych interakciách efavirenzu s kombináciou sachinaviru a ritonaviru nie sú údaje. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri vyššie uvedenú časť o ritonavire.
NRTI: Štúdie interakcie medzi efavirenzom a kombináciou zidovudínu a lamivudínu boli uskutočnené na pacientoch infikovaných HIV. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Špecifické štúdie interakcie s efavirenzom a inými NRTI neboli uskutočnené. Klinicky významné interakcie sa neočakávajú, keďže NRTI sú metabolizované inou cestou ako efavirenz a je nepravdepodobné, že by dochádzalo ku kompetícii o rovnaké metabolické enzýmy a cesty eliminácie.
NNRTI: S efavirenzom v kombinácii s inými NNRTI neboli uskutočnené štúdie a nie sú známe možnosti farmakokinetických alebo farmakodynamických interakcií.
Antimikrobiálne látky
Rifamycíny: U neinfikovaných dobrovoľníkov rifampicín znížil AUC efavirenzu o 26 % a Cmax
o 20 %. Pri súčasnom podaní s rifampicínom je nutné zvýšiť dávku efavirenzu na 800 mg denne.
Úprava dávky rifampicínu sa pri súčasnom podávaní s efavirenzom neodporúča. V jednej štúdii
u neinfikovaných dobrovoľníkov efavirenz znížil Cmax rifabutínu o 32 % a AUC o 38 %. Rifabutín nemal signifikantný účinok na farmakokinetiku efavirenzu. Tieto údaje naznačujú, že denná dávka rifabutínu sa má zvýšiť o 50 % ak sa podáva s efavirenzom a že dávka rifabutínu sa môže zdvojnásobiť v režimoch, v ktorých je rifabutín podávaný dva alebo trikrát týždenne v kombinácii s efavirenzom.
Makrolidové antibiotiká
Azitromycín: Súčasné podanie jednorazovej dávky azitromycínu a viacnásobných dávok efavirenzu
neinfikovaným dobrovoľníkom neviedlo ku klinicky významnej farmakokinetickej interakcii. Pri podaní azitromycínu spolu s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávkovanie.
Klaritromycín: Súčasné podávanie 400 mg efavirenzu raz denne s klaritromycínom podávaným
v dávke 500 mg každých 12 hodín počas siedmich dní viedlo k významnému účinku efavirenzu na farmakokinetiku klaritromycínu. Pri použití klaritromycínu v kombinácii s efavirenzom došlo
k poklesu AUC klaritomycínu o 39 % a Cmax o 26 % a k zvýšeniu AUC aktívneho hydroxymetabolitu klaritromycínu o 34 % a Cmax o 49 %. Klinický význam týchto zmien v plazmatických hladinách klaritromycínu nie je známy. Počas podávania efavirenzu a klaritromycínu vznikla u 46 %
neinfikovaných dobrovoľníkov vyrážka. Žiadna úprava dávkovania efavirenzu sa pri jeho súčasnom podávaní s klaritromycínom neodporúča. Môže sa zvážiť podanie alternatívnych liečiv namiesto klaritromycínu.
Iné makrolidové antibiotiká, napr. erytromycín neboli sledované v kombinácii s efavirenzom.
Antimykotiká
Vorikonazol: Súčasné podanie efavirenzu (400 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (200 mg perorálne dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom viedlo k 2-cestnej interakcii. AUC a Cmax vorikonazolu v ustálenom stave sa znížili v priemere o 77 % a 61 %, v uvedenom poradí, zatiaľ čo AUC a Cmax efavirenzu v ustálenom stave sa zvýšili v priemere o 44 % a 38 %, v uvedenom poradí. Súčasné podanie štandardných dávok efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikované.
Po súčasnom podaní efavirenzu (300 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (400 mg dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zníženiu AUC vorikonazolu o 7 % a zvýšeniu Cmax o 23 % v porovnaní s podaním samotného vorikonazolu 200 mg dvakrát denne. Tieto rozdiely sa nepovažovali za klinicky signifikantné. AUC efavirenzu sa zvýšila o 17 % a Cmax zostala rovnaká
v porovnaní s podaním samotného efavirenzu 600 mg raz denne.
Ak sa efavirenz podáva súčasne s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa má zvýšiť na
400 mg dvakrát denne a dávka efavirenzu sa má redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodné dávkovanie efavirenzu.
Itrakonazol: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s itrakonazolom (200 mg perorálne každých 12 hodín) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC, Cmax a Cmin itrakonazolu o 39 %, 37 % a 44 %, v uvedenom poradí, a hydroxyitrakonazolu o 37 %, 35 % a 43 %, v uvedenom poradí, v porovnaní so samostatne podaným itrakonazolom. Farmakokinetika efavirenzu nebola ovplyvnená. Keďže nie je možné stanoviť odporúčanú dávku itrakonazolu, má sa zvážiť alternatívna antimykotická liečba.
Iné antimykotiká: Pri súčasnom podaní flukonazolu s efavirenzom neinfikovaným dobrovoľníkom sa nepozorovali klinicky významné farmakokinetické interakcie. Potenciál interakcií efavirenzu s inými imidazolovými antimykotikami, napr. ketokonazolom nebol skúmaný.
Antikonvulzíva
Karbamazepín: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) a karbamazepínu (400 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom malo za následok dvojsmernú interakciu. Ustálený stav AUC karbamazepínu klesol o 27 %, Cmax o 20 % a Cmin o 35 %, kým ustálený stav AUC, Cmax a Cmin efavirenzu klesli o 36 %, 21 % a 47 %. Ustálený stav AUC, Cmax a Cmin aktívneho karbamazepínového epoxidového metabolitu ostali nezmenené. Plazmatické hladiny karbamazepínu sa majú pravidelne monitorovať. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o súčasnom podávaní vyšších dávok jednotlivých
liekov, preto nie je možné odporučiť dávku a má sa zvážiť liečba alternatívnym antikonvulzívom.
Iné antikonvulzíva: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o potenciálnych interakciách efavirenzu
s fenytoínom, fenobarbitalom alebo inými antikonvulzívami, ktoré sú substrátmi izoenzýmov
CYP450. Keď sa efavirenz podáva súčasne s týmito látkami, existuje možnosť zníženia alebo zvýšenia plazmatických koncentrácií každej látky; preto sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín. Špecifické interakčné štúdie s efavirenzom a vigabatrínom alebo gabapentínom sa nevykonali. Klinicky významné interakcie sa nepredpokladajú, nakoľko vigabatrín a gabapentín sú elmiminované výlučne nezmenené močom a je nepravdepodobné, že by súťažili o tie isté metabolické enzýmy a eliminačné dráhy ako efavirenz.
Látky znižujúce lipidy
U neinfikovaných dobrovoľníkov sa pri súčasnom podaní efavirenzu s inhibítormi HMG-CoA reduktázy atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom zistilo zníženie plazmatických koncentrácií statínu. Hladiny cholesterolu sa majú pravidelne monitorovať. Môže byť potrebná úprava dávky statínov (pozri súhrn charakteristických vlastností statínu).
Atorvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s atorvastatínom (10 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax atorvastatínu
o 43 %, resp. o 12 %, 2-hydroxyatorvastatínu o 35 %, resp. 13 %, 4-hydroxyatorvastatínu o 4 %, resp.
47 % a celkových aktívnych inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 34 %, resp. 20 % v porovnaní s atorvastatínom podaným samostatne.
Pravastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s pravastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax pravastatínu o 40 %, resp. o 18 % v porovnaní s pravastatínom podaným samostatne.
Simvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) so simvastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax simvastatínu o 69 %, resp. o 76 %, kyseliny simvastatínovej o 58 %, resp. 51 %, celkových aktívnych inhibítorov
HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp. 62 % a celkových inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp.
70 % v porovnaní so simvastatínom podaným samostatne.
Súčasné podanie efavirenzu s atorvastatínom, pravastatínom a simvastatínom neovplyvnilo hodnoty
AUC a Cmax efavirenzu. Pre efavirenz nie je potrebná úprava dávky.
Iné interakcie
Antacidá/famotidín: Ani antacidá obsahujúce hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý ani famotidín nemenili absorpciu efavirenzu u neinfikovaných dobrovoľníkov. Tieto údaje naznačujú, že zmena pH žalúdka inými liekmi pravdepodobne nebude ovplyvňovať absorpciu efavirenzu.
Perorálne kontraceptíva: Sledovala sa len etinylestradiolová zložka perorálnych kontraceptív. Po podaní viacnásobných dávok efavirenzu sa zväčšila AUC jednorazového podania etinylestradiolu
(37 %). Nepozorovali sa významné zmeny v Cmax etinylestradiolu. Klinický význam týchto účinkov nie je známy. Po jednorazovej dávke etinylestradiolu sa nepozoroval žiadny účinok na Cmax alebo AUC efavirenzu. Vzhľadom na to, že možná interakcia efavirenzu s perorálnymi kontraceptívami nie je úplne preskúmaná, okrem perorálnych kontraceptív sa musí používať spoľahlivá bariérová antikoncepčná metóda.
Metadón: V štúdii narkomanov intravenózne infikovaných HIV, súbežné podávanie efavirenzu s metadónom viedlo k zníženiu plazmatických hladín metadónu a k opiátovým abstinenčným príznakom. Aby sa zmiernili abstinenčné príznaky bola dávka metadónu zvýšená v priemere o 22 %. Pacientov je potrebné sledovať, či nemajú abstinenčné príznaky a podľa potreby im zvýšiť dávku metadónu tak, aby sa abstinenčné príznaky zmiernili.
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum): Plazmatické hladiny efavirenzu môžu byť znížené súčasným užívaním rastlinných prípravkov ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Toto je v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich lieky a/alebo transportných proteínov ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú užívať súčasne
s efavirenzom. Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, ukončite jeho užívanie a skontrolujte
vírusové hladiny a ak je možné aj hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu môžu stúpnuť po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného a môže byť potrebná úprava dávky efavirenzu. Indukujúci účinok ľubovníka bodkovaného môže pretrvávať najmenej 2 týždne po skončení liečby (pozri časť 4.3).
Antidepresíva: Ak sa paroxetín a efavirenz podávali súčasne, nepreukázali sa žiadne klinicky signifikantné účinky na farmakokinetické parametre. Keď sa podávajú tieto lieky súčasne, nie je potrebná žiadna úprava dávky ani efavirenzu ani paroxetínu. Pretože fluoxetín má podobný metabolický profil ako paroxetín, to znamená, že má silný inhibičný účinok na CYP2D6, predpokladá sa tiež slabá interakcia pre fluoxetín. Sertralín, substrát CYP3A4, neovplyvňoval signifikantne farmakokinetiku efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax, C24 a AUC sertralínu o 28,6 až 46,3 %. Zvýšenie dávok sertralínu má byť na základe klinickej odpovede.
Cetirizín: H1-antihistaminikum, cetirizín nemal žiaden klinicky signifikantný účinok na farmakokinetické parametre efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax cetirizínu o 24 % ale neovplyvnil AUC cetirizínu. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne
s cetirizínom, nie je potrebná úprava dávok.
Lorazepam: Efavirenz zvýšil Cmax lorazepamu o 16,3 % a AUC o 7,3 %. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne s lorazepamom, nie je potrebná úprava dávok.
Blokátory kalciového kanála: Súbežné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne)
s diltiazemom (240 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav
AUC, Cmax a Cmin diltiazemu o 69 %, 60 % a 63 %, v uvedenom poradí, desacetyldiltiazemu o 75 %,
64 % a 62 %, v uvedenom poradí, a N-monodesmetyldiltiazemu o 37 %, 28 % a 37 %, v uvedenom
poradí, v porovnaní so samostatne podaným diltiazemom. Úpravy dávky diltiazemu sa majú riadiť
klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre diltiazem).
Hoci farmakokinetické parametre efavirenzu boli mierne zvýšené (11 %-16 %), tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné, a preto nie je potrebná žiadna úprava dávky efavirenzu, keď sa podáva spolu s diltiazemom.
O potenciálnych interakciách efavirenzu s inými blokátormi kalciového kanála, ktoré sú substrátmi enzýmu CYP3A4 (napr. verapamil, felodipín, nifedipín, nikardipín), nie sú žiadne dostupné údaje. Ak sa efavirenz podáva súbežne s jedným z týchto liečiv, existuje možnosť redukcie plazmatickej koncentrácie blokátora kalciového kanála. Úpravy dávky sa majú riadiť klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre blokátor kalciového kanála).
4.6 Gravidita a laktácia
Ženy liečené efavirenzom nemajú otehotnieť. Vždy je potrebné používať bariérovú antikoncepciu v kombinácii s inými antikoncepčnými metódami (napr. perorálnymi alebo inými hormonálnymi kontraceptívami). Ženy vo fertilnom veku by mali pred začatím liečby efavirenzom absolvovať tehotenský test. Efavirenz sa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ sú k dispozícii iné vhodné možnosti liečby.
O použití efavirenzu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Po uvedení lieku do praxe prostredníctvom registra antiretrovírusovej gravidity, u viac ako 200 gravidít v prvom trimestri vystavených efavirenzu ako súčasti kombinovanej antiretrovírusovej
schémy nebol hlásený špecifický malformačný profil. Retrospektívne bolo v tomto registri hlásené malé množstvo prípadov defektov neurálnej trubice vrátane meningomyelokély, avšak kauzalita sa nepreukázala. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane výrazných teratogénnych efektov (pozri časť 5.3).
Štúdie na potkanoch preukázali, že efavirenz sa vylučuje do mlieka, kde dosahuje omnoho vyššie koncentrácie ako v plazme matky. Nie je známe, či sa efavirenz vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže údaje zo štúdií na zvieratách ukazujú, že táto látka môže prestúpiť do materského mlieka, odporúča sa, aby matky, ktoré užívajú efavirenz, nedojčili svoje deti. Odporúča sa, aby ženy
infikované HIV nedojčili svoje deti vôbec v záujme zábrany prenosu HIV.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Efavirenz môže spôsobiť závrat, poruchu koncentrácie a/alebo ospalosť. Pacientov je potrebné poučiť, že ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky, nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné úlohy, napr. viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Efavirenz sa skúmal u viac ako 9 000 pacientov. V kontrolovaných klinických štúdiách v podskupine
1 008 dospelých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu denne v kombinácii s PI a/alebo NRTI, najčastejšie nežiaduce účinky súvisiace s liečbou a dosahujúce aspoň stredný stupeň závažnosti
hlásené najmenej u 5 % pacientov boli vyrážka (11,6 %), závrat (8,5 %), nauzea (8,0 %), bolesti hlavy
(5,7 %) a únava (5,5 %). Najvýraznejšie nežiaduce účinky súvisiace s efavirenzom sú vyrážka
a príznaky zo strany nervového systému. Podanie STOCRIN-u súčasne s potravou môže zvýšiť
expozíciu efavirenzu a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).
Dlhodobý bezpečnostný profil režimov obsahujúcich efavirenz bol hodnotený v kontrolovanej skúške
(006), v ktorej pacienti dostávali efavirenz+zidovudín+lamivudín (n=412, medián trvania
180 týždňov), efavirenz+indinavir (n=415, medián trvania 102 týždňov) alebo indinavir+zidovudín-
+lamivudín (n=401, medián trvania 76 týždňov). Dlhodobé užívanie efavirenzu v tejto štúdii nebolo spojené so žiadnymi novými bezpečnostnými problémami.
Vyrážka: V klinických štúdiách sa vyskytla kožná vyrážka u 26 % pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg, v porovnaní so 17 % pacientov z kontrolných skupín. U 18 % pacientov liečených efavirenzom sa výskyt kožnej vyrážky dával do súvisu s liečbou. Vyrážka ťažkého stupňa sa vyskytla u menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom a 1,7 % pacientov vysadilo liečbu kvôli vyrážke. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %.
Vyrážky sú spravidla makulopapulárne erupcie mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktoré sa objavia v prvých dvoch týždňoch od začiatku terapie efavirenzom. U väčšiny pacientov vyrážka ustúpi pri pokračujúcej liečbe efavirenzom v priebehu jedného mesiaca. Pacientom, ktorí prerušia terapiu pre vyrážku, možno efavirenz znovu nasadiť. Keď sa efavirenz nasadzuje znovu, odporúča sa použiť vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy.
Nie je dostatok skúseností s podávaním efavirenzu pacientom, ktorí prestali užívať iné antiretrovírusové látky zo skupiny NNRTI. 19 pacientov, ktorí kvôli vyrážke prestali užívať nevirapín, sa liečilo efavirenzom. U 9 z nich vznikla v priebehu terapie efavirenzom vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa a dvaja kvôli vyrážke liečbu vysadili.
Psychické príznaky: Závažné psychické nežiaduce účinky boli hlásené u pacientov liečených efavirenzom. V kontrolovaných štúdiách u 1 008 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz priemerne 1,6 roka a u 635 pacientov liečených kontrolnými režimami priemerne 1,3 roka bola frekvencia špecifických závažných psychických príhod nasledovná:
Liečebný režim s efavirenzom Kontrolný liečebný režim
- ťažká depresia 1,6 % 0,6 %
- suicidálne úmysly 0,6 % 0,3 %
- nefatálne suicidálne pokusy 0,4 % 0 %
- agresívne správanie 0,4 % 0,3 %
- paranoidné reakcie 0,4 % 0,3 %
- manické reakcie 0,1 % 0 %
Pacienti s anamnézou psychickej poruchy mali väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov s frekvenciou výskytu pre každú z vyššie uvedených udalostí v rozsahu od 0,3 % pre manické reakcie až po 2,0 % pre závažnú depresiu a suicidálne úmysly. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené suicidálne úmrtia, halucinácie a psychotické správanie.
Príznaky zo strany nervového systému: V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov užívajúcich
600 mg efavirenzu s inými antiretrovírusovými liekmi boli často hlásené nežiaduce účinky, ale nie len tie: závrat, insomnia, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov. Príznaky zo strany nervového systému strednej až ťažkej intenzity sa vyskytli u 19,4 % pacientov, v porovnaní s 9,0 % pacientov z kontrolných skupín. Tieto príznaky boli ťažké u 2,0 % pacientov liečených efavirenzom
v dávke 600 mg denne a u 1,3 % pacientov z kontrolných skupín. V klinických štúdiách prerušilo liečbu kvôli príznakom zo strany nervového systému 2,1 % pacientov, ktorí dostávali efavirenz
v dávke 600 mg.
Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. V jednej klinickej štúdii sa mesačná prevalencia príznakov zo strany nervového systému aspoň strednej závažnosti medzi 4. a 48. týždňom pohybovala od 5 %-9 %
u pacientov liečených režimom obsahujúcim efavirenz a od 3 %-5 % u pacientov liečených kontrolným režimom. V štúdii s neinfikovanými dobrovoľníkmi bol medián objavenia sa reprezentatívneho príznaku zo strany nervového systému 1 hodina po podaní dávky a medián jeho trvania bol 3 hodiny. Vzhľadom na možnosť zvýšenia plazmatických hladín efavirenzu sa príznaky
zo strany nervového systému môžu vyskytnúť častejšie ak sa užíva efevirenz s jedlom (pozri časť 5.2). Zdá sa, že podávanie lieku večer pred spaním zlepšuje znášanlivosť týchto príznakov a možno ho odporúčať počas prvých týždňov terapie a u pacientov, u ktorých tieto príznaky pretrvávajú (pozri
časť 4.2). Nebolo preukázané, že by zníženie dávky alebo rozdelenie dennej dávky malo z tohto hľadiska priaznivý účinok.
Analýza dlhodobých údajov zo štúdie 006 (medián sledovania 180 týždňov, 102 týždňov a 76 týždňov u pacientov liečených efavirenzom+zidovudínom+lamivudínom, efavirenzom+indinavirom
a indinavirom+zidovudínom+lamivudínom) ukázali, že pri terapii trvajúcej dlhšie ako 24 týždňov bola
incidencia nových príznakov zo strany nervového systému medzi pacientmi liečenými efavirenzom spravidla rovnaká ako u pacientov v kontrolnom ramene.
Nežiaduce účinky stredne ťažkej až ťažkej závažnosti s prinajmenšom možným vzťahom k liečebnej schéme (na základe prisúdenia vyšetrujúcim) hlásené v klinických štúdiách s efavirenzom
v odporúčaných dávkach v kombinovanej liečbe (n=1 008) sú vymenované nižšie. Frekvencia je definovaná pomocou nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), menej časté (≥1/1 000, <1/100), zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.
Poruchy nervového systému
časté: abnormálne sny, poruchy pozornosti, závrat, bolesť hlavy, insomnia, somnolencia
menej časté: agitovanosť, amnézia, ataxia, abnormálna koordinácia, stavy zmätenosti, kŕče, poruchy myslenia
Ochorenia oka
menej časté: rozmazané videnie
Ochorenia ucha a labyrintu menej časté: vertigo
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu časté: bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie menej časté: akútna pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva veľmi časté: vyrážka
časté: pruritus
menej časté: erytema multiforme
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
časté: únava
Poruchy imunitného systému menej časté: precitlivenosť
Ochorenia pečene a žlčových ciest menej časté: akútna hepatitída
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov menej časté: gynekomastia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
časté: úzkosť, depresia
menej časté: afektívna labilita, agresivita, euforická nálada, halucinácie, mánia, paranoja, samovražedné pokusy, samovražedné myšlienky
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou) vrátane strát periférneho a faciálneho podkožného tuku, zvýšenia intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov
a hromadenia tuku v dorzocervikálnej oblasti (byvolí hrb).
Kombinovaná antiretrovírusová liečba bola spojená s metabolickými abnormalitami, ako napr. hypertriglyceridémiou, hypercholesterolémiou, inzulínovou rezistenciou, hyperglykémiou
a hyperlaktatémiou (pozri časť 4.4).
Osteonekróza: boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Odchýlky laboratórnych vyšetrení
Pečeňové enzýmy: Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) na viac ako päťnásobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN – upper limit of normal range) sa zaznamenalo u 3 % z 1 008 pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg (5-8 % po dlhodobej liečbe v štúdii 006). Podobné zvýšenia sa pozorovali u pacientov z kontrolných skupín (5 % po dlhodobej liečbe). Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT) na viac ako päťnásobok ULN sa pozorovalo u 4 % všetkých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu a 1,5-2 % pacientov
z kontrolných skupín (7 % pacientov liečených efavirenzom a 3 % kontrolných pacientov po
dlhodobej liečbe). Izolované zvýšenia GGT u pacientov, ktorí dostávajú efavirenz, môžu byť odrazom enzymatickej indukcie. V dlhodobej štúdii (006) prerušilo liečbu 1 % pacientov v každom liečebnom ramene pre poruchy pečene alebo žlčového systému.
V súbore dlhodobých údajov zo štúdie 006 bolo 137 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz (medián trvania terapie 68 týždňov) a 84 pacientov liečených kontrolným režimom (medián trvania 56 týždňov) séropozitívnych pri skríningu na hepatitídu B (pozitívny povrchový antigén) a/alebo C (pozitívne protilátky proti hepatitíde C). Medzi týmito ko-infikovanými pacientmi došlo
k zvýšeniu AST na viac ako päťnásobok ULN u 13 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 %
pacientov v kontrolnom ramene, a k zvýšeniu ALT na viac ako päťnásobok ULN u 20 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 % pacientov v kontrolnom ramene. Spomedzi ko-infikovaných pacientov prerušilo štúdiu kvôli poruchám pečene alebo žlčového systému 3 % z tých, ktorí boli liečení režimami obsahujúcimi efavirenz a 2 % v kontrolnom ramene. Dôvody prerušenia medzi ko- infikovanými recipientmi efavirenzu zahŕňali abnormality v pečeňových enzýmoch; v tejto štúdii neboli hlásené žiadne prerušenia pre cholestatickú hepatitídu, hepatálne zlyhanie alebo stukovatenie pečene (pozri časť 4.4).
Amyláza: v klinickej skúške v podskupine 1 008 pacientov sa pozorovali asymptomatické zvýšenia hladín amylázy v sére nad 1,5 násobok hornej hranice normy u 10 % pacientov liečených efavirenzom a u 6 % pacientov liečených kontrolnými režimami. Klinická významnosť asymptomatických zvýšení amylázy v sére nie je známa.
Lipidy: U niektorých neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podával efavirenz, sa pozorovalo zvýšenie celkového cholesterolu o 10-20 %. V klinických skúškach s rôznymi liečebnými režimami obsahujúcimi efavirenz u pacientov, ktorí ho predtým nedostávali, došlo počas 48 týždňov liečby
k zvýšeniu celkového cholesterolu (o 21-31 %), HDL cholesterolu (o 23-34 %) a trigliceridov (o 23-
49 %). Podiel pacientov s pomerom celkový cholesterol/HDL cholesterol väčším ako 5 bol nezmenený. Veľkosť zmien hladín lipidov môže byť ovplyvnená faktormi ako dĺžka liečby a ďalšie zložky antiretrovírusového režimu.
Interakcia s testom na kanabinoidy: Efavirenz sa neviaže na kanabisové receptory. Falošne pozitívne výsledky testu na prítomnosť kanabinoidov v moči boli hlásené u neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým bol podaný efavirenz. Falošne pozitívne výsledky testu sa pozorovali len pri vyšetrení typu CEDIA DAU Multi-Level THC, ktoré sa používa na skríning, neboli však pozorované pri iných druhoch stanovenia kanabinoidov vrátane testov používaných na potvrdenie pozitívnych výsledkov.
Po uvedení lieku do praxe sa pre efavirenz preukázali nasledovné ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v súvislosti s antiretrovírusovým liečebným režimom obsahujúcim efavirenz: bludy, pečeňové zlyhanie, neuróza, fotoalergická dermatitída, psychóza a vykonanie suicída.
Dospievajúci a deti: Nežiaduce účinky u detí boli spravidla rovnaké ako u dospelých pacientov. Vyrážka sa u detí vyskytovala častejšie (v klinickej štúdii zahrňujúcej 57 detí, ktoré dostávali efavirenz počas 48-týždňového obdobia, bola hlásená vyrážka v 46 %) a bola závažnejšieho stupňa ako u dospelých (vyrážka ťažkého stupňa bola hlásená u 5,3 % detí). Pred začatím liečby efavirenzom u detí sa má zvážiť profylaxia antihistaminikami. Hoci príznaky zo strany nervového systému mladšie deti ťažko popisujú, u detí sa objavovali menej často a boli spravidla mierne. V štúdií 57 detí malo
3,5 % pacientov príznaky zo strany nervového sytému stredne ťažkej intenzity, a to predovšetkým
závrat. Žiadne dieťa nemalo príznaky ťažkého stupňa alebo neprerušilo liečbu v dôsledku príznakov zo strany nervového sytému.
4.9 Predávkovanie
U niektorých pacientov, ktorí náhodne užili 600 mg liečiva dvakrát denne, boli hlásené zosilnené príznaky zo strany nervového systému. U jedného pacienta sa pozorovali mimovoľné zášklby svalstva.
Liečba predávkovania efavirenzom má pozostávať zo všeobecnej podpornej liečby, vrátane sledovania vitálnych funkcií a pozorovania pacientovho klinického stavu. Na odstránenie nevstrebaného efavirenzu je možné podať aktívne uhlie. Špecifické antidotum na predávkovanie efavirenzom neexistuje. Keďže efavirenz sa silne viaže na bielkoviny je nepravdepodobné, že by sa dialýzou podarilo odstrániť významnejšie množstvá liečiva z krvi.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: NNRTI (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy), ATC kód: J05A G03
Mechanizmus účinku: Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitívny inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy (RT) a významne neinhibuje HIV-2 RT alebo bunkové DNA polymerázy (α, β, γ alebo δ).
Antivírusová aktivita: Voľná koncentrácia efavirenzu potrebná na dosiahnutie 90 až 95 % inhibície divokého typu alebo zidovudín-rezistentných laboratórnych a klinických izolátov in vitro sa pohybovala od 0,46 do 6,8 nM v lymfoblastoidných bunkových líniách, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi (PBMCs) a kultúrach makrofágov/monocytov.
Rezistencia: Účinnosť efavirenzu v bunkových kultúrach proti variantám vírusu so substitúciami aminokyselín v polohe 48, 108, 179, 181 alebo 236 v RT alebo variantám so substitúciami aminokyselín v proteáze bola podobná ako účinnosť proti divokým typom vírusových kmeňov. Monosubstitúcie, ktoré spôsobili najvyššiu rezistenciu voči efavirenzu v bunkovej kultúre,
zodpovedali výmene leucínu za izoleucín v polohe 100 (L100I, 17- až 22-násobná rezistencia) a lyzínu za asparagín v polohe 103 (K103N, 18- až 33-násobná rezistencia). Viac ako 100-násobná strata vnímavosti sa pozorovala voči variantám HIV s expresiou K103N popri iných substitúciách aminokyselín v RT.
K103N bola najčastejšie pozorovaná substitúcia v RT v izolátoch vírusu od pacientov, u ktorých došlo k významnému opätovnému zvýšeniu vírusovej záťaže počas klinických štúdií s podávaním
efavirenzu v kombinácii s indinavirom alebo zidovudínom+lamivudínom. Táto mutácia sa pozorovala u 90 % pacientov užívajúcich efavirenz s virologickým zlyhaním. Pozorovali sa tiež substitúcie v RT
v polohe 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 alebo 225, aj keď v nižšej frekvencii a často len
v kombinácii s K103N. Typ substitúcií aminokyselín v RT súvisiaci s rezistenciou voči efavirenzu nemal žiadny vzťah k iným protivírusovým liekom podávaným v kombinácii s efavirenzom.
Skrížená rezistencia: Profil skríženej rezistencie efavirenzu, nevirapínu a delavirdínu v bunkovej kultúre preukázal, že substitúcia K103N prepožičiava stratu vnímavosti voči všetkým trom NNRTI. Dva z troch vyšetrených klinických izolátov rezistentných voči delavirdínu vykazovali skríženú rezistenciu voči efavirenzu a obsahovali substitúciu K103N. Tretí izolát, ktorý obsahoval substitúciu v polohe 236 RT, nevykazoval skríženú rezistenciu voči efavirenzu.
Izoláty vírusu získané z PBMCs pacientov zaradených do klinických štúdií efavirenzu, ktorí prejavovali známky zlyhania liečby (opakovaná záťaž vírusom), sa použili na hodnotenie vnímavosti voči NNRTI. Z trinástich izolátov, ktoré sa predtým hodnotili ako rezistentné voči efavirenzu, boli tiež
rezistentné voči nevirapínu a delavirdínu. V piatich z týchto izolátov rezistentných voči NNRTI sa zistila substitúcia K103N alebo zámena valínu za izoleucín v polohe 108 (V108I) v RT. Tri
z testovaných izolátov od pacientov, u ktorých zlyhala liečba efavirenzom, zostali aj naďalej citlivé na efavirenz v bunkovej kultúre a boli tiež citlivé na nevirapín a delavirdín.
Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a PI je nízka, pretože ide o rozdielne cieľové enzýmy. Možnosť skríženej rezistencie medzi efavirenzom a NRTI je malá, keďže ide o rozdielne cieľové väzobné miesta a rozdielny mechanizmus účinku.
Farmakodynamické účinky
Efavirenz sa nesledoval v kontrolovaných štúdiách u pacientov s pokročilým štádiom ochorenia HIV, teda s počtom buniek CD4 <50 buniek/mm3, ani u pacientov, ktorí dostávali predtým PI alebo NNRTI. Klinické skúsenosti z kontrolovaných štúdií, v ktorých sa podávali kombinácie vrátane kombinácií
s didanozínom alebo zalcitabínom sú limitované.
Dve kontrolované štúdie (006 a ACTG 364) trvajúce približne jeden rok s podávaním efavirenzu
v kombinácii s NRTI a/alebo PI preukázali zníženie vírusovej záťaže pod hranicu merateľnosti testu a zvýšenie počtu CD4 lymfocytov tak u HIV-infikovaných pacientov, ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú terapiu, ako aj u tých, ktorí v minulosti dostávali NRTI. V štúdii 020 sa zistila podobná účinnosť u pacientov, ktorí v minulosti dostávali NRTI, počas 24 týždňov. V týchto štúdiách sa podával efavirenz v dávke 600 mg raz denne; dávka indinaviru bola 1 000 mg každých 8 hodín, ak sa podával súčasne s efavirenzom, a 800 mg každých 8 hodín, ak sa podával bez efavirenzu. Dávka nelfinaviru bola 750 mg trikrát denne. V každej z týchto štúdií sa podávali štandardné dávky NRTI každých 12 hodín.
Štúdia 006, randomizovaná, otvorená skúška, porovnávala efavirenz+zidovudín+lamivudín alebo efavirenz+indinavir s indinavirom+zidovudínom+lamivudínom u 1 266 pacientov, od ktorých sa vyžadovalo, že pred vstupom do štúdie nedostávali efavirenz, lamivudín, NNRTI a PI. Priemerný východiskový počet CD4 buniek bol 341 buniek/mm3 a priemerná východisková hladina HIV-RNA bola 60 250 kópií/ml. Výsledky účinnosti pre štúdiu 006 v podskupine 614 pacientov, ktorí boli zaradení počas najmenej 48 týždňov, sú uvedené v tabuľke 2. V analýze podielu pacientov raeagujúcich na liečbu (pacient, ktorý štúdiu neukončil je zaradený k tým, u ktorých liečba zlyhala
[NC=F]) sa pacienti, ktorí ukončili štúdiu predčasne z akéhokoľvek dôvodu a pacienti, u ktorých chýbala niektorá hodnota HIV-RNA z obdobia pred alebo po hodnote, ktorá presiahla hranicu kvantifikácie, berú, ako keby mali v čase, kedy sa malo urobiť chýbajúce meranie, HIV-RNA nad 50 alebo nad 400 kópií/ml.
Tabuľka 2: Výsledky účinnosti pre štúdiu 006
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu (NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti východiskovým počtom CD4 buniek
<400 kópií/ml
(95 % C.I.b)
<50 kópií/ml
(95 % C.I.b)
bunky/mm3 (S.E.M.c)
Liečebný režimd
n 48 týždňov 48 týždňov 48 týždňov
EFV+ZDV+
3TC
202 67 %
(60 %, 73 %)
62 %
(55 %, 69 %)
187 (11,8)
EFV+IDV 206 54 %
(47 %, 61 %)
48 %
(41 %, 55 %)
177 (11,3)
IDV+ZDV+
3TC
206 45 %
(38 %, 52 %)
40 %
(34 %, 47 %)
153 (12,3)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie.
b C.I., interval spoľahlivosti.
c S.E.M., štandardná chyba priemeru.
d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir.
Dlhodobé výsledky po 168 týždňoch štúdie 006 (160 pacientov ukončilo štúdiu s liečbou EFV+IDV,
196 pacientov s EFV+ZDV+3TC a 127 pacientov s IDV+ZDV+3TC) poukazujú na trvalosť odpovede podľa podielu pacientov s HIV-RNA <400 kópií/ml, HIV-RNA <50 kópií/ml a podľa priemernej zmeny počtu CD4 buniek oproti východiskovej hodnote.
Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020 sú uvedené v tabuľke 3. V štúdii ACTG 364 bolo zaradených 196 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. V štúdii 020 bolo zaradených 327 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. Lekári mohli zmeniť svojim pacientom režim NRTI pri vstupe do štúdie. Podiel pacientov reagujúcich na liečbu bol najvyšší u tých, ktorým boli zmenené NRTI.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu
(NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti
východiskovým počtom
CD4 buniek
Číslo štúdie/ Liečebné režimyb Štúdia ACTG 364
48 týždňov
n % (95 % C.I.c) % (95 % C.I.) bunky/mm3 (S.E.M.d)
<500 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+NFV+NRTIs 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,9) EFV+NRTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,0) NFV+NRTI 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,6)
Štúdia 020
24 týždňov
<400 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+IDV+NRTI IDV+NRTI
157 60
170 51
(52, 68) (43, 59)
49 (41, 58)
38 (30, 45)
104
77
(9,1) (9,9)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie
b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir; NRTI, nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy; NFV, nelfinavir.
c C.I., interval spoľahlivosti pre podiel reagujúcich pacientov.
d S.E.M., štandardná chyba priemeru.
--- neuskutočnené.
Pediatrická štúdia: ACTG 382 je prebiehajúca nekontrolovaná štúdia s 57 pediatrickými pacientmi (vo veku 3-16 rokov), ktorí už predtým dostávali NRTI, ktorá má charakterizovať farmakokinetiku, antivírusovú účinnosť a bezpečnosť efavirenzu podávaného v kombinácii s nelfinavirom (20-30 mg/kg trikrát denne) a jedným alebo viacerými NRTI. Počiatočná dávka efavirenzu bola ekvivalentom dávky
600 mg (upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti). Podiel pacientov reagujúcich na liečbu na základe analýzy NC=F percenta pacientov s hodnotou plazmatickej
HIV-RNA <400 kópií/ml v 48. týždni bol 60 % (95 %, C.I. 47, 72) a 53 % (C.I. 40, 66) na základe percenta pacientov s hodnotou plazmatickej HIV-RNA < 50 kópii/ml. Priemerný počet CD4 buniek stúpol oproti východiskovým hodnotám o 63±34,5 buniek/mm3. Trvanie odpovede bolo podobné ako u dospelých pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia: Maximálne koncentrácie efavirenzu v plazme 1,6-9,1 μM sa dosiahli do 5 hodín po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg až 1 600 mg neinfikovaným dobrovoľníkom. Dávkovo závislý vzostup Cmax a AUC sa pozoroval po dávkach až do 1 600 mg; vzostup nebol celkom proporcionálny, čo poukazuje na znížené vstrebávanie vyšších dávok. Po opakovanom podávaní sa čas dosiahnutia maximálnych koncentrácií v plazme (3-5 hodín) nezmenil a ustálené koncentrácie v plazme sa dosiahli za 6-7 dní.
U pacientov infikovaných HIV boli priemerná Cmax, priemerná Cmin a priemerná AUC v ustálenom stave lineárne pri 200 mg, 400 mg a 600 mg dennej dávke. U 35 pacientov užívajúcich efavirenz
600 mg denne bola Cmax v ustálenom stave 12,9±3,7 μM (29 %) [priemerná±SD (% C.V.)], Cmin
v ustálenom stave 5,6±3,2 μM (57 %) a AUC bola 184±73 μM·h (40 %).
Vplyv potravy: Biologická dostupnosť jednorazovej dávky 600 mg efavirenzu tvrdé kapsuly bola
u neinfikovaných dobrovoľníkov zvýšená o 22 %, keď bola podaná so stravou s vysokým obsahom tuku a o 17 % keď bola podaná so stravou normálneho zloženia, v porovnaní s biologickou dostupnosťou 600-mg dávky podanej nalačno (pozri časť 4.4).
Distribúcia: Efavirenz sa silne viaže (približne z 99,5-99,75 %) na bielkoviny ľudskej plazmy, najmä albumín. U pacientov infikovaných vírusom HIV-1 (n=9), ktorí dostávali efavirenz v dávke 200 až
600 mg raz denne počas najmenej jedného mesiaca, boli koncentrácie v cerebrospinálnom moku v rozsahu od 0,26 do 1,19 % (priemer 0,69 %) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. Tento pomer je približne 3-násobne vyšší ako frakcia efavirenzu v plazme neviazaná na bielkoviny (voľná).
Biotransformácia: Štúdie u ľudí a štúdie in vitro s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že efavirenz sa zásadne metabolizuje systémom cytochrómu P450 na hydroxylované metabolity, ktoré sa následne glukuronidujú. Tieto metabolity sú v podstate neúčinné na HIV-1. Štúdie in vitro ukazujú, že hlavné izoenzýmy zodpovedné za metabolizmus efavirenzu sú CYP3A4 a CYP2B6 a že efavirenz inhibuje izoenzýmy 2C9, 2C19 a 3A4 systému P450. V in vitro štúdiách efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2, ale len v koncentráciách značne prevyšujúcich tie, ktoré sa dosahujú klinicky.
U pacientov s homozygotným genetickým variantom G516T izoenzýmu CYP2B6 môže byť plazmatická expozícia efavirenzu zvýšená. Klinické dôsledky takejto súvislosti nie sú známe. Nedá sa však vylúčiť možnosť zvýšenej frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom.
Zistilo sa, že efavirenz indukuje enzýmy P450, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu.
U neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podávali viacnásobné dávky 200-400 mg denne počas
10 dní, kumulácia nedosiahla očakávaný stupeň (bola o 22-42 % nižšia) a konečný polčas 40-55 hodín bol kratší (polčas po podaní jednorazovej dávky 52-76 hodín).
Eliminácia: Efavirenz má relatívne dlhý konečný polčas 52 až 76 hodín po podaní jednorazových dávok a 40-55 hodín po viacnásobných dávkach. Približne 14-34 % rádioaktívne značeného
efavirenzu sa vylúčilo do moču a menej ako 1 % dávky sa vylúčilo do moču ako nezmenený efavirenz.
U jediného sledovaného pacienta so závažným ochorením pečene (Child Pugh skóre C) bol polčas dvojnásobný, čo poukazuje na možnosť podstatne vyššieho stupňa kumulácie.
Farmakokinetika u detí: U 49 pediatrických pacientov, ktorí dostávali efavirenz v dávke ekvivalentnej
600 mg (dávka upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti), bola hodnota Cmax v ustálenom stave 14,1 μM, hodnota Cmin v ustálenom stave 5,6 μM a hodnota AUC 216 μM·h. Farmakokinetika efavirenzu u detských pacientov bola podobná farmakokinetike u dospelých.
Pohlavie, rasa, starší jedinci: Zdá sa, že farmakokinetika efavirenzu je rovnaká u pacientov mužského a ženského pohlavia a u všetkých sledovaných rasových skupín. Aj keď obmedzené množstvo údajov naznačuje možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u pacientov z Ázie a Tichomoria, nezdá sa, že by efavirenz znášali horšie. Farmakokinetické štúdie u starších osôb sa neuskutočnili.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Efavirenz nevykazoval v klasických testoch genotoxicity ani mutagénne ani klastogénne vlastnosti. Efavirenz spôsobil resorpcie plodov u potkanov. Malformácie sa pozorovali u 3 z 20
plodov/novorodených opíc druhu macacus, ktorých rodičia dostávali efavirenz v dávkach, ktorými sa
dosahovali koncentrácie efavirenzu v plazme podobné koncentráciám dosahovaným u ľudí. U jedného plodu sa vyskytla anencefalia a jednostranná anoftalmia so sekundárnym zväčšením jazyka, u ďalšieho plodu sa pozorovala mikroftalmia a u tretieho rázštep podnebia. U plodov potkanov a králikov, ktorým sa podával efavirenz, sa nepozorovali žiadne malformácie.
U makakov, ktorí dostávali efavirenz počas ≥1 roka v dávke, ktorá viedla k priemerným hodnotám AUC približne 2-násobne vyšším ako u ľudí po odporúčanej dávke, sa pozorovala biliárna hyperplázia. Po skončení podávania biliárna hyperplázia regredovala. U potkanov sa pozorovala biliárna fibróza. U niektorých opíc užívajúcich efavirenz ≥1 rok v dávkach dosahujúcich plazmatické hodnoty AUC 4- až 13-násobne vyššie ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovali prerušované kŕčovité záchvaty (pozri časti 4.4 a 4.8).
Štúdie karcinogenicity preukázali zvýšenie incidencie hepatálnych a pulmonálnych nádorov u samíc myší, ale nie u samcov. Mechanizmus tvorby nádorov a potenciálny význam pre ľudí nie je známy.
Štúdie karcinogenicity u samcov myší, u samcov a samíc potkanov boli negatívne. Zatiaľ čo karcinogénny potenciál u ľudí nie je známy, tieto údaje naznačujú, že klinický prínos efavirenzu preváži potenciálne karcinogénne riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Obsah kapsuly Nátriumlaurylsulfát Monohydrát laktózy Magnéziumstearát
Sodná soľ karboxymetylškrobu
Obal kapsuly Želatína Nátriumlaurylsulfát
Žltý oxid železitý (E172)
Zrazený oxid kremičitý (E551)
Atrament potlače
Kyselina karmínová (E120) Indigokarmín (E132)
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
Pre fľaše: 3 roky. Pre blistre: 2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s uzáverom bezpečným pred deťmi. Fľaše s 90 tvrdými kapsulami. Balenia so 42 x 1 tvrdými kapsulami v hliníkových blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky . Nie všetky veľkosti a balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/99/111/003-fľaša
EU/1/99/111/004-blister
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 28. máj 1999.
Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. apríl 2004.
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 30 mg/ml perorálny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml obsahuje 30 mg efavirenzu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Perorálny roztok
Bezfarebná až slabožltá tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
STOCRIN perorálny roztok je indikovaný na kombinovanú protivírusovú liečbu infekcie HIV-1 dospelých, adolescentov a detí vo veku od 3 rokov, ktorí nie sú schopní prehĺtať tvrdé kapsuly alebo filmom obalené tablety.
STOCRIN nebol dostatočne sledovaný u pacientov s pokročilým ochorením HIV, t.j. u pacientov
s počtom CD4 <50 buniek/mm3, resp. po neúspechu liečebných režimov obsahujúcich proteázový inhibítor (PI). Aj keď nebola preukázaná skrížená rezistencia medzi efavirenzom a PI, v súčasnosti nie
je dostatok údajov o účinnosti kombinovanej terapie obsahujúcej PI nasadenej po zlyhaní liečebných režimov obsahujúcich STOCRIN.
Súhrn klinických a farmakodynamických informácií pozri v časti 5.1.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Terapiu musí nasadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV.
Súčasná antiretrovírusová liečba: STOCRIN sa musí podávať v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 4.5).
STOCRIN perorálny roztok sa môže užívať nalačno alebo s jedlom (pozri časť 5.2).
Aby sa zlepšila znášanlivosť nežiaducich účinkov na nervový systém, odporúča sa počas prvých dvoch až štyroch týždňov terapie a u pacientov, u ktorých tieto príznaky pretrvávajú, podávať liek večer pred spaním (pozri časť 4.8).
Dospelí: Odporúčaná dávka STOCRIN-u v kombinácii s nukleozidovými analógmi inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), s PI alebo bez neho (pozri časť 4.5) je 24 ml perorálne raz denne.
Adolescenti a deti (vo veku 3 až 17 rokov): Odporúčaná dávka STOCRIN perorálneho roztoku v kombinácii s PI a/alebo NRTI pre pacientov vo veku 3 až 17 rokov je uvedená v tabuľke 1. STOCRIN tvrdé kapsuly alebo filmom obalené tablety možno podávať len deťom, ktoré sú schopné spoľahlivo kapsuly alebo tablety prehltnúť. STOCRIN sa neodporúča používať u detí mladších ako 3 roky alebo u detí s telesnou hmotnosťou pod 13 kg kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti v tejto vekovej skupine (pozri časti 5.1 a 5.2).
Tabuľka 1
Pediatrická dávka podávaná raz denne
Telesná hmotnosť STOCRIN perorálny roztok (30 mg/ml)
kg Dávka (ml)
Deti 3-<5 rokov Dospelí a deti vo veku 5
alebo viac rokov
13 až <15 12 9
15 až <20 13 10
20 až <25 15 12
25 až <32,5 17 15
32,5 až <40 - 17
≥40 - 24
STOCRIN perorálny roztok má menšiu biologickú dostupnosť ako tvrdé kapsule v mg na mg bázy.
Odporúčania dávky v tabuľke 1 boli upravené tak, že sa berie do úvahy rozdiel v biologickej dostupnosti (pozri časť 5.2).
Úprava dávky: Ak sa STOCRIN podáva spolu s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka STOCRIN-u sa má redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodné dávkovanie efavirenzu (pozri časť 4.5).
Ak sa STOCRIN podáva spolu s rifampicínom, dávka STOCRIN-u sa musí zvýšiť na 800 mg/deň
(pozri časť 4.5).
Renálna insuficiencia: Farmakokinetika efavirenzu nebola sledovaná u pacientov s renálnou insuficienciou; menej ako 1 % dávky efavirenzu sa však vylučuje do moču v nezmenenej forme, takže dopad obličkovej nedostatočnosti na elimináciu efavirenzu bude minimálny (pozri časť 4.4).
Ochorenie pečene: Pacienti s miernym až stredne ťažkým ochorením pečene môžu byť liečení bežne odporúčanou dávkou efavirenzu. U pacientov je potrebné dôkladne sledovať výskyt nežiaducich účinkov závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému (pozri časti 4.3 a 4.4).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
Efavirenz sa nesmie podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child Pugh skóre C) (pozri časť 5.2).
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože kompetícia efavirenzu o CYP3A4 môže viesť k inhibícii metabolizmu a vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich účinkov [napr. srdcová arytmia, prolongovaná sedácia alebo útlm dýchania] (pozri časť 4.5).
Kým sa užíva efavirenz, nesmú sa užívať rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) vzhľadom na riziko zníženia plazmatických koncentrácií a zníženie klinických účinkov efavirenzu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Efavirenz sa nesmie podávať sám na liečbu HIV alebo pridávať ako jediné liečivo k neúspešnému režimu. Keď sa efavirenz podáva ako monoterapia, rovnako ako pri všetkých ďalších
nenukleozidových inhibítoroch reverznej transkriptázy (NNRTI) veľmi rýchlo vzniká rezistentný vírus. Pri výbere nových antiretrovírusových látok, ktoré sa budú podávať v kombinácii
s efavirenzom, treba zohľadniť možnosť skríženej rezistencie vírusu (pozri časť 5.1).
Pri predpisovaní liekov súčasne so STOCRIN-om majú lekári postupovať podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností lieku.
Pacientov je potrebné informovať, že zatiaľ nebolo dokázané, že by súčasná antiretrovírusová liečba vrátane efavirenzu zabránila riziku prenosu HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo kontaminovanej krvi. Aj naďalej je preto potrebné dodržiavať príslušné opatrenia.
Ak sa v dôsledku podozrenia na intoleranciu preruší podávanie akéhokoľvek antiretrovírusového lieku v kombinovanom režime je potrebné zodpovedne zvážiť vysadenie všetkých súčasne podávaných antiretrovírusových liekov. Pri odoznení príznakov intolerancie je potrebné začať znovu podávať antiretrovírusové lieky súčasne. Intermitentná monoterapia a následné znovunasadenie antiretrovírusových liekov sa neodporúča, pretože sa tým zvyšuje možnosť selekcie rezistentného vírusu.
Vyrážka: V klinických štúdiách s efavirenzom sa pozorovala vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktorá spravidla pri pokračovaní liečby ustúpi. Podanie vhodných antihistaminík a/alebo kortikosteroidov môže zlepšiť znášanlivosť a urýchliť ústup vyrážky. U menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom sa vyskytla vyrážka ťažkého stupňa s pľuzgiermi, mokvavou deskvamáciou alebo ulceráciou. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %. Podávanie efavirenzu sa musí prerušiť u pacientov, u ktorých vznikne vyrážka ťažkého stupňa spojená s pľuzgiermi, deskvamáciou, postihnutím slizníc alebo horúčkou. Ak sa terapia efavirenzom preruší, treba tiež zvážiť prerušenie terapie inými antiretrovírusovými látkami, aby sa tak zabránilo vzniku rezistentného vírusu (pozri časť 4.8).
Vyrážka bola hlásená u 26 z 57 detí (46 %) liečených efavirenzom počas 48 týždňov, pričom u 3 pacientov bola ťažkého stupňa. U detí možno uvážiť profylaktické podanie vhodných antihistaminík pred nasadením liečby efavirenzom.
Pacienti, ktorým bola kvôli vyrážke vysadená liečba inými NNRTI, môžu mať vyššie riziko vzniku vyrážky počas liečby efavirenzom.
Psychické príznaky: U pacientov liečených efavirenzom boli hlásené psychické nežiaduce účinky. Pacienti s predchádzajúcou anamnézou psychických porúch majú väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov. Obzvlášť ťažká depresia bola častejšia u pacientov s anamnézou depresie. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené ťažká depresia, suicidálna smrť, halucinácie
a psychotické správanie. Pacienti majú byť poučení, že ak sa objavia príznaky, ako sú ťažká depresia, psychóza alebo suicidálne úmysly, majú ihneď kontaktovať svojho lekára, aby sa zhodnotila možnosť, či symptómy súvisia s užívaním efavirenzu a ak áno, aby sa určilo, či riziká pokračujúcej liečby neprevážia nad prínosom (pozri časť 4.8).
Príznaky zo strany nervového systému: Často hlásenými nežiaducimi účinkami u pacientov, ktorí užívali efavirenz 600 mg denne v klinických štúdiách, sú závrat, nespavosť, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov (pozri časť 4.8). Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. Pacienti majú byť informovaní, že ak sa objavia tieto časté príznaky, pravdepodobne sa zlepšia pri pokračovaní v liečbe
a nepredikujú následný začiatok niektorého z menej častých psychických príznakov.
Záchvaty: U pacientov užívajúcich efavirenz boli zriedkavo pozorované kŕče, spravidla u pacientov so známou anamnézou záchvatov. Pacienti, ktorí súčasne užívajú antikonvulzíva primárne metabolizované pečeňou, ako napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital, si môžu vyžadovať periodické monitorovanie plazmatických hladín. V štúdii interakcie liekov boli plazmatické koncentrácie karbamazepínu znížené, ak sa podával karbamazepín spolu s efavirenzom (pozri časť
4.5). Opatrne sa musí pristupovať ku každému pacientovi s anamnézou záchvatov.
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie („Combination Antiretroviral Therapy“, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény
a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé dôsledky týchto účinkov nie sú v súčasnosti známe. Znalosť o mechanizme nie je kompletná. Bola vyslovená hypotéza o vzťahu medzi viscerálnou lipomatózou a PI a lipoatrofiou a NRTI. Zvýšené riziko lipodystrofie bolo spojené
s individuálnymi faktormi, ako starší vek a s faktormi so vzťahom ku lieku, ako napr. dlhšie trvanie
antiretrovírusovej liečby a asociované metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie má zahŕňať
zhodnotenie fyzikálnych znakov redistribúcie tuku. Pozornosť sa má venovať meraniu tukov
a glukózy v krvi nalačno. Poruchy lipidov sa majú riešiť tak, ako je klinicky vhodné (pozri časť 4.8).
Osteonekróza: aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii („Combination Antiretroviral Therapy“, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Osobitné skupiny pacientov
Hepatálne ochorenie: Vzhľadom na to, že efavirenz je rozsiahle metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 a klinické skúsenosti u pacientov s chronickým ochorením pečene sú obmedzené, pri podávaní efavirenzu pacientom s ochorením pečene mierneho až stredného stupňa sa musí postupovať opatrne. U pacientov sa má pozorne sledovať výskyt nežiaducich účinkov závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému. Ochorenie pečene treba sledovať pomocou pravidelných laboratórnych vyšetrení (pozri časť 4.2).
Bezpečnosť a účinnosť efavirenzu nebola stanovená u pacientov so závažnými hepatálnymi poruchami. Efavirenz je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.3). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou majú vysoké riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. Pacienti
s existujúcou pečeňovou dysfunkciou zahŕňajúcou chronickú aktívnu hepatitídu majú zvýšenú
frekvenciu abnormalít pečeňovej funkcie počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby a majú byť monitorovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak je prítomný dôkaz zhoršenia pečeňového ochorenia alebo pretrváva elevácia sérových transamináz nad 5-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia má sa zvážiť prínos pokračovania liečby efavirenzom voči potenciálnym rizikám významného toxického pôsobenia na pečeň. U takýchto pacientov sa musí zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).
U pacientov liečených inými liekmi, ktoré pôsobia toxicky na pečeň, sa tiež odporúča monitorovať pečeňové enzýmy. V prípade súčasnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C, konzultujte, prosím, príslušnú informáciu o lieku pre tieto lieky.
Renálna insuficiencia: U pacientov s renálnou insuficienciou sa farmakokinetika efavirenzu nesledovala; do moču sa však vylučuje v nezmenenej forme menej ako 1 % podanej dávky efavirenzu, takže vplyv renálnej poruchy na elimináciu efavirenzu by mal byť minimálny (pozri časť 4.2).
U pacientov s ťažkým renálnym zlyhaním nie sú skúsenosti, preto sa odporúča túto populáciu
pacientov veľmi prísne sledovať z hľadiska bezpečnosti.
Starší pacienti: V klinických štúdiách bol hodnotený nedostatočný počet starších pacientov na to, aby sa zistilo, či reagujú odlišne než mladší pacienti.
Deti: Efavirenz nebol hodnotený u detí vo veku do 3 rokov alebo s telesnou hmotnosťou pod 13 kg. Existujú dôkazy ukazujúce, že efavirenz môže mať zmenenú farmakokinetiku u veľmi malých detí. Z tohto dôvodu sa efavirenz perorálny roztok nemá podávať deťom mladším ako 3 roky.
4.5 Liekové a iné interakcie
Efavirenz je induktor CYP3A4 a inhibítor niektorých izoenzýmov CYP vrátane CYP3A4 (pozri časť
5.2). Pri súčasnom podaní s efavirenzom môže dôjsť k zníženiu plazmatických koncentrácií iných látok, ktoré sú substrátom CYP3A4. Expozícia efavirenzu sa môže tiež zmeniť pri podaní s liekmi alebo potravou (napr. grapefruitovou šťavou), ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP3A4.
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože inhibícia ich metabolizmu môže viesť k závažným, život ohrozujúcim príhodám (pozri časť 4.3).
Súčasné podávanie s antiretrovírusovými látkami
Proteázové inhibítory
Amprenavir: Hoci sa preukázalo, že efavirenz u dospelých znížil Cmax, AUC a Cmin amprenaviru
približne o 40 %, keď sa podáva amprenavir v kombinácii s ritonavirom účinok efavirenzu je
potlačený farmakokineticky zvýšeným účinkom ritonaviru. Preto, ak sa efavirenz podáva v kombinácii s amprenavirom (600 mg dvakrát denne) a ritonavirom (100 alebo 200 mg dvakrát denne) nie je potrebná úprava dávky. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii
s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Ďalej nie je potrebná úprava dávky pre žiaden z liekov, ak sa efavirenz podáva v kombinácii
s amprenavirom a nelfinavirom. Liečba efavirenzom v kombinácii s amprenavirom a sachinavirom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že by sa expozícia obidvom PI signifikantne znížila. Nie je možné poskytnúť žiadne dávkové odporúčania pre súčasné podávanie amprenaviru s iným PI a efavirenzom u detí a u pacientov s renálnym poškodením. U pacientov s hepatálnym poškodením je potrebné sa vyhnúť týmto kombináciám.
Atazanavir: Súčasné podanie efavirenzu a atazanaviru v kombinácii s ritonavirom môže viesť
k vzostupu expozície efavirenzu, čo môže zhoršiť profil znášanlivosti efavirenzu. Súčasné podanie
600 mg efavirenzu s atazanavirom v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru vyústilo do podstatného poklesu expozície atazanaviru, vyžadujúc úpravu dávky atazanaviru (pozri súhrn charakteristických vlastností pre atazanavir).
Indinavir: Pri podaní indinaviru (800 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (200 mg každých 24 hodín) došlo k zmenšeniu AUC pre indinavir o približne 31 % a Cmin o približne 40 %. Pri podaní indinaviru vo vyššej dávke (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (600 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zmenšeniu AUC v priemere o 33-46 % a Cmin o 39-57 % (rozsah predstavujú diurnálne zmeny) v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne v štandardnej dávke
(800 mg každých 8 hodín). Podobné rozdiely v AUC a Cmin pre indinavir sa pozorovali
u HIV-infikovaných pacientov, ktorí dostali indinavir (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom
(600 mg raz denne), v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne (800 mg každých
8 hodín). Hoci klinický význam poklesu koncentrácií indinaviru nebol stanovený, treba brať do úvahy rozsah pozorovanej farmakokinetickej interakcie, keď sa vyberá dávkovacia schéma obsahujúca aj efavirenz aj indinavir.
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne
o približne 50 % a Cmax o približne 17 % v porovnaní s tým, keď bol indinavir/ritonavir 800/100 mg dvakrát denne podaný bez efavirenzu. Geometrický priemer Cmin pre indinavir (0,33 mg/l), keď bol podaný s ritonavirom a efavirenzom, bol vyšší ako historický priemer Cmin (0,15 mg/l), keď bol indinavir podaný sám v dávke 800 mg každých 8 hodín. Farmakokinetika efavirenzu podaného
v kombinácii s indinavirom/ritonavirom bola porovnateľná s farmakokinetikou efavirenzu samého
(600 mg raz denne).
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne HIV-1 infikovaným pacientom (n=6), farmakokinetika indinaviru a efavirenzu bola vo všeobecnosti porovnateľná s farmakokinetickými údajmi neinfikovaných dobrovoľníkov.
Ak sa podáva efavirenz s indinavirom alebo indinavirom/ritonavirom, nie je potrebné upravovať
dávku efavirenzu. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Lopinavir/ritonavir: Ak sa užívaefavirenz v kombinácii s dvoma NRTI lopinavirom/ritonavirom v dávke 533/133 mg dvakrát denne dosiahli sa rovnaké plazmatické koncentrácie lopinaviru
v porovnaní s lopinavirom/ritonavirom v dávke 400/100 mg dvakrát denne bez efavirenzu (historické údaje). Ak sa podávajú súčasne s efavirenzom, má sa zvážiť 33 % zvýšenie dávok lopinaviru/ritonaviru (4 kapsuly/~ 6,5 ml dvakrát denne namiesto 3 kapsúl/5 ml dvakrát denne). Opodstatnená je opatrnosť, pretože táto úprava dávky nemusí byť dostačujúca u niektorých pacientov. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Nelfinavir: Pri podaní s efavirenzom sa zvyšuje AUC pre nelfinavir o 20 % a Cmax o 21 %. Táto kombinácia sa spravidla dobre znáša a pri podaní kombinácie nelfinaviru s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávky.
Ritonavir: Súčasné podávanie efavirenzu a ritonaviru môže viesť k zvýšeniu expozície efavirenzu. Pri podávaní efavirenzu s ritonavirom v dávke 500 mg alebo 600 mg dvakrát denne nebola táto kombinácia dobre znášaná (vyskytli sa napr. závrat, nauzea, parestézie a zvýšené pečeňové enzýmy). Dostatočné údaje ohľadom tolerancie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg jedenkrát alebo dvakrát denne) nie sú dostupné. Ak sa efavirenz používa v režime zahŕňajúcom nízku dávku ritonaviru, má byť zvážená možnosť zvýšenia incidencie nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom, a to v dôsledku možnej farmakodynamickej interakcie.
Sachinavir: Pri súčasnom podávaní sachinaviru (1 200 mg trikrát denne v liekovej forme mäkké kapsuly) a efavirenzu došlo k poklesu AUC pre sachinavir o 62 % a Cmax o 50 %. Použitie efavirenzu v kombinácii so sachinavirom ako jediným PI sa neodporúča.
Sachinavir/ritonavir: O potenciálnych interakciách efavirenzu s kombináciou sachinaviru a ritonaviru nie sú údaje. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri vyššie uvedenú časť o ritonavire.
NRTI: Štúdie interakcie medzi efavirenzom a kombináciou zidovudínu a lamivudínu boli uskutočnené na pacientoch infikovaných HIV. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Špecifické štúdie interakcie s efavirenzom a inými NRTI neboli uskutočnené. Klinicky významné interakcie sa neočakávajú, keďže NRTI sú metabolizované inou cestou ako efavirenz a je nepravdepodobné, že by dochádzalo ku kompetícii o rovnaké metabolické enzýmy a cesty eliminácie.
NNRTI: S efavirenzom v kombinácii s inými NNRTI neboli uskutočnené štúdie a nie sú známe možnosti farmakokinetických alebo farmakodynamických interakcií.
Antimikrobiálne látky
Rifamycíny: U neinfikovaných dobrovoľníkov rifampicín znížil AUC efavirenzu o 26 % a Cmax
o 20 %. Pri súčasnom podaní s rifampicínom je nutné zvýšiť dávku efavirenzu na 800 mg denne.
Úprava dávky rifampicínu sa pri súčasnom podávaní s efavirenzom neodporúča. V jednej štúdii
u neinfikovaných dobrovoľníkov efavirenz znížil Cmax rifabutínu o 32 % a AUC o 38 %. Rifabutín nemal signifikantný účinok na farmakokinetiku efavirenzu. Tieto údaje naznačujú, že denná dávka rifabutínu sa má zvýšiť o 50 % ak sa podáva s efavirenzom a že dávka rifabutínu sa môže zdvojnásobiť v režimoch, v ktorých je rifabutín podávaný dva alebo trikrát týždenne v kombinácii s efavirenzom.
Makrolidové antibiotiká
Azitromycín: Súčasné podanie jednorazovej dávky azitromycínu a viacnásobných dávok efavirenzu
neinfikovaným dobrovoľníkom neviedlo ku klinicky významnej farmakokinetickej interakcii. Pri podaní azitromycínu spolu s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávkovanie.
Klaritromycín: Súčasné podávanie 400 mg efavirenzu raz denne s klaritromycínom podávaným
v dávke 500 mg každých 12 hodín počas siedmich dní viedlo k významnému účinku efavirenzu na farmakokinetiku klaritromycínu. Pri použití klaritromycínu v kombinácii s efavirenzom došlo
k poklesu AUC klaritomycínu o 39 % a Cmax o 26 % a k zvýšeniu AUC aktívneho hydroxymetabolitu klaritromycínu o 34 % a Cmax o 49 %. Klinický význam týchto zmien v plazmatických hladinách klaritromycínu nie je známy. Počas podávania efavirenzu a klaritromycínu vznikla u 46 %
neinfikovaných dobrovoľníkov vyrážka. Žiadna úprava dávkovania efavirenzu sa pri jeho súčasnom podávaní s klaritromycínom neodporúča. Môže sa zvážiť podanie alternatívnych liečiv namiesto klaritromycínu.
Iné makrolidové antibiotiká, napr. erytromycín neboli sledované v kombinácii s efavirenzom.
Antimykotiká
Vorikonazol: Súčasné podanie efavirenzu (400 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (200 mg perorálne dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom viedlo k 2-cestnej interakcii. AUC a Cmax vorikonazolu v ustálenom stave sa znížili v priemere o 77 % a 61 %, v uvedenom poradí, zatiaľ čo AUC a Cmax efavirenzu v ustálenom stave sa zvýšili v priemere o 44 % a 38 %, v uvedenom poradí. Súčasné podanie štandardných dávok efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikované.
Po súčasnom podaní efavirenzu (300 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (400 mg dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zníženiu AUC vorikonazolu o 7 % a zvýšeniu Cmax o 23 % v porovnaní s podaním samotného vorikonazolu 200 mg dvakrát denne. Tieto rozdiely sa nepovažovali za klinicky signifikantné. AUC efavirenzu sa zvýšila o 17 % a Cmax zostala rovnaká
v porovnaní s podaním samotného efavirenzu 600 mg raz denne.
Ak sa efavirenz podáva súčasne s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa má zvýšiť na
400 mg dvakrát denne a dávka efavirenzu sa má redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodné dávkovanie efavirenzu.
Itrakonazol: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s itrakonazolom (200 mg perorálne každých 12 hodín) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC, Cmax a Cmin itrakonazolu o 39 %, 37 % a 44 %, v uvedenom poradí, a hydroxyitrakonazolu o 37 %, 35 % a 43 %, v uvedenom poradí, v porovnaní so samostatne podaným itrakonazolom. Farmakokinetika efavirenzu nebola ovplyvnená. Keďže nie je možné stanoviť odporúčanú dávku itrakonazolu, má sa zvážiť alternatívna antimykotická liečba.
Iné antimykotiká: Pri súčasnom podaní flukonazolu s efavirenzom neinfikovaným dobrovoľníkom sa nepozorovali klinicky významné farmakokinetické interakcie. Potenciál interakcií efavirenzu s inými imidazolovými antimykotikami, napr. ketokonazolom nebol skúmaný.
Antikonvulzíva
Karbamazepín: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) a karbamazepínu (400 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom malo za následok dvojsmernú interakciu. Ustálený stav AUC karbamazepínu klesol o 27 %, Cmax o 20 % a Cmin o 35 %, kým ustálený stav AUC, Cmax a Cmin efavirenzu klesli o 36 %, 21 % a 47 %. Ustálený stav AUC, Cmax a Cmin aktívneho karbamazepínového epoxidového metabolitu ostali nezmenené. Plazmatické hladiny karbamazepínu sa majú pravidelne monitorovať. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o súčasnom podávaní vyšších dávok jednotlivých
liekov, preto nie je možné odporučiť dávku a má sa zvážiť liečba alternatívnym antikonvulzívom.
Iné antikonvulzíva: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o potenciálnych interakciách efavirenzu
s fenytoínom, fenobarbitalom alebo inými antikonvulzívami, ktoré sú substrátmi izoenzýmov
CYP450. Keď sa efavirenz podáva súčasne s týmito látkami, existuje možnosť zníženia alebo zvýšenia plazmatických koncentrácií každej látky; preto sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín. Špecifické interakčné štúdie s efavirenzom a vigabatrínom alebo gabapentínom sa nevykonali. Klinicky významné interakcie sa nepredpokladajú, nakoľko vigabatrín a gabapentín sú elmiminované výlučne nezmenené močom a je nepravdepodobné, že by súťažili o tie isté metabolické enzýmy a eliminačné dráhy ako efavirenz.
Látky znižujúce lipidy
U neinfikovaných dobrovoľníkov sa pri súčasnom podaní efavirenzu s inhibítormi HMG-CoA reduktázy atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom zistilo zníženie plazmatických koncentrácií statínu. Hladiny cholesterolu sa majú pravidelne monitorovať. Môže byť potrebná úprava dávky statínov (pozri súhrn charakteristických vlastností statínu).
Atorvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s atorvastatínom (10 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax atorvastatínu
o 43 %, resp. o 12 %, 2-hydroxyatorvastatínu o 35 %, resp. 13 %, 4-hydroxyatorvastatínu o 4 %, resp.
47 % a celkových aktívnych inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 34 %, resp. 20 % v porovnaní s atorvastatínom podaným samostatne.
Pravastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s pravastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax pravastatínu o 40 %, resp. o 18 % v porovnaní s pravastatínom podaným samostatne.
Simvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) so simvastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax simvastatínu o 69 %, resp. o 76 %, kyseliny simvastatínovej o 58 %, resp. 51 %, celkových aktívnych inhibítorov
HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp. 62 % a celkových inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp.
70 % v porovnaní so simvastatínom podaným samostatne.
Súčasné podanie efavirenzu s atorvastatínom, pravastatínom a simvastatínom neovplyvnilo hodnoty
AUC a Cmax efavirenzu. Pre efavirenz nie je potrebná úprava dávky.
Iné interakcie
Antacidá/famotidín: Ani antacidá obsahujúce hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý ani famotidín nemenili absorpciu efavirenzu u neinfikovaných dobrovoľníkov. Tieto údaje naznačujú, že zmena pH žalúdka inými liekmi pravdepodobne nebude ovplyvňovať absorpciu efavirenzu.
Perorálne kontraceptíva: Sledovala sa len etinylestradiolová zložka perorálnych kontraceptív. Po podaní viacnásobných dávok efavirenzu sa zväčšila AUC jednorazového podania etinylestradiolu (37 %). Nepozorovali sa významné zmeny v Cmax etinylestradiolu. Klinický význam týchto účinkov nie je známy. Po jednorazovej dávke etinylestradiolu sa nepozoroval žiadny účinok na Cmax alebo
AUC efavirenzu. Vzhľadom na to, že možná interakcia efavirenzu s perorálnymi kontraceptívami nie
je úplne preskúmaná, okrem perorálnych kontraceptív sa musí používať spoľahlivá bariérová antikoncepčná metóda.
Metadón: V štúdii narkomanov intravenózne infikovaných HIV, súbežné podávanie efavirenzu s metadónom viedlo k zníženiu plazmatických hladín metadónu a k opiátovým abstinenčným príznakom. Aby sa zmiernili abstinenčné príznaky bola dávka metadónu zvýšená v priemere o 22 %. Pacientov je potrebné sledovať, či nemajú abstinenčné príznaky a podľa potreby im zvýšiť dávku metadónu tak, aby sa abstinenčné príznaky zmiernili.
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum): Plazmatické hladiny efavirenzu môžu byť znížené súčasným užívaním rastlinných prípravkov ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Toto je v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich lieky a/alebo transportných proteínov ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú užívať súčasne
s efavirenzom. Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, ukončite jeho užívanie a skontrolujte vírusové hladiny a ak je možné aj hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu môžu stúpnuť po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného a môže byť potrebná úprava dávky efavirenzu. Indukujúci účinok ľubovníka bodkovaného môže pretrvávať najmenej 2 týždne po skončení liečby (pozri časť 4.3).
Antidepresíva: Ak sa paroxetín a efavirenz podávali súčasne, nepreukázali sa žiadne klinicky signifikantné účinky na farmakokinetické parametre. Keď sa podávajú tieto lieky súčasne, nie je potrebná žiadna úprava dávky ani efavirenzu ani paroxetínu. Pretože fluoxetín má podobný metabolický profil ako paroxetín, to znamená, že má silný inhibičný účinok na CYP2D6, predpokladá sa tiež slabá interakcia pre fluoxetín. Sertralín, substrát CYP3A4, neovplyvňoval signifikantne farmakokinetiku efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax, C24 a AUC sertralínu o 28,6 až 46,3 %. Zvýšenie dávok sertralínu má byť na základe klinickej odpovede.
Cetirizín: H1-antihistaminikum, cetirizín nemal žiaden klinicky signifikantný účinok na farmakokinetické parametre efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax cetirizínu o 24 % ale neovplyvnil AUC cetirizínu. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne
s cetirizínom, nie je potrebná úprava dávok.
Lorazepam: Efavirenz zvýšil Cmax lorazepamu o 16,3 % a AUC o 7,3 %. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne s lorazepamom, nie je potrebná úprava dávok.
Blokátory kalciového kanála: Súbežné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne)
s diltiazemom (240 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav
AUC, Cmax a Cmin diltiazemu o 69 %, 60 % a 63 %, v uvedenom poradí, desacetyldiltiazemu o 75 %,
64 % a 62 %, v uvedenom poradí, a N-monodesmetyldiltiazemu o 37 %, 28 % a 37 %, v uvedenom
poradí, v porovnaní so samostatne podaným diltiazemom. Úpravy dávky diltiazemu sa majú riadiť
klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre diltiazem).
Hoci farmakokinetické parametre efavirenzu boli mierne zvýšené (11 %-16 %), tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné, a preto nie je potrebná žiadna úprava dávky efavirenzu, keď sa podáva spolu s diltiazemom.
O potenciálnych interakciách efavirenzu s inými blokátormi kalciového kanála, ktoré sú substrátmi enzýmu CYP3A4 (napr. verapamil, felodipín, nifedipín, nikardipín), nie sú žiadne dostupné údaje. Ak sa efavirenz podáva súbežne s jedným z týchto liečiv, existuje možnosť redukcie plazmatickej koncentrácie blokátora kalciového kanála. Úpravy dávky sa majú riadiť klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre blokátor kalciového kanála).
4.6 Gravidita a laktácia
Ženy liečené efavirenzom nemajú otehotnieť. Vždy je potrebné používať bariérovú antikoncepciu v kombinácii s inými antikoncepčnými metódami (napr. perorálnymi alebo inými hormonálnymi kontraceptívami). Ženy vo fertilnom veku by mali pred začatím liečby efavirenzom absolvovať
tehotenský test. Efavirenz sa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ sú k dispozícii iné vhodné možnosti liečby.
O použití efavirenzu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Po uvedení lieku do praxe prostredníctvom registra antiretrovírusovej gravidity, u viac ako 200 gravidít v prvom trimestri vystavených efavirenzu ako súčasti kombinovanej antiretrovírusovej
schémy nebol hlásený špecifický malformačný profil. Retrospektívne bolo v tomto registri hlásené malé množstvo prípadov defektov neurálnej trubice vrátane meningomyelokély, avšak kauzalita sa nepreukázala. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane výrazných teratogénnych efektov (pozri časť 5.3).
Štúdie na potkanoch preukázali, že efavirenz sa vylučuje do mlieka, kde dosahuje omnoho vyššie koncentrácie ako v plazme matky. Nie je známe, či sa efavirenz vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže údaje zo štúdií na zvieratách ukazujú, že táto látka môže prestúpiť do materského mlieka, odporúča sa, aby matky, ktoré užívajú efavirenz, nedojčili svoje deti. Odporúča sa, aby ženy
infikované HIV nedojčili svoje deti vôbec v záujme zábrany prenosu HIV.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Efavirenz môže spôsobiť závrat, poruchu koncentrácie a/alebo ospalosť. Pacientov je potrebné poučiť, že ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky, nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné úlohy, napr. viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Efavirenz sa skúmal u viac ako 9 000 pacientov. V kontrolovaných klinických štúdiách v podskupine
1 008 dospelých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu denne v kombinácii s PI a/alebo NRTI, najčastejšie nežiaduce účinky súvisiace s liečbou a dosahujúce aspoň stredný stupeň závažnosti
hlásené najmenej u 5 % pacientov boli vyrážka (11,6 %), závrat (8,5 %), nauzea (8,0 %), bolesti hlavy
(5,7 %) a únava (5,5 %). Najvýraznejšie nežiaduce účinky súvisiace s efavirenzom sú vyrážka a príznaky zo strany nervového systému (pozri časť 4.4).
Dlhodobý bezpečnostný profil režimov obsahujúcich efavirenz bol hodnotený v kontrolovanej skúške
(006), v ktorej pacienti dostávali efavirenz+zidovudín+lamivudín (n=412, medián trvania
180 týždňov), efavirenz+indinavir (n=415, medián trvania 102 týždňov) alebo indinavir+zidovudín-
+lamivudín (n=401, medián trvania 76 týždňov). Dlhodobé užívanie efavirenzu v tejto štúdii nebolo spojené so žiadnymi novými bezpečnostnými problémami.
Vyrážka: V klinických štúdiách sa vyskytla kožná vyrážka u 26 % pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg, v porovnaní so 17 % pacientov z kontrolných skupín. U 18 % pacientov liečených efavirenzom sa výskyt kožnej vyrážky dával do súvisu s liečbou. Vyrážka ťažkého stupňa sa vyskytla u menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom a 1,7 % pacientov vysadilo liečbu kvôli vyrážke. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %.
Vyrážky sú spravidla makulopapulárne erupcie mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktoré sa objavia v prvých dvoch týždňoch od začiatku terapie efavirenzom. U väčšiny pacientov vyrážka ustúpi pri pokračujúcej liečbe efavirenzom v priebehu jedného mesiaca. Pacientom, ktorí prerušia terapiu pre vyrážku, možno efavirenz znovu nasadiť. Keď sa efavirenz nasadzuje znovu, odporúča sa použiť vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy.
Nie je dostatok skúseností s podávaním efavirenzu pacientom, ktorí prestali užívať iné antiretrovírusové látky zo skupiny NNRTI. 19 pacientov, ktorí kvôli vyrážke prestali užívať nevirapín, sa liečilo efavirenzom. U 9 z nich vznikla v priebehu terapie efavirenzom vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa a dvaja kvôli vyrážke liečbu vysadili.
Psychické príznaky: Závažné psychické nežiaduce účinky boli hlásené u pacientov liečených efavirenzom. V kontrolovaných štúdiách u 1 008 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz priemerne 1,6 roka a u 635 pacientov liečených kontrolnými režimami priemerne 1,3 roka bola frekvencia špecifických závažných psychických príhod nasledovná:
Liečebný režim s efavirenzom Kontrolný liečebný režim
- ťažká depresia 1,6 % 0,6 %
- suicidálne úmysly 0,6 % 0,3 %
- nefatálne suicidálne pokusy 0,4 % 0 %
- agresívne správanie 0,4 % 0,3 %
- paranoidné reakcie 0,4 % 0,3 %
- manické reakcie 0,1 % 0 %
Pacienti s anamnézou psychickej poruchy mali väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov s frekvenciou výskytu pre každú z vyššie uvedených udalostí v rozsahu od 0,3 % pre manické reakcie až po 2,0 % pre závažnú depresiu a suicidálne úmysly. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené suicidálne úmrtia, halucinácie a psychotické správanie.
Príznaky zo strany nervového systému: V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov užívajúcich
600 mg efavirenzu s inými antiretrovírusovými liekmi boli často hlásené nežiaduce účinky, ale nie len tie: závrat, insomnia, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov. Príznaky zo strany nervového systému strednej až ťažkej intenzity sa vyskytli u 19,4 % pacientov, v porovnaní s 9,0 % pacientov z kontrolných skupín. Tieto príznaky boli ťažké u 2,0 % pacientov liečených efavirenzom
v dávke 600 mg denne a u 1,3 % pacientov z kontrolných skupín. V klinických štúdiách prerušilo
liečbu kvôli príznakom zo strany nervového systému 2,1 % pacientov, ktorí dostávali efavirenz v dávke 600 mg.
Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. V jednej klinickej štúdii sa mesačná prevalencia príznakov zo strany nervového systému aspoň strednej závažnosti medzi 4. a 48. týždňom pohybovala od 5 %-9 %
u pacientov liečených režimom obsahujúcim efavirenz a od 3 %-5 % u pacientov liečených
kontrolným režimom. V štúdii s neinfikovanými dobrovoľníkmi bol medián objavenia sa reprezentatívneho príznaku zo strany nervového systému 1 hodina po podaní dávky a medián jeho trvania bol 3 hodiny. Vzhľadom na možnosť zvýšenia plazmatických hladín efavirenzu sa príznaky
zo strany nervového systému môžu vyskytnúť častejšie ak sa užíva efevirenz s jedlom (pozri časť 5.2).
Zdá sa, že podávanie lieku večer pred spaním zlepšuje znášanlivosť týchto príznakov a možno ho odporúčať počas prvých týždňov terapie a u pacientov, u ktorých tieto príznaky pretrvávajú (pozri časť 4.2). Nebolo preukázané, že by zníženie dávky alebo rozdelenie dennej dávky malo z tohto hľadiska priaznivý účinok.
Analýza dlhodobých údajov zo štúdie 006 (medián sledovania 180 týždňov, 102 týždňov a 76 týždňov u pacientov liečených efavirenzom+zidovudínom+lamivudínom, efavirenzom+indinavirom
a indinavirom+zidovudínom+lamivudínom) ukázali, že pri terapii trvajúcej dlhšie ako 24 týždňov bola incidencia nových príznakov zo strany nervového systému medzi pacientmi liečenými efavirenzom spravidla rovnaká ako u pacientov v kontrolnom ramene.
Nežiaduce účinky stredne ťažkej až ťažkej závažnosti s prinajmenšom možným vzťahom k liečebnej schéme (na základe prisúdenia vyšetrujúcim) hlásené v klinických štúdiách s efavirenzom
v odporúčaných dávkach v kombinovanej liečbe (n=1 008) sú vymenované nižšie. Frekvencia je
definovaná pomocou nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), menej časté (≥1/1 000, <1/100), zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.
Poruchy nervového systému
časté: abnormálne sny, poruchy pozornosti, závrat, bolesť hlavy, insomnia, somnolencia
menej časté: agitovanosť, amnézia, ataxia, abnormálna koordinácia, stavy zmätenosti, kŕče, poruchy myslenia
Ochorenia oka
menej časté: rozmazané videnie
Ochorenia ucha a labyrintu menej časté: vertigo
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu časté: bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie menej časté: akútna pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva veľmi časté: vyrážka
časté: pruritus
menej časté: erytema multiforme
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
časté: únava
Poruchy imunitného systému menej časté: precitlivenosť
Ochorenia pečene a žlčových ciest menej časté: akútna hepatitída
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov menej časté: gynekomastia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
časté: úzkosť, depresia
menej časté: afektívna labilita, agresivita, euforická nálada, halucinácie, mánia, paranoja, samovražedné pokusy, samovražedné myšlienky
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou) vrátane strát periférneho a faciálneho podkožného tuku, zvýšenia intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov
a hromadenia tuku v dorzocervikálnej oblasti (byvolí hrb).
Kombinovaná antiretrovírusová liečba bola spojená s metabolickými abnormalitami, ako napr. hypertriglyceridémiou, hypercholesterolémiou, inzulínovou rezistenciou, hyperglykémiou
a hyperlaktatémiou (pozri časť 4.4).
Osteonekróza: boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Odchýlky laboratórnych vyšetrení
Pečeňové enzýmy: Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) na viac ako päťnásobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN – upper limit of normal range) sa zaznamenalo u 3 % z 1 008 pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg (5-8 % po dlhodobej liečbe v štúdii 006). Podobné zvýšenia sa pozorovali u pacientov z kontrolných skupín (5 % po dlhodobej liečbe). Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT) na viac ako päťnásobok ULN sa
pozorovalo u 4 % všetkých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu a 1,5-2 % pacientov z kontrolných skupín (7 % pacientov liečených efavirenzom a 3 % kontrolných pacientov po
dlhodobej liečbe). Izolované zvýšenia GGT u pacientov, ktorí dostávajú efavirenz, môžu byť odrazom enzymatickej indukcie. V dlhodobej štúdii (006) prerušilo liečbu 1 % pacientov v každom liečebnom ramene pre poruchy pečene alebo žlčového systému.
V súbore dlhodobých údajov zo štúdie 006 bolo 137 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz (medián trvania terapie 68 týždňov) a 84 pacientov liečených kontrolným režimom (medián trvania 56 týždňov) séropozitívnych pri skríningu na hepatitídu B (pozitívny povrchový antigén) a/alebo C (pozitívne protilátky proti hepatitíde C). Medzi týmito ko-infikovanými pacientmi došlo
k zvýšeniu AST na viac ako päťnásobok ULN u 13 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 %
pacientov v kontrolnom ramene, a k zvýšeniu ALT na viac ako päťnásobok ULN u 20 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 % pacientov v kontrolnom ramene. Spomedzi ko-infikovaných pacientov prerušilo štúdiu kvôli poruchám pečene alebo žlčového systému 3 % z tých, ktorí boli liečení režimami obsahujúcimi efavirenz a 2 % v kontrolnom ramene. Dôvody prerušenia medzi ko- infikovanými recipientmi efavirenzu zahŕňali abnormality v pečeňových enzýmoch; v tejto štúdii neboli hlásené žiadne prerušenia pre cholestatickú hepatitídu, hepatálne zlyhanie alebo stukovatenie pečene (pozri časť 4.4).
Amyláza: v klinickej skúške v podskupine 1 008 pacientov sa pozorovali asymptomatické zvýšenia hladín amylázy v sére nad 1,5 násobok hornej hranice normy u 10 % pacientov liečených efavirenzom a u 6 % pacientov liečených kontrolnými režimami. Klinická významnosť asymptomatických zvýšení amylázy v sére nie je známa.
Lipidy: U niektorých neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podával efavirenz, sa pozorovalo zvýšenie celkového cholesterolu o 10-20 %. V klinických skúškach s rôznymi liečebnými režimami obsahujúcimi efavirenz u pacientov, ktorí ho predtým nedostávali, došlo počas 48 týždňov liečby
k zvýšeniu celkového cholesterolu (o 21-31 %), HDL cholesterolu (o 23-34 %) a trigliceridov (o 23-
49 %). Podiel pacientov s pomerom celkový cholesterol/HDL cholesterol väčším ako 5 bol nezmenený. Veľkosť zmien hladín lipidov môže byť ovplyvnená faktormi ako dĺžka liečby a ďalšie zložky antiretrovírusového režimu.
Interakcia s testom na kanabinoidy: Efavirenz sa neviaže na kanabisové receptory. Falošne pozitívne výsledky testu na prítomnosť kanabinoidov v moči boli hlásené u neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým bol podaný efavirenz. Falošne pozitívne výsledky testu sa pozorovali len pri vyšetrení typu CEDIA DAU Multi-Level THC, ktoré sa používa na skríning, neboli však pozorované pri iných druhoch stanovenia kanabinoidov vrátane testov používaných na potvrdenie pozitívnych výsledkov.
Po uvedení lieku do praxe sa pre efavirenz preukázali nasledovné ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v súvislosti s antiretrovírusovým liečebným režimom obsahujúcim efavirenz: bludy, pečeňové zlyhanie, neuróza, fotoalergická dermatitída, psychóza a vykonanie suicída.
Dospievajúci a deti: Nežiaduce účinky u detí boli spravidla rovnaké ako u dospelých pacientov. Vyrážka sa u detí vyskytovala častejšie (v klinickej štúdii zahrňujúcej 57 detí, ktoré dostávali efavirenz počas 48-týždňového obdobia, bola hlásená vyrážka v 46 %) a bola závažnejšieho stupňa ako u dospelých (vyrážka ťažkého stupňa bola hlásená u 5,3 % detí). Pred začatím liečby efavirenzom u detí sa má zvážiť profylaxia antihistaminikami. Hoci príznaky zo strany nervového systému mladšie deti ťažko popisujú, u detí sa objavovali menej často a boli spravidla mierne. V štúdií 57 detí malo
3,5 % pacientov príznaky zo strany nervového sytému stredne ťažkej intenzity, a to predovšetkým závrat. Žiadne dieťa nemalo príznaky ťažkého stupňa alebo neprerušilo liečbu v dôsledku príznakov zo strany nervového sytému. Hnačka sa objavila u 6 z 19 detí (32 %) vo veku 3-8 rokov, ktoré užívali efavirenz perorálny roztok v kombinácii s nelfinavirom (20-30 mg/kg podávaných trikrát denne)
a s jedným alebo viacerými NRTI.
4.9 Predávkovanie
U niektorých pacientov, ktorí náhodne užili 600 mg liečiva dvakrát denne, boli hlásené zosilnené príznaky zo strany nervového systému. U jedného pacienta sa pozorovali mimovoľné zášklby svalstva.
Liečba predávkovania efavirenzom má pozostávať zo všeobecnej podpornej liečby, vrátane sledovania vitálnych funkcií a pozorovania pacientovho klinického stavu. Na odstránenie nevstrebaného efavirenzu je možné podať aktívne uhlie. Špecifické antidotum na predávkovanie efavirenzom neexistuje. Keďže efavirenz sa silne viaže na bielkoviny je nepravdepodobné, že by sa dialýzou podarilo odstrániť významnejšie množstvá liečiva z krvi.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: NNRTI (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy), ATC kód: J05A G03
Mechanizmus účinku: Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitívny inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy (RT) a významne neinhibuje HIV-2 RT alebo bunkové DNA polymerázy (α, β, γ alebo δ).
Antivírusová aktivita: Voľná koncentrácia efavirenzu potrebná na dosiahnutie 90 až 95 % inhibície divokého typu alebo zidovudín-rezistentných laboratórnych a klinických izolátov in vitro sa pohybovala od 0,46 do 6,8 nM v lymfoblastoidných bunkových líniách, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi (PBMCs) a kultúrach makrofágov/monocytov.
Rezistencia: Účinnosť efavirenzu v bunkových kultúrach proti variantám vírusu so substitúciami aminokyselín v polohe 48, 108, 179, 181 alebo 236 v RT alebo variantám so substitúciami aminokyselín v proteáze bola podobná ako účinnosť proti divokým typom vírusových kmeňov. Monosubstitúcie, ktoré spôsobili najvyššiu rezistenciu voči efavirenzu v bunkovej kultúre,
zodpovedali výmene leucínu za izoleucín v polohe 100 (L100I, 17- až 22-násobná rezistencia) a lyzínu
za asparagín v polohe 103 (K103N, 18- až 33-násobná rezistencia). Viac ako 100-násobná strata vnímavosti sa pozorovala voči variantám HIV s expresiou K103N popri iných substitúciách aminokyselín v RT.
K103N bola najčastejšie pozorovaná substitúcia v RT v izolátoch vírusu od pacientov, u ktorých došlo k významnému opätovnému zvýšeniu vírusovej záťaže počas klinických štúdií s podávaním
efavirenzu v kombinácii s indinavirom alebo zidovudínom+lamivudínom. Táto mutácia sa pozorovala
u 90 % pacientov užívajúcich efavirenz s virologickým zlyhaním. Pozorovali sa tiež substitúcie v RT
v polohe 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 alebo 225, aj keď v nižšej frekvencii a často len
v kombinácii s K103N. Typ substitúcií aminokyselín v RT súvisiaci s rezistenciou voči efavirenzu nemal žiadny vzťah k iným protivírusovým liekom podávaným v kombinácii s efavirenzom.
Skrížená rezistencia: Profil skríženej rezistencie efavirenzu, nevirapínu a delavirdínu v bunkovej kultúre preukázal, že substitúcia K103N prepožičiava stratu vnímavosti voči všetkým trom NNRTI. Dva z troch vyšetrených klinických izolátov rezistentných voči delavirdínu vykazovali skríženú rezistenciu voči efavirenzu a obsahovali substitúciu K103N. Tretí izolát, ktorý obsahoval substitúciu v polohe 236 RT, nevykazoval skríženú rezistenciu voči efavirenzu.
Izoláty vírusu získané z PBMCs pacientov zaradených do klinických štúdií efavirenzu, ktorí prejavovali známky zlyhania liečby (opakovaná záťaž vírusom), sa použili na hodnotenie vnímavosti voči NNRTI. Z trinástich izolátov, ktoré sa predtým hodnotili ako rezistentné voči efavirenzu, boli tiež rezistentné voči nevirapínu a delavirdínu. V piatich z týchto izolátov rezistentných voči NNRTI sa zistila substitúcia K103N alebo zámena valínu za izoleucín v polohe 108 (V108I) v RT. Tri
z testovaných izolátov od pacientov, u ktorých zlyhala liečba efavirenzom, zostali aj naďalej citlivé na efavirenz v bunkovej kultúre a boli tiež citlivé na nevirapín a delavirdín.
Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a PI je nízka, pretože ide o rozdielne cieľové enzýmy. Možnosť skríženej rezistencie medzi efavirenzom a NRTI je malá, keďže ide o rozdielne cieľové väzobné miesta a rozdielny mechanizmus účinku.
Farmakodynamické účinky
Efavirenz sa nesledoval v kontrolovaných štúdiách u pacientov s pokročilým štádiom ochorenia HIV, teda s počtom buniek CD4 <50 buniek/mm3, ani u pacientov, ktorí dostávali predtým PI alebo NNRTI. Klinické skúsenosti z kontrolovaných štúdií, v ktorých sa podávali kombinácie vrátane kombinácií
s didanozínom alebo zalcitabínom sú limitované.
Dve kontrolované štúdie (006 a ACTG 364) trvajúce približne jeden rok s podávaním efavirenzu
v kombinácii s NRTI a/alebo PI preukázali zníženie vírusovej záťaže pod hranicu merateľnosti testu a zvýšenie počtu CD4 lymfocytov tak u HIV-infikovaných pacientov, ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú terapiu, ako aj u tých, ktorí v minulosti dostávali NRTI. V štúdii 020 sa zistila podobná účinnosť u pacientov, ktorí v minulosti dostávali NRTI, počas 24 týždňov. V týchto štúdiách sa podával efavirenz v dávke 600 mg raz denne; dávka indinaviru bola 1 000 mg každých 8 hodín, ak sa podával súčasne s efavirenzom, a 800 mg každých 8 hodín, ak sa podával bez efavirenzu. Dávka nelfinaviru bola 750 mg trikrát denne. V každej z týchto štúdií sa podávali štandardné dávky NRTI každých 12 hodín.
Štúdia 006, randomizovaná, otvorená skúška, porovnávala efavirenz+zidovudín+lamivudín alebo efavirenz+indinavir s indinavirom+zidovudínom+lamivudínom u 1 266 pacientov, od ktorých sa vyžadovalo, že pred vstupom do štúdie nedostávali efavirenz, lamivudín, NNRTI a PI. Priemerný východiskový počet CD4 buniek bol 341 buniek/mm3 a priemerná východisková hladina HIV-RNA bola 60 250 kópií/ml. Výsledky účinnosti pre štúdiu 006 v podskupine 614 pacientov, ktorí boli zaradení počas najmenej 48 týždňov, sú uvedené v tabuľke 2. V analýze podielu pacientov raeagujúcich na liečbu (pacient, ktorý štúdiu neukončil je zaradený k tým, u ktorých liečba zlyhala
[NC=F]) sa pacienti, ktorí ukončili štúdiu predčasne z akéhokoľvek dôvodu a pacienti, u ktorých chýbala niektorá hodnota HIV-RNA z obdobia pred alebo po hodnote, ktorá presiahla hranicu kvantifikácie, berú, ako keby mali v čase, kedy sa malo urobiť chýbajúce meranie, HIV-RNA nad 50 alebo nad 400 kópií/ml.
Tabuľka 2: Výsledky účinnosti pre štúdiu 006
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu (NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti východiskovým počtom CD4 buniek
<400 kópií/ml
(95 % C.I.b)
<50 kópií/ml
(95 % C.I.b)
bunky/mm3 (S.E.M.c)
Liečebný režimd
n 48 týždňov 48 týždňov 48 týždňov
EFV+ZDV+
3TC
202 67 %
(60 %, 73 %)
62 %
(55 %, 69 %)
187 (11,8)
EFV+IDV 206 54 %
(47 %, 61 %)
48 %
(41 %, 55 %)
177 (11,3)
IDV+ZDV+
206 45 %
40 %
153
3TC (38 %, 52 %) (34 %, 47 %) (12,3)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie.
b C.I., interval spoľahlivosti.
c S.E.M., štandardná chyba priemeru.
d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir.
Dlhodobé výsledky po 168 týždňoch štúdie 006 (160 pacientov ukončilo štúdiu s liečbou EFV+IDV,
196 pacientov s EFV+ZDV+3TC a 127 pacientov s IDV+ZDV+3TC) poukazujú na trvalosť odpovede podľa podielu pacientov s HIV-RNA <400 kópií/ml, HIV-RNA <50 kópií/ml a podľa priemernej zmeny počtu CD4 buniek oproti východiskovej hodnote.
Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020 sú uvedené v tabuľke 3. V štúdii ACTG 364 bolo zaradených 196 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. V štúdii 020 bolo zaradených 327 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. Lekári mohli zmeniť svojim pacientom režim NRTI pri vstupe do štúdie. Podiel pacientov reagujúcich na liečbu bol najvyšší u tých, ktorým boli zmenené NRTI.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu
(NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti
východiskovým počtom
CD4 buniek
Číslo štúdie/ Liečebné režimyb Štúdia ACTG 364
48 týždňov
n % (95 % C.I.c) % (95 % C.I.) bunky/mm3 (S.E.M.d)
<500 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+NFV+NRTIs 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,9) EFV+NRTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,0) NFV+NRTI 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,6)
Štúdia 020
24 týždňov
<400 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+IDV+NRTI IDV+NRTI
157 60
170 51
(52, 68) (43, 59)
49 (41, 58)
38 (30, 45)
104
77
(9,1) (9,9)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie
b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir; NRTI, nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy; NFV, nelfinavir.
c C.I., interval spoľahlivosti pre podiel reagujúcich pacientov.
d S.E.M., štandardná chyba priemeru.
--- neuskutočnené.
Pediatrická štúdia: ACTG 382 je prebiehajúca nekontrolovaná štúdia s 57 pediatrickými pacientmi (vo veku 3-16 rokov), ktorí už predtým dostávali NRTI, ktorá má charakterizovať farmakokinetiku, antivírusovú účinnosť a bezpečnosť efavirenzu podávaného v kombinácii s nelfinavirom (20-30 mg/kg trikrát denne) a jedným alebo viacerými NRTI. Počiatočná dávka efavirenzu bola ekvivalentom dávky
600 mg (upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti). Podiel pacientov reagujúcich na liečbu na základe analýzy NC=F percenta pacientov s hodnotou plazmatickej
HIV-RNA <400 kópií/ml v 48. týždni bol 60 % (95 %, C.I. 47, 72) a 53 % (C.I. 40, 66) na základe percenta pacientov s hodnotou plazmatickej HIV-RNA < 50 kópii/ml. Priemerný počet CD4 buniek stúpol oproti východiskovým hodnotám o 63±34,5 buniek/mm3. Trvanie odpovede bolo podobné ako u dospelých pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia: Maximálne koncentrácie efavirenzu v plazme 1,6-9,1 μM sa dosiahli do 5 hodín po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg až 1 600 mg neinfikovaným dobrovoľníkom. Dávkovo závislý vzostup Cmax a AUC sa pozoroval po dávkach až do 1 600 mg; vzostup nebol celkom proporcionálny, čo poukazuje na znížené vstrebávanie vyšších dávok. Po opakovanom podávaní sa čas dosiahnutia maximálnych koncentrácií v plazme (3-5 hodín) nezmenil a ustálené koncentrácie v plazme sa dosiahli za 6-7 dní.
U pacientov infikovaných HIV boli priemerná Cmax, priemerná Cmin a priemerná AUC v ustálenom stave lineárne pri 200 mg, 400 mg a 600 mg dennej dávke. U 35 pacientov užívajúcich efavirenz
600 mg denne bola Cmax v ustálenom stave 12,9±3,7 μM (29 %) [priemerná±SD (% C.V.)], Cmin
v ustálenom stave 5,6±3,2 μM (57 %) a AUC bola 184±73 μM·h (40 %).
U neinfikovaných dospelých dobrovoľníkov boli Cmax a AUC pre 240 mg dávku STOCRIN-u perorálny roztok 78 % a 97 % nameraných hodnôt, keď bol STOCRIN podávaný ako 200 mg tvrdá kapsula.
Vplyv potravy: U neinfikovaných dospelých dobrovoľníkov sa zvýšila AUC a Cmax jednorazovej
240 mg dávky efavirenzu perorálneho roztoku o 30 % a 43 %, keď sa podala so stravou s vysokým
obsahom tuku v porovnaní nalačno.
Distribúcia: Efavirenz sa silne viaže (približne z 99,5-99,75 %) na bielkoviny ľudskej plazmy, najmä albumín. U pacientov infikovaných vírusom HIV-1 (n=9), ktorí dostávali efavirenz v dávke 200 až
600 mg raz denne počas najmenej jedného mesiaca, boli koncentrácie v cerebrospinálnom moku
v rozsahu od 0,26 do 1,19 % (priemer 0,69 %) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. Tento pomer je približne 3-násobne vyšší ako frakcia efavirenzu v plazme neviazaná na bielkoviny (voľná).
Biotransformácia: Štúdie u ľudí a štúdie in vitro s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že efavirenz sa zásadne metabolizuje systémom cytochrómu P450 na hydroxylované metabolity, ktoré sa následne glukuronidujú. Tieto metabolity sú v podstate neúčinné na HIV-1. Štúdie in vitro ukazujú, že hlavné izoenzýmy zodpovedné za metabolizmus efavirenzu sú CYP3A4 a CYP2B6 a že efavirenz inhibuje izoenzýmy 2C9, 2C19 a 3A4 systému P450. V in vitro štúdiách efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2, ale len v koncentráciách značne prevyšujúcich tie, ktoré sa dosahujú klinicky.
U pacientov s homozygotným genetickým variantom G516T izoenzýmu CYP2B6 môže byť plazmatická expozícia efavirenzu zvýšená. Klinické dôsledky takejto súvislosti nie sú známe. Nedá sa však vylúčiť možnosť zvýšenej frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom.
Zistilo sa, že efavirenz indukuje enzýmy P450, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu.
U neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podávali viacnásobné dávky 200-400 mg denne počas
10 dní, kumulácia nedosiahla očakávaný stupeň (bola o 22-42 % nižšia) a konečný polčas 40-55 hodín bol kratší (polčas po podaní jednorazovej dávky 52-76 hodín).
Eliminácia: Efavirenz má relatívne dlhý konečný polčas 52 až 76 hodín po podaní jednorazových dávok a 40-55 hodín po viacnásobných dávkach. Približne 14-34 % rádioaktívne značeného
efavirenzu sa vylúčilo do moču a menej ako 1 % dávky sa vylúčilo do moču ako nezmenený efavirenz.
U jediného sledovaného pacienta so závažným ochorením pečene (Child Pugh skóre C) bol polčas dvojnásobný, čo poukazuje na možnosť podstatne vyššieho stupňa kumulácie.
Farmakokinetika u detí: Ekvivalent 600 mg dávky efavirenzu bol podaný vo forme tvrdých kapsúl (dávka upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti) 49 pediatrickým pacientom. Farmakokinetika efavirenzu u pediatrických pacientov bola podobná ako u dospelých. Hodnota Cmax v ustálenom stave bola 14,1 μM, hodnota Cmin v ustálenom stave 5,6 μM a hodnota AUC bola
216 μM·h. U 17 pediatrických pacientov, ktorí dostali prieskumnú dávku perorálneho roztoku podobnú komerčnej liekovej forme, upravenú podľa veľkosti tela, ekvivalentnú 600 mg dávke
v kapsuliach, bola hodnota Cmax v ustálenom stave 11,8 μM, hodnota Cmin v ustálenom stave 5,2 μM
a hodnota AUC 188 μM·h. V podskupine 6 detí vo veku 3-5 rokov, ktoré dodržiavali dávkovací režim, bola priemerná AUC 147 μM·h, čo bolo 23 % menej ako sa očakávalo. Preto dávkové odporúčania uvedené v tabuľke 1 zahŕňajú vyššiu dávku efavirenzu perorálneho roztoku u týchto mladších detí.
Pohlavie, rasa, starší jedinci: Zdá sa, že farmakokinetika efavirenzu je rovnaká u pacientov mužského a ženského pohlavia a u všetkých sledovaných rasových skupín. Aj keď obmedzené množstvo údajov
naznačuje možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u pacientov z Ázie a Tichomoria, nezdá sa, že by efavirenz znášali horšie. Farmakokinetické štúdie u starších osôb sa neuskutočnili.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Efavirenz nevykazoval v klasických testoch genotoxicity ani mutagénne ani klastogénne vlastnosti. Efavirenz spôsobil resorpcie plodov u potkanov. Malformácie sa pozorovali u 3 z 20
plodov/novorodených opíc druhu macacus, ktorých rodičia dostávali efavirenz v dávkach, ktorými sa dosahovali koncentrácie efavirenzu v plazme podobné koncentráciám dosahovaným u ľudí. U jedného plodu sa vyskytla anencefalia a jednostranná anoftalmia so sekundárnym zväčšením jazyka, u ďalšieho plodu sa pozorovala mikroftalmia a u tretieho rázštep podnebia. U plodov potkanov a králikov, ktorým sa podával efavirenz, sa nepozorovali žiadne malformácie.
U makakov, ktorí dostávali efavirenz počas ≥1 roka v dávke, ktorá viedla k priemerným hodnotám AUC približne 2-násobne vyšším ako u ľudí po odporúčanej dávke, sa pozorovala biliárna hyperplázia. Po skončení podávania biliárna hyperplázia regredovala. U potkanov sa pozorovala biliárna fibróza. U niektorých opíc užívajúcich efavirenz ≥1 rok v dávkach dosahujúcich plazmatické hodnoty AUC 4- až 13-násobne vyššie ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovali prerušované kŕčovité záchvaty (pozri časti 4.4 a 4.8).
Štúdie karcinogenicity preukázali zvýšenie incidencie hepatálnych a pulmonálnych nádorov u samíc myší, ale nie u samcov. Mechanizmus tvorby nádorov a potenciálny význam pre ľudí nie je známy.
Štúdie karcinogenicity u samcov myší, u samcov a samíc potkanov boli negatívne. Zatiaľ čo karcinogénny potenciál u ľudí nie je známy, tieto údaje naznačujú, že klinický prínos efavirenzu preváži potenciálne karcinogénne riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Stredne nasýtené triacylglyceroly Kyselina benzoová (E210) Jahodovo-mätová príchuť
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
Po prvom otvorení: 1 mesiac.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s uzáverom bezpečným pred deťmi obsahujúce 180 ml perorálneho roztoku. Súčasťou balenia je jedna perorálna striekačka so zasúvacím adaptérom do hrdla fľaše.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/111/005-fľaša
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 24. október 2001.
Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. apríl 2004.
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 300 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 300 mg efavirenzu.
Pomocná látka: každá filmom obalená tableta obsahuje 124,8 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Biela kapsulového tvaru s potlačou „224“ na obidvoch stranách.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
STOCRIN je indikovaný na kombinovanú protivírusovú liečbu infekcie HIV-1 dospelých, adolescentov a detí vo veku od 3 rokov.
STOCRIN nebol dostatočne sledovaný u pacientov s pokročilým ochorením HIV, t.j. u pacientov s počtom CD4 <50 buniek/mm3, resp. po neúspechu liečebných režimov obsahujúcich proteázový inhibítor (PI). Aj keď nebola preukázaná skrížená rezistencia medzi efavirenzom a PI, v súčasnosti nie je dostatok údajov o účinnosti kombinovanej terapie obsahujúcej PI nasadenej po zlyhaní liečebných režimov obsahujúcich STOCRIN.
Súhrn klinických a farmakodynamických informácií pozri v časti 5.1.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Terapiu musí nasadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV.
Súčasná antiretrovírusová liečba: STOCRIN sa musí podávať v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 4.5).
STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok. Zvýšené koncentrácie efavirenzu pozorované po podaní STOCRIN-u spolu s jedlom môžu viesť k vzostupu frekvencie nežiaducich účinkov (pozri časti
4.4 a 5.2).
Aby sa zlepšila znášanlivosť nežiaducich účinkov na nervový systém, odporúča sa podávať liek večer pred spaním (pozri časť 4.8).
Dospelí: Odporúčaná dávka STOCRIN-u v kombinácii s nukleozidovými analógmi inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), s PI alebo bez neho (pozri časť 4.5) je 600 mg perorálne raz denne.
Adolescenti a deti (vo veku 3 až 17 rokov): Odporúčaná dávka STOCRIN-u v kombinácii s PI a/alebo NRTI pre pacientov vo veku 3 až 17 rokov je uvedená v tabuľke 1. STOCRIN tablety možno podávať len deťom, ktoré sú schopné spoľahlivo tablety prehltnúť. STOCRIN sa neodporúča používať u detí
mladších ako 3 roky alebo u detí s telesnou hmotnosťou pod 13 kg kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti v tejto vekovej skupine (pozri časti 5.1 a 5.2).
Tabuľka 1
Pediatrická dávka podávaná raz denne
Telesná
hmotnosť (kg)
STOCRIN
Dávka (mg)*
13 až <15 200
15 až <20 250
20 až <25 300
25 až <32,5 350
32,5 až <40 400
≥40 600
* K dispozícii sú STOCRIN 50 mg, 200 mg a 600 mg filmom obalené tablety.
Úprava dávky: Ak sa STOCRIN podáva spolu s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka STOCRIN-u sa má redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodné dávkovanie efavirenzu (pozri časť 4.5).
Ak sa STOCRIN podáva spolu s rifampicínom, dávka STOCRIN-u sa musí zvýšiť na 800 mg/deň
(pozri časť 4.5).
Renálna insuficiencia: Farmakokinetika efavirenzu nebola sledovaná u pacientov s renálnou insuficienciou; menej ako 1 % dávky efavirenzu sa však vylučuje do moču v nezmenenej forme, takže dopad obličkovej nedostatočnosti na elimináciu efavirenzu bude minimálny (pozri časť 4.4).
Ochorenie pečene: Pacienti s miernym až stredne ťažkým ochorením pečene môžu byť liečení bežne odporúčanou dávkou efavirenzu. U pacientov je potrebné dôkladne sledovať výskyt nežiaducich účinkov závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému (pozri časti 4.3 a 4.4).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
Efavirenz sa nesmie podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child Pugh skóre C) (pozri časť 5.2).
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože kompetícia efavirenzu o CYP3A4 môže viesť k inhibícii metabolizmu a vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich účinkov [napr. srdcová arytmia, prolongovaná sedácia alebo útlm dýchania] (pozri časť 4.5).
Kým sa užíva efavirenz, nesmú sa užívať rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) vzhľadom na riziko zníženia plazmatických koncentrácií a zníženie klinických účinkov efavirenzu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Efavirenz sa nesmie podávať sám na liečbu HIV alebo pridávať ako jediné liečivo k neúspešnému režimu. Keď sa efavirenz podáva ako monoterapia, rovnako ako pri všetkých ďalších nenukleozidových inhibítoroch reverznej transkriptázy (NNRTI) veľmi rýchlo vzniká rezistentný vírus. Pri výbere nových antiretrovírusových látok, ktoré sa budú podávať v kombinácii
s efavirenzom, treba zohľadniť možnosť skríženej rezistencie vírusu (pozri časť 5.1).
Pri predpisovaní liekov súčasne so STOCRIN-om majú lekári postupovať podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností lieku.
Pacientov je potrebné informovať, že zatiaľ nebolo dokázané, že by súčasná antiretrovírusová liečba vrátane efavirenzu zabránila riziku prenosu HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo kontaminovanej krvi. Aj naďalej je preto potrebné dodržiavať príslušné opatrenia.
Ak sa v dôsledku podozrenia na intoleranciu preruší podávanie akéhokoľvek antiretrovírusového lieku v kombinovanom režime je potrebné zodpovedne zvážiť vysadenie všetkých súčasne podávaných antiretrovírusových liekov. Pri odoznení príznakov intolerancie je potrebné začať znovu podávať antiretrovírusové lieky súčasne. Intermitentná monoterapia a následné znovunasadenie antiretrovírusových liekov sa neodporúča, pretože sa tým zvyšuje možnosť selekcie rezistentného vírusu.
Vyrážka: V klinických štúdiách s efavirenzom sa pozorovala vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktorá spravidla pri pokračovaní liečby ustúpi. Podanie vhodných antihistaminík a/alebo kortikosteroidov môže zlepšiť znášanlivosť a urýchliť ústup vyrážky. U menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom sa vyskytla vyrážka ťažkého stupňa s pľuzgiermi, mokvavou deskvamáciou alebo ulceráciou. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %. Podávanie efavirenzu sa musí prerušiť u pacientov, u ktorých vznikne vyrážka ťažkého stupňa spojená s pľuzgiermi, deskvamáciou, postihnutím slizníc alebo horúčkou. Ak sa terapia efavirenzom preruší, treba tiež zvážiť prerušenie terapie inými antiretrovírusovými látkami, aby sa tak zabránilo vzniku rezistentného vírusu (pozri časť 4.8).
Vyrážka bola hlásená u 26 z 57 detí (46 %) liečených efavirenzom počas 48 týždňov, pričom u 3 pacientov bola ťažkého stupňa. U detí možno uvážiť profylaktické podanie vhodných antihistaminík pred nasadením liečby efavirenzom.
Pacienti, ktorým bola kvôli vyrážke vysadená liečba inými NNRTI, môžu mať vyššie riziko vzniku vyrážky počas liečby efavirenzom.
Psychické príznaky: U pacientov liečených efavirenzom boli hlásené psychické nežiaduce účinky. Pacienti s predchádzajúcou anamnézou psychických porúch majú väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov. Obzvlášť ťažká depresia bola častejšia u pacientov s anamnézou depresie. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené ťažká depresia, suicidálna smrť, halucinácie
a psychotické správanie. Pacienti majú byť poučení, že ak sa objavia príznaky, ako sú ťažká depresia,
psychóza alebo suicidálne úmysly, majú ihneď kontaktovať svojho lekára, aby sa zhodnotila možnosť, či symptómy súvisia s užívaním efavirenzu a ak áno, aby sa určilo, či riziká pokračujúcej liečby neprevážia nad prínosom (pozri časť 4.8).
Príznaky zo strany nervového systému: Často hlásenými nežiaducimi účinkami u pacientov, ktorí užívali efavirenz 600 mg denne v klinických štúdiách, sú závrat, nespavosť, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov (pozri časť 4.8). Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. Pacienti majú byť informovaní, že ak sa objavia tieto časté príznaky, pravdepodobne sa zlepšia pri pokračovaní v liečbe
a nepredikujú následný začiatok niektorého z menej častých psychických príznakov.
Záchvaty: U pacientov užívajúcich efavirenz boli zriedkavo pozorované kŕče, spravidla u pacientov so známou anamnézou záchvatov. Pacienti, ktorí súčasne užívajú antikonvulzíva primárne metabolizované pečeňou, ako napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital, si môžu vyžadovať periodické monitorovanie plazmatických hladín. V štúdii interakcie liekov boli plazmatické koncentrácie karbamazepínu znížené, ak sa podával karbamazepín spolu s efavirenzom (pozri časť
4.5). Opatrne sa musí pristupovať ku každému pacientovi s anamnézou záchvatov.
Vplyv potravy: Podanie STOCRIN-u súčasne s potravou môže zvýšiť expozíciu efavirenzu (pozri časť
5.2) a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov. STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok, najlepšie večer pred spaním.
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie („Combination Antiretroviral Therapy“, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény
a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas
prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé dôsledky týchto účinkov nie sú v súčasnosti známe. Znalosť o mechanizme nie je kompletná. Bola vyslovená hypotéza o vzťahu medzi viscerálnou lipomatózou a PI a lipoatrofiou a NRTI. Zvýšené riziko lipodystrofie bolo spojené
s individuálnymi faktormi, ako starší vek a s faktormi so vzťahom ku lieku, ako napr. dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a asociované metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie má zahŕňať zhodnotenie fyzikálnych znakov redistribúcie tuku. Pozornosť sa má venovať meraniu tukov
a glukózy v krvi nalačno. Poruchy lipidov sa majú riešiť tak, ako je klinicky vhodné (pozri časť 4.8).
Osteonekróza: aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii („Combination Antiretroviral Therapy“, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Osobitné skupiny pacientov
Hepatálne ochorenie: Vzhľadom na to, že efavirenz je rozsiahle metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 a klinické skúsenosti u pacientov s chronickým ochorením pečene sú obmedzené, pri podávaní efavirenzu pacientom s ochorením pečene mierneho až stredného stupňa sa musí postupovať opatrne. U pacientov sa má pozorne sledovať výskyt nežiaducich účinkov závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému. Ochorenie pečene treba sledovať pomocou pravidelných laboratórnych vyšetrení (pozri časť 4.2).
Bezpečnosť a účinnosť efavirenzu nebola stanovená u pacientov so závažnými hepatálnymi poruchami. Efavirenz je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.3). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou majú vysoké riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. Pacienti
s existujúcou pečeňovou dysfunkciou zahŕňajúcou chronickú aktívnu hepatitídu majú zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňovej funkcie počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby a majú byť monitorovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak je prítomný dôkaz zhoršenia pečeňového ochorenia alebo pretrváva elevácia sérových transamináz nad 5-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia má sa zvážiť prínos pokračovania liečby efavirenzom voči potenciálnym rizikám významného toxického pôsobenia na pečeň. U takýchto pacientov sa musí zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).
U pacientov liečených inými liekmi, ktoré pôsobia toxicky na pečeň, sa tiež odporúča monitorovať pečeňové enzýmy. V prípade súčasnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C, konzultujte, prosím, príslušnú informáciu o lieku pre tieto lieky.
Renálna insuficiencia: U pacientov s renálnou insuficienciou sa farmakokinetika efavirenzu nesledovala; do moču sa však vylučuje v nezmenenej forme menej ako 1 % podanej dávky efavirenzu, takže vplyv renálnej poruchy na elimináciu efavirenzu by mal byť minimálny (pozri časť 4.2).
U pacientov s ťažkým renálnym zlyhaním nie sú skúsenosti, preto sa odporúča túto populáciu pacientov veľmi prísne sledovať z hľadiska bezpečnosti.
Starší pacienti: V klinických štúdiách bol hodnotený nedostatočný počet starších pacientov na to, aby sa zistilo, či reagujú odlišne než mladší pacienti.
Deti: Efavirenz nebol hodnotený u detí vo veku do 3 rokov alebo s telesnou hmotnosťou pod 13 kg. Preto sa efavirenz nemá podávať deťom mladším ako 3 roky.
Laktóza: Tento liek obsahuje 250 mg lakózy v každej 600-mg dennej dávke. Toto množstvo pravdepodobne nie je schopné vyvolať príznaky laktózovej intolerancie.
Pacienti so zriedkavými dedičnými ťažkosťami galaktózovej intoleranice, Lappovou laktázovou deficienciou alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať efavirenz perorálny roztok, ktorý neobsahuje laktózu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Efavirenz je induktor CYP3A4 a inhibítor niektorých izoenzýmov CYP vrátane CYP3A4 (pozri časť
5.2). Pri súčasnom podaní s efavirenzom môže dôjsť k zníženiu plazmatických koncentrácií iných látok, ktoré sú substrátom CYP3A4. Expozícia efavirenzu sa môže tiež zmeniť pri podaní s liekmi alebo potravou (napr. grapefruitovou šťavou), ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP3A4.
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože inhibícia ich metabolizmu môže viesť k závažným, život ohrozujúcim príhodám (pozri časť 4.3).
Súčasné podávanie s antiretrovírusovými látkami
Proteázové inhibítory
Amprenavir: Hoci sa preukázalo, že efavirenz u dospelých znížil Cmax, AUC a Cmin amprenaviru
približne o 40 %, keď sa podáva amprenavir v kombinácii s ritonavirom účinok efavirenzu je
potlačený farmakokineticky zvýšeným účinkom ritonaviru. Preto, ak sa efavirenz podáva v kombinácii s amprenavirom (600 mg dvakrát denne) a ritonavirom (100 alebo 200 mg dvakrát denne) nie je potrebná úprava dávky. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii
s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Ďalej nie je potrebná úprava dávky pre žiaden z liekov, ak sa efavirenz podáva v kombinácii
s amprenavirom a nelfinavirom. Liečba efavirenzom v kombinácii s amprenavirom a sachinavirom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že by sa expozícia obidvom PI signifikantne znížila. Nie je možné poskytnúť žiadne dávkové odporúčania pre súčasné podávanie amprenaviru s iným PI a efavirenzom u detí a u pacientov s renálnym poškodením. U pacientov s hepatálnym poškodením je potrebné sa vyhnúť týmto kombináciám.
Atazanavir: Súčasné podanie efavirenzu a atazanaviru v kombinácii s ritonavirom môže viesť
k vzostupu expozície efavirenzu, čo môže zhoršiť profil znášanlivosti efavirenzu. Súčasné podanie
600 mg efavirenzu s atazanavirom v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru vyústilo do podstatného poklesu expozície atazanaviru, vyžadujúc úpravu dávky atazanaviru (pozri súhrn charakteristických vlastností pre atazanavir).
Indinavir: Pri podaní indinaviru (800 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (200 mg každých 24 hodín) došlo k zmenšeniu AUC pre indinavir o približne 31 % a Cmin o približne 40 %. Pri podaní indinaviru vo vyššej dávke (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (600 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zmenšeniu AUC v priemere o 33-46 % a Cmin o 39-57 % (rozsah predstavujú diurnálne zmeny) v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne v štandardnej dávke
(800 mg každých 8 hodín). Podobné rozdiely v AUC a Cmin pre indinavir sa pozorovali
u HIV-infikovaných pacientov, ktorí dostali indinavir (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom
(600 mg raz denne), v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne (800 mg každých
8 hodín). Hoci klinický význam poklesu koncentrácií indinaviru nebol stanovený, treba brať do úvahy rozsah pozorovanej farmakokinetickej interakcie, keď sa vyberá dávkovacia schéma obsahujúca aj efavirenz aj indinavir.
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne neinfikovaným dobrovoľníkom (n=14), došlo k poklesu AUC pre indinavir o približne 25 %, Cmin
o približne 50 % a Cmax o približne 17 % v porovnaní s tým, keď bol indinavir/ritonavir 800/100 mg
dvakrát denne podaný bez efavirenzu. Geometrický priemer Cmin pre indinavir (0,33 mg/l), keď bol
podaný s ritonavirom a efavirenzom, bol vyšší ako historický priemer Cmin (0,15 mg/l), keď bol
indinavir podaný sám v dávke 800 mg každých 8 hodín. Farmakokinetika efavirenzu podaného
v kombinácii s indinavirom/ritonavirom bola porovnateľná s farmakokinetikou efavirenzu samého
(600 mg raz denne).
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne HIV-1 infikovaným pacientom (n=6), farmakokinetika indinaviru a efavirenzu bola vo všeobecnosti porovnateľná s farmakokinetickými údajmi neinfikovaných dobrovoľníkov.
Ak sa podáva efavirenz s indinavirom alebo indinavirom/ritonavirom, nie je potrebné upravovať
dávku efavirenzu. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Lopinavir/ritonavir: Ak sa užívaefavirenz v kombinácii s dvoma NRTI lopinavirom/ritonavirom v dávke 533/133 mg dvakrát denne dosiahli sa rovnaké plazmatické koncentrácie lopinaviru
v porovnaní s lopinavirom/ritonavirom v dávke 400/100 mg dvakrát denne bez efavirenzu (historické údaje). Ak sa podávajú súčasne s efavirenzom, má sa zvážiť 33 % zvýšenie dávok lopinaviru/ritonaviru (4 kapsuly/~ 6,5 ml dvakrát denne namiesto 3 kapsúl/5 ml dvakrát denne). Opodstatnená je opatrnosť, pretože táto úprava dávky nemusí byť dostačujúca u niektorých pacientov. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Nelfinavir: Pri podaní s efavirenzom sa zvyšuje AUC pre nelfinavir o 20 % a Cmax o 21 %. Táto kombinácia sa spravidla dobre znáša a pri podaní kombinácie nelfinaviru s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávky.
Ritonavir: Súčasné podávanie efavirenzu a ritonaviru môže viesť k zvýšeniu expozície efavirenzu. Pri podávaní efavirenzu s ritonavirom v dávke 500 mg alebo 600 mg dvakrát denne nebola táto kombinácia dobre znášaná (vyskytli sa napr. závrat, nauzea, parestézie a zvýšené pečeňové enzýmy). Dostatočné údaje ohľadom tolerancie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg jedenkrát alebo dvakrát denne) nie sú dostupné. Ak sa efavirenz používa v režime zahŕňajúcom nízku dávku ritonaviru, má byť zvážená možnosť zvýšenia incidencie nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom, a to v dôsledku možnej farmakodynamickej interakcie.
Sachinavir: Pri súčasnom podávaní sachinaviru (1 200 mg trikrát denne v liekovej forme mäkké kapsuly) a efavirenzu došlo k poklesu AUC pre sachinavir o 62 % a Cmax o 50 %. Použitie efavirenzu v kombinácii so sachinavirom ako jediným PI sa neodporúča.
Sachinavir/ritonavir: O potenciálnych interakciách efavirenzu s kombináciou sachinaviru a ritonaviru nie sú údaje. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri vyššie uvedenú časť o ritonavire.
NRTI: Štúdie interakcie medzi efavirenzom a kombináciou zidovudínu a lamivudínu boli uskutočnené na pacientoch infikovaných HIV. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Špecifické štúdie interakcie s efavirenzom a inými NRTI neboli uskutočnené. Klinicky
významné interakcie sa neočakávajú, keďže NRTI sú metabolizované inou cestou ako efavirenz a je nepravdepodobné, že by dochádzalo ku kompetícii o rovnaké metabolické enzýmy a cesty eliminácie.
NNRTI: S efavirenzom v kombinácii s inými NNRTI neboli uskutočnené štúdie a nie sú známe možnosti farmakokinetických alebo farmakodynamických interakcií.
Antimikrobiálne látky
Rifamycíny: U neinfikovaných dobrovoľníkov rifampicín znížil AUC efavirenzu o 26 % a Cmax
o 20 %. Pri súčasnom podaní s rifampicínom je nutné zvýšiť dávku efavirenzu na 800 mg denne.
Úprava dávky rifampicínu sa pri súčasnom podávaní s efavirenzom neodporúča. V jednej štúdii
u neinfikovaných dobrovoľníkov efavirenz znížil Cmax rifabutínu o 32 % a AUC o 38 %. Rifabutín nemal signifikantný účinok na farmakokinetiku efavirenzu. Tieto údaje naznačujú, že denná dávka rifabutínu sa má zvýšiť o 50 % ak sa podáva s efavirenzom a že dávka rifabutínu sa môže zdvojnásobiť v režimoch, v ktorých je rifabutín podávaný dva alebo trikrát týždenne v kombinácii s efavirenzom.
Makrolidové antibiotiká
Azitromycín: Súčasné podanie jednorazovej dávky azitromycínu a viacnásobných dávok efavirenzu
neinfikovaným dobrovoľníkom neviedlo ku klinicky významnej farmakokinetickej interakcii. Pri podaní azitromycínu spolu s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávkovanie.
Klaritromycín: Súčasné podávanie 400 mg efavirenzu raz denne s klaritromycínom podávaným
v dávke 500 mg každých 12 hodín počas siedmich dní viedlo k významnému účinku efavirenzu na farmakokinetiku klaritromycínu. Pri použití klaritromycínu v kombinácii s efavirenzom došlo
k poklesu AUC klaritomycínu o 39 % a Cmax o 26 % a k zvýšeniu AUC aktívneho hydroxymetabolitu klaritromycínu o 34 % a Cmax o 49 %. Klinický význam týchto zmien v plazmatických hladinách klaritromycínu nie je známy. Počas podávania efavirenzu a klaritromycínu vznikla u 46 % neinfikovaných dobrovoľníkov vyrážka. Žiadna úprava dávkovania efavirenzu sa pri jeho súčasnom podávaní s klaritromycínom neodporúča. Môže sa zvážiť podanie alternatívnych liečiv namiesto klaritromycínu.
Iné makrolidové antibiotiká, napr. erytromycín neboli sledované v kombinácii s efavirenzom.
Antimykotiká
Vorikonazol: Súčasné podanie efavirenzu (400 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (200 mg perorálne dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom viedlo k 2-cestnej interakcii. AUC a Cmax vorikonazolu v ustálenom stave sa znížili v priemere o 77 % a 61 %, v uvedenom poradí, zatiaľ čo AUC a Cmax efavirenzu v ustálenom stave sa zvýšili v priemere o 44 % a 38 %, v uvedenom poradí. Súčasné podanie štandardných dávok efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikované.
Po súčasnom podaní efavirenzu (300 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (400 mg dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zníženiu AUC vorikonazolu o 7 % a zvýšeniu Cmax o 23 % v porovnaní s podaním samotného vorikonazolu 200 mg dvakrát denne. Tieto rozdiely sa nepovažovali za klinicky signifikantné. AUC efavirenzu sa zvýšila o 17 % a Cmax zostala rovnaká
v porovnaní s podaním samotného efavirenzu 600 mg raz denne.
Ak sa efavirenz podáva súčasne s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa má zvýšiť na
400 mg dvakrát denne a dávka efavirenzu sa má redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodné dávkovanie efavirenzu.
Itrakonazol: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s itrakonazolom (200 mg perorálne každých 12 hodín) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC, Cmax a Cmin itrakonazolu o 39 %, 37 % a 44 %, v uvedenom poradí, a hydroxyitrakonazolu o 37 %, 35 % a 43 %,
nebola ovplyvnená. Keďže nie je možné stanoviť odporúčanú dávku itrakonazolu, má sa zvážiť
alternatívna antimykotická liečba.
Iné antimykotiká: Pri súčasnom podaní flukonazolu s efavirenzom neinfikovaným dobrovoľníkom sa nepozorovali klinicky významné farmakokinetické interakcie. Potenciál interakcií efavirenzu s inými imidazolovými antimykotikami, napr. ketokonazolom nebol skúmaný.
Antikonvulzíva
Karbamazepín: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) a karbamazepínu (400 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom malo za následok dvojsmernú interakciu. Ustálený stav AUC karbamazepínu klesol o 27 %, Cmax o 20 % a Cmin o 35 %, kým ustálený stav AUC, Cmax a Cmin efavirenzu klesli o 36 %, 21 % a 47 %. Ustálený stav AUC, Cmax a Cmin aktívneho karbamazepínového epoxidového metabolitu ostali nezmenené. Plazmatické hladiny karbamazepínu sa majú pravidelne monitorovať. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o súčasnom podávaní vyšších dávok jednotlivých
liekov, preto nie je možné odporučiť dávku a má sa zvážiť liečba alternatívnym antikonvulzívom.
Iné antikonvulzíva: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o potenciálnych interakciách efavirenzu
s fenytoínom, fenobarbitalom alebo inými antikonvulzívami, ktoré sú substrátmi izoenzýmov
CYP450. Keď sa efavirenz podáva súčasne s týmito látkami, existuje možnosť zníženia alebo zvýšenia plazmatických koncentrácií každej látky; preto sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín. Špecifické interakčné štúdie s efavirenzom a vigabatrínom alebo gabapentínom sa nevykonali. Klinicky významné interakcie sa nepredpokladajú, nakoľko vigabatrín a gabapentín sú elmiminované výlučne nezmenené močom a je nepravdepodobné, že by súťažili o tie isté metabolické enzýmy a eliminačné dráhy ako efavirenz.
Látky znižujúce lipidy
U neinfikovaných dobrovoľníkov sa pri súčasnom podaní efavirenzu s inhibítormi HMG-CoA reduktázy atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom zistilo zníženie plazmatických koncentrácií statínu. Hladiny cholesterolu sa majú pravidelne monitorovať. Môže byť potrebná úprava dávky statínov (pozri súhrn charakteristických vlastností statínu).
Atorvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s atorvastatínom (10 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax atorvastatínu
o 43 %, resp. o 12 %, 2-hydroxyatorvastatínu o 35 %, resp. 13 %, 4-hydroxyatorvastatínu o 4 %, resp.
47 % a celkových aktívnych inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 34 %, resp. 20 % v porovnaní s atorvastatínom podaným samostatne.
Pravastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s pravastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax pravastatínu o 40 %, resp. o 18 % v porovnaní s pravastatínom podaným samostatne.
Simvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) so simvastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax simvastatínu o 69 %, resp. o 76 %, kyseliny simvastatínovej o 58 %, resp. 51 %, celkových aktívnych inhibítorov
HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp. 62 % a celkových inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp.
70 % v porovnaní so simvastatínom podaným samostatne.
Súčasné podanie efavirenzu s atorvastatínom, pravastatínom a simvastatínom neovplyvnilo hodnoty
AUC a Cmax efavirenzu. Pre efavirenz nie je potrebná úprava dávky.
Iné interakcie
Antacidá/famotidín: Ani antacidá obsahujúce hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý ani famotidín nemenili absorpciu efavirenzu u neinfikovaných dobrovoľníkov. Tieto údaje naznačujú, že zmena pH žalúdka inými liekmi pravdepodobne nebude ovplyvňovať absorpciu efavirenzu.
Perorálne kontraceptíva: Sledovala sa len etinylestradiolová zložka perorálnych kontraceptív. Po podaní viacnásobných dávok efavirenzu sa zväčšila AUC jednorazového podania etinylestradiolu (37 %). Nepozorovali sa významné zmeny v Cmax etinylestradiolu. Klinický význam týchto účinkov nie je známy. Po jednorazovej dávke etinylestradiolu sa nepozoroval žiadny účinok na Cmax alebo
AUC efavirenzu. Vzhľadom na to, že možná interakcia efavirenzu s perorálnymi kontraceptívami nie
je úplne preskúmaná, okrem perorálnych kontraceptív sa musí používať spoľahlivá bariérová antikoncepčná metóda.
Metadón: V štúdii narkomanov intravenózne infikovaných HIV, súbežné podávanie efavirenzu s metadónom viedlo k zníženiu plazmatických hladín metadónu a k opiátovým abstinenčným príznakom. Aby sa zmiernili abstinenčné príznaky bola dávka metadónu zvýšená v priemere o 22 %. Pacientov je potrebné sledovať, či nemajú abstinenčné príznaky a podľa potreby im zvýšiť dávku metadónu tak, aby sa abstinenčné príznaky zmiernili.
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum): Plazmatické hladiny efavirenzu môžu byť znížené súčasným užívaním rastlinných prípravkov ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Toto je v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich lieky a/alebo transportných proteínov ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú užívať súčasne
s efavirenzom. Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, ukončite jeho užívanie a skontrolujte vírusové hladiny a ak je možné aj hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu môžu stúpnuť po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného a môže byť potrebná úprava dávky efavirenzu. Indukujúci účinok ľubovníka bodkovaného môže pretrvávať najmenej 2 týždne po skončení liečby (pozri časť 4.3).
Antidepresíva: Ak sa paroxetín a efavirenz podávali súčasne, nepreukázali sa žiadne klinicky signifikantné účinky na farmakokinetické parametre. Keď sa podávajú tieto lieky súčasne, nie je potrebná žiadna úprava dávky ani efavirenzu ani paroxetínu. Pretože fluoxetín má podobný metabolický profil ako paroxetín, to znamená, že má silný inhibičný účinok na CYP2D6, predpokladá sa tiež slabá interakcia pre fluoxetín. Sertralín, substrát CYP3A4, neovplyvňoval signifikantne farmakokinetiku efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax, C24 a AUC sertralínu o 28,6 až 46,3 %. Zvýšenie dávok sertralínu má byť na základe klinickej odpovede.
Cetirizín: H1-antihistaminikum, cetirizín nemal žiaden klinicky signifikantný účinok na farmakokinetické parametre efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax cetirizínu o 24 % ale neovplyvnil AUC cetirizínu. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne
s cetirizínom, nie je potrebná úprava dávok.
Lorazepam: Efavirenz zvýšil Cmax lorazepamu o 16,3 % a AUC o 7,3 %. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne s lorazepamom, nie je potrebná úprava dávok.
Blokátory kalciového kanála: Súbežné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne)
s diltiazemom (240 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav
AUC, Cmax a Cmin diltiazemu o 69 %, 60 % a 63 %, v uvedenom poradí, desacetyldiltiazemu o 75 %,
64 % a 62 %, v uvedenom poradí, a N-monodesmetyldiltiazemu o 37 %, 28 % a 37 %, v uvedenom
poradí, v porovnaní so samostatne podaným diltiazemom. Úpravy dávky diltiazemu sa majú riadiť
klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre diltiazem).
Hoci farmakokinetické parametre efavirenzu boli mierne zvýšené (11 %-16 %), tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné, a preto nie je potrebná žiadna úprava dávky efavirenzu, keď sa podáva spolu s diltiazemom.
O potenciálnych interakciách efavirenzu s inými blokátormi kalciového kanála, ktoré sú substrátmi enzýmu CYP3A4 (napr. verapamil, felodipín, nifedipín, nikardipín), nie sú žiadne dostupné údaje. Ak sa efavirenz podáva súbežne s jedným z týchto liečiv, existuje možnosť redukcie plazmatickej koncentrácie blokátora kalciového kanála. Úpravy dávky sa majú riadiť klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre blokátor kalciového kanála).
4.6 Gravidita a laktácia
Ženy liečené efavirenzom nemajú otehotnieť. Vždy je potrebné používať bariérovú antikoncepciu v kombinácii s inými antikoncepčnými metódami (napr. perorálnymi alebo inými hormonálnymi kontraceptívami). Ženy vo fertilnom veku by mali pred začatím liečby efavirenzom absolvovať tehotenský test. Efavirenz sa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ sú k dispozícii iné vhodné možnosti liečby.
O použití efavirenzu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Po uvedení lieku do praxe prostredníctvom registra antiretrovírusovej gravidity, u viac ako 200 gravidít v prvom trimestri vystavených efavirenzu ako súčasti kombinovanej antiretrovírusovej
schémy nebol hlásený špecifický malformačný profil. Retrospektívne bolo v tomto registri hlásené
malé množstvo prípadov defektov neurálnej trubice vrátane meningomyelokély, avšak kauzalita sa nepreukázala. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane výrazných teratogénnych efektov (pozri časť 5.3).
Štúdie na potkanoch preukázali, že efavirenz sa vylučuje do mlieka, kde dosahuje omnoho vyššie koncentrácie ako v plazme matky. Nie je známe, či sa efavirenz vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže údaje zo štúdií na zvieratách ukazujú, že táto látka môže prestúpiť do materského mlieka, odporúča sa, aby matky, ktoré užívajú efavirenz, nedojčili svoje deti. Odporúča sa, aby ženy
infikované HIV nedojčili svoje deti vôbec v záujme zábrany prenosu HIV.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Efavirenz môže spôsobiť závrat, poruchu koncentrácie a/alebo ospalosť. Pacientov je potrebné poučiť, že ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky, nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné úlohy, napr. viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Efavirenz sa skúmal u viac ako 9 000 pacientov. V kontrolovaných klinických štúdiách v podskupine
1 008 dospelých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu denne v kombinácii s PI a/alebo NRTI, najčastejšie nežiaduce účinky súvisiace s liečbou a dosahujúce aspoň stredný stupeň závažnosti
hlásené najmenej u 5 % pacientov boli vyrážka (11,6 %), závrat (8,5 %), nauzea (8,0 %), bolesti hlavy
(5,7 %) a únava (5,5 %). Najvýraznejšie nežiaduce účinky súvisiace s efavirenzom sú vyrážka
a príznaky zo strany nervového systému. Podanie STOCRIN-u súčasne s potravou môže zvýšiť
expozíciu efavirenzu a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).
Dlhodobý bezpečnostný profil režimov obsahujúcich efavirenz bol hodnotený v kontrolovanej skúške
(006), v ktorej pacienti dostávali efavirenz+zidovudín+lamivudín (n=412, medián trvania
180 týždňov), efavirenz+indinavir (n=415, medián trvania 102 týždňov) alebo indinavir+zidovudín-
+lamivudín (n=401, medián trvania 76 týždňov). Dlhodobé užívanie efavirenzu v tejto štúdii nebolo spojené so žiadnymi novými bezpečnostnými problémami.
Vyrážka: V klinických štúdiách sa vyskytla kožná vyrážka u 26 % pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg, v porovnaní so 17 % pacientov z kontrolných skupín. U 18 % pacientov liečených efavirenzom sa výskyt kožnej vyrážky dával do súvisu s liečbou. Vyrážka ťažkého stupňa sa vyskytla u menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom a 1,7 % pacientov vysadilo liečbu kvôli vyrážke. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %.
Vyrážky sú spravidla makulopapulárne erupcie mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktoré sa objavia v prvých dvoch týždňoch od začiatku terapie efavirenzom. U väčšiny pacientov vyrážka ustúpi pri pokračujúcej liečbe efavirenzom v priebehu jedného mesiaca. Pacientom, ktorí prerušia terapiu pre vyrážku, možno efavirenz znovu nasadiť. Keď sa efavirenz nasadzuje znovu, odporúča sa použiť vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy.
Nie je dostatok skúseností s podávaním efavirenzu pacientom, ktorí prestali užívať iné antiretrovírusové látky zo skupiny NNRTI. 19 pacientov, ktorí kvôli vyrážke prestali užívať nevirapín, sa liečilo efavirenzom. U 9 z nich vznikla v priebehu terapie efavirenzom vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa a dvaja kvôli vyrážke liečbu vysadili.
Psychické príznaky: Závažné psychické nežiaduce účinky boli hlásené u pacientov liečených efavirenzom. V kontrolovaných štúdiách u 1 008 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz priemerne 1,6 roka a u 635 pacientov liečených kontrolnými režimami priemerne 1,3 roka bola frekvencia špecifických závažných psychických príhod nasledovná:
Liečebný režim s efavirenzom Kontrolný liečebný režim
- ťažká depresia 1,6 % 0,6 %
- suicidálne úmysly 0,6 % 0,3 %
- nefatálne suicidálne pokusy 0,4 % 0 %
- agresívne správanie 0,4 % 0,3 %
- paranoidné reakcie 0,4 % 0,3 %
- manické reakcie 0,1 % 0 %
Pacienti s anamnézou psychickej poruchy mali väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov s frekvenciou výskytu pre každú z vyššie uvedených udalostí v rozsahu od 0,3 % pre manické reakcie až po 2,0 % pre závažnú depresiu a suicidálne úmysly. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené suicidálne úmrtia, halucinácie a psychotické správanie.
Príznaky zo strany nervového systému: V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov užívajúcich
600 mg efavirenzu s inými antiretrovírusovými liekmi boli často hlásené nežiaduce účinky, ale nie len tie: závrat, insomnia, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov. Príznaky zo strany nervového systému strednej až ťažkej intenzity sa vyskytli u 19,4 % pacientov, v porovnaní s 9,0 % pacientov z kontrolných skupín. Tieto príznaky boli ťažké u 2,0 % pacientov liečených efavirenzom
v dávke 600 mg denne a u 1,3 % pacientov z kontrolných skupín. V klinických štúdiách prerušilo
liečbu kvôli príznakom zo strany nervového systému 2,1 % pacientov, ktorí dostávali efavirenz v dávke 600 mg.
Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. V jednej klinickej štúdii sa mesačná prevalencia príznakov zo strany nervového systému aspoň strednej závažnosti medzi 4. a 48. týždňom pohybovala od 5 %-9 %
u pacientov liečených režimom obsahujúcim efavirenz a od 3 %-5 % u pacientov liečených
kontrolným režimom. V štúdii s neinfikovanými dobrovoľníkmi bol medián objavenia sa reprezentatívneho príznaku zo strany nervového systému 1 hodina po podaní dávky a medián jeho trvania bol 3 hodiny. Vzhľadom na možnosť zvýšenia plazmatických hladín efavirenzu sa príznaky
zo strany nervového systému môžu vyskytnúť častejšie ak sa užíva efevirenz s jedlom (pozri časť 5.2).
Zdá sa, že podávanie lieku večer pred spaním zlepšuje znášanlivosť týchto príznakov a možno ho odporúčať počas prvých týždňov terapie a u pacientov, u ktorých tieto príznaky pretrvávajú (pozri časť 4.2). Nebolo preukázané, že by zníženie dávky alebo rozdelenie dennej dávky malo z tohto hľadiska priaznivý účinok.
Analýza dlhodobých údajov zo štúdie 006 (medián sledovania 180 týždňov, 102 týždňov a 76 týždňov u pacientov liečených efavirenzom+zidovudínom+lamivudínom, efavirenzom+indinavirom
a indinavirom+zidovudínom+lamivudínom) ukázali, že pri terapii trvajúcej dlhšie ako 24 týždňov bola incidencia nových príznakov zo strany nervového systému medzi pacientmi liečenými efavirenzom spravidla rovnaká ako u pacientov v kontrolnom ramene.
Nežiaduce účinky stredne ťažkej až ťažkej závažnosti s prinajmenšom možným vzťahom k liečebnej schéme (na základe prisúdenia vyšetrujúcim) hlásené v klinických štúdiách s efavirenzom
v odporúčaných dávkach v kombinovanej liečbe (n=1 008) sú vymenované nižšie. Frekvencia je
definovaná pomocou nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), menej časté
(≥1/1 000, <1/100), zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.
Poruchy nervového systému
časté: abnormálne sny, poruchy pozornosti, závrat, bolesť hlavy, insomnia, somnolencia
menej časté: agitovanosť, amnézia, ataxia, abnormálna koordinácia, stavy zmätenosti, kŕče, poruchy myslenia
Ochorenia oka
menej časté: rozmazané videnie
Ochorenia ucha a labyrintu menej časté: vertigo
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu časté: bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie menej časté: akútna pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva veľmi časté: vyrážka
časté: pruritus
menej časté: erytema multiforme
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
časté: únava
Poruchy imunitného systému menej časté: precitlivenosť
Ochorenia pečene a žlčových ciest menej časté: akútna hepatitída
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov menej časté: gynekomastia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
časté: úzkosť, depresia
menej časté: afektívna labilita, agresivita, euforická nálada, halucinácie, mánia, paranoja, samovražedné pokusy, samovražedné myšlienky
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou) vrátane strát periférneho a faciálneho podkožného tuku, zvýšenia intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov
a hromadenia tuku v dorzocervikálnej oblasti (byvolí hrb).
Kombinovaná antiretrovírusová liečba bola spojená s metabolickými abnormalitami, ako napr. hypertriglyceridémiou, hypercholesterolémiou, inzulínovou rezistenciou, hyperglykémiou
a hyperlaktatémiou (pozri časť 4.4).
Osteonekróza: boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Odchýlky laboratórnych vyšetrení
Pečeňové enzýmy: Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) na viac ako päťnásobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN – upper limit of normal range) sa zaznamenalo u 3 % z 1 008 pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg (5-8 % po dlhodobej liečbe v štúdii 006). Podobné zvýšenia sa pozorovali u pacientov z kontrolných skupín (5 % po dlhodobej liečbe). Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT) na viac ako päťnásobok ULN sa pozorovalo u 4 % všetkých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu a 1,5-2 % pacientov
z kontrolných skupín (7 % pacientov liečených efavirenzom a 3 % kontrolných pacientov po
dlhodobej liečbe). Izolované zvýšenia GGT u pacientov, ktorí dostávajú efavirenz, môžu byť odrazom enzymatickej indukcie. V dlhodobej štúdii (006) prerušilo liečbu 1 % pacientov v každom liečebnom ramene pre poruchy pečene alebo žlčového systému.
V súbore dlhodobých údajov zo štúdie 006 bolo 137 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz (medián trvania terapie 68 týždňov) a 84 pacientov liečených kontrolným režimom (medián trvania 56 týždňov) séropozitívnych pri skríningu na hepatitídu B (pozitívny povrchový antigén) a/alebo C (pozitívne protilátky proti hepatitíde C). Medzi týmito ko-infikovanými pacientmi došlo
k zvýšeniu AST na viac ako päťnásobok ULN u 13 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 %
pacientov v kontrolnom ramene, a k zvýšeniu ALT na viac ako päťnásobok ULN u 20 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 % pacientov v kontrolnom ramene. Spomedzi ko-infikovaných pacientov prerušilo štúdiu kvôli poruchám pečene alebo žlčového systému 3 % z tých, ktorí boli liečení režimami obsahujúcimi efavirenz a 2 % v kontrolnom ramene. Dôvody prerušenia medzi ko- infikovanými recipientmi efavirenzu zahŕňali abnormality v pečeňových enzýmoch; v tejto štúdii neboli hlásené žiadne prerušenia pre cholestatickú hepatitídu, hepatálne zlyhanie alebo stukovatenie pečene (pozri časť 4.4).
Amyláza: v klinickej skúške v podskupine 1 008 pacientov sa pozorovali asymptomatické zvýšenia hladín amylázy v sére nad 1,5 násobok hornej hranice normy u 10 % pacientov liečených efavirenzom a u 6 % pacientov liečených kontrolnými režimami. Klinická významnosť asymptomatických zvýšení amylázy v sére nie je známa.
Lipidy: U niektorých neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podával efavirenz, sa pozorovalo zvýšenie celkového cholesterolu o 10-20 %. V klinických skúškach s rôznymi liečebnými režimami obsahujúcimi efavirenz u pacientov, ktorí ho predtým nedostávali, došlo počas 48 týždňov liečby
k zvýšeniu celkového cholesterolu (o 21-31 %), HDL cholesterolu (o 23-34 %) a trigliceridov (o 23-
49 %). Podiel pacientov s pomerom celkový cholesterol/HDL cholesterol väčším ako 5 bol nezmenený. Veľkosť zmien hladín lipidov môže byť ovplyvnená faktormi ako dĺžka liečby a ďalšie zložky antiretrovírusového režimu.
Interakcia s testom na kanabinoidy: Efavirenz sa neviaže na kanabisové receptory. Falošne pozitívne výsledky testu na prítomnosť kanabinoidov v moči boli hlásené u neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým bol podaný efavirenz. Falošne pozitívne výsledky testu sa pozorovali len pri vyšetrení typu CEDIA DAU Multi-Level THC, ktoré sa používa na skríning, neboli však pozorované pri iných druhoch stanovenia kanabinoidov vrátane testov používaných na potvrdenie pozitívnych výsledkov.
Po uvedení lieku do praxe sa pre efavirenz preukázali nasledovné ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v súvislosti s antiretrovírusovým liečebným režimom obsahujúcim efavirenz: bludy, pečeňové zlyhanie, neuróza, fotoalergická dermatitída, psychóza a vykonanie suicída.
Dospievajúci a deti: Nežiaduce účinky u detí boli spravidla rovnaké ako u dospelých pacientov. Vyrážka sa u detí vyskytovala častejšie (v klinickej štúdii zahrňujúcej 57 detí, ktoré dostávali efavirenz počas 48-týždňového obdobia, bola hlásená vyrážka v 46 %) a bola závažnejšieho stupňa ako u dospelých (vyrážka ťažkého stupňa bola hlásená u 5,3 % detí). Pred začatím liečby efavirenzom u detí sa má zvážiť profylaxia antihistaminikami. Hoci príznaky zo strany nervového systému mladšie deti ťažko popisujú, u detí sa objavovali menej často a boli spravidla mierne. V štúdií 57 detí malo
3,5 % pacientov príznaky zo strany nervového sytému stredne ťažkej intenzity, a to predovšetkým
závrat. Žiadne dieťa nemalo príznaky ťažkého stupňa alebo neprerušilo liečbu v dôsledku príznakov zo strany nervového sytému.
4.9 Predávkovanie
U niektorých pacientov, ktorí náhodne užili 600 mg liečiva dvakrát denne, boli hlásené zosilnené príznaky zo strany nervového systému. U jedného pacienta sa pozorovali mimovoľné zášklby svalstva.
Liečba predávkovania efavirenzom má pozostávať zo všeobecnej podpornej liečby, vrátane sledovania vitálnych funkcií a pozorovania pacientovho klinického stavu. Na odstránenie nevstrebaného efavirenzu je možné podať aktívne uhlie. Špecifické antidotum na predávkovanie efavirenzom neexistuje. Keďže efavirenz sa silne viaže na bielkoviny je nepravdepodobné, že by sa dialýzou podarilo odstrániť významnejšie množstvá liečiva z krvi.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: NNRTI (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy), ATC kód: J05A G03
Mechanizmus účinku: Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitívny inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy (RT) a významne neinhibuje HIV-2 RT alebo bunkové DNA polymerázy (α, β, γ alebo δ).
Antivírusová aktivita: Voľná koncentrácia efavirenzu potrebná na dosiahnutie 90 až 95 % inhibície divokého typu alebo zidovudín-rezistentných laboratórnych a klinických izolátov in vitro sa pohybovala od 0,46 do 6,8 nM v lymfoblastoidných bunkových líniách, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi (PBMCs) a kultúrach makrofágov/monocytov.
Rezistencia: Účinnosť efavirenzu v bunkových kultúrach proti variantám vírusu so substitúciami aminokyselín v polohe 48, 108, 179, 181 alebo 236 v RT alebo variantám so substitúciami aminokyselín v proteáze bola podobná ako účinnosť proti divokým typom vírusových kmeňov. Monosubstitúcie, ktoré spôsobili najvyššiu rezistenciu voči efavirenzu v bunkovej kultúre,
zodpovedali výmene leucínu za izoleucín v polohe 100 (L100I, 17- až 22-násobná rezistencia) a lyzínu za asparagín v polohe 103 (K103N, 18- až 33-násobná rezistencia). Viac ako 100-násobná strata vnímavosti sa pozorovala voči variantám HIV s expresiou K103N popri iných substitúciách aminokyselín v RT.
K103N bola najčastejšie pozorovaná substitúcia v RT v izolátoch vírusu od pacientov, u ktorých došlo k významnému opätovnému zvýšeniu vírusovej záťaže počas klinických štúdií s podávaním
efavirenzu v kombinácii s indinavirom alebo zidovudínom+lamivudínom. Táto mutácia sa pozorovala u 90 % pacientov užívajúcich efavirenz s virologickým zlyhaním. Pozorovali sa tiež substitúcie v RT
v polohe 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 alebo 225, aj keď v nižšej frekvencii a často len
v kombinácii s K103N. Typ substitúcií aminokyselín v RT súvisiaci s rezistenciou voči efavirenzu nemal žiadny vzťah k iným protivírusovým liekom podávaným v kombinácii s efavirenzom.
Skrížená rezistencia: Profil skríženej rezistencie efavirenzu, nevirapínu a delavirdínu v bunkovej kultúre preukázal, že substitúcia K103N prepožičiava stratu vnímavosti voči všetkým trom NNRTI. Dva z troch vyšetrených klinických izolátov rezistentných voči delavirdínu vykazovali skríženú rezistenciu voči efavirenzu a obsahovali substitúciu K103N. Tretí izolát, ktorý obsahoval substitúciu v polohe 236 RT, nevykazoval skríženú rezistenciu voči efavirenzu.
Izoláty vírusu získané z PBMCs pacientov zaradených do klinických štúdií efavirenzu, ktorí prejavovali známky zlyhania liečby (opakovaná záťaž vírusom), sa použili na hodnotenie vnímavosti voči NNRTI. Z trinástich izolátov, ktoré sa predtým hodnotili ako rezistentné voči efavirenzu, boli tiež
rezistentné voči nevirapínu a delavirdínu. V piatich z týchto izolátov rezistentných voči NNRTI sa zistila substitúcia K103N alebo zámena valínu za izoleucín v polohe 108 (V108I) v RT. Tri
z testovaných izolátov od pacientov, u ktorých zlyhala liečba efavirenzom, zostali aj naďalej citlivé na efavirenz v bunkovej kultúre a boli tiež citlivé na nevirapín a delavirdín.
Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a PI je nízka, pretože ide o rozdielne cieľové enzýmy. Možnosť skríženej rezistencie medzi efavirenzom a NRTI je malá, keďže ide o rozdielne cieľové väzobné miesta a rozdielny mechanizmus účinku.
Farmakodynamické účinky
Efavirenz sa nesledoval v kontrolovaných štúdiách u pacientov s pokročilým štádiom ochorenia HIV, teda s počtom buniek CD4 <50 buniek/mm3, ani u pacientov, ktorí dostávali predtým PI alebo NNRTI. Klinické skúsenosti z kontrolovaných štúdií, v ktorých sa podávali kombinácie vrátane kombinácií
s didanozínom alebo zalcitabínom sú limitované.
Dve kontrolované štúdie (006 a ACTG 364) trvajúce približne jeden rok s podávaním efavirenzu
v kombinácii s NRTI a/alebo PI preukázali zníženie vírusovej záťaže pod hranicu merateľnosti testu a zvýšenie počtu CD4 lymfocytov tak u HIV-infikovaných pacientov, ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú terapiu, ako aj u tých, ktorí v minulosti dostávali NRTI. V štúdii 020 sa zistila podobná účinnosť u pacientov, ktorí v minulosti dostávali NRTI, počas 24 týždňov. V týchto štúdiách sa podával efavirenz v dávke 600 mg raz denne; dávka indinaviru bola 1 000 mg každých 8 hodín, ak sa podával súčasne s efavirenzom, a 800 mg každých 8 hodín, ak sa podával bez efavirenzu. Dávka nelfinaviru bola 750 mg trikrát denne. V každej z týchto štúdií sa podávali štandardné dávky NRTI každých 12 hodín.
Štúdia 006, randomizovaná, otvorená skúška, porovnávala efavirenz+zidovudín+lamivudín alebo efavirenz+indinavir s indinavirom+zidovudínom+lamivudínom u 1 266 pacientov, od ktorých sa vyžadovalo, že pred vstupom do štúdie nedostávali efavirenz, lamivudín, NNRTI a PI. Priemerný východiskový počet CD4 buniek bol 341 buniek/mm3 a priemerná východisková hladina HIV-RNA bola 60 250 kópií/ml. Výsledky účinnosti pre štúdiu 006 v podskupine 614 pacientov, ktorí boli zaradení počas najmenej 48 týždňov, sú uvedené v tabuľke 2. V analýze podielu pacientov raeagujúcich na liečbu (pacient, ktorý štúdiu neukončil je zaradený k tým, u ktorých liečba zlyhala
[NC=F]) sa pacienti, ktorí ukončili štúdiu predčasne z akéhokoľvek dôvodu a pacienti, u ktorých chýbala niektorá hodnota HIV-RNA z obdobia pred alebo po hodnote, ktorá presiahla hranicu kvantifikácie, berú, ako keby mali v čase, kedy sa malo urobiť chýbajúce meranie, HIV-RNA nad 50 alebo nad 400 kópií/ml.
Tabuľka 2: Výsledky účinnosti pre štúdiu 006
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu (NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti východiskovým počtom CD4 buniek
<400 kópií/ml
(95 % C.I.b)
<50 kópií/ml
(95 % C.I.b)
bunky/mm3 (S.E.M.c)
Liečebný režimd
n 48 týždňov 48 týždňov 48 týždňov
EFV+ZDV+
3TC
202 67 %
(60 %, 73 %)
62 %
(55 %, 69 %)
187 (11,8)
EFV+IDV 206 54 %
(47 %, 61 %)
48 %
(41 %, 55 %)
177 (11,3)
IDV+ZDV+
3TC
206 45 %
(38 %, 52 %)
40 %
(34 %, 47 %)
153 (12,3)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie.
b C.I., interval spoľahlivosti.
c S.E.M., štandardná chyba priemeru.
d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir.
Dlhodobé výsledky po 168 týždňoch štúdie 006 (160 pacientov ukončilo štúdiu s liečbou EFV+IDV,
196 pacientov s EFV+ZDV+3TC a 127 pacientov s IDV+ZDV+3TC) poukazujú na trvalosť odpovede podľa podielu pacientov s HIV-RNA <400 kópií/ml, HIV-RNA <50 kópií/ml a podľa priemernej zmeny počtu CD4 buniek oproti východiskovej hodnote.
Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020 sú uvedené v tabuľke 3. V štúdii ACTG 364 bolo zaradených 196 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. V štúdii 020 bolo zaradených 327 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. Lekári mohli zmeniť svojim pacientom režim NRTI pri vstupe do štúdie. Podiel pacientov reagujúcich na liečbu bol najvyšší u tých, ktorým boli zmenené NRTI.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu
(NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti
východiskovým počtom
CD4 buniek
Číslo štúdie/ Liečebné režimyb Štúdia ACTG 364
48 týždňov
n % (95 % C.I.c) % (95 % C.I.) bunky/mm3 (S.E.M.d)
<500 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+NFV+NRTIs 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,9) EFV+NRTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,0) NFV+NRTI 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,6)
Štúdia 020
24 týždňov
<400 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+IDV+NRTI IDV+NRTI
157 60
170 51
(52, 68) (43, 59)
49 (41, 58)
38 (30, 45)
104
77
(9,1) (9,9)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie
b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir; NRTI, nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy; NFV, nelfinavir.
c C.I., interval spoľahlivosti pre podiel reagujúcich pacientov.
d S.E.M., štandardná chyba priemeru.
--- neuskutočnené.
Pediatrická štúdia: ACTG 382 je prebiehajúca nekontrolovaná štúdia s 57 pediatrickými pacientmi (vo veku 3-16 rokov), ktorí už predtým dostávali NRTI, ktorá má charakterizovať farmakokinetiku, antivírusovú účinnosť a bezpečnosť efavirenzu podávaného v kombinácii s nelfinavirom (20-30 mg/kg trikrát denne) a jedným alebo viacerými NRTI. Počiatočná dávka efavirenzu bola ekvivalentom dávky
600 mg (upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti). Podiel pacientov reagujúcich na liečbu na základe analýzy NC=F percenta pacientov s hodnotou plazmatickej
HIV-RNA <400 kópií/ml v 48. týždni bol 60 % (95 %, C.I. 47, 72) a 53 % (C.I. 40, 66) na základe percenta pacientov s hodnotou plazmatickej HIV-RNA < 50 kópii/ml. Priemerný počet CD4 buniek stúpol oproti východiskovým hodnotám o 63±34,5 buniek/mm3. Trvanie odpovede bolo podobné ako u dospelých pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia: Maximálne koncentrácie efavirenzu v plazme 1,6-9,1 μM sa dosiahli do 5 hodín po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg až 1 600 mg neinfikovaným dobrovoľníkom. Dávkovo závislý vzostup Cmax a AUC sa pozoroval po dávkach až do 1 600 mg; vzostup nebol celkom proporcionálny, čo poukazuje na znížené vstrebávanie vyšších dávok. Po opakovanom podávaní sa čas dosiahnutia maximálnych koncentrácií v plazme (3-5 hodín) nezmenil a ustálené koncentrácie v plazme sa dosiahli za 6-7 dní.
U pacientov infikovaných HIV boli priemerná Cmax, priemerná Cmin a priemerná AUC v ustálenom stave lineárne pri 200 mg, 400 mg a 600 mg dennej dávke. U 35 pacientov užívajúcich efavirenz
600 mg denne bola Cmax v ustálenom stave 12,9±3,7 μM (29 %) [priemerná±SD (% C.V.)], Cmin
v ustálenom stave 5,6±3,2 μM (57 %) a AUC bola 184±73 μM·h (40 %).
Vplyv potravy: Keď bola podaná jednorazová dávka 600 mg efavirenzu filmom obalené tablety neinfikovaným dobrovoľníkom so stravou s vysokým obsahom tuku, boli zvýšené AUC o 28 %
(90 % C.I.: 22-33 %) a Cmax o 79 % (90 % C.I.: 58-102 %) v porovnaní s podaním nalačno (pozri časť
4.4).
Distribúcia: Efavirenz sa silne viaže (približne z 99,5-99,75 %) na bielkoviny ľudskej plazmy, najmä albumín. U pacientov infikovaných vírusom HIV-1 (n=9), ktorí dostávali efavirenz v dávke 200 až
600 mg raz denne počas najmenej jedného mesiaca, boli koncentrácie v cerebrospinálnom moku v rozsahu od 0,26 do 1,19 % (priemer 0,69 %) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. Tento pomer je približne 3-násobne vyšší ako frakcia efavirenzu v plazme neviazaná na bielkoviny (voľná).
Biotransformácia: Štúdie u ľudí a štúdie in vitro s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že efavirenz sa zásadne metabolizuje systémom cytochrómu P450 na hydroxylované metabolity, ktoré sa následne glukuronidujú. Tieto metabolity sú v podstate neúčinné na HIV-1. Štúdie in vitro ukazujú, že hlavné izoenzýmy zodpovedné za metabolizmus efavirenzu sú CYP3A4 a CYP2B6 a že efavirenz inhibuje izoenzýmy 2C9, 2C19 a 3A4 systému P450. V in vitro štúdiách efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2, ale len v koncentráciách značne prevyšujúcich tie, ktoré sa dosahujú klinicky.
U pacientov s homozygotným genetickým variantom G516T izoenzýmu CYP2B6 môže byť plazmatická expozícia efavirenzu zvýšená. Klinické dôsledky takejto súvislosti nie sú známe. Nedá sa však vylúčiť možnosť zvýšenej frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom.
Zistilo sa, že efavirenz indukuje enzýmy P450, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu.
U neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podávali viacnásobné dávky 200-400 mg denne počas
10 dní, kumulácia nedosiahla očakávaný stupeň (bola o 22-42 % nižšia) a konečný polčas 40-55 hodín bol kratší (polčas po podaní jednorazovej dávky 52-76 hodín).
Eliminácia: Efavirenz má relatívne dlhý konečný polčas 52 až 76 hodín po podaní jednorazových dávok a 40-55 hodín po viacnásobných dávkach. Približne 14-34 % rádioaktívne značeného
efavirenzu sa vylúčilo do moču a menej ako 1 % dávky sa vylúčilo do moču ako nezmenený efavirenz.
U jediného sledovaného pacienta so závažným ochorením pečene (Child Pugh skóre C) bol polčas dvojnásobný, čo poukazuje na možnosť podstatne vyššieho stupňa kumulácie.
Farmakokinetika u detí: U 49 pediatrických pacientov, ktorí dostávali efavirenz v dávke ekvivalentnej
600 mg (dávka upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti), bola hodnota Cmax v ustálenom stave 14,1 μM, hodnota Cmin v ustálenom stave 5,6 μM a hodnota AUC 216 μM·h. Farmakokinetika efavirenzu u detských pacientov bola podobná farmakokinetike u dospelých.
Pohlavie, rasa, starší jedinci: Zdá sa, že farmakokinetika efavirenzu je rovnaká u pacientov mužského a ženského pohlavia a u všetkých sledovaných rasových skupín. Aj keď obmedzené množstvo údajov naznačuje možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u pacientov z Ázie a Tichomoria, nezdá sa, že by efavirenz znášali horšie. Farmakokinetické štúdie u starších osôb sa neuskutočnili.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Efavirenz nevykazoval v klasických testoch genotoxicity ani mutagénne ani klastogénne vlastnosti. Efavirenz spôsobil resorpcie plodov u potkanov. Malformácie sa pozorovali u 3 z 20
plodov/novorodených opíc druhu macacus, ktorých rodičia dostávali efavirenz v dávkach, ktorými sa
dosahovali koncentrácie efavirenzu v plazme podobné koncentráciám dosahovaným u ľudí. U jedného plodu sa vyskytla anencefalia a jednostranná anoftalmia so sekundárnym zväčšením jazyka, u ďalšieho plodu sa pozorovala mikroftalmia a u tretieho rázštep podnebia. U plodov potkanov a králikov, ktorým sa podával efavirenz, sa nepozorovali žiadne malformácie.
U makakov, ktorí dostávali efavirenz počas ≥1 roka v dávke, ktorá viedla k priemerným hodnotám AUC približne 2-násobne vyšším ako u ľudí po odporúčanej dávke, sa pozorovala biliárna hyperplázia. Po skončení podávania biliárna hyperplázia regredovala. U potkanov sa pozorovala biliárna fibróza. U niektorých opíc užívajúcich efavirenz ≥1 rok v dávkach dosahujúcich plazmatické hodnoty AUC 4- až 13-násobne vyššie ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovali prerušované kŕčovité záchvaty (pozri časti 4.4 a 4.8).
Štúdie karcinogenicity preukázali zvýšenie incidencie hepatálnych a pulmonálnych nádorov u samíc myší, ale nie u samcov. Mechanizmus tvorby nádorov a potenciálny význam pre ľudí nie je známy.
Štúdie karcinogenicity u samcov myší, u samcov a samíc potkanov boli negatívne. Zatiaľ čo karcinogénny potenciál u ľudí nie je známy, tieto údaje naznačujú, že klinický prínos efavirenzu preváži potenciálne karcinogénne riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Sodná soľ kroskarmelózy Mikrokryštalická celulóza Nátriumlaurylsulfát Hyprolóza
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát
Filmový obal Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400
Karnaubský vosk
Atrament potlače Hypromelóza (E464) Propylénglykol
Kyselina karmínová (E120)
Indigokarmín (E132) Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s uzáverom bezpečným pred deťmi. Fľaše so 60 filmom obalenými tabletami. Balenia
so 60 x 1 filmom obalenými tabletami v hliníkových blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/99/111/006-fľaša
EU/1/99/111/007-blister
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 22. august 2002.
Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. apríl 2004.
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 600 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 600 mg efavirenzu.
Pomocná látka: každá filmom obalená tableta obsahuje 249,6 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Tmavožltá kapsulového tvaru s vyrazením „225“ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
STOCRIN je indikovaný na kombinovanú protivírusovú liečbu infekcie HIV-1 dospelých, adolescentov a detí vo veku od 3 rokov.
STOCRIN nebol dostatočne sledovaný u pacientov s pokročilým ochorením HIV, t.j. u pacientov s počtom CD4 <50 buniek/mm3, resp. po neúspechu liečebných režimov obsahujúcich proteázový inhibítor (PI). Aj keď nebola preukázaná skrížená rezistencia medzi efavirenzom a PI, v súčasnosti nie je dostatok údajov o účinnosti kombinovanej terapie obsahujúcej PI nasadenej po zlyhaní liečebných režimov obsahujúcich STOCRIN.
Súhrn klinických a farmakodynamických informácií pozri v časti 5.1.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Terapiu musí nasadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV.
Súčasná antiretrovírusová liečba: STOCRIN sa musí podávať v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 4.5).
STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok. Zvýšené koncentrácie efavirenzu pozorované po podaní STOCRIN-u spolu s jedlom môžu viesť k vzostupu frekvencie nežiaducich účinkov (pozri časti
4.4 a 5.2).
Aby sa zlepšila znášanlivosť nežiaducich účinkov na nervový systém, odporúča sa podávať liek večer pred spaním (pozri časť 4.8).
Dospelí: Odporúčaná dávka STOCRIN-u v kombinácii s nukleozidovými analógmi inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), s PI alebo bez neho (pozri časť 4.5) je 600 mg perorálne raz denne.
Adolescenti a deti (vo veku 3 až 17 rokov): Odporúčaná dávka STOCRIN-u v kombinácii s PI a/alebo NRTI pre pacientov vo veku 3 až 17 rokov je uvedená v tabuľke 1. STOCRIN tablety možno podávať len deťom, ktoré sú schopné spoľahlivo tablety prehltnúť. STOCRIN sa neodporúča používať u detí
mladších ako 3 roky alebo u detí s telesnou hmotnosťou pod 13 kg kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti v tejto vekovej skupine (pozri časti 5.1 a 5.2).
Tabuľka 1
Pediatrická dávka podávaná raz denne
Telesná
hmotnosť (kg)
STOCRIN
Dávka (mg)*
13 až <15 200
15 až <20 250
20 až <25 300
25 až <32,5 350
32,5 až <40 400
≥40 600
* K dispozícii sú STOCRIN 50 mg, 200 mg a 600 mg filmom obalené tablety.
Úprava dávky: Ak sa STOCRIN podáva spolu s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka STOCRIN-u sa má redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodné dávkovanie efavirenzu (pozri časť 4.5).
Ak sa STOCRIN podáva spolu s rifampicínom, dávka STOCRIN-u sa musí zvýšiť na 800 mg/deň
(pozri časť 4.5).
Renálna insuficiencia: Farmakokinetika efavirenzu nebola sledovaná u pacientov s renálnou insuficienciou; menej ako 1 % dávky efavirenzu sa však vylučuje do moču v nezmenenej forme, takže dopad obličkovej nedostatočnosti na elimináciu efavirenzu bude minimálny (pozri časť 4.4).
Ochorenie pečene: Pacienti s miernym až stredne ťažkým ochorením pečene môžu byť liečení bežne odporúčanou dávkou efavirenzu. U pacientov je potrebné dôkladne sledovať výskyt nežiaducich účinkov závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému (pozri časti 4.3 a 4.4).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
Efavirenz sa nesmie podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child Pugh skóre C) (pozri časť 5.2).
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože kompetícia efavirenzu o CYP3A4 môže viesť k inhibícii metabolizmu a vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich účinkov [napr. srdcová arytmia, prolongovaná sedácia alebo útlm dýchania] (pozri časť 4.5).
Kým sa užíva efavirenz, nesmú sa užívať rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) vzhľadom na riziko zníženia plazmatických koncentrácií a zníženie klinických účinkov efavirenzu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Efavirenz sa nesmie podávať sám na liečbu HIV alebo pridávať ako jediné liečivo k neúspešnému režimu. Keď sa efavirenz podáva ako monoterapia, rovnako ako pri všetkých ďalších nenukleozidových inhibítoroch reverznej transkriptázy (NNRTI) veľmi rýchlo vzniká rezistentný vírus. Pri výbere nových antiretrovírusových látok, ktoré sa budú podávať v kombinácii
s efavirenzom, treba zohľadniť možnosť skríženej rezistencie vírusu (pozri časť 5.1).
Pri predpisovaní liekov súčasne so STOCRIN-om majú lekári postupovať podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností lieku.
Pacientov je potrebné informovať, že zatiaľ nebolo dokázané, že by súčasná antiretrovírusová liečba vrátane efavirenzu zabránila riziku prenosu HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo kontaminovanej krvi. Aj naďalej je preto potrebné dodržiavať príslušné opatrenia.
Ak sa v dôsledku podozrenia na intoleranciu preruší podávanie akéhokoľvek antiretrovírusového lieku v kombinovanom režime je potrebné zodpovedne zvážiť vysadenie všetkých súčasne podávaných antiretrovírusových liekov. Pri odoznení príznakov intolerancie je potrebné začať znovu podávať antiretrovírusové lieky súčasne. Intermitentná monoterapia a následné znovunasadenie antiretrovírusových liekov sa neodporúča, pretože sa tým zvyšuje možnosť selekcie rezistentného vírusu.
Vyrážka: V klinických štúdiách s efavirenzom sa pozorovala vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktorá spravidla pri pokračovaní liečby ustúpi. Podanie vhodných antihistaminík a/alebo kortikosteroidov môže zlepšiť znášanlivosť a urýchliť ústup vyrážky. U menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom sa vyskytla vyrážka ťažkého stupňa s pľuzgiermi, mokvavou deskvamáciou alebo ulceráciou. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %. Podávanie efavirenzu sa musí prerušiť u pacientov, u ktorých vznikne vyrážka ťažkého stupňa spojená s pľuzgiermi, deskvamáciou, postihnutím slizníc alebo horúčkou. Ak sa terapia efavirenzom preruší, treba tiež zvážiť prerušenie terapie inými antiretrovírusovými látkami, aby sa tak zabránilo vzniku rezistentného vírusu (pozri časť 4.8).
Vyrážka bola hlásená u 26 z 57 detí (46 %) liečených efavirenzom počas 48 týždňov, pričom u 3 pacientov bola ťažkého stupňa. U detí možno uvážiť profylaktické podanie vhodných antihistaminík pred nasadením liečby efavirenzom.
Pacienti, ktorým bola kvôli vyrážke vysadená liečba inými NNRTI, môžu mať vyššie riziko vzniku vyrážky počas liečby efavirenzom.
Psychické príznaky: U pacientov liečených efavirenzom boli hlásené psychické nežiaduce účinky. Pacienti s predchádzajúcou anamnézou psychických porúch majú väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov. Obzvlášť ťažká depresia bola častejšia u pacientov s anamnézou depresie. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené ťažká depresia, suicidálna smrť, halucinácie
a psychotické správanie. Pacienti majú byť poučení, že ak sa objavia príznaky, ako sú ťažká depresia,
psychóza alebo suicidálne úmysly, majú ihneď kontaktovať svojho lekára, aby sa zhodnotila možnosť, či symptómy súvisia s užívaním efavirenzu a ak áno, aby sa určilo, či riziká pokračujúcej liečby neprevážia nad prínosom (pozri časť 4.8).
Príznaky zo strany nervového systému: Často hlásenými nežiaducimi účinkami u pacientov, ktorí užívali efavirenz 600 mg denne v klinických štúdiách, sú závrat, nespavosť, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov (pozri časť 4.8). Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. Pacienti majú byť informovaní, že ak sa objavia tieto časté príznaky, pravdepodobne sa zlepšia pri pokračovaní v liečbe
a nepredikujú následný začiatok niektorého z menej častých psychických príznakov.
Záchvaty: U pacientov užívajúcich efavirenz boli zriedkavo pozorované kŕče, spravidla u pacientov so známou anamnézou záchvatov. Pacienti, ktorí súčasne užívajú antikonvulzíva primárne metabolizované pečeňou, ako napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital, si môžu vyžadovať periodické monitorovanie plazmatických hladín. V štúdii interakcie liekov boli plazmatické koncentrácie karbamazepínu znížené, ak sa podával karbamazepín spolu s efavirenzom (pozri časť
4.5). Opatrne sa musí pristupovať ku každému pacientovi s anamnézou záchvatov.
Vplyv potravy: Podanie STOCRIN-u súčasne s potravou môže zvýšiť expozíciu efavirenzu (pozri časť
5.2) a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov. STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok, najlepšie večer pred spaním.
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie („Combination Antiretroviral Therapy“, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény
a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas
prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé dôsledky týchto účinkov nie sú v súčasnosti známe. Znalosť o mechanizme nie je kompletná. Bola vyslovená hypotéza o vzťahu medzi viscerálnou lipomatózou a PI a lipoatrofiou a NRTI. Zvýšené riziko lipodystrofie bolo spojené
s individuálnymi faktormi, ako starší vek a s faktormi so vzťahom ku lieku, ako napr. dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a asociované metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie má zahŕňať zhodnotenie fyzikálnych znakov redistribúcie tuku. Pozornosť sa má venovať meraniu tukov
a glukózy v krvi nalačno. Poruchy lipidov sa majú riešiť tak, ako je klinicky vhodné (pozri časť 4.8).
Osteonekróza: aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii („Combination Antiretroviral Therapy“, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Osobitné skupiny pacientov
Hepatálne ochorenie: Vzhľadom na to, že efavirenz je rozsiahle metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 a klinické skúsenosti u pacientov s chronickým ochorením pečene sú obmedzené, pri podávaní efavirenzu pacientom s ochorením pečene mierneho až stredného stupňa sa musí postupovať opatrne. U pacientov sa má pozorne sledovať výskyt nežiaducich účinkov závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému. Ochorenie pečene treba sledovať pomocou pravidelných laboratórnych vyšetrení (pozri časť 4.2).
Bezpečnosť a účinnosť efavirenzu nebola stanovená u pacientov so závažnými hepatálnymi poruchami. Efavirenz je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.3). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou majú vysoké riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. Pacienti
s existujúcou pečeňovou dysfunkciou zahŕňajúcou chronickú aktívnu hepatitídu majú zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňovej funkcie počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby a majú byť monitorovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak je prítomný dôkaz zhoršenia pečeňového ochorenia alebo pretrváva elevácia sérových transamináz nad 5-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia má sa zvážiť prínos pokračovania liečby efavirenzom voči potenciálnym rizikám významného toxického pôsobenia na pečeň. U takýchto pacientov sa musí zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).
U pacientov liečených inými liekmi, ktoré pôsobia toxicky na pečeň, sa tiež odporúča monitorovať pečeňové enzýmy. V prípade súčasnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C, konzultujte, prosím, príslušnú informáciu o lieku pre tieto lieky.
Renálna insuficiencia: U pacientov s renálnou insuficienciou sa farmakokinetika efavirenzu nesledovala; do moču sa však vylučuje v nezmenenej forme menej ako 1 % podanej dávky efavirenzu, takže vplyv renálnej poruchy na elimináciu efavirenzu by mal byť minimálny (pozri časť 4.2).
U pacientov s ťažkým renálnym zlyhaním nie sú skúsenosti, preto sa odporúča túto populáciu pacientov veľmi prísne sledovať z hľadiska bezpečnosti.
Starší pacienti: V klinických štúdiách bol hodnotený nedostatočný počet starších pacientov na to, aby sa zistilo, či reagujú odlišne než mladší pacienti.
Deti: Efavirenz nebol hodnotený u detí vo veku do 3 rokov alebo s telesnou hmotnosťou pod 13 kg. Preto sa efavirenz nemá podávať deťom mladším ako 3 roky.
Laktóza: Tento liek obsahuje 250 mg lakózy v každej 600-mg dennej dávke. Toto množstvo pravdepodobne nie je schopné vyvolať príznaky laktózovej intolerancie.
Pacienti so zriedkavými dedičnými ťažkosťami galaktózovej intoleranice, Lappovou laktázovou deficienciou alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať efavirenz perorálny roztok, ktorý neobsahuje laktózu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Efavirenz je induktor CYP3A4 a inhibítor niektorých izoenzýmov CYP vrátane CYP3A4 (pozri časť
5.2). Pri súčasnom podaní s efavirenzom môže dôjsť k zníženiu plazmatických koncentrácií iných látok, ktoré sú substrátom CYP3A4. Expozícia efavirenzu sa môže tiež zmeniť pri podaní s liekmi alebo potravou (napr. grapefruitovou šťavou), ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP3A4.
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože inhibícia ich metabolizmu môže viesť k závažným, život ohrozujúcim príhodám (pozri časť 4.3).
Súčasné podávanie s antiretrovírusovými látkami
Proteázové inhibítory
Amprenavir: Hoci sa preukázalo, že efavirenz u dospelých znížil Cmax, AUC a Cmin amprenaviru
približne o 40 %, keď sa podáva amprenavir v kombinácii s ritonavirom účinok efavirenzu je
potlačený farmakokineticky zvýšeným účinkom ritonaviru. Preto, ak sa efavirenz podáva v kombinácii s amprenavirom (600 mg dvakrát denne) a ritonavirom (100 alebo 200 mg dvakrát denne) nie je potrebná úprava dávky. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii
s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Ďalej nie je potrebná úprava dávky pre žiaden z liekov, ak sa efavirenz podáva v kombinácii
s amprenavirom a nelfinavirom. Liečba efavirenzom v kombinácii s amprenavirom a sachinavirom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že by sa expozícia obidvom PI signifikantne znížila. Nie je možné poskytnúť žiadne dávkové odporúčania pre súčasné podávanie amprenaviru s iným PI a efavirenzom u detí a u pacientov s renálnym poškodením. U pacientov s hepatálnym poškodením je potrebné sa vyhnúť týmto kombináciám.
Atazanavir: Súčasné podanie efavirenzu a atazanaviru v kombinácii s ritonavirom môže viesť
k vzostupu expozície efavirenzu, čo môže zhoršiť profil znášanlivosti efavirenzu. Súčasné podanie
600 mg efavirenzu s atazanavirom v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru vyústilo do podstatného poklesu expozície atazanaviru, vyžadujúc úpravu dávky atazanaviru (pozri súhrn charakteristických vlastností pre atazanavir).
Indinavir: Pri podaní indinaviru (800 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (200 mg každých 24 hodín) došlo k zmenšeniu AUC pre indinavir o približne 31 % a Cmin o približne 40 %. Pri podaní indinaviru vo vyššej dávke (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (600 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zmenšeniu AUC v priemere o 33-46 % a Cmin o 39-57 % (rozsah predstavujú diurnálne zmeny) v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne v štandardnej dávke
(800 mg každých 8 hodín). Podobné rozdiely v AUC a Cmin pre indinavir sa pozorovali
u HIV-infikovaných pacientov, ktorí dostali indinavir (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom
(600 mg raz denne), v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne (800 mg každých
8 hodín). Hoci klinický význam poklesu koncentrácií indinaviru nebol stanovený, treba brať do úvahy rozsah pozorovanej farmakokinetickej interakcie, keď sa vyberá dávkovacia schéma obsahujúca aj efavirenz aj indinavir.
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne neinfikovaným dobrovoľníkom (n=14), došlo k poklesu AUC pre indinavir o približne 25 %, Cmin
o približne 50 % a Cmax o približne 17 % v porovnaní s tým, keď bol indinavir/ritonavir 800/100 mg
dvakrát denne podaný bez efavirenzu. Geometrický priemer Cmin pre indinavir (0,33 mg/l), keď bol
podaný s ritonavirom a efavirenzom, bol vyšší ako historický priemer Cmin (0,15 mg/l), keď bol
indinavir podaný sám v dávke 800 mg každých 8 hodín. Farmakokinetika efavirenzu podaného
v kombinácii s indinavirom/ritonavirom bola porovnateľná s farmakokinetikou efavirenzu samého
(600 mg raz denne).
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne HIV-1 infikovaným pacientom (n=6), farmakokinetika indinaviru a efavirenzu bola vo všeobecnosti porovnateľná s farmakokinetickými údajmi neinfikovaných dobrovoľníkov.
Ak sa podáva efavirenz s indinavirom alebo indinavirom/ritonavirom, nie je potrebné upravovať
dávku efavirenzu. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Lopinavir/ritonavir: Ak sa užívaefavirenz v kombinácii s dvoma NRTI lopinavirom/ritonavirom v dávke 533/133 mg dvakrát denne dosiahli sa rovnaké plazmatické koncentrácie lopinaviru
v porovnaní s lopinavirom/ritonavirom v dávke 400/100 mg dvakrát denne bez efavirenzu (historické údaje). Ak sa podávajú súčasne s efavirenzom, má sa zvážiť 33 % zvýšenie dávok lopinaviru/ritonaviru (4 kapsuly/~ 6,5 ml dvakrát denne namiesto 3 kapsúl/5 ml dvakrát denne). Opodstatnená je opatrnosť, pretože táto úprava dávky nemusí byť dostačujúca u niektorých pacientov. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Nelfinavir: Pri podaní s efavirenzom sa zvyšuje AUC pre nelfinavir o 20 % a Cmax o 21 %. Táto kombinácia sa spravidla dobre znáša a pri podaní kombinácie nelfinaviru s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávky.
Ritonavir: Súčasné podávanie efavirenzu a ritonaviru môže viesť k zvýšeniu expozície efavirenzu. Pri podávaní efavirenzu s ritonavirom v dávke 500 mg alebo 600 mg dvakrát denne nebola táto kombinácia dobre znášaná (vyskytli sa napr. závrat, nauzea, parestézie a zvýšené pečeňové enzýmy). Dostatočné údaje ohľadom tolerancie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg jedenkrát alebo dvakrát denne) nie sú dostupné. Ak sa efavirenz používa v režime zahŕňajúcom nízku dávku ritonaviru, má byť zvážená možnosť zvýšenia incidencie nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom, a to v dôsledku možnej farmakodynamickej interakcie.
Sachinavir: Pri súčasnom podávaní sachinaviru (1 200 mg trikrát denne v liekovej forme mäkké kapsuly) a efavirenzu došlo k poklesu AUC pre sachinavir o 62 % a Cmax o 50 %. Použitie efavirenzu v kombinácii so sachinavirom ako jediným PI sa neodporúča.
Sachinavir/ritonavir: O potenciálnych interakciách efavirenzu s kombináciou sachinaviru a ritonaviru nie sú údaje. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri vyššie uvedenú časť o ritonavire.
NRTI: Štúdie interakcie medzi efavirenzom a kombináciou zidovudínu a lamivudínu boli uskutočnené na pacientoch infikovaných HIV. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Špecifické štúdie interakcie s efavirenzom a inými NRTI neboli uskutočnené. Klinicky
významné interakcie sa neočakávajú, keďže NRTI sú metabolizované inou cestou ako efavirenz a je nepravdepodobné, že by dochádzalo ku kompetícii o rovnaké metabolické enzýmy a cesty eliminácie.
NNRTI: S efavirenzom v kombinácii s inými NNRTI neboli uskutočnené štúdie a nie sú známe možnosti farmakokinetických alebo farmakodynamických interakcií.
Antimikrobiálne látky
Rifamycíny: U neinfikovaných dobrovoľníkov rifampicín znížil AUC efavirenzu o 26 % a Cmax
o 20 %. Pri súčasnom podaní s rifampicínom je nutné zvýšiť dávku efavirenzu na 800 mg denne.
Úprava dávky rifampicínu sa pri súčasnom podávaní s efavirenzom neodporúča. V jednej štúdii
u neinfikovaných dobrovoľníkov efavirenz znížil Cmax rifabutínu o 32 % a AUC o 38 %. Rifabutín nemal signifikantný účinok na farmakokinetiku efavirenzu. Tieto údaje naznačujú, že denná dávka rifabutínu sa má zvýšiť o 50 % ak sa podáva s efavirenzom a že dávka rifabutínu sa môže zdvojnásobiť v režimoch, v ktorých je rifabutín podávaný dva alebo trikrát týždenne v kombinácii s efavirenzom.
Makrolidové antibiotiká
Azitromycín: Súčasné podanie jednorazovej dávky azitromycínu a viacnásobných dávok efavirenzu
neinfikovaným dobrovoľníkom neviedlo ku klinicky významnej farmakokinetickej interakcii. Pri podaní azitromycínu spolu s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávkovanie.
Klaritromycín: Súčasné podávanie 400 mg efavirenzu raz denne s klaritromycínom podávaným
v dávke 500 mg každých 12 hodín počas siedmich dní viedlo k významnému účinku efavirenzu na farmakokinetiku klaritromycínu. Pri použití klaritromycínu v kombinácii s efavirenzom došlo
k poklesu AUC klaritomycínu o 39 % a Cmax o 26 % a k zvýšeniu AUC aktívneho hydroxymetabolitu klaritromycínu o 34 % a Cmax o 49 %. Klinický význam týchto zmien v plazmatických hladinách klaritromycínu nie je známy. Počas podávania efavirenzu a klaritromycínu vznikla u 46 % neinfikovaných dobrovoľníkov vyrážka. Žiadna úprava dávkovania efavirenzu sa pri jeho súčasnom podávaní s klaritromycínom neodporúča. Môže sa zvážiť podanie alternatívnych liečiv namiesto klaritromycínu.
Iné makrolidové antibiotiká, napr. erytromycín neboli sledované v kombinácii s efavirenzom.
Antimykotiká
Vorikonazol: Súčasné podanie efavirenzu (400 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (200 mg perorálne dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom viedlo k 2-cestnej interakcii. AUC a Cmax vorikonazolu v ustálenom stave sa znížili v priemere o 77 % a 61 %, v uvedenom poradí, zatiaľ čo AUC a Cmax efavirenzu v ustálenom stave sa zvýšili v priemere o 44 % a 38 %, v uvedenom poradí. Súčasné podanie štandardných dávok efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikované.
Po súčasnom podaní efavirenzu (300 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (400 mg dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zníženiu AUC vorikonazolu o 7 % a zvýšeniu Cmax o 23 % v porovnaní s podaním samotného vorikonazolu 200 mg dvakrát denne. Tieto rozdiely sa nepovažovali za klinicky signifikantné. AUC efavirenzu sa zvýšila o 17 % a Cmax zostala rovnaká
v porovnaní s podaním samotného efavirenzu 600 mg raz denne.
Ak sa efavirenz podáva súčasne s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa má zvýšiť na
400 mg dvakrát denne a dávka efavirenzu sa má redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodné dávkovanie efavirenzu.
Itrakonazol: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s itrakonazolom (200 mg perorálne každých 12 hodín) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC, Cmax a Cmin itrakonazolu o 39 %, 37 % a 44 %, v uvedenom poradí, a hydroxyitrakonazolu o 37 %, 35 % a 43 %,
nebola ovplyvnená. Keďže nie je možné stanoviť odporúčanú dávku itrakonazolu, má sa zvážiť
alternatívna antimykotická liečba.
Iné antimykotiká: Pri súčasnom podaní flukonazolu s efavirenzom neinfikovaným dobrovoľníkom sa nepozorovali klinicky významné farmakokinetické interakcie. Potenciál interakcií efavirenzu s inými imidazolovými antimykotikami, napr. ketokonazolom nebol skúmaný.
Antikonvulzíva
Karbamazepín: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) a karbamazepínu (400 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom malo za následok dvojsmernú interakciu. Ustálený stav AUC karbamazepínu klesol o 27 %, Cmax o 20 % a Cmin o 35 %, kým ustálený stav AUC, Cmax a Cmin efavirenzu klesli o 36 %, 21 % a 47 %. Ustálený stav AUC, Cmax a Cmin aktívneho karbamazepínového epoxidového metabolitu ostali nezmenené. Plazmatické hladiny karbamazepínu sa majú pravidelne monitorovať. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o súčasnom podávaní vyšších dávok jednotlivých
liekov, preto nie je možné odporučiť dávku a má sa zvážiť liečba alternatívnym antikonvulzívom.
Iné antikonvulzíva: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o potenciálnych interakciách efavirenzu
s fenytoínom, fenobarbitalom alebo inými antikonvulzívami, ktoré sú substrátmi izoenzýmov
CYP450. Keď sa efavirenz podáva súčasne s týmito látkami, existuje možnosť zníženia alebo zvýšenia plazmatických koncentrácií každej látky; preto sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín. Špecifické interakčné štúdie s efavirenzom a vigabatrínom alebo gabapentínom sa nevykonali. Klinicky významné interakcie sa nepredpokladajú, nakoľko vigabatrín a gabapentín sú elmiminované výlučne nezmenené močom a je nepravdepodobné, že by súťažili o tie isté metabolické enzýmy a eliminačné dráhy ako efavirenz.
Látky znižujúce lipidy
U neinfikovaných dobrovoľníkov sa pri súčasnom podaní efavirenzu s inhibítormi HMG-CoA reduktázy atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom zistilo zníženie plazmatických koncentrácií statínu. Hladiny cholesterolu sa majú pravidelne monitorovať. Môže byť potrebná úprava dávky statínov (pozri súhrn charakteristických vlastností statínu).
Atorvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s atorvastatínom (10 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax atorvastatínu
o 43 %, resp. o 12 %, 2-hydroxyatorvastatínu o 35 %, resp. 13 %, 4-hydroxyatorvastatínu o 4 %, resp.
47 % a celkových aktívnych inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 34 %, resp. 20 % v porovnaní s atorvastatínom podaným samostatne.
Pravastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s pravastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax pravastatínu o 40 %, resp. o 18 % v porovnaní s pravastatínom podaným samostatne.
Simvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) so simvastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax simvastatínu o 69 %, resp. o 76 %, kyseliny simvastatínovej o 58 %, resp. 51 %, celkových aktívnych inhibítorov
HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp. 62 % a celkových inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp.
70 % v porovnaní so simvastatínom podaným samostatne.
Súčasné podanie efavirenzu s atorvastatínom, pravastatínom a simvastatínom neovplyvnilo hodnoty
AUC a Cmax efavirenzu. Pre efavirenz nie je potrebná úprava dávky.
Iné interakcie
Antacidá/famotidín: Ani antacidá obsahujúce hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý ani famotidín nemenili absorpciu efavirenzu u neinfikovaných dobrovoľníkov. Tieto údaje naznačujú, že zmena pH žalúdka inými liekmi pravdepodobne nebude ovplyvňovať absorpciu efavirenzu.
Perorálne kontraceptíva: Sledovala sa len etinylestradiolová zložka perorálnych kontraceptív. Po podaní viacnásobných dávok efavirenzu sa zväčšila AUC jednorazového podania etinylestradiolu (37 %). Nepozorovali sa významné zmeny v Cmax etinylestradiolu. Klinický význam týchto účinkov nie je známy. Po jednorazovej dávke etinylestradiolu sa nepozoroval žiadny účinok na Cmax alebo
AUC efavirenzu. Vzhľadom na to, že možná interakcia efavirenzu s perorálnymi kontraceptívami nie
je úplne preskúmaná, okrem perorálnych kontraceptív sa musí používať spoľahlivá bariérová antikoncepčná metóda.
Metadón: V štúdii narkomanov intravenózne infikovaných HIV, súbežné podávanie efavirenzu s metadónom viedlo k zníženiu plazmatických hladín metadónu a k opiátovým abstinenčným príznakom. Aby sa zmiernili abstinenčné príznaky bola dávka metadónu zvýšená v priemere o 22 %. Pacientov je potrebné sledovať, či nemajú abstinenčné príznaky a podľa potreby im zvýšiť dávku metadónu tak, aby sa abstinenčné príznaky zmiernili.
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum): Plazmatické hladiny efavirenzu môžu byť znížené súčasným užívaním rastlinných prípravkov ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Toto je v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich lieky a/alebo transportných proteínov ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú užívať súčasne
s efavirenzom. Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, ukončite jeho užívanie a skontrolujte vírusové hladiny a ak je možné aj hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu môžu stúpnuť po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného a môže byť potrebná úprava dávky efavirenzu. Indukujúci účinok ľubovníka bodkovaného môže pretrvávať najmenej 2 týždne po skončení liečby (pozri časť 4.3).
Antidepresíva: Ak sa paroxetín a efavirenz podávali súčasne, nepreukázali sa žiadne klinicky signifikantné účinky na farmakokinetické parametre. Keď sa podávajú tieto lieky súčasne, nie je potrebná žiadna úprava dávky ani efavirenzu ani paroxetínu. Pretože fluoxetín má podobný metabolický profil ako paroxetín, to znamená, že má silný inhibičný účinok na CYP2D6, predpokladá sa tiež slabá interakcia pre fluoxetín. Sertralín, substrát CYP3A4, neovplyvňoval signifikantne farmakokinetiku efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax, C24 a AUC sertralínu o 28,6 až 46,3 %. Zvýšenie dávok sertralínu má byť na základe klinickej odpovede.
Cetirizín: H1-antihistaminikum, cetirizín nemal žiaden klinicky signifikantný účinok na farmakokinetické parametre efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax cetirizínu o 24 % ale neovplyvnil AUC cetirizínu. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne
s cetirizínom, nie je potrebná úprava dávok.
Lorazepam: Efavirenz zvýšil Cmax lorazepamu o 16,3 % a AUC o 7,3 %. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne s lorazepamom, nie je potrebná úprava dávok.
Blokátory kalciového kanála: Súbežné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne)
s diltiazemom (240 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav
AUC, Cmax a Cmin diltiazemu o 69 %, 60 % a 63 %, v uvedenom poradí, desacetyldiltiazemu o 75 %,
64 % a 62 %, v uvedenom poradí, a N-monodesmetyldiltiazemu o 37 %, 28 % a 37 %, v uvedenom
poradí, v porovnaní so samostatne podaným diltiazemom. Úpravy dávky diltiazemu sa majú riadiť
klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre diltiazem).
Hoci farmakokinetické parametre efavirenzu boli mierne zvýšené (11 %-16 %), tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné, a preto nie je potrebná žiadna úprava dávky efavirenzu, keď sa podáva spolu s diltiazemom.
O potenciálnych interakciách efavirenzu s inými blokátormi kalciového kanála, ktoré sú substrátmi enzýmu CYP3A4 (napr. verapamil, felodipín, nifedipín, nikardipín), nie sú žiadne dostupné údaje. Ak sa efavirenz podáva súbežne s jedným z týchto liečiv, existuje možnosť redukcie plazmatickej koncentrácie blokátora kalciového kanála. Úpravy dávky sa majú riadiť klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre blokátor kalciového kanála).
4.6 Gravidita a laktácia
Ženy liečené efavirenzom nemajú otehotnieť. Vždy je potrebné používať bariérovú antikoncepciu v kombinácii s inými antikoncepčnými metódami (napr. perorálnymi alebo inými hormonálnymi kontraceptívami). Ženy vo fertilnom veku by mali pred začatím liečby efavirenzom absolvovať tehotenský test. Efavirenz sa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ sú k dispozícii iné vhodné možnosti liečby.
O použití efavirenzu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Po uvedení lieku do praxe prostredníctvom registra antiretrovírusovej gravidity, u viac ako 200 gravidít v prvom trimestri vystavených efavirenzu ako súčasti kombinovanej antiretrovírusovej
schémy nebol hlásený špecifický malformačný profil. Retrospektívne bolo v tomto registri hlásené
malé množstvo prípadov defektov neurálnej trubice vrátane meningomyelokély, avšak kauzalita sa nepreukázala. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane výrazných teratogénnych efektov (pozri časť 5.3).
Štúdie na potkanoch preukázali, že efavirenz sa vylučuje do mlieka, kde dosahuje omnoho vyššie koncentrácie ako v plazme matky. Nie je známe, či sa efavirenz vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže údaje zo štúdií na zvieratách ukazujú, že táto látka môže prestúpiť do materského mlieka, odporúča sa, aby matky, ktoré užívajú efavirenz, nedojčili svoje deti. Odporúča sa, aby ženy
infikované HIV nedojčili svoje deti vôbec v záujme zábrany prenosu HIV.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Efavirenz môže spôsobiť závrat, poruchu koncentrácie a/alebo ospalosť. Pacientov je potrebné poučiť, že ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky, nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné úlohy, napr. viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Efavirenz sa skúmal u viac ako 9 000 pacientov. V kontrolovaných klinických štúdiách v podskupine
1 008 dospelých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu denne v kombinácii s PI a/alebo NRTI, najčastejšie nežiaduce účinky súvisiace s liečbou a dosahujúce aspoň stredný stupeň závažnosti
hlásené najmenej u 5 % pacientov boli vyrážka (11,6 %), závrat (8,5 %), nauzea (8,0 %), bolesti hlavy
(5,7 %) a únava (5,5 %). Najvýraznejšie nežiaduce účinky súvisiace s efavirenzom sú vyrážka
a príznaky zo strany nervového systému. Podanie STOCRIN-u súčasne s potravou môže zvýšiť
expozíciu efavirenzu a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).
Dlhodobý bezpečnostný profil režimov obsahujúcich efavirenz bol hodnotený v kontrolovanej skúške
(006), v ktorej pacienti dostávali efavirenz+zidovudín+lamivudín (n=412, medián trvania
180 týždňov), efavirenz+indinavir (n=415, medián trvania 102 týždňov) alebo indinavir+zidovudín-
+lamivudín (n=401, medián trvania 76 týždňov). Dlhodobé užívanie efavirenzu v tejto štúdii nebolo spojené so žiadnymi novými bezpečnostnými problémami.
Vyrážka: V klinických štúdiách sa vyskytla kožná vyrážka u 26 % pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg, v porovnaní so 17 % pacientov z kontrolných skupín. U 18 % pacientov liečených efavirenzom sa výskyt kožnej vyrážky dával do súvisu s liečbou. Vyrážka ťažkého stupňa sa vyskytla u menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom a 1,7 % pacientov vysadilo liečbu kvôli vyrážke. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %.
Vyrážky sú spravidla makulopapulárne erupcie mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktoré sa objavia v prvých dvoch týždňoch od začiatku terapie efavirenzom. U väčšiny pacientov vyrážka ustúpi pri pokračujúcej liečbe efavirenzom v priebehu jedného mesiaca. Pacientom, ktorí prerušia terapiu pre vyrážku, možno efavirenz znovu nasadiť. Keď sa efavirenz nasadzuje znovu, odporúča sa použiť vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy.
Nie je dostatok skúseností s podávaním efavirenzu pacientom, ktorí prestali užívať iné antiretrovírusové látky zo skupiny NNRTI. 19 pacientov, ktorí kvôli vyrážke prestali užívať nevirapín, sa liečilo efavirenzom. U 9 z nich vznikla v priebehu terapie efavirenzom vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa a dvaja kvôli vyrážke liečbu vysadili.
Psychické príznaky: Závažné psychické nežiaduce účinky boli hlásené u pacientov liečených efavirenzom. V kontrolovaných štúdiách u 1 008 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz priemerne 1,6 roka a u 635 pacientov liečených kontrolnými režimami priemerne 1,3 roka bola frekvencia špecifických závažných psychických príhod nasledovná:
Liečebný režim s efavirenzom Kontrolný liečebný režim
- ťažká depresia 1,6 % 0,6 %
- suicidálne úmysly 0,6 % 0,3 %
- nefatálne suicidálne pokusy 0,4 % 0 %
- agresívne správanie 0,4 % 0,3 %
- paranoidné reakcie 0,4 % 0,3 %
- manické reakcie 0,1 % 0 %
Pacienti s anamnézou psychickej poruchy mali väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov s frekvenciou výskytu pre každú z vyššie uvedených udalostí v rozsahu od 0,3 % pre manické reakcie až po 2,0 % pre závažnú depresiu a suicidálne úmysly. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené suicidálne úmrtia, halucinácie a psychotické správanie.
Príznaky zo strany nervového systému: V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov užívajúcich
600 mg efavirenzu s inými antiretrovírusovými liekmi boli často hlásené nežiaduce účinky, ale nie len tie: závrat, insomnia, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov. Príznaky zo strany nervového systému strednej až ťažkej intenzity sa vyskytli u 19,4 % pacientov, v porovnaní s 9,0 % pacientov z kontrolných skupín. Tieto príznaky boli ťažké u 2,0 % pacientov liečených efavirenzom
v dávke 600 mg denne a u 1,3 % pacientov z kontrolných skupín. V klinických štúdiách prerušilo
liečbu kvôli príznakom zo strany nervového systému 2,1 % pacientov, ktorí dostávali efavirenz v dávke 600 mg.
Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. V jednej klinickej štúdii sa mesačná prevalencia príznakov zo strany nervového systému aspoň strednej závažnosti medzi 4. a 48. týždňom pohybovala od 5 %-9 %
u pacientov liečených režimom obsahujúcim efavirenz a od 3 %-5 % u pacientov liečených
kontrolným režimom. V štúdii s neinfikovanými dobrovoľníkmi bol medián objavenia sa reprezentatívneho príznaku zo strany nervového systému 1 hodina po podaní dávky a medián jeho trvania bol 3 hodiny. Vzhľadom na možnosť zvýšenia plazmatických hladín efavirenzu sa príznaky
zo strany nervového systému môžu vyskytnúť častejšie ak sa užíva efevirenz s jedlom (pozri časť 5.2).
Zdá sa, že podávanie lieku večer pred spaním zlepšuje znášanlivosť týchto príznakov a možno ho odporúčať počas prvých týždňov terapie a u pacientov, u ktorých tieto príznaky pretrvávajú (pozri časť 4.2). Nebolo preukázané, že by zníženie dávky alebo rozdelenie dennej dávky malo z tohto hľadiska priaznivý účinok.
Analýza dlhodobých údajov zo štúdie 006 (medián sledovania 180 týždňov, 102 týždňov a 76 týždňov u pacientov liečených efavirenzom+zidovudínom+lamivudínom, efavirenzom+indinavirom
a indinavirom+zidovudínom+lamivudínom) ukázali, že pri terapii trvajúcej dlhšie ako 24 týždňov bola incidencia nových príznakov zo strany nervového systému medzi pacientmi liečenými efavirenzom spravidla rovnaká ako u pacientov v kontrolnom ramene.
Nežiaduce účinky stredne ťažkej až ťažkej závažnosti s prinajmenšom možným vzťahom k liečebnej schéme (na základe prisúdenia vyšetrujúcim) hlásené v klinických štúdiách s efavirenzom
v odporúčaných dávkach v kombinovanej liečbe (n=1 008) sú vymenované nižšie. Frekvencia je
definovaná pomocou nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), menej časté
(≥1/1 000, <1/100), zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.
Poruchy nervového systému
časté: abnormálne sny, poruchy pozornosti, závrat, bolesť hlavy, insomnia, somnolencia
menej časté: agitovanosť, amnézia, ataxia, abnormálna koordinácia, stavy zmätenosti, kŕče, poruchy myslenia
Ochorenia oka
menej časté: rozmazané videnie
Ochorenia ucha a labyrintu menej časté: vertigo
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu časté: bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie menej časté: akútna pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva veľmi časté: vyrážka
časté: pruritus
menej časté: erytema multiforme
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
časté: únava
Poruchy imunitného systému menej časté: precitlivenosť
Ochorenia pečene a žlčových ciest menej časté: akútna hepatitída
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov menej časté: gynekomastia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
časté: úzkosť, depresia
menej časté: afektívna labilita, agresivita, euforická nálada, halucinácie, mánia, paranoja, samovražedné pokusy, samovražedné myšlienky
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou) vrátane strát periférneho a faciálneho podkožného tuku, zvýšenia intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov
a hromadenia tuku v dorzocervikálnej oblasti (byvolí hrb).
Kombinovaná antiretrovírusová liečba bola spojená s metabolickými abnormalitami, ako napr. hypertriglyceridémiou, hypercholesterolémiou, inzulínovou rezistenciou, hyperglykémiou
a hyperlaktatémiou (pozri časť 4.4).
Osteonekróza: boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Odchýlky laboratórnych vyšetrení
Pečeňové enzýmy: Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) na viac ako päťnásobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN – upper limit of normal range) sa zaznamenalo u 3 % z 1 008 pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg (5-8 % po dlhodobej liečbe v štúdii 006). Podobné zvýšenia sa pozorovali u pacientov z kontrolných skupín (5 % po dlhodobej liečbe). Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT) na viac ako päťnásobok ULN sa pozorovalo u 4 % všetkých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu a 1,5-2 % pacientov
z kontrolných skupín (7 % pacientov liečených efavirenzom a 3 % kontrolných pacientov po
dlhodobej liečbe). Izolované zvýšenia GGT u pacientov, ktorí dostávajú efavirenz, môžu byť odrazom enzymatickej indukcie. V dlhodobej štúdii (006) prerušilo liečbu 1 % pacientov v každom liečebnom ramene pre poruchy pečene alebo žlčového systému.
V súbore dlhodobých údajov zo štúdie 006 bolo 137 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz (medián trvania terapie 68 týždňov) a 84 pacientov liečených kontrolným režimom (medián trvania 56 týždňov) séropozitívnych pri skríningu na hepatitídu B (pozitívny povrchový antigén) a/alebo C (pozitívne protilátky proti hepatitíde C). Medzi týmito ko-infikovanými pacientmi došlo
k zvýšeniu AST na viac ako päťnásobok ULN u 13 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 %
pacientov v kontrolnom ramene, a k zvýšeniu ALT na viac ako päťnásobok ULN u 20 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 % pacientov v kontrolnom ramene. Spomedzi ko-infikovaných pacientov prerušilo štúdiu kvôli poruchám pečene alebo žlčového systému 3 % z tých, ktorí boli liečení režimami obsahujúcimi efavirenz a 2 % v kontrolnom ramene. Dôvody prerušenia medzi ko- infikovanými recipientmi efavirenzu zahŕňali abnormality v pečeňových enzýmoch; v tejto štúdii neboli hlásené žiadne prerušenia pre cholestatickú hepatitídu, hepatálne zlyhanie alebo stukovatenie pečene (pozri časť 4.4).
Amyláza: v klinickej skúške v podskupine 1 008 pacientov sa pozorovali asymptomatické zvýšenia hladín amylázy v sére nad 1,5 násobok hornej hranice normy u 10 % pacientov liečených efavirenzom a u 6 % pacientov liečených kontrolnými režimami. Klinická významnosť asymptomatických zvýšení amylázy v sére nie je známa.
Lipidy: U niektorých neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podával efavirenz, sa pozorovalo zvýšenie celkového cholesterolu o 10-20 %. V klinických skúškach s rôznymi liečebnými režimami obsahujúcimi efavirenz u pacientov, ktorí ho predtým nedostávali, došlo počas 48 týždňov liečby
k zvýšeniu celkového cholesterolu (o 21-31 %), HDL cholesterolu (o 23-34 %) a trigliceridov (o 23-
49 %). Podiel pacientov s pomerom celkový cholesterol/HDL cholesterol väčším ako 5 bol nezmenený. Veľkosť zmien hladín lipidov môže byť ovplyvnená faktormi ako dĺžka liečby a ďalšie zložky antiretrovírusového režimu.
Interakcia s testom na kanabinoidy: Efavirenz sa neviaže na kanabisové receptory. Falošne pozitívne výsledky testu na prítomnosť kanabinoidov v moči boli hlásené u neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým bol podaný efavirenz. Falošne pozitívne výsledky testu sa pozorovali len pri vyšetrení typu CEDIA DAU Multi-Level THC, ktoré sa používa na skríning, neboli však pozorované pri iných druhoch stanovenia kanabinoidov vrátane testov používaných na potvrdenie pozitívnych výsledkov.
Po uvedení lieku do praxe sa pre efavirenz preukázali nasledovné ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v súvislosti s antiretrovírusovým liečebným režimom obsahujúcim efavirenz: bludy, pečeňové zlyhanie, neuróza, fotoalergická dermatitída, psychóza a vykonanie suicída.
Dospievajúci a deti: Nežiaduce účinky u detí boli spravidla rovnaké ako u dospelých pacientov. Vyrážka sa u detí vyskytovala častejšie (v klinickej štúdii zahrňujúcej 57 detí, ktoré dostávali efavirenz počas 48-týždňového obdobia, bola hlásená vyrážka v 46 %) a bola závažnejšieho stupňa ako u dospelých (vyrážka ťažkého stupňa bola hlásená u 5,3 % detí). Pred začatím liečby efavirenzom u detí sa má zvážiť profylaxia antihistaminikami. Hoci príznaky zo strany nervového systému mladšie deti ťažko popisujú, u detí sa objavovali menej často a boli spravidla mierne. V štúdií 57 detí malo
3,5 % pacientov príznaky zo strany nervového sytému stredne ťažkej intenzity, a to predovšetkým
závrat. Žiadne dieťa nemalo príznaky ťažkého stupňa alebo neprerušilo liečbu v dôsledku príznakov zo strany nervového sytému.
4.9 Predávkovanie
U niektorých pacientov, ktorí náhodne užili 600 mg liečiva dvakrát denne, boli hlásené zosilnené príznaky zo strany nervového systému. U jedného pacienta sa pozorovali mimovoľné zášklby svalstva.
Liečba predávkovania efavirenzom má pozostávať zo všeobecnej podpornej liečby, vrátane sledovania vitálnych funkcií a pozorovania pacientovho klinického stavu. Na odstránenie nevstrebaného efavirenzu je možné podať aktívne uhlie. Špecifické antidotum na predávkovanie efavirenzom neexistuje. Keďže efavirenz sa silne viaže na bielkoviny je nepravdepodobné, že by sa dialýzou podarilo odstrániť významnejšie množstvá liečiva z krvi.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: NNRTI (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy), ATC kód: J05A G03
Mechanizmus účinku: Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitívny inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy (RT) a významne neinhibuje HIV-2 RT alebo bunkové DNA polymerázy (α, β, γ alebo δ).
Antivírusová aktivita: Voľná koncentrácia efavirenzu potrebná na dosiahnutie 90 až 95 % inhibície divokého typu alebo zidovudín-rezistentných laboratórnych a klinických izolátov in vitro sa pohybovala od 0,46 do 6,8 nM v lymfoblastoidných bunkových líniách, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi (PBMCs) a kultúrach makrofágov/monocytov.
Rezistencia: Účinnosť efavirenzu v bunkových kultúrach proti variantám vírusu so substitúciami aminokyselín v polohe 48, 108, 179, 181 alebo 236 v RT alebo variantám so substitúciami aminokyselín v proteáze bola podobná ako účinnosť proti divokým typom vírusových kmeňov. Monosubstitúcie, ktoré spôsobili najvyššiu rezistenciu voči efavirenzu v bunkovej kultúre,
zodpovedali výmene leucínu za izoleucín v polohe 100 (L100I, 17- až 22-násobná rezistencia) a lyzínu za asparagín v polohe 103 (K103N, 18- až 33-násobná rezistencia). Viac ako 100-násobná strata vnímavosti sa pozorovala voči variantám HIV s expresiou K103N popri iných substitúciách aminokyselín v RT.
K103N bola najčastejšie pozorovaná substitúcia v RT v izolátoch vírusu od pacientov, u ktorých došlo k významnému opätovnému zvýšeniu vírusovej záťaže počas klinických štúdií s podávaním
efavirenzu v kombinácii s indinavirom alebo zidovudínom+lamivudínom. Táto mutácia sa pozorovala u 90 % pacientov užívajúcich efavirenz s virologickým zlyhaním. Pozorovali sa tiež substitúcie v RT
v polohe 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 alebo 225, aj keď v nižšej frekvencii a často len
v kombinácii s K103N. Typ substitúcií aminokyselín v RT súvisiaci s rezistenciou voči efavirenzu nemal žiadny vzťah k iným protivírusovým liekom podávaným v kombinácii s efavirenzom.
Skrížená rezistencia: Profil skríženej rezistencie efavirenzu, nevirapínu a delavirdínu v bunkovej kultúre preukázal, že substitúcia K103N prepožičiava stratu vnímavosti voči všetkým trom NNRTI. Dva z troch vyšetrených klinických izolátov rezistentných voči delavirdínu vykazovali skríženú rezistenciu voči efavirenzu a obsahovali substitúciu K103N. Tretí izolát, ktorý obsahoval substitúciu v polohe 236 RT, nevykazoval skríženú rezistenciu voči efavirenzu.
Izoláty vírusu získané z PBMCs pacientov zaradených do klinických štúdií efavirenzu, ktorí prejavovali známky zlyhania liečby (opakovaná záťaž vírusom), sa použili na hodnotenie vnímavosti voči NNRTI. Z trinástich izolátov, ktoré sa predtým hodnotili ako rezistentné voči efavirenzu, boli tiež
rezistentné voči nevirapínu a delavirdínu. V piatich z týchto izolátov rezistentných voči NNRTI sa zistila substitúcia K103N alebo zámena valínu za izoleucín v polohe 108 (V108I) v RT. Tri
z testovaných izolátov od pacientov, u ktorých zlyhala liečba efavirenzom, zostali aj naďalej citlivé na efavirenz v bunkovej kultúre a boli tiež citlivé na nevirapín a delavirdín.
Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a PI je nízka, pretože ide o rozdielne cieľové enzýmy. Možnosť skríženej rezistencie medzi efavirenzom a NRTI je malá, keďže ide o rozdielne cieľové väzobné miesta a rozdielny mechanizmus účinku.
Farmakodynamické účinky
Efavirenz sa nesledoval v kontrolovaných štúdiách u pacientov s pokročilým štádiom ochorenia HIV, teda s počtom buniek CD4 <50 buniek/mm3, ani u pacientov, ktorí dostávali predtým PI alebo NNRTI. Klinické skúsenosti z kontrolovaných štúdií, v ktorých sa podávali kombinácie vrátane kombinácií
s didanozínom alebo zalcitabínom sú limitované.
Dve kontrolované štúdie (006 a ACTG 364) trvajúce približne jeden rok s podávaním efavirenzu
v kombinácii s NRTI a/alebo PI preukázali zníženie vírusovej záťaže pod hranicu merateľnosti testu a zvýšenie počtu CD4 lymfocytov tak u HIV-infikovaných pacientov, ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú terapiu, ako aj u tých, ktorí v minulosti dostávali NRTI. V štúdii 020 sa zistila podobná účinnosť u pacientov, ktorí v minulosti dostávali NRTI, počas 24 týždňov. V týchto štúdiách sa podával efavirenz v dávke 600 mg raz denne; dávka indinaviru bola 1 000 mg každých 8 hodín, ak sa podával súčasne s efavirenzom, a 800 mg každých 8 hodín, ak sa podával bez efavirenzu. Dávka nelfinaviru bola 750 mg trikrát denne. V každej z týchto štúdií sa podávali štandardné dávky NRTI každých 12 hodín.
Štúdia 006, randomizovaná, otvorená skúška, porovnávala efavirenz+zidovudín+lamivudín alebo efavirenz+indinavir s indinavirom+zidovudínom+lamivudínom u 1 266 pacientov, od ktorých sa vyžadovalo, že pred vstupom do štúdie nedostávali efavirenz, lamivudín, NNRTI a PI. Priemerný východiskový počet CD4 buniek bol 341 buniek/mm3 a priemerná východisková hladina HIV-RNA bola 60 250 kópií/ml. Výsledky účinnosti pre štúdiu 006 v podskupine 614 pacientov, ktorí boli zaradení počas najmenej 48 týždňov, sú uvedené v tabuľke 2. V analýze podielu pacientov raeagujúcich na liečbu (pacient, ktorý štúdiu neukončil je zaradený k tým, u ktorých liečba zlyhala
[NC=F]) sa pacienti, ktorí ukončili štúdiu predčasne z akéhokoľvek dôvodu a pacienti, u ktorých chýbala niektorá hodnota HIV-RNA z obdobia pred alebo po hodnote, ktorá presiahla hranicu kvantifikácie, berú, ako keby mali v čase, kedy sa malo urobiť chýbajúce meranie, HIV-RNA nad 50 alebo nad 400 kópií/ml.
Tabuľka 2: Výsledky účinnosti pre štúdiu 006
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu (NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti východiskovým počtom CD4 buniek
<400 kópií/ml
(95 % C.I.b)
<50 kópií/ml
(95 % C.I.b)
bunky/mm3 (S.E.M.c)
Liečebný režimd
n 48 týždňov 48 týždňov 48 týždňov
EFV+ZDV+
3TC
202 67 %
(60 %, 73 %)
62 %
(55 %, 69 %)
187 (11,8)
EFV+IDV 206 54 %
(47 %, 61 %)
48 %
(41 %, 55 %)
177 (11,3)
IDV+ZDV+
3TC
206 45 %
(38 %, 52 %)
40 %
(34 %, 47 %)
153 (12,3)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie.
b C.I., interval spoľahlivosti.
c S.E.M., štandardná chyba priemeru.
d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir.
Dlhodobé výsledky po 168 týždňoch štúdie 006 (160 pacientov ukončilo štúdiu s liečbou EFV+IDV,
196 pacientov s EFV+ZDV+3TC a 127 pacientov s IDV+ZDV+3TC) poukazujú na trvalosť odpovede podľa podielu pacientov s HIV-RNA <400 kópií/ml, HIV-RNA <50 kópií/ml a podľa priemernej zmeny počtu CD4 buniek oproti východiskovej hodnote.
Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020 sú uvedené v tabuľke 3. V štúdii ACTG 364 bolo zaradených 196 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. V štúdii 020 bolo zaradených 327 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. Lekári mohli zmeniť svojim pacientom režim NRTI pri vstupe do štúdie. Podiel pacientov reagujúcich na liečbu bol najvyšší u tých, ktorým boli zmenené NRTI.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu
(NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti
východiskovým počtom
CD4 buniek
Číslo štúdie/ Liečebné režimyb Štúdia ACTG 364
48 týždňov
n % (95 % C.I.c) % (95 % C.I.) bunky/mm3 (S.E.M.d)
<500 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+NFV+NRTIs 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,9) EFV+NRTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,0) NFV+NRTI 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,6)
Štúdia 020
24 týždňov
<400 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+IDV+NRTI IDV+NRTI
157 60
170 51
(52, 68) (43, 59)
49 (41, 58)
38 (30, 45)
104
77
(9,1) (9,9)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie
b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir; NRTI, nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy; NFV, nelfinavir.
c C.I., interval spoľahlivosti pre podiel reagujúcich pacientov.
d S.E.M., štandardná chyba priemeru.
--- neuskutočnené.
Pediatrická štúdia: ACTG 382 je prebiehajúca nekontrolovaná štúdia s 57 pediatrickými pacientmi (vo veku 3-16 rokov), ktorí už predtým dostávali NRTI, ktorá má charakterizovať farmakokinetiku, antivírusovú účinnosť a bezpečnosť efavirenzu podávaného v kombinácii s nelfinavirom (20-30 mg/kg trikrát denne) a jedným alebo viacerými NRTI. Počiatočná dávka efavirenzu bola ekvivalentom dávky
600 mg (upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti). Podiel pacientov reagujúcich na liečbu na základe analýzy NC=F percenta pacientov s hodnotou plazmatickej
HIV-RNA <400 kópií/ml v 48. týždni bol 60 % (95 %, C.I. 47, 72) a 53 % (C.I. 40, 66) na základe percenta pacientov s hodnotou plazmatickej HIV-RNA < 50 kópii/ml. Priemerný počet CD4 buniek stúpol oproti východiskovým hodnotám o 63±34,5 buniek/mm3. Trvanie odpovede bolo podobné ako u dospelých pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia: Maximálne koncentrácie efavirenzu v plazme 1,6-9,1 μM sa dosiahli do 5 hodín po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg až 1 600 mg neinfikovaným dobrovoľníkom. Dávkovo závislý vzostup Cmax a AUC sa pozoroval po dávkach až do 1 600 mg; vzostup nebol celkom proporcionálny, čo poukazuje na znížené vstrebávanie vyšších dávok. Po opakovanom podávaní sa čas dosiahnutia maximálnych koncentrácií v plazme (3-5 hodín) nezmenil a ustálené koncentrácie v plazme sa dosiahli za 6-7 dní.
U pacientov infikovaných HIV boli priemerná Cmax, priemerná Cmin a priemerná AUC v ustálenom stave lineárne pri 200 mg, 400 mg a 600 mg dennej dávke. U 35 pacientov užívajúcich efavirenz
600 mg denne bola Cmax v ustálenom stave 12,9±3,7 μM (29 %) [priemerná±SD (% C.V.)], Cmin
v ustálenom stave 5,6±3,2 μM (57 %) a AUC bola 184±73 μM·h (40 %).
Vplyv potravy: Keď bola podaná jednorazová dávka 600 mg efavirenzu filmom obalené tablety neinfikovaným dobrovoľníkom so stravou s vysokým obsahom tuku, boli zvýšené AUC o 28 %
(90 % C.I.: 22-33 %) a Cmax o 79 % (90 % C.I.: 58-102 %) v porovnaní s podaním nalačno (pozri časť
4.4).
Distribúcia: Efavirenz sa silne viaže (približne z 99,5-99,75 %) na bielkoviny ľudskej plazmy, najmä albumín. U pacientov infikovaných vírusom HIV-1 (n=9), ktorí dostávali efavirenz v dávke 200 až
600 mg raz denne počas najmenej jedného mesiaca, boli koncentrácie v cerebrospinálnom moku v rozsahu od 0,26 do 1,19 % (priemer 0,69 %) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. Tento pomer je približne 3-násobne vyšší ako frakcia efavirenzu v plazme neviazaná na bielkoviny (voľná).
Biotransformácia: Štúdie u ľudí a štúdie in vitro s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že efavirenz sa zásadne metabolizuje systémom cytochrómu P450 na hydroxylované metabolity, ktoré sa následne glukuronidujú. Tieto metabolity sú v podstate neúčinné na HIV-1. Štúdie in vitro ukazujú, že hlavné izoenzýmy zodpovedné za metabolizmus efavirenzu sú CYP3A4 a CYP2B6 a že efavirenz inhibuje izoenzýmy 2C9, 2C19 a 3A4 systému P450. V in vitro štúdiách efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2, ale len v koncentráciách značne prevyšujúcich tie, ktoré sa dosahujú klinicky.
U pacientov s homozygotným genetickým variantom G516T izoenzýmu CYP2B6 môže byť plazmatická expozícia efavirenzu zvýšená. Klinické dôsledky takejto súvislosti nie sú známe. Nedá sa však vylúčiť možnosť zvýšenej frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom.
Zistilo sa, že efavirenz indukuje enzýmy P450, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu.
U neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podávali viacnásobné dávky 200-400 mg denne počas
10 dní, kumulácia nedosiahla očakávaný stupeň (bola o 22-42 % nižšia) a konečný polčas 40-55 hodín bol kratší (polčas po podaní jednorazovej dávky 52-76 hodín).
Eliminácia: Efavirenz má relatívne dlhý konečný polčas 52 až 76 hodín po podaní jednorazových dávok a 40-55 hodín po viacnásobných dávkach. Približne 14-34 % rádioaktívne značeného
efavirenzu sa vylúčilo do moču a menej ako 1 % dávky sa vylúčilo do moču ako nezmenený efavirenz.
U jediného sledovaného pacienta so závažným ochorením pečene (Child Pugh skóre C) bol polčas dvojnásobný, čo poukazuje na možnosť podstatne vyššieho stupňa kumulácie.
Farmakokinetika u detí: U 49 pediatrických pacientov, ktorí dostávali efavirenz v dávke ekvivalentnej
600 mg (dávka upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti), bola hodnota Cmax v ustálenom stave 14,1 μM, hodnota Cmin v ustálenom stave 5,6 μM a hodnota AUC 216 μM·h. Farmakokinetika efavirenzu u detských pacientov bola podobná farmakokinetike u dospelých.
Pohlavie, rasa, starší jedinci: Zdá sa, že farmakokinetika efavirenzu je rovnaká u pacientov mužského a ženského pohlavia a u všetkých sledovaných rasových skupín. Aj keď obmedzené množstvo údajov naznačuje možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u pacientov z Ázie a Tichomoria, nezdá sa, že by efavirenz znášali horšie. Farmakokinetické štúdie u starších osôb sa neuskutočnili.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Efavirenz nevykazoval v klasických testoch genotoxicity ani mutagénne ani klastogénne vlastnosti. Efavirenz spôsobil resorpcie plodov u potkanov. Malformácie sa pozorovali u 3 z 20
plodov/novorodených opíc druhu macacus, ktorých rodičia dostávali efavirenz v dávkach, ktorými sa
dosahovali koncentrácie efavirenzu v plazme podobné koncentráciám dosahovaným u ľudí. U jedného plodu sa vyskytla anencefalia a jednostranná anoftalmia so sekundárnym zväčšením jazyka, u ďalšieho plodu sa pozorovala mikroftalmia a u tretieho rázštep podnebia. U plodov potkanov a králikov, ktorým sa podával efavirenz, sa nepozorovali žiadne malformácie.
U makakov, ktorí dostávali efavirenz počas ≥1 roka v dávke, ktorá viedla k priemerným hodnotám AUC približne 2-násobne vyšším ako u ľudí po odporúčanej dávke, sa pozorovala biliárna hyperplázia. Po skončení podávania biliárna hyperplázia regredovala. U potkanov sa pozorovala biliárna fibróza. U niektorých opíc užívajúcich efavirenz ≥1 rok v dávkach dosahujúcich plazmatické hodnoty AUC 4- až 13-násobne vyššie ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovali prerušované kŕčovité záchvaty (pozri časti 4.4 a 4.8).
Štúdie karcinogenicity preukázali zvýšenie incidencie hepatálnych a pulmonálnych nádorov u samíc myší, ale nie u samcov. Mechanizmus tvorby nádorov a potenciálny význam pre ľudí nie je známy.
Štúdie karcinogenicity u samcov myší, u samcov a samíc potkanov boli negatívne. Zatiaľ čo karcinogénny potenciál u ľudí nie je známy, tieto údaje naznačujú, že klinický prínos efavirenzu preváži potenciálne karcinogénne riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Sodná soľ kroskarmelózy Mikrokryštalická celulóza Nátriumlaurylsulfát Hyprolóza
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát
Filmový obal Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400
Žltý oxid železitý (E172) Karnaubský vosk
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s uzáverom bezpečným pred deťmi. Fľaše s 30 filmom obalenými tabletami. Balenia
s 30 x 1 filmom obalenými tabletami v hliníkových blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/99/111/008-fľaša
EU/1/99/111/009-blister
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 22. august 2002.
Dátum posledného predĺženia registrácie: 29. apríl 2004.
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 50 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 50 mg efavirenzu.
Pomocná látka: každá filmom obalená tableta obsahuje 20,8 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Žltá okrúhla s vyrazením „113“ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
STOCRIN je indikovaný na kombinovanú protivírusovú liečbu infekcie HIV-1 dospelých, adolescentov a detí vo veku od 3 rokov.
STOCRIN nebol dostatočne sledovaný u pacientov s pokročilým ochorením HIV, t.j. u pacientov s počtom CD4 <50 buniek/mm3, resp. po neúspechu liečebných režimov obsahujúcich proteázový inhibítor (PI). Aj keď nebola preukázaná skrížená rezistencia medzi efavirenzom a PI, v súčasnosti nie je dostatok údajov o účinnosti kombinovanej terapie obsahujúcej PI nasadenej po zlyhaní liečebných režimov obsahujúcich STOCRIN.
Súhrn klinických a farmakodynamických informácií pozri v časti 5.1.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Terapiu musí nasadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV.
Súčasná antiretrovírusová liečba: STOCRIN sa musí podávať v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 4.5).
STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok. Zvýšené koncentrácie efavirenzu pozorované po podaní STOCRIN-u spolu s jedlom môžu viesť k vzostupu frekvencie nežiaducich účinkov (pozri časti
4.4 a 5.2).
Aby sa zlepšila znášanlivosť nežiaducich účinkov na nervový systém, odporúča sa podávať liek večer pred spaním (pozri časť 4.8).
Dospelí: Odporúčaná dávka STOCRIN-u v kombinácii s nukleozidovými analógmi inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), s PI alebo bez neho (pozri časť 4.5) je 600 mg perorálne raz denne.
Adolescenti a deti (vo veku 3 až 17 rokov): Odporúčaná dávka STOCRIN-u v kombinácii s PI a/alebo NRTI pre pacientov vo veku 3 až 17 rokov je uvedená v tabuľke 1. STOCRIN tablety možno podávať len deťom, ktoré sú schopné spoľahlivo tablety prehltnúť. STOCRIN sa neodporúča používať u detí
mladších ako 3 roky alebo u detí s telesnou hmotnosťou pod 13 kg kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti v tejto vekovej skupine (pozri časti 5.1 a 5.2).
Tabuľka 1
Pediatrická dávka podávaná raz denne
Telesná
hmotnosť (kg)
STOCRIN
Dávka (mg)*
13 až <15 200
15 až <20 250
20 až <25 300
25 až <32,5 350
32,5 až <40 400
≥40 600
* K dispozícii sú STOCRIN 50 mg, 200 mg a 600 mg filmom obalené tablety.
Úprava dávky: Ak sa STOCRIN podáva spolu s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka STOCRIN-u sa má redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodné dávkovanie efavirenzu (pozri časť 4.5).
Ak sa STOCRIN podáva spolu s rifampicínom, dávka STOCRIN-u sa musí zvýšiť na 800 mg/deň
(pozri časť 4.5).
Renálna insuficiencia: Farmakokinetika efavirenzu nebola sledovaná u pacientov s renálnou insuficienciou; menej ako 1 % dávky efavirenzu sa však vylučuje do moču v nezmenenej forme, takže dopad obličkovej nedostatočnosti na elimináciu efavirenzu bude minimálny (pozri časť 4.4).
Ochorenie pečene: Pacienti s miernym až stredne ťažkým ochorením pečene môžu byť liečení bežne odporúčanou dávkou efavirenzu. U pacientov je potrebné dôkladne sledovať výskyt nežiaducich účinkov závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému (pozri časti 4.3 a 4.4).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
Efavirenz sa nesmie podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child Pugh skóre C) (pozri časť 5.2).
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože kompetícia efavirenzu o CYP3A4 môže viesť k inhibícii metabolizmu a vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich účinkov [napr. srdcová arytmia, prolongovaná sedácia alebo útlm dýchania] (pozri časť 4.5).
Kým sa užíva efavirenz, nesmú sa užívať rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) vzhľadom na riziko zníženia plazmatických koncentrácií a zníženie klinických účinkov efavirenzu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Efavirenz sa nesmie podávať sám na liečbu HIV alebo pridávať ako jediné liečivo k neúspešnému režimu. Keď sa efavirenz podáva ako monoterapia, rovnako ako pri všetkých ďalších nenukleozidových inhibítoroch reverznej transkriptázy (NNRTI) veľmi rýchlo vzniká rezistentný vírus. Pri výbere nových antiretrovírusových látok, ktoré sa budú podávať v kombinácii
s efavirenzom, treba zohľadniť možnosť skríženej rezistencie vírusu (pozri časť 5.1).
Pri predpisovaní liekov súčasne so STOCRIN-om majú lekári postupovať podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností lieku.
Pacientov je potrebné informovať, že zatiaľ nebolo dokázané, že by súčasná antiretrovírusová liečba vrátane efavirenzu zabránila riziku prenosu HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo kontaminovanej krvi. Aj naďalej je preto potrebné dodržiavať príslušné opatrenia.
Ak sa v dôsledku podozrenia na intoleranciu preruší podávanie akéhokoľvek antiretrovírusového lieku v kombinovanom režime je potrebné zodpovedne zvážiť vysadenie všetkých súčasne podávaných antiretrovírusových liekov. Pri odoznení príznakov intolerancie je potrebné začať znovu podávať antiretrovírusové lieky súčasne. Intermitentná monoterapia a následné znovunasadenie antiretrovírusových liekov sa neodporúča, pretože sa tým zvyšuje možnosť selekcie rezistentného vírusu.
Vyrážka: V klinických štúdiách s efavirenzom sa pozorovala vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktorá spravidla pri pokračovaní liečby ustúpi. Podanie vhodných antihistaminík a/alebo kortikosteroidov môže zlepšiť znášanlivosť a urýchliť ústup vyrážky. U menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom sa vyskytla vyrážka ťažkého stupňa s pľuzgiermi, mokvavou deskvamáciou alebo ulceráciou. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %. Podávanie efavirenzu sa musí prerušiť u pacientov, u ktorých vznikne vyrážka ťažkého stupňa spojená s pľuzgiermi, deskvamáciou, postihnutím slizníc alebo horúčkou. Ak sa terapia efavirenzom preruší, treba tiež zvážiť prerušenie terapie inými antiretrovírusovými látkami, aby sa tak zabránilo vzniku rezistentného vírusu (pozri časť 4.8).
Vyrážka bola hlásená u 26 z 57 detí (46 %) liečených efavirenzom počas 48 týždňov, pričom u 3 pacientov bola ťažkého stupňa. U detí možno uvážiť profylaktické podanie vhodných antihistaminík pred nasadením liečby efavirenzom.
Pacienti, ktorým bola kvôli vyrážke vysadená liečba inými NNRTI, môžu mať vyššie riziko vzniku vyrážky počas liečby efavirenzom.
Psychické príznaky: U pacientov liečených efavirenzom boli hlásené psychické nežiaduce účinky. Pacienti s predchádzajúcou anamnézou psychických porúch majú väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov. Obzvlášť ťažká depresia bola častejšia u pacientov s anamnézou depresie. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené ťažká depresia, suicidálna smrť, halucinácie
a psychotické správanie. Pacienti majú byť poučení, že ak sa objavia príznaky, ako sú ťažká depresia,
psychóza alebo suicidálne úmysly, majú ihneď kontaktovať svojho lekára, aby sa zhodnotila možnosť, či symptómy súvisia s užívaním efavirenzu a ak áno, aby sa určilo, či riziká pokračujúcej liečby neprevážia nad prínosom (pozri časť 4.8).
Príznaky zo strany nervového systému: Často hlásenými nežiaducimi účinkami u pacientov, ktorí užívali efavirenz 600 mg denne v klinických štúdiách, sú závrat, nespavosť, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov (pozri časť 4.8). Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. Pacienti majú byť informovaní, že ak sa objavia tieto časté príznaky, pravdepodobne sa zlepšia pri pokračovaní v liečbe
a nepredikujú následný začiatok niektorého z menej častých psychických príznakov.
Záchvaty: U pacientov užívajúcich efavirenz boli zriedkavo pozorované kŕče, spravidla u pacientov so známou anamnézou záchvatov. Pacienti, ktorí súčasne užívajú antikonvulzíva primárne metabolizované pečeňou, ako napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital, si môžu vyžadovať periodické monitorovanie plazmatických hladín. V štúdii interakcie liekov boli plazmatické koncentrácie karbamazepínu znížené, ak sa podával karbamazepín spolu s efavirenzom (pozri časť
4.5). Opatrne sa musí pristupovať ku každému pacientovi s anamnézou záchvatov.
Vplyv potravy: Podanie STOCRIN-u súčasne s potravou môže zvýšiť expozíciu efavirenzu (pozri časť
5.2) a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov. STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok, najlepšie večer pred spaním.
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie („Combination Antiretroviral Therapy“, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény
a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas
prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé dôsledky týchto účinkov nie sú v súčasnosti známe. Znalosť o mechanizme nie je kompletná. Bola vyslovená hypotéza o vzťahu medzi viscerálnou lipomatózou a PI a lipoatrofiou a NRTI. Zvýšené riziko lipodystrofie bolo spojené
s individuálnymi faktormi, ako starší vek a s faktormi so vzťahom ku lieku, ako napr. dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a asociované metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie má zahŕňať zhodnotenie fyzikálnych znakov redistribúcie tuku. Pozornosť sa má venovať meraniu tukov
a glukózy v krvi nalačno. Poruchy lipidov sa majú riešiť tak, ako je klinicky vhodné (pozri časť 4.8).
Osteonekróza: aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii („Combination Antiretroviral Therapy“, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Osobitné skupiny pacientov
Hepatálne ochorenie: Vzhľadom na to, že efavirenz je rozsiahle metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 a klinické skúsenosti u pacientov s chronickým ochorením pečene sú obmedzené, pri podávaní efavirenzu pacientom s ochorením pečene mierneho až stredného stupňa sa musí postupovať opatrne. U pacientov sa má pozorne sledovať výskyt nežiaducich účinkov závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému. Ochorenie pečene treba sledovať pomocou pravidelných laboratórnych vyšetrení (pozri časť 4.2).
Bezpečnosť a účinnosť efavirenzu nebola stanovená u pacientov so závažnými hepatálnymi poruchami. Efavirenz je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.3). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou majú vysoké riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. Pacienti
s existujúcou pečeňovou dysfunkciou zahŕňajúcou chronickú aktívnu hepatitídu majú zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňovej funkcie počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby a majú byť monitorovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak je prítomný dôkaz zhoršenia pečeňového ochorenia alebo pretrváva elevácia sérových transamináz nad 5-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia má sa zvážiť prínos pokračovania liečby efavirenzom voči potenciálnym rizikám významného toxického pôsobenia na pečeň. U takýchto pacientov sa musí zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).
U pacientov liečených inými liekmi, ktoré pôsobia toxicky na pečeň, sa tiež odporúča monitorovať pečeňové enzýmy. V prípade súčasnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C, konzultujte, prosím, príslušnú informáciu o lieku pre tieto lieky.
Renálna insuficiencia: U pacientov s renálnou insuficienciou sa farmakokinetika efavirenzu nesledovala; do moču sa však vylučuje v nezmenenej forme menej ako 1 % podanej dávky efavirenzu, takže vplyv renálnej poruchy na elimináciu efavirenzu by mal byť minimálny (pozri časť 4.2).
U pacientov s ťažkým renálnym zlyhaním nie sú skúsenosti, preto sa odporúča túto populáciu pacientov veľmi prísne sledovať z hľadiska bezpečnosti.
Starší pacienti: V klinických štúdiách bol hodnotený nedostatočný počet starších pacientov na to, aby sa zistilo, či reagujú odlišne než mladší pacienti.
Deti: Efavirenz nebol hodnotený u detí vo veku do 3 rokov alebo s telesnou hmotnosťou pod 13 kg. Preto sa efavirenz nemá podávať deťom mladším ako 3 roky.
Laktóza: Tento liek obsahuje 250 mg lakózy v každej 600-mg dennej dávke. Toto množstvo pravdepodobne nie je schopné vyvolať príznaky laktózovej intolerancie.
Pacienti so zriedkavými dedičnými ťažkosťami galaktózovej intoleranice, Lappovou laktázovou deficienciou alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať efavirenz perorálny roztok, ktorý neobsahuje laktózu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Efavirenz je induktor CYP3A4 a inhibítor niektorých izoenzýmov CYP vrátane CYP3A4 (pozri časť
5.2). Pri súčasnom podaní s efavirenzom môže dôjsť k zníženiu plazmatických koncentrácií iných látok, ktoré sú substrátom CYP3A4. Expozícia efavirenzu sa môže tiež zmeniť pri podaní s liekmi alebo potravou (napr. grapefruitovou šťavou), ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP3A4.
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože inhibícia ich metabolizmu môže viesť k závažným, život ohrozujúcim príhodám (pozri časť 4.3).
Súčasné podávanie s antiretrovírusovými látkami
Proteázové inhibítory
Amprenavir: Hoci sa preukázalo, že efavirenz u dospelých znížil Cmax, AUC a Cmin amprenaviru
približne o 40 %, keď sa podáva amprenavir v kombinácii s ritonavirom účinok efavirenzu je
potlačený farmakokineticky zvýšeným účinkom ritonaviru. Preto, ak sa efavirenz podáva v kombinácii s amprenavirom (600 mg dvakrát denne) a ritonavirom (100 alebo 200 mg dvakrát denne) nie je potrebná úprava dávky. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii
s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Ďalej nie je potrebná úprava dávky pre žiaden z liekov, ak sa efavirenz podáva v kombinácii
s amprenavirom a nelfinavirom. Liečba efavirenzom v kombinácii s amprenavirom a sachinavirom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že by sa expozícia obidvom PI signifikantne znížila. Nie je možné poskytnúť žiadne dávkové odporúčania pre súčasné podávanie amprenaviru s iným PI a efavirenzom u detí a u pacientov s renálnym poškodením. U pacientov s hepatálnym poškodením je potrebné sa vyhnúť týmto kombináciám.
Atazanavir: Súčasné podanie efavirenzu a atazanaviru v kombinácii s ritonavirom môže viesť
k vzostupu expozície efavirenzu, čo môže zhoršiť profil znášanlivosti efavirenzu. Súčasné podanie
600 mg efavirenzu s atazanavirom v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru vyústilo do podstatného poklesu expozície atazanaviru, vyžadujúc úpravu dávky atazanaviru (pozri súhrn charakteristických vlastností pre atazanavir).
Indinavir: Pri podaní indinaviru (800 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (200 mg každých 24 hodín) došlo k zmenšeniu AUC pre indinavir o približne 31 % a Cmin o približne 40 %. Pri podaní indinaviru vo vyššej dávke (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (600 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zmenšeniu AUC v priemere o 33-46 % a Cmin o 39-57 % (rozsah predstavujú diurnálne zmeny) v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne v štandardnej dávke
(800 mg každých 8 hodín). Podobné rozdiely v AUC a Cmin pre indinavir sa pozorovali
u HIV-infikovaných pacientov, ktorí dostali indinavir (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom
(600 mg raz denne), v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne (800 mg každých
8 hodín). Hoci klinický význam poklesu koncentrácií indinaviru nebol stanovený, treba brať do úvahy rozsah pozorovanej farmakokinetickej interakcie, keď sa vyberá dávkovacia schéma obsahujúca aj efavirenz aj indinavir.
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne neinfikovaným dobrovoľníkom (n=14), došlo k poklesu AUC pre indinavir o približne 25 %, Cmin
o približne 50 % a Cmax o približne 17 % v porovnaní s tým, keď bol indinavir/ritonavir 800/100 mg
dvakrát denne podaný bez efavirenzu. Geometrický priemer Cmin pre indinavir (0,33 mg/l), keď bol
podaný s ritonavirom a efavirenzom, bol vyšší ako historický priemer Cmin (0,15 mg/l), keď bol
indinavir podaný sám v dávke 800 mg každých 8 hodín. Farmakokinetika efavirenzu podaného
v kombinácii s indinavirom/ritonavirom bola porovnateľná s farmakokinetikou efavirenzu samého
(600 mg raz denne).
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne HIV-1 infikovaným pacientom (n=6), farmakokinetika indinaviru a efavirenzu bola vo všeobecnosti porovnateľná s farmakokinetickými údajmi neinfikovaných dobrovoľníkov.
Ak sa podáva efavirenz s indinavirom alebo indinavirom/ritonavirom, nie je potrebné upravovať
dávku efavirenzu. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Lopinavir/ritonavir: Ak sa užívaefavirenz v kombinácii s dvoma NRTI lopinavirom/ritonavirom v dávke 533/133 mg dvakrát denne dosiahli sa rovnaké plazmatické koncentrácie lopinaviru
v porovnaní s lopinavirom/ritonavirom v dávke 400/100 mg dvakrát denne bez efavirenzu (historické údaje). Ak sa podávajú súčasne s efavirenzom, má sa zvážiť 33 % zvýšenie dávok lopinaviru/ritonaviru (4 kapsuly/~ 6,5 ml dvakrát denne namiesto 3 kapsúl/5 ml dvakrát denne). Opodstatnená je opatrnosť, pretože táto úprava dávky nemusí byť dostačujúca u niektorých pacientov. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Nelfinavir: Pri podaní s efavirenzom sa zvyšuje AUC pre nelfinavir o 20 % a Cmax o 21 %. Táto kombinácia sa spravidla dobre znáša a pri podaní kombinácie nelfinaviru s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávky.
Ritonavir: Súčasné podávanie efavirenzu a ritonaviru môže viesť k zvýšeniu expozície efavirenzu. Pri podávaní efavirenzu s ritonavirom v dávke 500 mg alebo 600 mg dvakrát denne nebola táto kombinácia dobre znášaná (vyskytli sa napr. závrat, nauzea, parestézie a zvýšené pečeňové enzýmy). Dostatočné údaje ohľadom tolerancie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg jedenkrát alebo dvakrát denne) nie sú dostupné. Ak sa efavirenz používa v režime zahŕňajúcom nízku dávku ritonaviru, má byť zvážená možnosť zvýšenia incidencie nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom, a to v dôsledku možnej farmakodynamickej interakcie.
Sachinavir: Pri súčasnom podávaní sachinaviru (1 200 mg trikrát denne v liekovej forme mäkké kapsuly) a efavirenzu došlo k poklesu AUC pre sachinavir o 62 % a Cmax o 50 %. Použitie efavirenzu v kombinácii so sachinavirom ako jediným PI sa neodporúča.
Sachinavir/ritonavir: O potenciálnych interakciách efavirenzu s kombináciou sachinaviru a ritonaviru nie sú údaje. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri vyššie uvedenú časť o ritonavire.
NRTI: Štúdie interakcie medzi efavirenzom a kombináciou zidovudínu a lamivudínu boli uskutočnené na pacientoch infikovaných HIV. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Špecifické štúdie interakcie s efavirenzom a inými NRTI neboli uskutočnené. Klinicky
významné interakcie sa neočakávajú, keďže NRTI sú metabolizované inou cestou ako efavirenz a je nepravdepodobné, že by dochádzalo ku kompetícii o rovnaké metabolické enzýmy a cesty eliminácie.
NNRTI: S efavirenzom v kombinácii s inými NNRTI neboli uskutočnené štúdie a nie sú známe možnosti farmakokinetických alebo farmakodynamických interakcií.
Antimikrobiálne látky
Rifamycíny: U neinfikovaných dobrovoľníkov rifampicín znížil AUC efavirenzu o 26 % a Cmax
o 20 %. Pri súčasnom podaní s rifampicínom je nutné zvýšiť dávku efavirenzu na 800 mg denne.
Úprava dávky rifampicínu sa pri súčasnom podávaní s efavirenzom neodporúča. V jednej štúdii
u neinfikovaných dobrovoľníkov efavirenz znížil Cmax rifabutínu o 32 % a AUC o 38 %. Rifabutín nemal signifikantný účinok na farmakokinetiku efavirenzu. Tieto údaje naznačujú, že denná dávka rifabutínu sa má zvýšiť o 50 % ak sa podáva s efavirenzom a že dávka rifabutínu sa môže zdvojnásobiť v režimoch, v ktorých je rifabutín podávaný dva alebo trikrát týždenne v kombinácii s efavirenzom.
Makrolidové antibiotiká
Azitromycín: Súčasné podanie jednorazovej dávky azitromycínu a viacnásobných dávok efavirenzu
neinfikovaným dobrovoľníkom neviedlo ku klinicky významnej farmakokinetickej interakcii. Pri podaní azitromycínu spolu s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávkovanie.
Klaritromycín: Súčasné podávanie 400 mg efavirenzu raz denne s klaritromycínom podávaným
v dávke 500 mg každých 12 hodín počas siedmich dní viedlo k významnému účinku efavirenzu na farmakokinetiku klaritromycínu. Pri použití klaritromycínu v kombinácii s efavirenzom došlo
k poklesu AUC klaritomycínu o 39 % a Cmax o 26 % a k zvýšeniu AUC aktívneho hydroxymetabolitu klaritromycínu o 34 % a Cmax o 49 %. Klinický význam týchto zmien v plazmatických hladinách klaritromycínu nie je známy. Počas podávania efavirenzu a klaritromycínu vznikla u 46 % neinfikovaných dobrovoľníkov vyrážka. Žiadna úprava dávkovania efavirenzu sa pri jeho súčasnom podávaní s klaritromycínom neodporúča. Môže sa zvážiť podanie alternatívnych liečiv namiesto klaritromycínu.
Iné makrolidové antibiotiká, napr. erytromycín neboli sledované v kombinácii s efavirenzom.
Antimykotiká
Vorikonazol: Súčasné podanie efavirenzu (400 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (200 mg perorálne dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom viedlo k 2-cestnej interakcii. AUC a Cmax vorikonazolu v ustálenom stave sa znížili v priemere o 77 % a 61 %, v uvedenom poradí, zatiaľ čo AUC a Cmax efavirenzu v ustálenom stave sa zvýšili v priemere o 44 % a 38 %, v uvedenom poradí. Súčasné podanie štandardných dávok efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikované.
Po súčasnom podaní efavirenzu (300 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (400 mg dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zníženiu AUC vorikonazolu o 7 % a zvýšeniu Cmax o 23 % v porovnaní s podaním samotného vorikonazolu 200 mg dvakrát denne. Tieto rozdiely sa nepovažovali za klinicky signifikantné. AUC efavirenzu sa zvýšila o 17 % a Cmax zostala rovnaká
v porovnaní s podaním samotného efavirenzu 600 mg raz denne.
Ak sa efavirenz podáva súčasne s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa má zvýšiť na
400 mg dvakrát denne a dávka efavirenzu sa má redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodné dávkovanie efavirenzu.
Itrakonazol: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s itrakonazolom (200 mg perorálne každých 12 hodín) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC, Cmax a Cmin itrakonazolu o 39 %, 37 % a 44 %, v uvedenom poradí, a hydroxyitrakonazolu o 37 %, 35 % a 43 %,
nebola ovplyvnená. Keďže nie je možné stanoviť odporúčanú dávku itrakonazolu, má sa zvážiť
alternatívna antimykotická liečba.
Iné antimykotiká: Pri súčasnom podaní flukonazolu s efavirenzom neinfikovaným dobrovoľníkom sa nepozorovali klinicky významné farmakokinetické interakcie. Potenciál interakcií efavirenzu s inými imidazolovými antimykotikami, napr. ketokonazolom nebol skúmaný.
Antikonvulzíva
Karbamazepín: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) a karbamazepínu (400 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom malo za následok dvojsmernú interakciu. Ustálený stav AUC karbamazepínu klesol o 27 %, Cmax o 20 % a Cmin o 35 %, kým ustálený stav AUC, Cmax a Cmin efavirenzu klesli o 36 %, 21 % a 47 %. Ustálený stav AUC, Cmax a Cmin aktívneho karbamazepínového epoxidového metabolitu ostali nezmenené. Plazmatické hladiny karbamazepínu sa majú pravidelne monitorovať. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o súčasnom podávaní vyšších dávok jednotlivých
liekov, preto nie je možné odporučiť dávku a má sa zvážiť liečba alternatívnym antikonvulzívom.
Iné antikonvulzíva: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o potenciálnych interakciách efavirenzu
s fenytoínom, fenobarbitalom alebo inými antikonvulzívami, ktoré sú substrátmi izoenzýmov
CYP450. Keď sa efavirenz podáva súčasne s týmito látkami, existuje možnosť zníženia alebo zvýšenia plazmatických koncentrácií každej látky; preto sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín. Špecifické interakčné štúdie s efavirenzom a vigabatrínom alebo gabapentínom sa nevykonali. Klinicky významné interakcie sa nepredpokladajú, nakoľko vigabatrín a gabapentín sú elmiminované výlučne nezmenené močom a je nepravdepodobné, že by súťažili o tie isté metabolické enzýmy a eliminačné dráhy ako efavirenz.
Látky znižujúce lipidy
U neinfikovaných dobrovoľníkov sa pri súčasnom podaní efavirenzu s inhibítormi HMG-CoA reduktázy atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom zistilo zníženie plazmatických koncentrácií statínu. Hladiny cholesterolu sa majú pravidelne monitorovať. Môže byť potrebná úprava dávky statínov (pozri súhrn charakteristických vlastností statínu).
Atorvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s atorvastatínom (10 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax atorvastatínu
o 43 %, resp. o 12 %, 2-hydroxyatorvastatínu o 35 %, resp. 13 %, 4-hydroxyatorvastatínu o 4 %, resp.
47 % a celkových aktívnych inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 34 %, resp. 20 % v porovnaní s atorvastatínom podaným samostatne.
Pravastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s pravastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax pravastatínu o 40 %, resp. o 18 % v porovnaní s pravastatínom podaným samostatne.
Simvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) so simvastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax simvastatínu o 69 %, resp. o 76 %, kyseliny simvastatínovej o 58 %, resp. 51 %, celkových aktívnych inhibítorov
HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp. 62 % a celkových inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp.
70 % v porovnaní so simvastatínom podaným samostatne.
Súčasné podanie efavirenzu s atorvastatínom, pravastatínom a simvastatínom neovplyvnilo hodnoty
AUC a Cmax efavirenzu. Pre efavirenz nie je potrebná úprava dávky.
Iné interakcie
Antacidá/famotidín: Ani antacidá obsahujúce hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý ani famotidín nemenili absorpciu efavirenzu u neinfikovaných dobrovoľníkov. Tieto údaje naznačujú, že zmena pH žalúdka inými liekmi pravdepodobne nebude ovplyvňovať absorpciu efavirenzu.
Perorálne kontraceptíva: Sledovala sa len etinylestradiolová zložka perorálnych kontraceptív. Po podaní viacnásobných dávok efavirenzu sa zväčšila AUC jednorazového podania etinylestradiolu (37 %). Nepozorovali sa významné zmeny v Cmax etinylestradiolu. Klinický význam týchto účinkov nie je známy. Po jednorazovej dávke etinylestradiolu sa nepozoroval žiadny účinok na Cmax alebo
AUC efavirenzu. Vzhľadom na to, že možná interakcia efavirenzu s perorálnymi kontraceptívami nie
je úplne preskúmaná, okrem perorálnych kontraceptív sa musí používať spoľahlivá bariérová antikoncepčná metóda.
Metadón: V štúdii narkomanov intravenózne infikovaných HIV, súbežné podávanie efavirenzu s metadónom viedlo k zníženiu plazmatických hladín metadónu a k opiátovým abstinenčným príznakom. Aby sa zmiernili abstinenčné príznaky bola dávka metadónu zvýšená v priemere o 22 %. Pacientov je potrebné sledovať, či nemajú abstinenčné príznaky a podľa potreby im zvýšiť dávku metadónu tak, aby sa abstinenčné príznaky zmiernili.
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum): Plazmatické hladiny efavirenzu môžu byť znížené súčasným užívaním rastlinných prípravkov ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Toto je v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich lieky a/alebo transportných proteínov ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú užívať súčasne
s efavirenzom. Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, ukončite jeho užívanie a skontrolujte vírusové hladiny a ak je možné aj hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu môžu stúpnuť po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného a môže byť potrebná úprava dávky efavirenzu. Indukujúci účinok ľubovníka bodkovaného môže pretrvávať najmenej 2 týždne po skončení liečby (pozri časť 4.3).
Antidepresíva: Ak sa paroxetín a efavirenz podávali súčasne, nepreukázali sa žiadne klinicky signifikantné účinky na farmakokinetické parametre. Keď sa podávajú tieto lieky súčasne, nie je potrebná žiadna úprava dávky ani efavirenzu ani paroxetínu. Pretože fluoxetín má podobný metabolický profil ako paroxetín, to znamená, že má silný inhibičný účinok na CYP2D6, predpokladá sa tiež slabá interakcia pre fluoxetín. Sertralín, substrát CYP3A4, neovplyvňoval signifikantne farmakokinetiku efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax, C24 a AUC sertralínu o 28,6 až 46,3 %. Zvýšenie dávok sertralínu má byť na základe klinickej odpovede.
Cetirizín: H1-antihistaminikum, cetirizín nemal žiaden klinicky signifikantný účinok na farmakokinetické parametre efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax cetirizínu o 24 % ale neovplyvnil AUC cetirizínu. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne
s cetirizínom, nie je potrebná úprava dávok.
Lorazepam: Efavirenz zvýšil Cmax lorazepamu o 16,3 % a AUC o 7,3 %. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne s lorazepamom, nie je potrebná úprava dávok.
Blokátory kalciového kanála: Súbežné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne)
s diltiazemom (240 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav
AUC, Cmax a Cmin diltiazemu o 69 %, 60 % a 63 %, v uvedenom poradí, desacetyldiltiazemu o 75 %,
64 % a 62 %, v uvedenom poradí, a N-monodesmetyldiltiazemu o 37 %, 28 % a 37 %, v uvedenom
poradí, v porovnaní so samostatne podaným diltiazemom. Úpravy dávky diltiazemu sa majú riadiť
klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre diltiazem).
Hoci farmakokinetické parametre efavirenzu boli mierne zvýšené (11 %-16 %), tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné, a preto nie je potrebná žiadna úprava dávky efavirenzu, keď sa podáva spolu s diltiazemom.
O potenciálnych interakciách efavirenzu s inými blokátormi kalciového kanála, ktoré sú substrátmi enzýmu CYP3A4 (napr. verapamil, felodipín, nifedipín, nikardipín), nie sú žiadne dostupné údaje. Ak sa efavirenz podáva súbežne s jedným z týchto liečiv, existuje možnosť redukcie plazmatickej koncentrácie blokátora kalciového kanála. Úpravy dávky sa majú riadiť klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre blokátor kalciového kanála).
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Gravidita a laktácia
Ženy liečené efavirenzom nemajú otehotnieť. Vždy je potrebné používať bariérovú antikoncepciu v kombinácii s inými antikoncepčnými metódami (napr. perorálnymi alebo inými hormonálnymi kontraceptívami). Ženy vo fertilnom veku by mali pred začatím liečby efavirenzom absolvovať tehotenský test. Efavirenz sa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ sú k dispozícii iné vhodné možnosti liečby.
O použití efavirenzu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Po uvedení lieku do praxe prostredníctvom registra antiretrovírusovej gravidity, u viac ako 200 gravidít v prvom trimestri vystavených efavirenzu ako súčasti kombinovanej antiretrovírusovej
schémy nebol hlásený špecifický malformačný profil. Retrospektívne bolo v tomto registri hlásené
malé množstvo prípadov defektov neurálnej trubice vrátane meningomyelokély, avšak kauzalita sa nepreukázala. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane výrazných teratogénnych efektov (pozri časť 5.3).
Štúdie na potkanoch preukázali, že efavirenz sa vylučuje do mlieka, kde dosahuje omnoho vyššie koncentrácie ako v plazme matky. Nie je známe, či sa efavirenz vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže údaje zo štúdií na zvieratách ukazujú, že táto látka môže prestúpiť do materského mlieka, odporúča sa, aby matky, ktoré užívajú efavirenz, nedojčili svoje deti. Odporúča sa, aby ženy
infikované HIV nedojčili svoje deti vôbec v záujme zábrany prenosu HIV.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Efavirenz môže spôsobiť závrat, poruchu koncentrácie a/alebo ospalosť. Pacientov je potrebné poučiť, že ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky, nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné úlohy, napr. viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Efavirenz sa skúmal u viac ako 9 000 pacientov. V kontrolovaných klinických štúdiách v podskupine
1 008 dospelých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu denne v kombinácii s PI a/alebo NRTI, najčastejšie nežiaduce účinky súvisiace s liečbou a dosahujúce aspoň stredný stupeň závažnosti
hlásené najmenej u 5 % pacientov boli vyrážka (11,6 %), závrat (8,5 %), nauzea (8,0 %), bolesti hlavy
(5,7 %) a únava (5,5 %). Najvýraznejšie nežiaduce účinky súvisiace s efavirenzom sú vyrážka
a príznaky zo strany nervového systému. Podanie STOCRIN-u súčasne s potravou môže zvýšiť
expozíciu efavirenzu a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).
Dlhodobý bezpečnostný profil režimov obsahujúcich efavirenz bol hodnotený v kontrolovanej skúške
(006), v ktorej pacienti dostávali efavirenz+zidovudín+lamivudín (n=412, medián trvania
180 týždňov), efavirenz+indinavir (n=415, medián trvania 102 týždňov) alebo indinavir+zidovudín-
+lamivudín (n=401, medián trvania 76 týždňov). Dlhodobé užívanie efavirenzu v tejto štúdii nebolo spojené so žiadnymi novými bezpečnostnými problémami.
Vyrážka: V klinických štúdiách sa vyskytla kožná vyrážka u 26 % pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg, v porovnaní so 17 % pacientov z kontrolných skupín. U 18 % pacientov liečených efavirenzom sa výskyt kožnej vyrážky dával do súvisu s liečbou. Vyrážka ťažkého stupňa sa vyskytla u menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom a 1,7 % pacientov vysadilo liečbu kvôli vyrážke. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %.
Vyrážky sú spravidla makulopapulárne erupcie mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktoré sa objavia v prvých dvoch týždňoch od začiatku terapie efavirenzom. U väčšiny pacientov vyrážka ustúpi pri pokračujúcej liečbe efavirenzom v priebehu jedného mesiaca. Pacientom, ktorí prerušia terapiu pre
vyrážku, možno efavirenz znovu nasadiť. Keď sa efavirenz nasadzuje znovu, odporúča sa použiť
vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy.
Nie je dostatok skúseností s podávaním efavirenzu pacientom, ktorí prestali užívať iné antiretrovírusové látky zo skupiny NNRTI. 19 pacientov, ktorí kvôli vyrážke prestali užívať nevirapín, sa liečilo efavirenzom. U 9 z nich vznikla v priebehu terapie efavirenzom vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa a dvaja kvôli vyrážke liečbu vysadili.
Psychické príznaky: Závažné psychické nežiaduce účinky boli hlásené u pacientov liečených efavirenzom. V kontrolovaných štúdiách u 1 008 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz priemerne 1,6 roka a u 635 pacientov liečených kontrolnými režimami priemerne 1,3 roka bola frekvencia špecifických závažných psychických príhod nasledovná:
Liečebný režim s efavirenzom Kontrolný liečebný režim
- ťažká depresia 1,6 % 0,6 %
- suicidálne úmysly 0,6 % 0,3 %
- nefatálne suicidálne pokusy 0,4 % 0 %
- agresívne správanie 0,4 % 0,3 %
- paranoidné reakcie 0,4 % 0,3 %
- manické reakcie 0,1 % 0 %
Pacienti s anamnézou psychickej poruchy mali väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov s frekvenciou výskytu pre každú z vyššie uvedených udalostí v rozsahu od 0,3 % pre manické reakcie až po 2,0 % pre závažnú depresiu a suicidálne úmysly. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené suicidálne úmrtia, halucinácie a psychotické správanie.
Príznaky zo strany nervového systému: V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov užívajúcich
600 mg efavirenzu s inými antiretrovírusovými liekmi boli často hlásené nežiaduce účinky, ale nie len tie: závrat, insomnia, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov. Príznaky zo strany nervového systému strednej až ťažkej intenzity sa vyskytli u 19,4 % pacientov, v porovnaní s 9,0 % pacientov z kontrolných skupín. Tieto príznaky boli ťažké u 2,0 % pacientov liečených efavirenzom
v dávke 600 mg denne a u 1,3 % pacientov z kontrolných skupín. V klinických štúdiách prerušilo liečbu kvôli príznakom zo strany nervového systému 2,1 % pacientov, ktorí dostávali efavirenz
v dávke 600 mg.
Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. V jednej klinickej štúdii sa mesačná prevalencia príznakov zo strany nervového systému aspoň strednej závažnosti medzi 4. a 48. týždňom pohybovala od 5 %-9 %
u pacientov liečených režimom obsahujúcim efavirenz a od 3 %-5 % u pacientov liečených
kontrolným režimom. V štúdii s neinfikovanými dobrovoľníkmi bol medián objavenia sa reprezentatívneho príznaku zo strany nervového systému 1 hodina po podaní dávky a medián jeho trvania bol 3 hodiny. Vzhľadom na možnosť zvýšenia plazmatických hladín efavirenzu sa príznaky
zo strany nervového systému môžu vyskytnúť častejšie ak sa užíva efevirenz s jedlom (pozri časť 5.2). Zdá sa, že podávanie lieku večer pred spaním zlepšuje znášanlivosť týchto príznakov a možno ho odporúčať počas prvých týždňov terapie a u pacientov, u ktorých tieto príznaky pretrvávajú (pozri
časť 4.2). Nebolo preukázané, že by zníženie dávky alebo rozdelenie dennej dávky malo z tohto
hľadiska priaznivý účinok.
Analýza dlhodobých údajov zo štúdie 006 (medián sledovania 180 týždňov, 102 týždňov a 76 týždňov u pacientov liečených efavirenzom+zidovudínom+lamivudínom, efavirenzom+indinavirom
a indinavirom+zidovudínom+lamivudínom) ukázali, že pri terapii trvajúcej dlhšie ako 24 týždňov bola incidencia nových príznakov zo strany nervového systému medzi pacientmi liečenými efavirenzom spravidla rovnaká ako u pacientov v kontrolnom ramene.
Nežiaduce účinky stredne ťažkej až ťažkej závažnosti s prinajmenšom možným vzťahom k liečebnej schéme (na základe prisúdenia vyšetrujúcim) hlásené v klinických štúdiách s efavirenzom
v odporúčaných dávkach v kombinovanej liečbe (n=1 008) sú vymenované nižšie. Frekvencia je
definovaná pomocou nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), menej časté (≥1/1 000, <1/100), zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.
Poruchy nervového systému
časté: abnormálne sny, poruchy pozornosti, závrat, bolesť hlavy, insomnia, somnolencia
menej časté: agitovanosť, amnézia, ataxia, abnormálna koordinácia, stavy zmätenosti, kŕče, poruchy myslenia
Ochorenia oka
menej časté: rozmazané videnie
Ochorenia ucha a labyrintu menej časté: vertigo
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu časté: bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie menej časté: akútna pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva veľmi časté: vyrážka
časté: pruritus
menej časté: erytema multiforme
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
časté: únava
Poruchy imunitného systému menej časté: precitlivenosť
Ochorenia pečene a žlčových ciest menej časté: akútna hepatitída
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov menej časté: gynekomastia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
časté: úzkosť, depresia
menej časté: afektívna labilita, agresivita, euforická nálada, halucinácie, mánia, paranoja, samovražedné pokusy, samovražedné myšlienky
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou) vrátane strát periférneho a faciálneho podkožného tuku, zvýšenia intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov
a hromadenia tuku v dorzocervikálnej oblasti (byvolí hrb).
Kombinovaná antiretrovírusová liečba bola spojená s metabolickými abnormalitami, ako napr. hypertriglyceridémiou, hypercholesterolémiou, inzulínovou rezistenciou, hyperglykémiou
a hyperlaktatémiou (pozri časť 4.4).
Osteonekróza: boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Odchýlky laboratórnych vyšetrení
Pečeňové enzýmy: Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) na viac ako päťnásobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN – upper limit of normal range) sa zaznamenalo u 3 % z 1 008 pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg (5-8 % po dlhodobej liečbe v štúdii 006). Podobné zvýšenia sa pozorovali u pacientov z kontrolných skupín (5 % po dlhodobej liečbe). Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT) na viac ako päťnásobok ULN sa pozorovalo u 4 % všetkých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu a 1,5-2 % pacientov
z kontrolných skupín (7 % pacientov liečených efavirenzom a 3 % kontrolných pacientov po
dlhodobej liečbe). Izolované zvýšenia GGT u pacientov, ktorí dostávajú efavirenz, môžu byť odrazom enzymatickej indukcie. V dlhodobej štúdii (006) prerušilo liečbu 1 % pacientov v každom liečebnom ramene pre poruchy pečene alebo žlčového systému.
V súbore dlhodobých údajov zo štúdie 006 bolo 137 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz (medián trvania terapie 68 týždňov) a 84 pacientov liečených kontrolným režimom (medián trvania 56 týždňov) séropozitívnych pri skríningu na hepatitídu B (pozitívny povrchový antigén) a/alebo C (pozitívne protilátky proti hepatitíde C). Medzi týmito ko-infikovanými pacientmi došlo
k zvýšeniu AST na viac ako päťnásobok ULN u 13 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 %
pacientov v kontrolnom ramene, a k zvýšeniu ALT na viac ako päťnásobok ULN u 20 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 % pacientov v kontrolnom ramene. Spomedzi ko-infikovaných pacientov prerušilo štúdiu kvôli poruchám pečene alebo žlčového systému 3 % z tých, ktorí boli liečení režimami obsahujúcimi efavirenz a 2 % v kontrolnom ramene. Dôvody prerušenia medzi ko- infikovanými recipientmi efavirenzu zahŕňali abnormality v pečeňových enzýmoch; v tejto štúdii neboli hlásené žiadne prerušenia pre cholestatickú hepatitídu, hepatálne zlyhanie alebo stukovatenie pečene (pozri časť 4.4).
Amyláza: v klinickej skúške v podskupine 1 008 pacientov sa pozorovali asymptomatické zvýšenia hladín amylázy v sére nad 1,5 násobok hornej hranice normy u 10 % pacientov liečených efavirenzom a u 6 % pacientov liečených kontrolnými režimami. Klinická významnosť asymptomatických zvýšení amylázy v sére nie je známa.
Lipidy: U niektorých neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podával efavirenz, sa pozorovalo zvýšenie celkového cholesterolu o 10-20 %. V klinických skúškach s rôznymi liečebnými režimami obsahujúcimi efavirenz u pacientov, ktorí ho predtým nedostávali, došlo počas 48 týždňov liečby
k zvýšeniu celkového cholesterolu (o 21-31 %), HDL cholesterolu (o 23-34 %) a trigliceridov (o 23-
49 %). Podiel pacientov s pomerom celkový cholesterol/HDL cholesterol väčším ako 5 bol nezmenený. Veľkosť zmien hladín lipidov môže byť ovplyvnená faktormi ako dĺžka liečby a ďalšie zložky antiretrovírusového režimu.
Interakcia s testom na kanabinoidy: Efavirenz sa neviaže na kanabisové receptory. Falošne pozitívne výsledky testu na prítomnosť kanabinoidov v moči boli hlásené u neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým bol podaný efavirenz. Falošne pozitívne výsledky testu sa pozorovali len pri vyšetrení typu CEDIA DAU Multi-Level THC, ktoré sa používa na skríning, neboli však pozorované pri iných druhoch stanovenia kanabinoidov vrátane testov používaných na potvrdenie pozitívnych výsledkov.
Po uvedení lieku do praxe sa pre efavirenz preukázali nasledovné ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v súvislosti s antiretrovírusovým liečebným režimom obsahujúcim efavirenz: bludy, pečeňové zlyhanie, neuróza, fotoalergická dermatitída, psychóza a vykonanie suicída.
Dospievajúci a deti: Nežiaduce účinky u detí boli spravidla rovnaké ako u dospelých pacientov. Vyrážka sa u detí vyskytovala častejšie (v klinickej štúdii zahrňujúcej 57 detí, ktoré dostávali efavirenz počas 48-týždňového obdobia, bola hlásená vyrážka v 46 %) a bola závažnejšieho stupňa ako u dospelých (vyrážka ťažkého stupňa bola hlásená u 5,3 % detí). Pred začatím liečby efavirenzom u detí sa má zvážiť profylaxia antihistaminikami. Hoci príznaky zo strany nervového systému mladšie deti ťažko popisujú, u detí sa objavovali menej často a boli spravidla mierne. V štúdií 57 detí malo
3,5 % pacientov príznaky zo strany nervového sytému stredne ťažkej intenzity, a to predovšetkým
závrat. Žiadne dieťa nemalo príznaky ťažkého stupňa alebo neprerušilo liečbu v dôsledku príznakov zo strany nervového sytému.
4.9 Predávkovanie
U niektorých pacientov, ktorí náhodne užili 600 mg liečiva dvakrát denne, boli hlásené zosilnené príznaky zo strany nervového systému. U jedného pacienta sa pozorovali mimovoľné zášklby svalstva.
Liečba predávkovania efavirenzom má pozostávať zo všeobecnej podpornej liečby, vrátane sledovania vitálnych funkcií a pozorovania pacientovho klinického stavu. Na odstránenie nevstrebaného efavirenzu je možné podať aktívne uhlie. Špecifické antidotum na predávkovanie efavirenzom neexistuje. Keďže efavirenz sa silne viaže na bielkoviny je nepravdepodobné, že by sa dialýzou podarilo odstrániť významnejšie množstvá liečiva z krvi.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: NNRTI (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy), ATC kód: J05A G03
Mechanizmus účinku: Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitívny inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy (RT) a významne neinhibuje HIV-2 RT alebo bunkové DNA polymerázy (α, β, γ alebo δ).
Antivírusová aktivita: Voľná koncentrácia efavirenzu potrebná na dosiahnutie 90 až 95 % inhibície divokého typu alebo zidovudín-rezistentných laboratórnych a klinických izolátov in vitro sa pohybovala od 0,46 do 6,8 nM v lymfoblastoidných bunkových líniách, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi (PBMCs) a kultúrach makrofágov/monocytov.
Rezistencia: Účinnosť efavirenzu v bunkových kultúrach proti variantám vírusu so substitúciami aminokyselín v polohe 48, 108, 179, 181 alebo 236 v RT alebo variantám so substitúciami aminokyselín v proteáze bola podobná ako účinnosť proti divokým typom vírusových kmeňov. Monosubstitúcie, ktoré spôsobili najvyššiu rezistenciu voči efavirenzu v bunkovej kultúre,
zodpovedali výmene leucínu za izoleucín v polohe 100 (L100I, 17- až 22-násobná rezistencia) a lyzínu za asparagín v polohe 103 (K103N, 18- až 33-násobná rezistencia). Viac ako 100-násobná strata vnímavosti sa pozorovala voči variantám HIV s expresiou K103N popri iných substitúciách aminokyselín v RT.
K103N bola najčastejšie pozorovaná substitúcia v RT v izolátoch vírusu od pacientov, u ktorých došlo k významnému opätovnému zvýšeniu vírusovej záťaže počas klinických štúdií s podávaním
efavirenzu v kombinácii s indinavirom alebo zidovudínom+lamivudínom. Táto mutácia sa pozorovala u 90 % pacientov užívajúcich efavirenz s virologickým zlyhaním. Pozorovali sa tiež substitúcie v RT
v polohe 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 alebo 225, aj keď v nižšej frekvencii a často len
v kombinácii s K103N. Typ substitúcií aminokyselín v RT súvisiaci s rezistenciou voči efavirenzu nemal žiadny vzťah k iným protivírusovým liekom podávaným v kombinácii s efavirenzom.
Skrížená rezistencia: Profil skríženej rezistencie efavirenzu, nevirapínu a delavirdínu v bunkovej kultúre preukázal, že substitúcia K103N prepožičiava stratu vnímavosti voči všetkým trom NNRTI. Dva z troch vyšetrených klinických izolátov rezistentných voči delavirdínu vykazovali skríženú rezistenciu voči efavirenzu a obsahovali substitúciu K103N. Tretí izolát, ktorý obsahoval substitúciu v polohe 236 RT, nevykazoval skríženú rezistenciu voči efavirenzu.
Izoláty vírusu získané z PBMCs pacientov zaradených do klinických štúdií efavirenzu, ktorí prejavovali známky zlyhania liečby (opakovaná záťaž vírusom), sa použili na hodnotenie vnímavosti voči NNRTI. Z trinástich izolátov, ktoré sa predtým hodnotili ako rezistentné voči efavirenzu, boli tiež
rezistentné voči nevirapínu a delavirdínu. V piatich z týchto izolátov rezistentných voči NNRTI sa zistila substitúcia K103N alebo zámena valínu za izoleucín v polohe 108 (V108I) v RT. Tri
z testovaných izolátov od pacientov, u ktorých zlyhala liečba efavirenzom, zostali aj naďalej citlivé na efavirenz v bunkovej kultúre a boli tiež citlivé na nevirapín a delavirdín.
Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a PI je nízka, pretože ide o rozdielne cieľové enzýmy. Možnosť skríženej rezistencie medzi efavirenzom a NRTI je malá, keďže ide o rozdielne cieľové väzobné miesta a rozdielny mechanizmus účinku.
Farmakodynamické účinky
Efavirenz sa nesledoval v kontrolovaných štúdiách u pacientov s pokročilým štádiom ochorenia HIV, teda s počtom buniek CD4 <50 buniek/mm3, ani u pacientov, ktorí dostávali predtým PI alebo NNRTI. Klinické skúsenosti z kontrolovaných štúdií, v ktorých sa podávali kombinácie vrátane kombinácií
s didanozínom alebo zalcitabínom sú limitované.
Dve kontrolované štúdie (006 a ACTG 364) trvajúce približne jeden rok s podávaním efavirenzu
v kombinácii s NRTI a/alebo PI preukázali zníženie vírusovej záťaže pod hranicu merateľnosti testu a zvýšenie počtu CD4 lymfocytov tak u HIV-infikovaných pacientov, ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú terapiu, ako aj u tých, ktorí v minulosti dostávali NRTI. V štúdii 020 sa zistila podobná účinnosť u pacientov, ktorí v minulosti dostávali NRTI, počas 24 týždňov. V týchto štúdiách sa podával efavirenz v dávke 600 mg raz denne; dávka indinaviru bola 1 000 mg každých 8 hodín, ak sa podával súčasne s efavirenzom, a 800 mg každých 8 hodín, ak sa podával bez efavirenzu. Dávka nelfinaviru bola 750 mg trikrát denne. V každej z týchto štúdií sa podávali štandardné dávky NRTI každých 12 hodín.
Štúdia 006, randomizovaná, otvorená skúška, porovnávala efavirenz+zidovudín+lamivudín alebo efavirenz+indinavir s indinavirom+zidovudínom+lamivudínom u 1 266 pacientov, od ktorých sa vyžadovalo, že pred vstupom do štúdie nedostávali efavirenz, lamivudín, NNRTI a PI. Priemerný východiskový počet CD4 buniek bol 341 buniek/mm3 a priemerná východisková hladina HIV-RNA bola 60 250 kópií/ml. Výsledky účinnosti pre štúdiu 006 v podskupine 614 pacientov, ktorí boli zaradení počas najmenej 48 týždňov, sú uvedené v tabuľke 2. V analýze podielu pacientov raeagujúcich na liečbu (pacient, ktorý štúdiu neukončil je zaradený k tým, u ktorých liečba zlyhala
[NC=F]) sa pacienti, ktorí ukončili štúdiu predčasne z akéhokoľvek dôvodu a pacienti, u ktorých chýbala niektorá hodnota HIV-RNA z obdobia pred alebo po hodnote, ktorá presiahla hranicu kvantifikácie, berú, ako keby mali v čase, kedy sa malo urobiť chýbajúce meranie, HIV-RNA nad 50 alebo nad 400 kópií/ml.
Tabuľka 2: Výsledky účinnosti pre štúdiu 006
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu (NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti východiskovým počtom CD4 buniek
<400 kópií/ml
(95 % C.I.b)
<50 kópií/ml
(95 % C.I.b)
bunky/mm3 (S.E.M.c)
Liečebný režimd
n 48 týždňov 48 týždňov 48 týždňov
EFV+ZDV+
3TC
202 67 %
(60 %, 73 %)
62 %
(55 %, 69 %)
187 (11,8)
EFV+IDV 206 54 %
(47 %, 61 %)
48 %
(41 %, 55 %)
177 (11,3)
IDV+ZDV+
3TC
206 45 %
(38 %, 52 %)
40 %
(34 %, 47 %)
153 (12,3)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie.
b C.I., interval spoľahlivosti.
c S.E.M., štandardná chyba priemeru.
d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir.
Dlhodobé výsledky po 168 týždňoch štúdie 006 (160 pacientov ukončilo štúdiu s liečbou EFV+IDV,
196 pacientov s EFV+ZDV+3TC a 127 pacientov s IDV+ZDV+3TC) poukazujú na trvalosť odpovede podľa podielu pacientov s HIV-RNA <400 kópií/ml, HIV-RNA <50 kópií/ml a podľa priemernej zmeny počtu CD4 buniek oproti východiskovej hodnote.
Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020 sú uvedené v tabuľke 3. V štúdii ACTG 364 bolo zaradených 196 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. V štúdii 020 bolo zaradených 327 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. Lekári mohli zmeniť svojim pacientom režim NRTI pri vstupe do štúdie. Podiel pacientov reagujúcich na liečbu bol najvyšší u tých, ktorým boli zmenené NRTI.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu
(NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti
východiskovým počtom
CD4 buniek
Číslo štúdie/ Liečebné režimyb Štúdia ACTG 364
48 týždňov
n % (95 % C.I.c) % (95 % C.I.) bunky/mm3 (S.E.M.d)
<500 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+NFV+NRTIs 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,9) EFV+NRTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,0) NFV+NRTI 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,6)
Štúdia 020
24 týždňov
<400 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+IDV+NRTI IDV+NRTI
157 60
170 51
(52, 68) (43, 59)
49 (41, 58)
38 (30, 45)
104
77
(9,1) (9,9)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie
b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir; NRTI, nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy; NFV, nelfinavir.
c C.I., interval spoľahlivosti pre podiel reagujúcich pacientov.
d S.E.M., štandardná chyba priemeru.
--- neuskutočnené.
Pediatrická štúdia: ACTG 382 je prebiehajúca nekontrolovaná štúdia s 57 pediatrickými pacientmi (vo veku 3-16 rokov), ktorí už predtým dostávali NRTI, ktorá má charakterizovať farmakokinetiku, antivírusovú účinnosť a bezpečnosť efavirenzu podávaného v kombinácii s nelfinavirom (20-30 mg/kg trikrát denne) a jedným alebo viacerými NRTI. Počiatočná dávka efavirenzu bola ekvivalentom dávky
600 mg (upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti). Podiel pacientov reagujúcich na liečbu na základe analýzy NC=F percenta pacientov s hodnotou plazmatickej
HIV-RNA <400 kópií/ml v 48. týždni bol 60 % (95 %, C.I. 47, 72) a 53 % (C.I. 40, 66) na základe percenta pacientov s hodnotou plazmatickej HIV-RNA < 50 kópii/ml. Priemerný počet CD4 buniek stúpol oproti východiskovým hodnotám o 63±34,5 buniek/mm3. Trvanie odpovede bolo podobné ako u dospelých pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia: Maximálne koncentrácie efavirenzu v plazme 1,6-9,1 μM sa dosiahli do 5 hodín po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg až 1 600 mg neinfikovaným dobrovoľníkom. Dávkovo závislý vzostup Cmax a AUC sa pozoroval po dávkach až do 1 600 mg; vzostup nebol celkom proporcionálny, čo poukazuje na znížené vstrebávanie vyšších dávok. Po opakovanom podávaní sa čas dosiahnutia maximálnych koncentrácií v plazme (3-5 hodín) nezmenil a ustálené koncentrácie v plazme sa dosiahli za 6-7 dní.
U pacientov infikovaných HIV boli priemerná Cmax, priemerná Cmin a priemerná AUC v ustálenom stave lineárne pri 200 mg, 400 mg a 600 mg dennej dávke. U 35 pacientov užívajúcich efavirenz
600 mg denne bola Cmax v ustálenom stave 12,9±3,7 μM (29 %) [priemerná±SD (% C.V.)], Cmin
v ustálenom stave 5,6±3,2 μM (57 %) a AUC bola 184±73 μM·h (40 %).
Vplyv potravy: Keď bola podaná jednorazová dávka 600 mg efavirenzu filmom obalené tablety neinfikovaným dobrovoľníkom so stravou s vysokým obsahom tuku, boli zvýšené AUC o 28 %
(90 % C.I.: 22-33 %) a Cmax o 79 % (90 % C.I.: 58-102 %) v porovnaní s podaním nalačno (pozri časť
4.4).
Distribúcia: Efavirenz sa silne viaže (približne z 99,5-99,75 %) na bielkoviny ľudskej plazmy, najmä albumín. U pacientov infikovaných vírusom HIV-1 (n=9), ktorí dostávali efavirenz v dávke 200 až
600 mg raz denne počas najmenej jedného mesiaca, boli koncentrácie v cerebrospinálnom moku v rozsahu od 0,26 do 1,19 % (priemer 0,69 %) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. Tento pomer je približne 3-násobne vyšší ako frakcia efavirenzu v plazme neviazaná na bielkoviny (voľná).
Biotransformácia: Štúdie u ľudí a štúdie in vitro s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že efavirenz sa zásadne metabolizuje systémom cytochrómu P450 na hydroxylované metabolity, ktoré sa následne glukuronidujú. Tieto metabolity sú v podstate neúčinné na HIV-1. Štúdie in vitro ukazujú, že hlavné izoenzýmy zodpovedné za metabolizmus efavirenzu sú CYP3A4 a CYP2B6 a že efavirenz inhibuje izoenzýmy 2C9, 2C19 a 3A4 systému P450. V in vitro štúdiách efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2, ale len v koncentráciách značne prevyšujúcich tie, ktoré sa dosahujú klinicky.
U pacientov s homozygotným genetickým variantom G516T izoenzýmu CYP2B6 môže byť plazmatická expozícia efavirenzu zvýšená. Klinické dôsledky takejto súvislosti nie sú známe. Nedá sa však vylúčiť možnosť zvýšenej frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom.
Zistilo sa, že efavirenz indukuje enzýmy P450, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu.
U neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podávali viacnásobné dávky 200-400 mg denne počas
10 dní, kumulácia nedosiahla očakávaný stupeň (bola o 22-42 % nižšia) a konečný polčas 40-55 hodín bol kratší (polčas po podaní jednorazovej dávky 52-76 hodín).
Eliminácia: Efavirenz má relatívne dlhý konečný polčas 52 až 76 hodín po podaní jednorazových dávok a 40-55 hodín po viacnásobných dávkach. Približne 14-34 % rádioaktívne značeného
efavirenzu sa vylúčilo do moču a menej ako 1 % dávky sa vylúčilo do moču ako nezmenený efavirenz.
U jediného sledovaného pacienta so závažným ochorením pečene (Child Pugh skóre C) bol polčas dvojnásobný, čo poukazuje na možnosť podstatne vyššieho stupňa kumulácie.
Farmakokinetika u detí: U 49 pediatrických pacientov, ktorí dostávali efavirenz v dávke ekvivalentnej
600 mg (dávka upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti), bola hodnota Cmax v ustálenom stave 14,1 μM, hodnota Cmin v ustálenom stave 5,6 μM a hodnota AUC 216 μM·h. Farmakokinetika efavirenzu u detských pacientov bola podobná farmakokinetike u dospelých.
Pohlavie, rasa, starší jedinci: Zdá sa, že farmakokinetika efavirenzu je rovnaká u pacientov mužského a ženského pohlavia a u všetkých sledovaných rasových skupín. Aj keď obmedzené množstvo údajov naznačuje možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u pacientov z Ázie a Tichomoria, nezdá sa, že by efavirenz znášali horšie. Farmakokinetické štúdie u starších osôb sa neuskutočnili.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Efavirenz nevykazoval v klasických testoch genotoxicity ani mutagénne ani klastogénne vlastnosti. Efavirenz spôsobil resorpcie plodov u potkanov. Malformácie sa pozorovali u 3 z 20
plodov/novorodených opíc druhu macacus, ktorých rodičia dostávali efavirenz v dávkach, ktorými sa
dosahovali koncentrácie efavirenzu v plazme podobné koncentráciám dosahovaným u ľudí. U jedného plodu sa vyskytla anencefalia a jednostranná anoftalmia so sekundárnym zväčšením jazyka, u ďalšieho plodu sa pozorovala mikroftalmia a u tretieho rázštep podnebia. U plodov potkanov a králikov, ktorým sa podával efavirenz, sa nepozorovali žiadne malformácie.
U makakov, ktorí dostávali efavirenz počas ≥1 roka v dávke, ktorá viedla k priemerným hodnotám AUC približne 2-násobne vyšším ako u ľudí po odporúčanej dávke, sa pozorovala biliárna hyperplázia. Po skončení podávania biliárna hyperplázia regredovala. U potkanov sa pozorovala biliárna fibróza. U niektorých opíc užívajúcich efavirenz ≥1 rok v dávkach dosahujúcich plazmatické hodnoty AUC 4- až 13-násobne vyššie ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovali prerušované kŕčovité záchvaty (pozri časti 4.4 a 4.8).
Štúdie karcinogenicity preukázali zvýšenie incidencie hepatálnych a pulmonálnych nádorov u samíc myší, ale nie u samcov. Mechanizmus tvorby nádorov a potenciálny význam pre ľudí nie je známy.
Štúdie karcinogenicity u samcov myší, u samcov a samíc potkanov boli negatívne. Zatiaľ čo karcinogénny potenciál u ľudí nie je známy, tieto údaje naznačujú, že klinický prínos efavirenzu preváži potenciálne karcinogénne riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Sodná soľ kroskarmelózy Mikrokryštalická celulóza Nátriumlaurylsulfát Hyprolóza
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát
Filmový obal Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400
Žltý oxid železitý (E172) Karnaubský vosk
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s uzáverom bezpečným pred deťmi. Fľaše s 30 filmom obalenými tabletami.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/111/010-fľaša
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 24. november 2006.
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 200 mg filmom obalené tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každá filmom obalená tableta obsahuje 200 mg efavirenzu.
Pomocná látka: každá filmom obalená tableta obsahuje 83,2 mg monohydrátu laktózy. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Filmom obalená tableta
Žltá okrúhla s vyrazením „223“ na jednej strane.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
STOCRIN je indikovaný na kombinovanú protivírusovú liečbu infekcie HIV-1 dospelých, adolescentov a detí vo veku od 3 rokov.
STOCRIN nebol dostatočne sledovaný u pacientov s pokročilým ochorením HIV, t.j. u pacientov s počtom CD4 <50 buniek/mm3, resp. po neúspechu liečebných režimov obsahujúcich proteázový inhibítor (PI). Aj keď nebola preukázaná skrížená rezistencia medzi efavirenzom a PI, v súčasnosti nie je dostatok údajov o účinnosti kombinovanej terapie obsahujúcej PI nasadenej po zlyhaní liečebných režimov obsahujúcich STOCRIN.
Súhrn klinických a farmakodynamických informácií pozri v časti 5.1.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Terapiu musí nasadiť lekár, ktorý má skúsenosti s liečbou infekcie HIV.
Súčasná antiretrovírusová liečba: STOCRIN sa musí podávať v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi (pozri časť 4.5).
STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok. Zvýšené koncentrácie efavirenzu pozorované po podaní STOCRIN-u spolu s jedlom môžu viesť k vzostupu frekvencie nežiaducich účinkov (pozri časti
4.4 a 5.2).
Aby sa zlepšila znášanlivosť nežiaducich účinkov na nervový systém, odporúča sa podávať liek večer pred spaním (pozri časť 4.8).
Dospelí: Odporúčaná dávka STOCRIN-u v kombinácii s nukleozidovými analógmi inhibítorov reverznej transkriptázy (NRTI), s PI alebo bez neho (pozri časť 4.5) je 600 mg perorálne raz denne.
Adolescenti a deti (vo veku 3 až 17 rokov): Odporúčaná dávka STOCRIN-u v kombinácii s PI a/alebo NRTI pre pacientov vo veku 3 až 17 rokov je uvedená v tabuľke 1. STOCRIN tablety možno podávať len deťom, ktoré sú schopné spoľahlivo tablety prehltnúť. STOCRIN sa neodporúča používať u detí
mladších ako 3 roky alebo u detí s telesnou hmotnosťou pod 13 kg kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti v tejto vekovej skupine (pozri časti 5.1 a 5.2).
Tabuľka 1
Pediatrická dávka podávaná raz denne
Telesná
hmotnosť (kg)
STOCRIN
Dávka (mg)*
13 až <15 200
15 až <20 250
20 až <25 300
25 až <32,5 350
32,5 až <40 400
≥40 600
* K dispozícii sú STOCRIN 50 mg, 200 mg a 600 mg filmom obalené tablety.
Úprava dávky: Ak sa STOCRIN podáva spolu s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa má zvýšiť na 400 mg každých 12 hodín a dávka STOCRIN-u sa má redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodné dávkovanie efavirenzu (pozri časť 4.5).
Ak sa STOCRIN podáva spolu s rifampicínom, dávka STOCRIN-u sa musí zvýšiť na 800 mg/deň
(pozri časť 4.5).
Renálna insuficiencia: Farmakokinetika efavirenzu nebola sledovaná u pacientov s renálnou insuficienciou; menej ako 1 % dávky efavirenzu sa však vylučuje do moču v nezmenenej forme, takže dopad obličkovej nedostatočnosti na elimináciu efavirenzu bude minimálny (pozri časť 4.4).
Ochorenie pečene: Pacienti s miernym až stredne ťažkým ochorením pečene môžu byť liečení bežne odporúčanou dávkou efavirenzu. U pacientov je potrebné dôkladne sledovať výskyt nežiaducich účinkov závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému (pozri časti 4.3 a 4.4).
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
Efavirenz sa nesmie podávať pacientom s ťažkým poškodením funkcie pečene (Child Pugh skóre C) (pozri časť 5.2).
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože kompetícia efavirenzu o CYP3A4 môže viesť k inhibícii metabolizmu a vzniku závažných a/alebo život ohrozujúcich nežiaducich účinkov [napr. srdcová arytmia, prolongovaná sedácia alebo útlm dýchania] (pozri časť 4.5).
Kým sa užíva efavirenz, nesmú sa užívať rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum) vzhľadom na riziko zníženia plazmatických koncentrácií a zníženie klinických účinkov efavirenzu (pozri časť 4.5).
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Efavirenz sa nesmie podávať sám na liečbu HIV alebo pridávať ako jediné liečivo k neúspešnému režimu. Keď sa efavirenz podáva ako monoterapia, rovnako ako pri všetkých ďalších nenukleozidových inhibítoroch reverznej transkriptázy (NNRTI) veľmi rýchlo vzniká rezistentný vírus. Pri výbere nových antiretrovírusových látok, ktoré sa budú podávať v kombinácii
s efavirenzom, treba zohľadniť možnosť skríženej rezistencie vírusu (pozri časť 5.1).
Pri predpisovaní liekov súčasne so STOCRIN-om majú lekári postupovať podľa príslušného súhrnu charakteristických vlastností lieku.
Pacientov je potrebné informovať, že zatiaľ nebolo dokázané, že by súčasná antiretrovírusová liečba vrátane efavirenzu zabránila riziku prenosu HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo kontaminovanej krvi. Aj naďalej je preto potrebné dodržiavať príslušné opatrenia.
Ak sa v dôsledku podozrenia na intoleranciu preruší podávanie akéhokoľvek antiretrovírusového lieku v kombinovanom režime je potrebné zodpovedne zvážiť vysadenie všetkých súčasne podávaných antiretrovírusových liekov. Pri odoznení príznakov intolerancie je potrebné začať znovu podávať antiretrovírusové lieky súčasne. Intermitentná monoterapia a následné znovunasadenie antiretrovírusových liekov sa neodporúča, pretože sa tým zvyšuje možnosť selekcie rezistentného vírusu.
Vyrážka: V klinických štúdiách s efavirenzom sa pozorovala vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktorá spravidla pri pokračovaní liečby ustúpi. Podanie vhodných antihistaminík a/alebo kortikosteroidov môže zlepšiť znášanlivosť a urýchliť ústup vyrážky. U menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom sa vyskytla vyrážka ťažkého stupňa s pľuzgiermi, mokvavou deskvamáciou alebo ulceráciou. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %. Podávanie efavirenzu sa musí prerušiť u pacientov, u ktorých vznikne vyrážka ťažkého stupňa spojená s pľuzgiermi, deskvamáciou, postihnutím slizníc alebo horúčkou. Ak sa terapia efavirenzom preruší, treba tiež zvážiť prerušenie terapie inými antiretrovírusovými látkami, aby sa tak zabránilo vzniku rezistentného vírusu (pozri časť 4.8).
Vyrážka bola hlásená u 26 z 57 detí (46 %) liečených efavirenzom počas 48 týždňov, pričom u 3 pacientov bola ťažkého stupňa. U detí možno uvážiť profylaktické podanie vhodných antihistaminík pred nasadením liečby efavirenzom.
Pacienti, ktorým bola kvôli vyrážke vysadená liečba inými NNRTI, môžu mať vyššie riziko vzniku vyrážky počas liečby efavirenzom.
Psychické príznaky: U pacientov liečených efavirenzom boli hlásené psychické nežiaduce účinky. Pacienti s predchádzajúcou anamnézou psychických porúch majú väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov. Obzvlášť ťažká depresia bola častejšia u pacientov s anamnézou depresie. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené ťažká depresia, suicidálna smrť, halucinácie
a psychotické správanie. Pacienti majú byť poučení, že ak sa objavia príznaky, ako sú ťažká depresia,
psychóza alebo suicidálne úmysly, majú ihneď kontaktovať svojho lekára, aby sa zhodnotila možnosť, či symptómy súvisia s užívaním efavirenzu a ak áno, aby sa určilo, či riziká pokračujúcej liečby neprevážia nad prínosom (pozri časť 4.8).
Príznaky zo strany nervového systému: Často hlásenými nežiaducimi účinkami u pacientov, ktorí užívali efavirenz 600 mg denne v klinických štúdiách, sú závrat, nespavosť, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov (pozri časť 4.8). Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. Pacienti majú byť informovaní, že ak sa objavia tieto časté príznaky, pravdepodobne sa zlepšia pri pokračovaní v liečbe
a nepredikujú následný začiatok niektorého z menej častých psychických príznakov.
Záchvaty: U pacientov užívajúcich efavirenz boli zriedkavo pozorované kŕče, spravidla u pacientov so známou anamnézou záchvatov. Pacienti, ktorí súčasne užívajú antikonvulzíva primárne metabolizované pečeňou, ako napr. fenytoín, karbamazepín a fenobarbital, si môžu vyžadovať periodické monitorovanie plazmatických hladín. V štúdii interakcie liekov boli plazmatické koncentrácie karbamazepínu znížené, ak sa podával karbamazepín spolu s efavirenzom (pozri časť
4.5). Opatrne sa musí pristupovať ku každému pacientovi s anamnézou záchvatov.
Vplyv potravy: Podanie STOCRIN-u súčasne s potravou môže zvýšiť expozíciu efavirenzu (pozri časť
5.2) a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov. STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok, najlepšie večer pred spaním.
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase nasadenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie („Combination Antiretroviral Therapy“, CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne patogény
a spôsobiť závažné klinické stavy alebo zhoršenie symptómov. Takéto reakcie sú pozorované počas
prvých niekoľkých týždňov alebo mesiacov po zahájení CART. Relevantnými príkladmi sú cytomegalovírusová retinitída, generalizované a/alebo fokálne mykobakteriálne infekcie a pneumónia spôsobená Pneumocystis carinii. Akékoľvek zápalové symptómy sa musia zhodnotiť a v prípade potreby sa musí nasadiť liečba.
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou). Dlhodobé dôsledky týchto účinkov nie sú v súčasnosti známe. Znalosť o mechanizme nie je kompletná. Bola vyslovená hypotéza o vzťahu medzi viscerálnou lipomatózou a PI a lipoatrofiou a NRTI. Zvýšené riziko lipodystrofie bolo spojené
s individuálnymi faktormi, ako starší vek a s faktormi so vzťahom ku lieku, ako napr. dlhšie trvanie antiretrovírusovej liečby a asociované metabolické poruchy. Klinické vyšetrenie má zahŕňať zhodnotenie fyzikálnych znakov redistribúcie tuku. Pozornosť sa má venovať meraniu tukov
a glukózy v krvi nalačno. Poruchy lipidov sa majú riešiť tak, ako je klinicky vhodné (pozri časť 4.8).
Osteonekróza: aj keď sa etiológia považuje za mnohofaktorovú (vrátane používania kortikosteroidov, konzumácie alkoholu, ťažkej imunosupresie, vyššieho indexu telesnej hmotnosti), boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov s pokročilým HIV ochorením a/alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii („Combination Antiretroviral Therapy“, CART). Pacientom sa má odporučiť, aby vyhľadali lekársku pomoc, ak budú mať bolesť kĺbov, stuhnutosť kĺbov alebo ťažkosti s pohybom.
Osobitné skupiny pacientov
Hepatálne ochorenie: Vzhľadom na to, že efavirenz je rozsiahle metabolizovaný prostredníctvom cytochrómu P450 a klinické skúsenosti u pacientov s chronickým ochorením pečene sú obmedzené, pri podávaní efavirenzu pacientom s ochorením pečene mierneho až stredného stupňa sa musí postupovať opatrne. U pacientov sa má pozorne sledovať výskyt nežiaducich účinkov závislých od dávky, najmä príznakov zo strany nervového systému. Ochorenie pečene treba sledovať pomocou pravidelných laboratórnych vyšetrení (pozri časť 4.2).
Bezpečnosť a účinnosť efavirenzu nebola stanovená u pacientov so závažnými hepatálnymi poruchami. Efavirenz je kontraindikovaný u pacientov s ťažkým poškodením pečene (pozri časť 4.3). Pacienti s chronickou hepatitídou B alebo C liečení kombinovanou antiretrovírusovou liečbou majú vysoké riziko závažných a potenciálne fatálnych hepatálnych nežiaducich účinkov. Pacienti
s existujúcou pečeňovou dysfunkciou zahŕňajúcou chronickú aktívnu hepatitídu majú zvýšenú frekvenciu abnormalít pečeňovej funkcie počas kombinovanej antiretrovírusovej liečby a majú byť monitorovaní v súlade so štandardnou praxou. Ak je prítomný dôkaz zhoršenia pečeňového ochorenia alebo pretrváva elevácia sérových transamináz nad 5-násobok hornej hranice normálneho rozmedzia má sa zvážiť prínos pokračovania liečby efavirenzom voči potenciálnym rizikám významného toxického pôsobenia na pečeň. U takýchto pacientov sa musí zvážiť prerušenie alebo ukončenie liečby (pozri časť 4.8).
U pacientov liečených inými liekmi, ktoré pôsobia toxicky na pečeň, sa tiež odporúča monitorovať pečeňové enzýmy. V prípade súčasnej antivírusovej liečby hepatitídy B alebo C, konzultujte, prosím, príslušnú informáciu o lieku pre tieto lieky.
Renálna insuficiencia: U pacientov s renálnou insuficienciou sa farmakokinetika efavirenzu nesledovala; do moču sa však vylučuje v nezmenenej forme menej ako 1 % podanej dávky efavirenzu, takže vplyv renálnej poruchy na elimináciu efavirenzu by mal byť minimálny (pozri časť 4.2).
U pacientov s ťažkým renálnym zlyhaním nie sú skúsenosti, preto sa odporúča túto populáciu pacientov veľmi prísne sledovať z hľadiska bezpečnosti.
Starší pacienti: V klinických štúdiách bol hodnotený nedostatočný počet starších pacientov na to, aby sa zistilo, či reagujú odlišne než mladší pacienti.
Deti: Efavirenz nebol hodnotený u detí vo veku do 3 rokov alebo s telesnou hmotnosťou pod 13 kg. Preto sa efavirenz nemá podávať deťom mladším ako 3 roky.
Laktóza: Tento liek obsahuje 250 mg lakózy v každej 600-mg dennej dávke. Toto množstvo pravdepodobne nie je schopné vyvolať príznaky laktózovej intolerancie.
Pacienti so zriedkavými dedičnými ťažkosťami galaktózovej intoleranice, Lappovou laktázovou deficienciou alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nemajú užívať tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať efavirenz perorálny roztok, ktorý neobsahuje laktózu.
4.5 Liekové a iné interakcie
Efavirenz je induktor CYP3A4 a inhibítor niektorých izoenzýmov CYP vrátane CYP3A4 (pozri časť
5.2). Pri súčasnom podaní s efavirenzom môže dôjsť k zníženiu plazmatických koncentrácií iných látok, ktoré sú substrátom CYP3A4. Expozícia efavirenzu sa môže tiež zmeniť pri podaní s liekmi alebo potravou (napr. grapefruitovou šťavou), ktoré ovplyvňujú aktivitu CYP3A4.
Efavirenz sa nesmie podávať súčasne s terfenadínom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom alebo námeľovými alkaloidmi (napríklad ergotamínom, dihydroergotamínom, ergometrínom a metylergometrínom), pretože inhibícia ich metabolizmu môže viesť k závažným, život ohrozujúcim príhodám (pozri časť 4.3).
Súčasné podávanie s antiretrovírusovými látkami
Proteázové inhibítory
Amprenavir: Hoci sa preukázalo, že efavirenz u dospelých znížil Cmax, AUC a Cmin amprenaviru
približne o 40 %, keď sa podáva amprenavir v kombinácii s ritonavirom účinok efavirenzu je
potlačený farmakokineticky zvýšeným účinkom ritonaviru. Preto, ak sa efavirenz podáva v kombinácii s amprenavirom (600 mg dvakrát denne) a ritonavirom (100 alebo 200 mg dvakrát denne) nie je potrebná úprava dávky. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii
s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Ďalej nie je potrebná úprava dávky pre žiaden z liekov, ak sa efavirenz podáva v kombinácii
s amprenavirom a nelfinavirom. Liečba efavirenzom v kombinácii s amprenavirom a sachinavirom sa neodporúča, pretože sa očakáva, že by sa expozícia obidvom PI signifikantne znížila. Nie je možné poskytnúť žiadne dávkové odporúčania pre súčasné podávanie amprenaviru s iným PI a efavirenzom u detí a u pacientov s renálnym poškodením. U pacientov s hepatálnym poškodením je potrebné sa vyhnúť týmto kombináciám.
Atazanavir: Súčasné podanie efavirenzu a atazanaviru v kombinácii s ritonavirom môže viesť
k vzostupu expozície efavirenzu, čo môže zhoršiť profil znášanlivosti efavirenzu. Súčasné podanie
600 mg efavirenzu s atazanavirom v kombinácii s nízkou dávkou ritonaviru vyústilo do podstatného poklesu expozície atazanaviru, vyžadujúc úpravu dávky atazanaviru (pozri súhrn charakteristických vlastností pre atazanavir).
Indinavir: Pri podaní indinaviru (800 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (200 mg každých 24 hodín) došlo k zmenšeniu AUC pre indinavir o približne 31 % a Cmin o približne 40 %. Pri podaní indinaviru vo vyššej dávke (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom (600 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zmenšeniu AUC v priemere o 33-46 % a Cmin o 39-57 % (rozsah predstavujú diurnálne zmeny) v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne v štandardnej dávke
(800 mg každých 8 hodín). Podobné rozdiely v AUC a Cmin pre indinavir sa pozorovali
u HIV-infikovaných pacientov, ktorí dostali indinavir (1 000 mg každých 8 hodín) s efavirenzom
(600 mg raz denne), v porovnaní s tým, keď bol indinavir podaný samostatne (800 mg každých
8 hodín). Hoci klinický význam poklesu koncentrácií indinaviru nebol stanovený, treba brať do úvahy rozsah pozorovanej farmakokinetickej interakcie, keď sa vyberá dávkovacia schéma obsahujúca aj efavirenz aj indinavir.
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne neinfikovaným dobrovoľníkom (n=14), došlo k poklesu AUC pre indinavir o približne 25 %, Cmin
o približne 50 % a Cmax o približne 17 % v porovnaní s tým, keď bol indinavir/ritonavir 800/100 mg
dvakrát denne podaný bez efavirenzu. Geometrický priemer Cmin pre indinavir (0,33 mg/l), keď bol
podaný s ritonavirom a efavirenzom, bol vyšší ako historický priemer Cmin (0,15 mg/l), keď bol
indinavir podaný sám v dávke 800 mg každých 8 hodín. Farmakokinetika efavirenzu podaného
v kombinácii s indinavirom/ritonavirom bola porovnateľná s farmakokinetikou efavirenzu samého
(600 mg raz denne).
Keď bol podaný efavirenz 600 mg raz denne s indinavirom/ritonavirom 800/100 mg dvakrát denne HIV-1 infikovaným pacientom (n=6), farmakokinetika indinaviru a efavirenzu bola vo všeobecnosti porovnateľná s farmakokinetickými údajmi neinfikovaných dobrovoľníkov.
Ak sa podáva efavirenz s indinavirom alebo indinavirom/ritonavirom, nie je potrebné upravovať
dávku efavirenzu. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Lopinavir/ritonavir: Ak sa užívaefavirenz v kombinácii s dvoma NRTI lopinavirom/ritonavirom v dávke 533/133 mg dvakrát denne dosiahli sa rovnaké plazmatické koncentrácie lopinaviru
v porovnaní s lopinavirom/ritonavirom v dávke 400/100 mg dvakrát denne bez efavirenzu (historické údaje). Ak sa podávajú súčasne s efavirenzom, má sa zvážiť 33 % zvýšenie dávok lopinaviru/ritonaviru (4 kapsuly/~ 6,5 ml dvakrát denne namiesto 3 kapsúl/5 ml dvakrát denne). Opodstatnená je opatrnosť, pretože táto úprava dávky nemusí byť dostačujúca u niektorých pacientov. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri nižšie uvedenú časť o ritonavire.
Nelfinavir: Pri podaní s efavirenzom sa zvyšuje AUC pre nelfinavir o 20 % a Cmax o 21 %. Táto kombinácia sa spravidla dobre znáša a pri podaní kombinácie nelfinaviru s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávky.
Ritonavir: Súčasné podávanie efavirenzu a ritonaviru môže viesť k zvýšeniu expozície efavirenzu. Pri podávaní efavirenzu s ritonavirom v dávke 500 mg alebo 600 mg dvakrát denne nebola táto kombinácia dobre znášaná (vyskytli sa napr. závrat, nauzea, parestézie a zvýšené pečeňové enzýmy). Dostatočné údaje ohľadom tolerancie efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru (100 mg jedenkrát alebo dvakrát denne) nie sú dostupné. Ak sa efavirenz používa v režime zahŕňajúcom nízku dávku ritonaviru, má byť zvážená možnosť zvýšenia incidencie nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom, a to v dôsledku možnej farmakodynamickej interakcie.
Sachinavir: Pri súčasnom podávaní sachinaviru (1 200 mg trikrát denne v liekovej forme mäkké kapsuly) a efavirenzu došlo k poklesu AUC pre sachinavir o 62 % a Cmax o 50 %. Použitie efavirenzu v kombinácii so sachinavirom ako jediným PI sa neodporúča.
Sachinavir/ritonavir: O potenciálnych interakciách efavirenzu s kombináciou sachinaviru a ritonaviru nie sú údaje. O súčasnom podávaní efavirenzu s nízkou dávkou ritonaviru v kombinácii s proteázovým inhibítorom pozri vyššie uvedenú časť o ritonavire.
NRTI: Štúdie interakcie medzi efavirenzom a kombináciou zidovudínu a lamivudínu boli uskutočnené na pacientoch infikovaných HIV. Nepozorovali sa žiadne klinicky významné farmakokinetické interakcie. Špecifické štúdie interakcie s efavirenzom a inými NRTI neboli uskutočnené. Klinicky
významné interakcie sa neočakávajú, keďže NRTI sú metabolizované inou cestou ako efavirenz a je nepravdepodobné, že by dochádzalo ku kompetícii o rovnaké metabolické enzýmy a cesty eliminácie.
NNRTI: S efavirenzom v kombinácii s inými NNRTI neboli uskutočnené štúdie a nie sú známe možnosti farmakokinetických alebo farmakodynamických interakcií.
Antimikrobiálne látky
Rifamycíny: U neinfikovaných dobrovoľníkov rifampicín znížil AUC efavirenzu o 26 % a Cmax
o 20 %. Pri súčasnom podaní s rifampicínom je nutné zvýšiť dávku efavirenzu na 800 mg denne.
Úprava dávky rifampicínu sa pri súčasnom podávaní s efavirenzom neodporúča. V jednej štúdii
u neinfikovaných dobrovoľníkov efavirenz znížil Cmax rifabutínu o 32 % a AUC o 38 %. Rifabutín nemal signifikantný účinok na farmakokinetiku efavirenzu. Tieto údaje naznačujú, že denná dávka rifabutínu sa má zvýšiť o 50 % ak sa podáva s efavirenzom a že dávka rifabutínu sa môže zdvojnásobiť v režimoch, v ktorých je rifabutín podávaný dva alebo trikrát týždenne v kombinácii s efavirenzom.
Makrolidové antibiotiká
Azitromycín: Súčasné podanie jednorazovej dávky azitromycínu a viacnásobných dávok efavirenzu
neinfikovaným dobrovoľníkom neviedlo ku klinicky významnej farmakokinetickej interakcii. Pri podaní azitromycínu spolu s efavirenzom nie je potrebné upravovať dávkovanie.
Klaritromycín: Súčasné podávanie 400 mg efavirenzu raz denne s klaritromycínom podávaným
v dávke 500 mg každých 12 hodín počas siedmich dní viedlo k významnému účinku efavirenzu na farmakokinetiku klaritromycínu. Pri použití klaritromycínu v kombinácii s efavirenzom došlo
k poklesu AUC klaritomycínu o 39 % a Cmax o 26 % a k zvýšeniu AUC aktívneho hydroxymetabolitu klaritromycínu o 34 % a Cmax o 49 %. Klinický význam týchto zmien v plazmatických hladinách klaritromycínu nie je známy. Počas podávania efavirenzu a klaritromycínu vznikla u 46 % neinfikovaných dobrovoľníkov vyrážka. Žiadna úprava dávkovania efavirenzu sa pri jeho súčasnom podávaní s klaritromycínom neodporúča. Môže sa zvážiť podanie alternatívnych liečiv namiesto klaritromycínu.
Iné makrolidové antibiotiká, napr. erytromycín neboli sledované v kombinácii s efavirenzom.
Antimykotiká
Vorikonazol: Súčasné podanie efavirenzu (400 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (200 mg perorálne dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom viedlo k 2-cestnej interakcii. AUC a Cmax vorikonazolu v ustálenom stave sa znížili v priemere o 77 % a 61 %, v uvedenom poradí, zatiaľ čo AUC a Cmax efavirenzu v ustálenom stave sa zvýšili v priemere o 44 % a 38 %, v uvedenom poradí. Súčasné podanie štandardných dávok efavirenzu a vorikonazolu je kontraindikované.
Po súčasnom podaní efavirenzu (300 mg perorálne raz denne) s vorikonazolom (400 mg dvakrát denne) neinfikovaným dobrovoľníkom došlo k zníženiu AUC vorikonazolu o 7 % a zvýšeniu Cmax o 23 % v porovnaní s podaním samotného vorikonazolu 200 mg dvakrát denne. Tieto rozdiely sa nepovažovali za klinicky signifikantné. AUC efavirenzu sa zvýšila o 17 % a Cmax zostala rovnaká
v porovnaní s podaním samotného efavirenzu 600 mg raz denne.
Ak sa efavirenz podáva súčasne s vorikonazolom, udržiavacia dávka vorikonazolu sa má zvýšiť na
400 mg dvakrát denne a dávka efavirenzu sa má redukovať o 50 %, t.j. na 300 mg raz denne. Keď sa liečba vorikonazolom ukončí, má sa obnoviť pôvodné dávkovanie efavirenzu.
Itrakonazol: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s itrakonazolom (200 mg perorálne každých 12 hodín) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC, Cmax a Cmin itrakonazolu o 39 %, 37 % a 44 %, v uvedenom poradí, a hydroxyitrakonazolu o 37 %, 35 % a 43 %,
nebola ovplyvnená. Keďže nie je možné stanoviť odporúčanú dávku itrakonazolu, má sa zvážiť
alternatívna antimykotická liečba.
Iné antimykotiká: Pri súčasnom podaní flukonazolu s efavirenzom neinfikovaným dobrovoľníkom sa nepozorovali klinicky významné farmakokinetické interakcie. Potenciál interakcií efavirenzu s inými imidazolovými antimykotikami, napr. ketokonazolom nebol skúmaný.
Antikonvulzíva
Karbamazepín: Súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) a karbamazepínu (400 mg raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom malo za následok dvojsmernú interakciu. Ustálený stav AUC karbamazepínu klesol o 27 %, Cmax o 20 % a Cmin o 35 %, kým ustálený stav AUC, Cmax a Cmin efavirenzu klesli o 36 %, 21 % a 47 %. Ustálený stav AUC, Cmax a Cmin aktívneho karbamazepínového epoxidového metabolitu ostali nezmenené. Plazmatické hladiny karbamazepínu sa majú pravidelne monitorovať. Nie sú k dispozícii žiadne údaje o súčasnom podávaní vyšších dávok jednotlivých
liekov, preto nie je možné odporučiť dávku a má sa zvážiť liečba alternatívnym antikonvulzívom.
Iné antikonvulzíva: Nie sú k dispozícii žiadne údaje o potenciálnych interakciách efavirenzu'
s fenytoínom, fenobarbitalom alebo inými antikonvulzívami, ktoré sú substrátmi izoenzýmov
CYP450. Keď sa efavirenz podáva súčasne s týmito látkami, existuje možnosť zníženia alebo zvýšenia plazmatických koncentrácií každej látky; preto sa má vykonávať pravidelné monitorovanie plazmatických hladín. Špecifické interakčné štúdie s efavirenzom a vigabatrínom alebo gabapentínom sa nevykonali. Klinicky významné interakcie sa nepredpokladajú, nakoľko vigabatrín a gabapentín sú elmiminované výlučne nezmenené močom a je nepravdepodobné, že by súťažili o tie isté metabolické enzýmy a eliminačné dráhy ako efavirenz.
Látky znižujúce lipidy
U neinfikovaných dobrovoľníkov sa pri súčasnom podaní efavirenzu s inhibítormi HMG-CoA reduktázy atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom zistilo zníženie plazmatických koncentrácií statínu. Hladiny cholesterolu sa majú pravidelne monitorovať. Môže byť potrebná úprava dávky statínov (pozri súhrn charakteristických vlastností statínu).
Atorvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s atorvastatínom (10 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax atorvastatínu
o 43 %, resp. o 12 %, 2-hydroxyatorvastatínu o 35 %, resp. 13 %, 4-hydroxyatorvastatínu o 4 %, resp.
47 % a celkových aktívnych inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 34 %, resp. 20 % v porovnaní s atorvastatínom podaným samostatne.
Pravastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) s pravastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax pravastatínu o 40 %, resp. o 18 % v porovnaní s pravastatínom podaným samostatne.
Simvastatín: súčasné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne) so simvastatínom (40 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav AUC a Cmax simvastatínu o 69 %, resp. o 76 %, kyseliny simvastatínovej o 58 %, resp. 51 %, celkových aktívnych inhibítorov
HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp. 62 % a celkových inhibítorov HMG-CoA reduktázy o 60 %, resp.
70 % v porovnaní so simvastatínom podaným samostatne.
Súčasné podanie efavirenzu s atorvastatínom, pravastatínom a simvastatínom neovplyvnilo hodnoty
AUC a Cmax efavirenzu. Pre efavirenz nie je potrebná úprava dávky.
Iné interakcie
Antacidá/famotidín: Ani antacidá obsahujúce hydroxid hlinitý/hydroxid horečnatý ani famotidín nemenili absorpciu efavirenzu u neinfikovaných dobrovoľníkov. Tieto údaje naznačujú, že zmena pH žalúdka inými liekmi pravdepodobne nebude ovplyvňovať absorpciu efavirenzu.
Perorálne kontraceptíva: Sledovala sa len etinylestradiolová zložka perorálnych kontraceptív. Po podaní viacnásobných dávok efavirenzu sa zväčšila AUC jednorazového podania etinylestradiolu (37 %). Nepozorovali sa významné zmeny v Cmax etinylestradiolu. Klinický význam týchto účinkov nie je známy. Po jednorazovej dávke etinylestradiolu sa nepozoroval žiadny účinok na Cmax alebo
AUC efavirenzu. Vzhľadom na to, že možná interakcia efavirenzu s perorálnymi kontraceptívami nie
je úplne preskúmaná, okrem perorálnych kontraceptív sa musí používať spoľahlivá bariérová antikoncepčná metóda.
Metadón: V štúdii narkomanov intravenózne infikovaných HIV, súbežné podávanie efavirenzu s metadónom viedlo k zníženiu plazmatických hladín metadónu a k opiátovým abstinenčným príznakom. Aby sa zmiernili abstinenčné príznaky bola dávka metadónu zvýšená v priemere o 22 %. Pacientov je potrebné sledovať, či nemajú abstinenčné príznaky a podľa potreby im zvýšiť dávku metadónu tak, aby sa abstinenčné príznaky zmiernili.
Ľubovník bodkovaný (Hypericum perforatum): Plazmatické hladiny efavirenzu môžu byť znížené súčasným užívaním rastlinných prípravkov ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum). Toto je v dôsledku indukcie enzýmov metabolizujúcich lieky a/alebo transportných proteínov ľubovníkom bodkovaným. Rastlinné prípravky obsahujúce ľubovník bodkovaný sa nesmú užívať súčasne
s efavirenzom. Ak už pacient užíva ľubovník bodkovaný, ukončite jeho užívanie a skontrolujte vírusové hladiny a ak je možné aj hladiny efavirenzu. Hladiny efavirenzu môžu stúpnuť po ukončení užívania ľubovníka bodkovaného a môže byť potrebná úprava dávky efavirenzu. Indukujúci účinok ľubovníka bodkovaného môže pretrvávať najmenej 2 týždne po skončení liečby (pozri časť 4.3).
Antidepresíva: Ak sa paroxetín a efavirenz podávali súčasne, nepreukázali sa žiadne klinicky signifikantné účinky na farmakokinetické parametre. Keď sa podávajú tieto lieky súčasne, nie je potrebná žiadna úprava dávky ani efavirenzu ani paroxetínu. Pretože fluoxetín má podobný metabolický profil ako paroxetín, to znamená, že má silný inhibičný účinok na CYP2D6, predpokladá sa tiež slabá interakcia pre fluoxetín. Sertralín, substrát CYP3A4, neovplyvňoval signifikantne farmakokinetiku efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax, C24 a AUC sertralínu o 28,6 až 46,3 %. Zvýšenie dávok sertralínu má byť na základe klinickej odpovede.
Cetirizín: H1-antihistaminikum, cetirizín nemal žiaden klinicky signifikantný účinok na farmakokinetické parametre efavirenzu. Efavirenz znížil Cmax cetirizínu o 24 % ale neovplyvnil AUC cetirizínu. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne
s cetirizínom, nie je potrebná úprava dávok.
Lorazepam: Efavirenz zvýšil Cmax lorazepamu o 16,3 % a AUC o 7,3 %. Tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné. Keď sa podáva efavirenz súčasne s lorazepamom, nie je potrebná úprava dávok.
Blokátory kalciového kanála: Súbežné podanie efavirenzu (600 mg perorálne raz denne)
s diltiazemom (240 mg perorálne raz denne) neinfikovaným dobrovoľníkom znížilo ustálený stav
AUC, Cmax a Cmin diltiazemu o 69 %, 60 % a 63 %, v uvedenom poradí, desacetyldiltiazemu o 75 %,
64 % a 62 %, v uvedenom poradí, a N-monodesmetyldiltiazemu o 37 %, 28 % a 37 %, v uvedenom
poradí, v porovnaní so samostatne podaným diltiazemom. Úpravy dávky diltiazemu sa majú riadiť
klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre diltiazem).
Hoci farmakokinetické parametre efavirenzu boli mierne zvýšené (11 %-16 %), tieto zmeny sa nepovažujú za klinicky signifikantné, a preto nie je potrebná žiadna úprava dávky efavirenzu, keď sa podáva spolu s diltiazemom.
O potenciálnych interakciách efavirenzu s inými blokátormi kalciového kanála, ktoré sú substrátmi enzýmu CYP3A4 (napr. verapamil, felodipín, nifedipín, nikardipín), nie sú žiadne dostupné údaje. Ak sa efavirenz podáva súbežne s jedným z týchto liečiv, existuje možnosť redukcie plazmatickej koncentrácie blokátora kalciového kanála. Úpravy dávky sa majú riadiť klinickou odpoveďou (pozri súhrn chrakteristických vlastností lieku pre blokátor kalciového kanála).
Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.
4.6 Gravidita a laktácia
Ženy liečené efavirenzom nemajú otehotnieť. Vždy je potrebné používať bariérovú antikoncepciu v kombinácii s inými antikoncepčnými metódami (napr. perorálnymi alebo inými hormonálnymi kontraceptívami). Ženy vo fertilnom veku by mali pred začatím liečby efavirenzom absolvovať tehotenský test. Efavirenz sa nemá užívať počas tehotenstva, pokiaľ sú k dispozícii iné vhodné možnosti liečby.
O použití efavirenzu u gravidných žien nie sú k dispozícii žiadne primerané a dobre kontrolované štúdie. Po uvedení lieku do praxe prostredníctvom registra antiretrovírusovej gravidity, u viac ako 200 gravidít v prvom trimestri vystavených efavirenzu ako súčasti kombinovanej antiretrovírusovej
schémy nebol hlásený špecifický malformačný profil. Retrospektívne bolo v tomto registri hlásené
malé množstvo prípadov defektov neurálnej trubice vrátane meningomyelokély, avšak kauzalita sa nepreukázala. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu vrátane výrazných teratogénnych efektov (pozri časť 5.3).
Štúdie na potkanoch preukázali, že efavirenz sa vylučuje do mlieka, kde dosahuje omnoho vyššie koncentrácie ako v plazme matky. Nie je známe, či sa efavirenz vylučuje do materského mlieka u ľudí. Keďže údaje zo štúdií na zvieratách ukazujú, že táto látka môže prestúpiť do materského mlieka, odporúča sa, aby matky, ktoré užívajú efavirenz, nedojčili svoje deti. Odporúča sa, aby ženy
infikované HIV nedojčili svoje deti vôbec v záujme zábrany prenosu HIV.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Efavirenz môže spôsobiť závrat, poruchu koncentrácie a/alebo ospalosť. Pacientov je potrebné poučiť, že ak sa u nich vyskytnú tieto príznaky, nemajú vykonávať potenciálne nebezpečné úlohy, napr. viesť motorové vozidlá alebo obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Efavirenz sa skúmal u viac ako 9 000 pacientov. V kontrolovaných klinických štúdiách v podskupine
1 008 dospelých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu denne v kombinácii s PI a/alebo NRTI, najčastejšie nežiaduce účinky súvisiace s liečbou a dosahujúce aspoň stredný stupeň závažnosti
hlásené najmenej u 5 % pacientov boli vyrážka (11,6 %), závrat (8,5 %), nauzea (8,0 %), bolesti hlavy
(5,7 %) a únava (5,5 %). Najvýraznejšie nežiaduce účinky súvisiace s efavirenzom sú vyrážka
a príznaky zo strany nervového systému. Podanie STOCRIN-u súčasne s potravou môže zvýšiť
expozíciu efavirenzu a môže viesť k zvýšeniu frekvencie nežiaducich účinkov (pozri časť 4.4).
Dlhodobý bezpečnostný profil režimov obsahujúcich efavirenz bol hodnotený v kontrolovanej skúške
(006), v ktorej pacienti dostávali efavirenz+zidovudín+lamivudín (n=412, medián trvania
180 týždňov), efavirenz+indinavir (n=415, medián trvania 102 týždňov) alebo indinavir+zidovudín-
+lamivudín (n=401, medián trvania 76 týždňov). Dlhodobé užívanie efavirenzu v tejto štúdii nebolo spojené so žiadnymi novými bezpečnostnými problémami.
Vyrážka: V klinických štúdiách sa vyskytla kožná vyrážka u 26 % pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg, v porovnaní so 17 % pacientov z kontrolných skupín. U 18 % pacientov liečených efavirenzom sa výskyt kožnej vyrážky dával do súvisu s liečbou. Vyrážka ťažkého stupňa sa vyskytla u menej ako 1 % pacientov liečených efavirenzom a 1,7 % pacientov vysadilo liečbu kvôli vyrážke. Incidencia erythema multiforme alebo Stevens-Johnsonovho syndrómu bola približne 0,1 %.
Vyrážky sú spravidla makulopapulárne erupcie mierneho až stredne ťažkého stupňa, ktoré sa objavia v prvých dvoch týždňoch od začiatku terapie efavirenzom. U väčšiny pacientov vyrážka ustúpi pri pokračujúcej liečbe efavirenzom v priebehu jedného mesiaca. Pacientom, ktorí prerušia terapiu pre
vyrážku, možno efavirenz znovu nasadiť. Keď sa efavirenz nasadzuje znovu, odporúča sa použiť
vhodné antihistaminiká a/alebo kortikosteroidy.
Nie je dostatok skúseností s podávaním efavirenzu pacientom, ktorí prestali užívať iné antiretrovírusové látky zo skupiny NNRTI. 19 pacientov, ktorí kvôli vyrážke prestali užívať nevirapín, sa liečilo efavirenzom. U 9 z nich vznikla v priebehu terapie efavirenzom vyrážka mierneho až stredne ťažkého stupňa a dvaja kvôli vyrážke liečbu vysadili.
Psychické príznaky: Závažné psychické nežiaduce účinky boli hlásené u pacientov liečených efavirenzom. V kontrolovaných štúdiách u 1 008 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz priemerne 1,6 roka a u 635 pacientov liečených kontrolnými režimami priemerne 1,3 roka bola frekvencia špecifických závažných psychických príhod nasledovná:
Liečebný režim s efavirenzom Kontrolný liečebný režim
- ťažká depresia 1,6 % 0,6 %
- suicidálne úmysly 0,6 % 0,3 %
- nefatálne suicidálne pokusy 0,4 % 0 %
- agresívne správanie 0,4 % 0,3 %
- paranoidné reakcie 0,4 % 0,3 %
- manické reakcie 0,1 % 0 %
Pacienti s anamnézou psychickej poruchy mali väčšie riziko týchto závažných psychických nežiaducich účinkov s frekvenciou výskytu pre každú z vyššie uvedených udalostí v rozsahu od 0,3 % pre manické reakcie až po 2,0 % pre závažnú depresiu a suicidálne úmysly. Po uvedení lieku do praxe boli hlásené suicidálne úmrtia, halucinácie a psychotické správanie.
Príznaky zo strany nervového systému: V kontrolovaných klinických štúdiách u pacientov užívajúcich
600 mg efavirenzu s inými antiretrovírusovými liekmi boli často hlásené nežiaduce účinky, ale nie len tie: závrat, insomnia, somnolencia, poruchy koncentrácie a poruchy snov. Príznaky zo strany nervového systému strednej až ťažkej intenzity sa vyskytli u 19,4 % pacientov, v porovnaní s 9,0 % pacientov z kontrolných skupín. Tieto príznaky boli ťažké u 2,0 % pacientov liečených efavirenzom
v dávke 600 mg denne a u 1,3 % pacientov z kontrolných skupín. V klinických štúdiách prerušilo liečbu kvôli príznakom zo strany nervového systému 2,1 % pacientov, ktorí dostávali efavirenz
v dávke 600 mg.
Príznaky zo strany nervového systému sa zvyčajne objavia počas prvých dvoch dní terapie a spravidla ustúpia po prvých 2-4 týždňoch. V jednej klinickej štúdii sa mesačná prevalencia príznakov zo strany nervového systému aspoň strednej závažnosti medzi 4. a 48. týždňom pohybovala od 5 %-9 %
u pacientov liečených režimom obsahujúcim efavirenz a od 3 %-5 % u pacientov liečených
kontrolným režimom. V štúdii s neinfikovanými dobrovoľníkmi bol medián objavenia sa reprezentatívneho príznaku zo strany nervového systému 1 hodina po podaní dávky a medián jeho trvania bol 3 hodiny. Vzhľadom na možnosť zvýšenia plazmatických hladín efavirenzu sa príznaky
zo strany nervového systému môžu vyskytnúť častejšie ak sa užíva efevirenz s jedlom (pozri časť 5.2). Zdá sa, že podávanie lieku večer pred spaním zlepšuje znášanlivosť týchto príznakov a možno ho odporúčať počas prvých týždňov terapie a u pacientov, u ktorých tieto príznaky pretrvávajú (pozri
časť 4.2). Nebolo preukázané, že by zníženie dávky alebo rozdelenie dennej dávky malo z tohto
hľadiska priaznivý účinok.
Analýza dlhodobých údajov zo štúdie 006 (medián sledovania 180 týždňov, 102 týždňov a 76 týždňov u pacientov liečených efavirenzom+zidovudínom+lamivudínom, efavirenzom+indinavirom
a indinavirom+zidovudínom+lamivudínom) ukázali, že pri terapii trvajúcej dlhšie ako 24 týždňov bola incidencia nových príznakov zo strany nervového systému medzi pacientmi liečenými efavirenzom spravidla rovnaká ako u pacientov v kontrolnom ramene.
Nežiaduce účinky stredne ťažkej až ťažkej závažnosti s prinajmenšom možným vzťahom k liečebnej schéme (na základe prisúdenia vyšetrujúcim) hlásené v klinických štúdiách s efavirenzom
v odporúčaných dávkach v kombinovanej liečbe (n=1 008) sú vymenované nižšie. Frekvencia je
definovaná pomocou nasledujúcich pravidiel: veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), menej časté (≥1/1 000, <1/100), zriedkavé (≥1/10 000, <1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000) zahŕňajúce jednotlivé hlásenia.
Poruchy nervového systému
časté: abnormálne sny, poruchy pozornosti, závrat, bolesť hlavy, insomnia, somnolencia
menej časté: agitovanosť, amnézia, ataxia, abnormálna koordinácia, stavy zmätenosti, kŕče, poruchy myslenia
Ochorenia oka
menej časté: rozmazané videnie
Ochorenia ucha a labyrintu menej časté: vertigo
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu časté: bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie menej časté: akútna pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva veľmi časté: vyrážka
časté: pruritus
menej časté: erytema multiforme
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
časté: únava
Poruchy imunitného systému menej časté: precitlivenosť
Ochorenia pečene a žlčových ciest menej časté: akútna hepatitída
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov menej časté: gynekomastia
Psychiatrické poruchy a ochorenia
časté: úzkosť, depresia
menej časté: afektívna labilita, agresivita, euforická nálada, halucinácie, mánia, paranoja, samovražedné pokusy, samovražedné myšlienky
Syndróm imunitnej reaktivácie: u HIV-infikovaných pacientov s ťažkou imunodeficienciou môže v čase zahájenia kombinovanej antiretrovírusovej terapie (CART) vzniknúť zápalová reakcia na asymptomatické alebo reziduálne oportúnne infekcie (pozri časť 4.4).
Lipodystrofia a metabolické abnormality: U pacientov s HIV bola kombinovaná antiretrovírusová liečba spojená s redistribúciou telesného tuku (lipodystrofiou) vrátane strát periférneho a faciálneho podkožného tuku, zvýšenia intraabdominálneho a viscerálneho tuku, hypertrofie prsníkov
a hromadenia tuku v dorzocervikálnej oblasti (byvolí hrb).
Kombinovaná antiretrovírusová liečba bola spojená s metabolickými abnormalitami, ako napr. hypertriglyceridémiou, hypercholesterolémiou, inzulínovou rezistenciou, hyperglykémiou
a hyperlaktatémiou (pozri časť 4.4).
Osteonekróza: boli hlásené prípady osteonekrózy, najmä u pacientov so všeobecne uznávanými rizikovými faktormi, pokročilým HIV ochorením alebo dlhodobou expozíciou kombinovanej antiretrovírusovej terapii (CART). Frekvencia osteonekrózy nie je známa (pozri časť 4.4).
Odchýlky laboratórnych vyšetrení
Pečeňové enzýmy: Zvýšenie aspartátaminotransferázy (AST) a alanínaminotransferázy (ALT) na viac ako päťnásobok hornej hranice normálneho rozmedzia (ULN – upper limit of normal range) sa zaznamenalo u 3 % z 1 008 pacientov liečených efavirenzom v dávke 600 mg (5-8 % po dlhodobej liečbe v štúdii 006). Podobné zvýšenia sa pozorovali u pacientov z kontrolných skupín (5 % po dlhodobej liečbe). Zvýšenie gamaglutamyltransferázy (GGT) na viac ako päťnásobok ULN sa pozorovalo u 4 % všetkých pacientov, ktorí dostávali 600 mg efavirenzu a 1,5-2 % pacientov
z kontrolných skupín (7 % pacientov liečených efavirenzom a 3 % kontrolných pacientov po
dlhodobej liečbe). Izolované zvýšenia GGT u pacientov, ktorí dostávajú efavirenz, môžu byť odrazom enzymatickej indukcie. V dlhodobej štúdii (006) prerušilo liečbu 1 % pacientov v každom liečebnom ramene pre poruchy pečene alebo žlčového systému.
V súbore dlhodobých údajov zo štúdie 006 bolo 137 pacientov liečených režimami obsahujúcimi efavirenz (medián trvania terapie 68 týždňov) a 84 pacientov liečených kontrolným režimom (medián trvania 56 týždňov) séropozitívnych pri skríningu na hepatitídu B (pozitívny povrchový antigén) a/alebo C (pozitívne protilátky proti hepatitíde C). Medzi týmito ko-infikovanými pacientmi došlo
k zvýšeniu AST na viac ako päťnásobok ULN u 13 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 %
pacientov v kontrolnom ramene, a k zvýšeniu ALT na viac ako päťnásobok ULN u 20 % pacientov v ramenách so efavirenzom a u 7 % pacientov v kontrolnom ramene. Spomedzi ko-infikovaných pacientov prerušilo štúdiu kvôli poruchám pečene alebo žlčového systému 3 % z tých, ktorí boli liečení režimami obsahujúcimi efavirenz a 2 % v kontrolnom ramene. Dôvody prerušenia medzi ko- infikovanými recipientmi efavirenzu zahŕňali abnormality v pečeňových enzýmoch; v tejto štúdii neboli hlásené žiadne prerušenia pre cholestatickú hepatitídu, hepatálne zlyhanie alebo stukovatenie pečene (pozri časť 4.4).
Amyláza: v klinickej skúške v podskupine 1 008 pacientov sa pozorovali asymptomatické zvýšenia hladín amylázy v sére nad 1,5 násobok hornej hranice normy u 10 % pacientov liečených efavirenzom a u 6 % pacientov liečených kontrolnými režimami. Klinická významnosť asymptomatických zvýšení amylázy v sére nie je známa.
Lipidy: U niektorých neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podával efavirenz, sa pozorovalo zvýšenie celkového cholesterolu o 10-20 %. V klinických skúškach s rôznymi liečebnými režimami obsahujúcimi efavirenz u pacientov, ktorí ho predtým nedostávali, došlo počas 48 týždňov liečby
k zvýšeniu celkového cholesterolu (o 21-31 %), HDL cholesterolu (o 23-34 %) a trigliceridov (o 23-
49 %). Podiel pacientov s pomerom celkový cholesterol/HDL cholesterol väčším ako 5 bol nezmenený. Veľkosť zmien hladín lipidov môže byť ovplyvnená faktormi ako dĺžka liečby a ďalšie zložky antiretrovírusového režimu.
Interakcia s testom na kanabinoidy: Efavirenz sa neviaže na kanabisové receptory. Falošne pozitívne výsledky testu na prítomnosť kanabinoidov v moči boli hlásené u neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým bol podaný efavirenz. Falošne pozitívne výsledky testu sa pozorovali len pri vyšetrení typu CEDIA DAU Multi-Level THC, ktoré sa používa na skríning, neboli však pozorované pri iných druhoch stanovenia kanabinoidov vrátane testov používaných na potvrdenie pozitívnych výsledkov.
Po uvedení lieku do praxe sa pre efavirenz preukázali nasledovné ďalšie nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v súvislosti s antiretrovírusovým liečebným režimom obsahujúcim efavirenz: bludy, pečeňové zlyhanie, neuróza, fotoalergická dermatitída, psychóza a vykonanie suicída.
Dospievajúci a deti: Nežiaduce účinky u detí boli spravidla rovnaké ako u dospelých pacientov. Vyrážka sa u detí vyskytovala častejšie (v klinickej štúdii zahrňujúcej 57 detí, ktoré dostávali efavirenz počas 48-týždňového obdobia, bola hlásená vyrážka v 46 %) a bola závažnejšieho stupňa ako u dospelých (vyrážka ťažkého stupňa bola hlásená u 5,3 % detí). Pred začatím liečby efavirenzom u detí sa má zvážiť profylaxia antihistaminikami. Hoci príznaky zo strany nervového systému mladšie deti ťažko popisujú, u detí sa objavovali menej často a boli spravidla mierne. V štúdií 57 detí malo
3,5 % pacientov príznaky zo strany nervového sytému stredne ťažkej intenzity, a to predovšetkým
závrat. Žiadne dieťa nemalo príznaky ťažkého stupňa alebo neprerušilo liečbu v dôsledku príznakov zo strany nervového sytému.
4.9 Predávkovanie
U niektorých pacientov, ktorí náhodne užili 600 mg liečiva dvakrát denne, boli hlásené zosilnené príznaky zo strany nervového systému. U jedného pacienta sa pozorovali mimovoľné zášklby svalstva.
Liečba predávkovania efavirenzom má pozostávať zo všeobecnej podpornej liečby, vrátane sledovania vitálnych funkcií a pozorovania pacientovho klinického stavu. Na odstránenie nevstrebaného efavirenzu je možné podať aktívne uhlie. Špecifické antidotum na predávkovanie efavirenzom neexistuje. Keďže efavirenz sa silne viaže na bielkoviny je nepravdepodobné, že by sa dialýzou podarilo odstrániť významnejšie množstvá liečiva z krvi.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: NNRTI (nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy), ATC kód: J05A G03
Mechanizmus účinku: Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitívny inhibítor HIV-1 reverznej transkriptázy (RT) a významne neinhibuje HIV-2 RT alebo bunkové DNA polymerázy (α, β, γ alebo δ).
Antivírusová aktivita: Voľná koncentrácia efavirenzu potrebná na dosiahnutie 90 až 95 % inhibície divokého typu alebo zidovudín-rezistentných laboratórnych a klinických izolátov in vitro sa pohybovala od 0,46 do 6,8 nM v lymfoblastoidných bunkových líniách, mononukleárnych bunkách z periférnej krvi (PBMCs) a kultúrach makrofágov/monocytov.
Rezistencia: Účinnosť efavirenzu v bunkových kultúrach proti variantám vírusu so substitúciami aminokyselín v polohe 48, 108, 179, 181 alebo 236 v RT alebo variantám so substitúciami aminokyselín v proteáze bola podobná ako účinnosť proti divokým typom vírusových kmeňov. Monosubstitúcie, ktoré spôsobili najvyššiu rezistenciu voči efavirenzu v bunkovej kultúre,
zodpovedali výmene leucínu za izoleucín v polohe 100 (L100I, 17- až 22-násobná rezistencia) a lyzínu za asparagín v polohe 103 (K103N, 18- až 33-násobná rezistencia). Viac ako 100-násobná strata vnímavosti sa pozorovala voči variantám HIV s expresiou K103N popri iných substitúciách aminokyselín v RT.
K103N bola najčastejšie pozorovaná substitúcia v RT v izolátoch vírusu od pacientov, u ktorých došlo k významnému opätovnému zvýšeniu vírusovej záťaže počas klinických štúdií s podávaním
efavirenzu v kombinácii s indinavirom alebo zidovudínom+lamivudínom. Táto mutácia sa pozorovala u 90 % pacientov užívajúcich efavirenz s virologickým zlyhaním. Pozorovali sa tiež substitúcie v RT
v polohe 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 alebo 225, aj keď v nižšej frekvencii a často len
v kombinácii s K103N. Typ substitúcií aminokyselín v RT súvisiaci s rezistenciou voči efavirenzu nemal žiadny vzťah k iným protivírusovým liekom podávaným v kombinácii s efavirenzom.
Skrížená rezistencia: Profil skríženej rezistencie efavirenzu, nevirapínu a delavirdínu v bunkovej kultúre preukázal, že substitúcia K103N prepožičiava stratu vnímavosti voči všetkým trom NNRTI. Dva z troch vyšetrených klinických izolátov rezistentných voči delavirdínu vykazovali skríženú rezistenciu voči efavirenzu a obsahovali substitúciu K103N. Tretí izolát, ktorý obsahoval substitúciu v polohe 236 RT, nevykazoval skríženú rezistenciu voči efavirenzu.
Izoláty vírusu získané z PBMCs pacientov zaradených do klinických štúdií efavirenzu, ktorí prejavovali známky zlyhania liečby (opakovaná záťaž vírusom), sa použili na hodnotenie vnímavosti voči NNRTI. Z trinástich izolátov, ktoré sa predtým hodnotili ako rezistentné voči efavirenzu, boli tiež
rezistentné voči nevirapínu a delavirdínu. V piatich z týchto izolátov rezistentných voči NNRTI sa zistila substitúcia K103N alebo zámena valínu za izoleucín v polohe 108 (V108I) v RT. Tri
z testovaných izolátov od pacientov, u ktorých zlyhala liečba efavirenzom, zostali aj naďalej citlivé na efavirenz v bunkovej kultúre a boli tiež citlivé na nevirapín a delavirdín.
Možnosť vzniku skríženej rezistencie medzi efavirenzom a PI je nízka, pretože ide o rozdielne cieľové enzýmy. Možnosť skríženej rezistencie medzi efavirenzom a NRTI je malá, keďže ide o rozdielne cieľové väzobné miesta a rozdielny mechanizmus účinku.
Farmakodynamické účinky
Efavirenz sa nesledoval v kontrolovaných štúdiách u pacientov s pokročilým štádiom ochorenia HIV, teda s počtom buniek CD4 <50 buniek/mm3, ani u pacientov, ktorí dostávali predtým PI alebo NNRTI. Klinické skúsenosti z kontrolovaných štúdií, v ktorých sa podávali kombinácie vrátane kombinácií
s didanozínom alebo zalcitabínom sú limitované.
Dve kontrolované štúdie (006 a ACTG 364) trvajúce približne jeden rok s podávaním efavirenzu
v kombinácii s NRTI a/alebo PI preukázali zníženie vírusovej záťaže pod hranicu merateľnosti testu a zvýšenie počtu CD4 lymfocytov tak u HIV-infikovaných pacientov, ktorí predtým nedostávali antiretrovírusovú terapiu, ako aj u tých, ktorí v minulosti dostávali NRTI. V štúdii 020 sa zistila podobná účinnosť u pacientov, ktorí v minulosti dostávali NRTI, počas 24 týždňov. V týchto štúdiách sa podával efavirenz v dávke 600 mg raz denne; dávka indinaviru bola 1 000 mg každých 8 hodín, ak sa podával súčasne s efavirenzom, a 800 mg každých 8 hodín, ak sa podával bez efavirenzu. Dávka nelfinaviru bola 750 mg trikrát denne. V každej z týchto štúdií sa podávali štandardné dávky NRTI každých 12 hodín.
Štúdia 006, randomizovaná, otvorená skúška, porovnávala efavirenz+zidovudín+lamivudín alebo efavirenz+indinavir s indinavirom+zidovudínom+lamivudínom u 1 266 pacientov, od ktorých sa vyžadovalo, že pred vstupom do štúdie nedostávali efavirenz, lamivudín, NNRTI a PI. Priemerný východiskový počet CD4 buniek bol 341 buniek/mm3 a priemerná východisková hladina HIV-RNA bola 60 250 kópií/ml. Výsledky účinnosti pre štúdiu 006 v podskupine 614 pacientov, ktorí boli zaradení počas najmenej 48 týždňov, sú uvedené v tabuľke 2. V analýze podielu pacientov raeagujúcich na liečbu (pacient, ktorý štúdiu neukončil je zaradený k tým, u ktorých liečba zlyhala
[NC=F]) sa pacienti, ktorí ukončili štúdiu predčasne z akéhokoľvek dôvodu a pacienti, u ktorých chýbala niektorá hodnota HIV-RNA z obdobia pred alebo po hodnote, ktorá presiahla hranicu kvantifikácie, berú, ako keby mali v čase, kedy sa malo urobiť chýbajúce meranie, HIV-RNA nad 50 alebo nad 400 kópií/ml.
Tabuľka 2: Výsledky účinnosti pre štúdiu 006
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu (NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti východiskovým počtom CD4 buniek
<400 kópií/ml
(95 % C.I.b)
<50 kópií/ml
(95 % C.I.b)
bunky/mm3 (S.E.M.c)
Liečebný režimd
n 48 týždňov 48 týždňov 48 týždňov
EFV+ZDV+
3TC
202 67 %
(60 %, 73 %)
62 %
(55 %, 69 %)
187 (11,8)
EFV+IDV 206 54 %
(47 %, 61 %)
48 %
(41 %, 55 %)
177 (11,3)
IDV+ZDV+
3TC
206 45 %
(38 %, 52 %)
40 %
(34 %, 47 %)
153 (12,3)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie.
b C.I., interval spoľahlivosti.
c S.E.M., štandardná chyba priemeru.
d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir.
Dlhodobé výsledky po 168 týždňoch štúdie 006 (160 pacientov ukončilo štúdiu s liečbou EFV+IDV,
196 pacientov s EFV+ZDV+3TC a 127 pacientov s IDV+ZDV+3TC) poukazujú na trvalosť odpovede podľa podielu pacientov s HIV-RNA <400 kópií/ml, HIV-RNA <50 kópií/ml a podľa priemernej zmeny počtu CD4 buniek oproti východiskovej hodnote.
Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020 sú uvedené v tabuľke 3. V štúdii ACTG 364 bolo zaradených 196 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. V štúdii 020 bolo zaradených 327 pacientov, ktorí boli liečení NRTI, ale nie PI alebo NNRTI. Lekári mohli zmeniť svojim pacientom režim NRTI pri vstupe do štúdie. Podiel pacientov reagujúcich na liečbu bol najvyšší u tých, ktorým boli zmenené NRTI.
Tabuľka 3: Výsledky účinnosti pre štúdie ACTG 364 a 020
Podiel pacientov reagujúcich na liečbu
(NC=Fa) Plazmatická HIV-RNA
Priemerná zmena oproti
východiskovým počtom
CD4 buniek
Číslo štúdie/ Liečebné režimyb Štúdia ACTG 364
48 týždňov
n % (95 % C.I.c) % (95 % C.I.) bunky/mm3 (S.E.M.d)
<500 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+NFV+NRTIs 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,9) EFV+NRTIs 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,0) NFV+NRTI 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,6)
Štúdia 020
24 týždňov
<400 kópií/ml <50 kópií/ml
EFV+IDV+NRTI IDV+NRTI
157 60
170 51
(52, 68) (43, 59)
49 (41, 58)
38 (30, 45)
104
77
(9,1) (9,9)
a NC=F, nedokončil=zlyhanie
b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudín; 3TC, lamivudín; IDV, indinavir; NRTI, nukleozidový inhibítor reverznej transkriptázy; NFV, nelfinavir.
c C.I., interval spoľahlivosti pre podiel reagujúcich pacientov.
d S.E.M., štandardná chyba priemeru.
--- neuskutočnené.
Pediatrická štúdia: ACTG 382 je prebiehajúca nekontrolovaná štúdia s 57 pediatrickými pacientmi (vo veku 3-16 rokov), ktorí už predtým dostávali NRTI, ktorá má charakterizovať farmakokinetiku, antivírusovú účinnosť a bezpečnosť efavirenzu podávaného v kombinácii s nelfinavirom (20-30 mg/kg trikrát denne) a jedným alebo viacerými NRTI. Počiatočná dávka efavirenzu bola ekvivalentom dávky
600 mg (upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti). Podiel pacientov reagujúcich na liečbu na základe analýzy NC=F percenta pacientov s hodnotou plazmatickej
HIV-RNA <400 kópií/ml v 48. týždni bol 60 % (95 %, C.I. 47, 72) a 53 % (C.I. 40, 66) na základe percenta pacientov s hodnotou plazmatickej HIV-RNA < 50 kópii/ml. Priemerný počet CD4 buniek stúpol oproti východiskovým hodnotám o 63±34,5 buniek/mm3. Trvanie odpovede bolo podobné ako u dospelých pacientov.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpcia: Maximálne koncentrácie efavirenzu v plazme 1,6-9,1 μM sa dosiahli do 5 hodín po podaní jednorazovej perorálnej dávky 100 mg až 1 600 mg neinfikovaným dobrovoľníkom. Dávkovo závislý vzostup Cmax a AUC sa pozoroval po dávkach až do 1 600 mg; vzostup nebol celkom proporcionálny, čo poukazuje na znížené vstrebávanie vyšších dávok. Po opakovanom podávaní sa čas dosiahnutia maximálnych koncentrácií v plazme (3-5 hodín) nezmenil a ustálené koncentrácie v plazme sa dosiahli za 6-7 dní.
U pacientov infikovaných HIV boli priemerná Cmax, priemerná Cmin a priemerná AUC v ustálenom stave lineárne pri 200 mg, 400 mg a 600 mg dennej dávke. U 35 pacientov užívajúcich efavirenz
600 mg denne bola Cmax v ustálenom stave 12,9±3,7 μM (29 %) [priemerná±SD (% C.V.)], Cmin
v ustálenom stave 5,6±3,2 μM (57 %) a AUC bola 184±73 μM·h (40 %).
Vplyv potravy: Keď bola podaná jednorazová dávka 600 mg efavirenzu filmom obalené tablety neinfikovaným dobrovoľníkom so stravou s vysokým obsahom tuku, boli zvýšené AUC o 28 %
(90 % C.I.: 22-33 %) a Cmax o 79 % (90 % C.I.: 58-102 %) v porovnaní s podaním nalačno (pozri časť
4.4).
Distribúcia: Efavirenz sa silne viaže (približne z 99,5-99,75 %) na bielkoviny ľudskej plazmy, najmä albumín. U pacientov infikovaných vírusom HIV-1 (n=9), ktorí dostávali efavirenz v dávke 200 až
600 mg raz denne počas najmenej jedného mesiaca, boli koncentrácie v cerebrospinálnom moku v rozsahu od 0,26 do 1,19 % (priemer 0,69 %) zodpovedajúcej plazmatickej koncentrácie. Tento pomer je približne 3-násobne vyšší ako frakcia efavirenzu v plazme neviazaná na bielkoviny (voľná).
Biotransformácia: Štúdie u ľudí a štúdie in vitro s mikrozómami ľudskej pečene preukázali, že efavirenz sa zásadne metabolizuje systémom cytochrómu P450 na hydroxylované metabolity, ktoré sa následne glukuronidujú. Tieto metabolity sú v podstate neúčinné na HIV-1. Štúdie in vitro ukazujú, že hlavné izoenzýmy zodpovedné za metabolizmus efavirenzu sú CYP3A4 a CYP2B6 a že efavirenz inhibuje izoenzýmy 2C9, 2C19 a 3A4 systému P450. V in vitro štúdiách efavirenz neinhiboval CYP2E1 a inhiboval CYP2D6 a CYP1A2, ale len v koncentráciách značne prevyšujúcich tie, ktoré sa dosahujú klinicky.
U pacientov s homozygotným genetickým variantom G516T izoenzýmu CYP2B6 môže byť plazmatická expozícia efavirenzu zvýšená. Klinické dôsledky takejto súvislosti nie sú známe. Nedá sa však vylúčiť možnosť zvýšenej frekvencie a závažnosti nežiaducich účinkov súvisiacich
s efavirenzom.
Zistilo sa, že efavirenz indukuje enzýmy P450, čo vedie k indukcii jeho vlastného metabolizmu.
U neinfikovaných dobrovoľníkov, ktorým sa podávali viacnásobné dávky 200-400 mg denne počas
10 dní, kumulácia nedosiahla očakávaný stupeň (bola o 22-42 % nižšia) a konečný polčas 40-55 hodín bol kratší (polčas po podaní jednorazovej dávky 52-76 hodín).
Eliminácia: Efavirenz má relatívne dlhý konečný polčas 52 až 76 hodín po podaní jednorazových dávok a 40-55 hodín po viacnásobných dávkach. Približne 14-34 % rádioaktívne značeného
efavirenzu sa vylúčilo do moču a menej ako 1 % dávky sa vylúčilo do moču ako nezmenený efavirenz.
U jediného sledovaného pacienta so závažným ochorením pečene (Child Pugh skóre C) bol polčas dvojnásobný, čo poukazuje na možnosť podstatne vyššieho stupňa kumulácie.
Farmakokinetika u detí: U 49 pediatrických pacientov, ktorí dostávali efavirenz v dávke ekvivalentnej
600 mg (dávka upravená podľa veľkosti tela vypočítanej na základe hmotnosti), bola hodnota Cmax v ustálenom stave 14,1 μM, hodnota Cmin v ustálenom stave 5,6 μM a hodnota AUC 216 μM·h. Farmakokinetika efavirenzu u detských pacientov bola podobná farmakokinetike u dospelých.
Pohlavie, rasa, starší jedinci: Zdá sa, že farmakokinetika efavirenzu je rovnaká u pacientov mužského a ženského pohlavia a u všetkých sledovaných rasových skupín. Aj keď obmedzené množstvo údajov naznačuje možnosť zvýšenej expozície efavirenzu u pacientov z Ázie a Tichomoria, nezdá sa, že by efavirenz znášali horšie. Farmakokinetické štúdie u starších osôb sa neuskutočnili.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Efavirenz nevykazoval v klasických testoch genotoxicity ani mutagénne ani klastogénne vlastnosti. Efavirenz spôsobil resorpcie plodov u potkanov. Malformácie sa pozorovali u 3 z 20
plodov/novorodených opíc druhu macacus, ktorých rodičia dostávali efavirenz v dávkach, ktorými sa
dosahovali koncentrácie efavirenzu v plazme podobné koncentráciám dosahovaným u ľudí. U jedného plodu sa vyskytla anencefalia a jednostranná anoftalmia so sekundárnym zväčšením jazyka, u ďalšieho plodu sa pozorovala mikroftalmia a u tretieho rázštep podnebia. U plodov potkanov a králikov, ktorým sa podával efavirenz, sa nepozorovali žiadne malformácie.
U makakov, ktorí dostávali efavirenz počas ≥1 roka v dávke, ktorá viedla k priemerným hodnotám AUC približne 2-násobne vyšším ako u ľudí po odporúčanej dávke, sa pozorovala biliárna hyperplázia. Po skončení podávania biliárna hyperplázia regredovala. U potkanov sa pozorovala biliárna fibróza. U niektorých opíc užívajúcich efavirenz ≥1 rok v dávkach dosahujúcich plazmatické hodnoty AUC 4- až 13-násobne vyššie ako u ľudí po odporúčanej dávke sa pozorovali prerušované kŕčovité záchvaty (pozri časti 4.4 a 4.8).
Štúdie karcinogenicity preukázali zvýšenie incidencie hepatálnych a pulmonálnych nádorov u samíc myší, ale nie u samcov. Mechanizmus tvorby nádorov a potenciálny význam pre ľudí nie je známy.
Štúdie karcinogenicity u samcov myší, u samcov a samíc potkanov boli negatívne. Zatiaľ čo karcinogénny potenciál u ľudí nie je známy, tieto údaje naznačujú, že klinický prínos efavirenzu preváži potenciálne karcinogénne riziko pre ľudí.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Jadro tablety
Sodná soľ kroskarmelózy Mikrokryštalická celulóza Nátriumlaurylsulfát Hyprolóza
Monohydrát laktózy
Magnéziumstearát
Filmový obal Hypromelóza (E464) Oxid titaničitý (E171) Makrogol 400
Žltý oxid železitý (E172) Karnaubský vosk
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
HDPE fľaše s uzáverom bezpečným pred deťmi. Fľaše s 90 filmom obalenými tabletami.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU
Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/111/011-fľaša
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 24. november 2006.
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 39
PO Box 581
2003 PC Haarlem
Holandsko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
• ĎALŠIE PODMIENKY
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí informovať Európsku komisiu o plánoch týkajúcich sa uvedenia lieku do obehu, ktorý bol povolený týmto rozhodnutím.
PSUR: Držiteľ rozhodnutia o registrácii bude pokračovať s predkladaním ročných PSUR-ov.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
TEXT NA VONKAJŠEJ ŠKATULI A ŠTÍTKU PRE FĽAŠKOVÉ BALENIE
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 50 mg tvrdé kapsuly
efavirenz
2. LIEČIVO
Každá tvrdá kapsula obsahuje: efavirenz 50 mg.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje: monohydrát laktózy.
Pre ďalšie informácie pozri písomnú informáciu pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tvrdých kapsúl
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/111/001
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
STOCRIN 50 mg kapsuly
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
TEXT NA VONKAJŠEJ ŠKATULI A ŠTÍTKU PRE FĽAŠKOVÉ BALENIE
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 100 mg tvrdé kapsuly
efavirenz
2. LIEČIVO
Každá tvrdá kapsula obsahuje: efavirenz 100 mg.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje: monohydrát laktózy.
Pre ďalšie informácie pozri písomnú informáciu pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 tvrdých kapsúl
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/111/002
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
STOCRIN 100 mg kaspuly
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
TEXT NA VONKAJŠEJ ŠKATULI A ŠTÍTKU PRE FĽAŠKOVÉ BALENIE TEXT NA VONKAJŠEJ ŠKATULI PRE BLISTROVÉ BALENIE
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 200 mg tvrdé kapsuly
efavirenz
2. LIEČIVO
Každá tvrdá kapsula obsahuje: efavirenz 200 mg.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje: monohydrát laktózy.
Pre ďalšie informácie pozri písomnú informáciu pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
90 tvrdých kapsúl: fľaša
42 x 1 tvrdých kapsúl: blister
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/111/003-fľaša
EU/1/99/111/004-blister
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
STOCRIN 200 mg kapsuly
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH A STRIPOCH
TEXT NA BLISTRI
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 200 mg kapsuly
efavirenz
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Ltd
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
TEXT NA VONKAJŠEJ ŠKATULI A ŠTÍTKU PRE FĽAŠKOVÉ BALENIE
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 30 mg/ml perorálny roztok
efavirenz
2. LIEČIVO
Každý ml obsahuje: efavirenz 30 mg.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
180 ml perorálneho roztoku
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
Perorálny roztok sa má použiť v priebehu jedného mesiaca po prvom otvorení fľaše.
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/111/005
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
STOCRIN 30 mg/ml
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
TEXT NA VONKAJŠEJ ŠKATULI A ŠTÍTKU PRE FĽAŠKOVÉ BALENIE TEXT NA VONKAJŠEJ ŠKATULI PRE BLISTROVÉ BALENIE
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 300 mg filmom obalené tablety
efavirenz
2. LIEČIVO
Každá filmom obalená tableta obsahuje: efavirenz 300 mg.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje: monohydrát laktózy.
Pre ďalšie informácie pozri písomnú informáciu pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
60 filmom obalených tabliet: fľaša
60 x 1 filmom obalených tabliet: blister
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/99/111/006-fľaša
EU/1/99/111/007-blister
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
STOCRIN 300 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH A STRIPOCH
TEXT NA BLISTRI
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 300 mg tablety
efavirenz
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Ltd
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
TEXT NA VONKAJŠEJ ŠKATULI A ŠTÍTKU PRE FĽAŠKOVÉ BALENIE TEXT NA VONKAJŠEJ ŠKATULI PRE BLISTROVÉ BALENIE
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 600 mg filmom obalené tablety
efavirenz
2. LIEČIVO
Každá filmom obalená tableta obsahuje: efavirenz 600 mg.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje: monohydrát laktózy.
Pre ďalšie informácie pozri písomnú informáciu pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet: fľaša
30 x 1 filmom obalených tabliet: blister
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/99/111/008-fľaša
EU/1/99/111/009-blister
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
STOCRIN 600 mg
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA BLISTROCH A STRIPOCH
TEXT NA BLISTRI
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 600 mg tablety
efavirenz
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Ltd
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
TEXT NA VONKAJŠEJ ŠKATULI A ŠTÍTKU PRE FĽAŠKOVÉ BALENIE
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 50 mg filmom obalené tablety
efavirenz
2. LIEČIVO
Každá filmom obalená tableta obsahuje: efavirenz 50 mg.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje: monohydrát laktózy.
Pre ďalšie informácie pozri písomnú informáciu pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
30 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/111/010
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
STOCRIN 50 mg tablety
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE A VNÚTORNOM OBALE
TEXT NA VONKAJŠEJ ŠKATULI A ŠTÍTKU PRE FĽAŠKOVÉ BALENIE
1. NÁZOV LIEKU
STOCRIN 200 mg filmom obalené tablety
efavirenz
2. LIEČIVO
Každá filmom obalená tableta obsahuje: efavirenz 200 mg.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje: monohydrát laktózy.
Pre ďalšie informácie pozri písomnú informáciu pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
90 filmom obalených tabliet
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Na vnútorné použitie.
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO
ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Merck Sharp & Dohme Limited
Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Veľká Británia
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/111/011
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
STOCRIN 200 mg tablety
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
STOCRIN 50 mg tvrdé kapsuly efavirenz
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je STOCRIN a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete STOCRIN
3. Ako užívať STOCRIN
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať STOCRIN
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE STOCRIN A NA ČO SA POUŽÍVA
STOCRIN patrí do skupiny antiretrovírusových liekov nazývaných nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI). Je to antiretrovírusový liek, ktorý pôsobí proti infekcii HIV tak, že znižuje množstvo vírusu v krvi.
Váš lekár Vám predpísal STOCRIN, pretože máte infekciu HIV. STOCRIN užívaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi znižuje množstvo vírusu v krvi.
2. SKÔR AKO UŽIJETE STOCRIN Neužívajte STOCRIN
• keď ste alergický (precitlivený) na efavirenz alebo niektorú z ďalších zložiek STOCRIN-u
(pozri pomocné látky). Ohľadom rady kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.
• keď v súčasnosti užívate nasledovné lieky: astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil alebo námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN-om môže viesť
k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• keď trpíte závažným ochorením pečene.
• Pacienti užívajúci STOCRIN nesmú užívať výrobky obsahujúce ľubovník bodkovaný
(Hypericum perforatum), pretože STOCRIN môže prestať správne pôsobiť.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní STOCRIN-u
• STOCRIN sa musí užívať spolu s inými liekmi, ktoré pôsobia proti vírusu HIV. Ak začnete užívať STOCRIN, pretože Vaša doterajšia liečba nezabránila rozmnožovaniu vírusu, súčasne musíte začať užívať aj ďalší liek, ktorý ste predtým neužívali.
• STOCRIN nedokáže vyliečiť infekciu HIV, a môžu sa u Vás aj naďalej prejavovať infekcie či iné choroby súvisiace s ochorením HIV. Počas užívania STOCRIN-u musíte zostať pod dohľadom svojho lekára.
• Nebolo preukázané, že by liečba STOCRIN-om dokázala znížiť riziko prenosu infekcie HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo nakazenej krvi.
• Informujte, prosím, Vášho lekára, ak máte anamnézu pečeňového ochorenia. Pacienti
s chronickou hepatitídou B alebo C, ktorí sú liečení antiretrovírusovou liečbou, majú zvýšené riziko závažného a potenciálne smrteľného pečeňového nežiaduceho účinku a vyžadujú krvné testy na kontrolu pečeňovej funkcie.
• U niektorých pacientov s pokročilou HIV infekciou (AIDS) a oportúnnou infekciou v anamnéze sa v krátkom čase po začatí liečby proti HIV môžu vyskytnúť známky alebo príznaky zápalu
z predošlých infekcií. Predpokladá sa, že tieto príznaky sú spôsobené zlepšením imunitnej
odpovede tela, ktorá mu umožňuje bojovať s infekciami, ktoré môžu byť prítomné bez akýchkoľvek zjavných príznakov. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie, prosím, informujte o tom okamžite svojho lekára.
• Prerozdelenie a nahromadenie alebo strata telesného tuku sa môže vyskytnúť u pacientov užívajúcich kombinovanú antiretrovírusovú liečbu. Kontaktujte svojho lekára, ak spozorujete zmeny v telesnom tuku.
• Informujte svojho lekára o všetkých minulých alebo súčasných zdravotných ťažkostiach vrátane alergií, záchvatov, duševných ochorení alebo užívania omamných látok a alkoholu. Informujte Vášho lekára aj o všetkých vitamínoch alebo doplnkoch výživy, ktoré v súčasnosti užívate,
ktoré ste užívali v nedávnej minulosti alebo ktoré plánujte užívať.
• U niektorých pacientov, ktorí sú liečení kombinovanou protivírusovou liečbou, sa môže rozvinúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej protivírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej hmotnosti. Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesť kĺbov (hlavne bedra, kolena a ramena) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, informujte, prosím, svojho lekára.
Používanie u detí
STOCRIN 50 mg tvrdé kapsuly môžu užívať deti vo veku 3 rokov a staršie, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly (pozri Ako užívať STOCRIN).
Užívanie iných liekov
• Medzi lieky, ktoré sa nesmú užívať súčasne so STOCRIN-om, patrí astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil a námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN- om môže viesť k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• Bežne odporúčaná dávka STOCRIN-u sa nesmie užívať s bežne odporúčanou dávkou vorikonazolu, lieku používaného na liečbu plesňových infekcií. STOCRIN môže znižovať účinnosť vorikonazolu. Vorikonazol zase môže zvyšovať výskyt vedľajších účinkov spojených s užívaním STOCRIN-u. Súčasne možno užívať zvýšenú dávku vorikonazolu a zníženú dávku efavirenzu, ale najprv sa musíte poradiť so svojím lekárom.
• STOCRIN možno užívať súčasne s mnohými liekmi, ktoré pacienti s infekciou HIV bežne užívajú. Patria sem inhibítory proteáz (PI), (napr. nelfinavir a indinavir) a nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI). Dávku indinaviru je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva súčasne so STOCRIN-om. Dávku atazanaviru v kombinácii s ritonavirom je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva so STOCRIN-om. Dávka lopinaviru/ritonaviru sa môže tiež zvýšiť, ak sa užíva so STOCRIN-om. Neodporúča sa užívať STOCRIN so samotným sachinavirom.
• Ak užívate antibiotikum klaritromycín, Váš lekár môže zvážiť predpísanie iného antibiotika. Ak užívate rifampicín, lekár Vám predpíše vyššiu dávku STOCRIN-u.
• Ak ste liečený metadónom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku metadónu.
• Ak ste liečený sertralínom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku sertralínu.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že itrakonazol (používaný na liečbu plesňových infekcií) bude menej účinný. Ak užívate itrakonazol, informujte o tom svojho lekára.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že karbamazepín (používaný na predchádzanie kŕčom) bude menej účinný. Taktiež karbamazepín môže znížiť účinok STOCRIN-u. Ak užívate karbamazepín, informujte o tom svojho lekára.
• Ak ste liečený atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom (liekmi znižujúcimi tuky, nazývanými tiež statíny), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku statínu.
• Ak ste liečený diltiazemom alebo podobnými liečivami (nazývanými blokátory kalciového kanála), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku blokátora kalciového kanála.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Užívanie STOCRIN-u s jedlom a nápojmi
Užívanie STOCRIN-u na prázdny žalúdok môže znížiť nežiaduce účinky.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, ihneď o tom informujte svojho lekára. Ak ste tehotná, užívajte STOCRIN len vtedy, ak Vy a Váš lekár rozhodnete, že je to bezpodmienečne potrebné.
U plodov zvierat a novorodencov žien, ktorým sa podával STOCRIN počas tehotenstva, sa vyskytli malformácie. Ženy, ktoré užívajú STOCRIN, by sa preto mali chrániť pred otehotnením. Ak ste žena, ktorá užíva STOCRIN, používajte spoľahlivú bariérovú antikoncepciu (napr. prezervatív) spolu
s inými metódami antikoncepcie vrátane perorálnej (tablety) alebo inej hormonálnej antikoncepcie
(napr. implantáty, injekcie).
Ak užívate STOCRIN, nesmiete dojčiť svoje dieťa.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Počas liečby STOCRIN-om boli hlásené závrat, porucha koncentrácie a ospalosť. Ak sa u Vás vyskytnú tieto príznaky, musíte sa vyvarovať vykonávaniu potenciálne nebezpečných činností, ako je vedenie motorových vozidiel alebo obsluha strojov.
Dôležité informácie o niektorých zložkách STOCRIN-u
Tento liek obsahuje 342 mg laktózy v každej 600-mg dennej dávke. Toto množstvo pravdepodobne nie je schopné vyvolať príznaky laktózovej intolerancie (neznášanlivosti mlieka).
Ak Vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých cukrov, kontaktujte svojho lekára skôr, ako užijete tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať STOCRIN perorálny roztok, ktorý neobsahuje laktózu.
3. AKO UŽÍVAŤ STOCRIN
Vždy užívajte STOCRIN presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
• STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok, najlepšie večer pred spaním. Prázdny žalúdok je bežne definovaný ako 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle.
• Dávka pre dospelých a deti s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo viac je 600 mg raz denne.
• Dávka pre deti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg je vypočítaná na základe telesnej hmotnosti a užíva sa raz denne, ako je uvedené nižšie:
Telesná hmotnosť
kg
STOCRIN
Dávka (mg)
13 až <15 200
15 až <20 250
20 až <25 300
25 až <32,5 350
32,5 až <40 400
• Dávku STOCRIN-u môže byť potrebné zvýšiť alebo znížiť, ak užívate aj iné lieky (pozri
Užívanie iných liekov).
O správnom dávkovaní Vás poučí lekár.
• STOCRIN sa musí užívať každý deň.
• STOCRIN sa nikdy nesmie užívať sám na liečbu HIV. STOCRIN sa musí vždy užívať
v kombinácii s inými liekmi proti HIV.
Ak užijete viac STOCRIN-u ako máte
Ak užijete príliš veľkú dávku STOCRIN-u, poraďte sa so svojím lekárom alebo v nemocnici.
Ak zabudnete užiť STOCRIN
Snažte sa nezabudnúť užiť liek. Ak však vynecháte jednu dávku, užite nasledujúcu dávku čo najskôr, neužite však dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak potrebujete pomoc pri plánovaní najlepšieho rozvrhu užívania lieku, poraďte sa s lekárom alebo lekárnikom.
Ak prestanete užívať STOCRIN
Keď sa Vám začne míňať zásoba STOCRIN-u, obstarajte si ďalší od svojho lekára alebo lekárnika. Je to veľmi dôležité, pretože ak prestanete užívať liek čo i len na krátku dobu, množstvo vírusu sa môže začať zvyšovať. Potom sa môže stať, že sa infekcia bude ťažšie liečiť.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, STOCRIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najvýznamnejšie nežiaduce účinky hlásené pri STOCRIN-e v kombinácii s inými liekmi pôsobiacimi proti HIV sú kožná vyrážka a príznaky zo strany nervového systému (pozri nižšie Poruchy nervového systému).
Ak sa u Vás vyvinie kožná vyrážka, poraďte sa so svojím lekárom, pretože niektoré druhy vyrážok môžu byť závažné. Vo väčšine prípadov však vyrážka zmizne bez akejkoľvek zmeny v liečbe STOCRIN-om. Pri liečbe STOCRIN-om sa vyrážka vyskytla častejšie u detí než u dospelých.
Príznaky zo strany nervového systému majú tendenciu vyskytovať sa pri prvom nasadení liečby, ale v priebehu niekoľkých týždňov užívania spravidla ustupujú. Ak sa u Vás takéto príznaky vyskytnú, lekár Vám môže odporučiť užívať STOCRIN večer pred spaním a na prázdny žalúdok. Niektorí pacienti majú závažnejšie príznaky, ktoré môžu ovplyvniť náladu alebo schopnosť jasne uvažovať (pozri nižšie Psychické poruchy). Niektorí pacienti skutočne spáchali samovraždu. Tieto ťažkosti sa častejšie vyskytujú u tých, ktorí majú v chorobopise duševné ochorenie. Ak sa u Vás počas užívania STOCRIN-u vyskytnú tieto príznaky alebo akékoľvek iné nežiaduce účinky, okamžite o tom informujte svojho lekára.
Nasledujúce termíny sa používajú na opis, ako často boli vedľajšie účinky hlásené. Veľmi časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 10 liečených pacientov)
Časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 zo 100 a menej než u 1 z 10 liečených pacientov)
Menej časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 1 000 a menej než u 1 zo 100 liečených pacientov)
Poruchy nervového systému
Časté: abnormálne sny, závrat, bolesť hlavy, porušená koncentrácia, nespavosť, ospanlivosť
Menej časté: kŕče, divné myšlienky
Ochorenia oka
Menej časté: rozmazané videnie
Poruchy tráviaceho traktu
Časté: bolesť brucha, nevoľnosť
Poruchy kože
Veľmi časté: vyrážka
Časté: svrbenie
Celkové ochorenia
Časté: únava
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: zväčšenie pŕs u mužov
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: depresia
Menej časté: zlostné správanie, samovražedné myšlienky
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže zapríčiniť zmeny v tvare tela v dôsledku zmien rozdelenia tuku. Tieto zmeny môžu zahŕňať stratu tuku z horných a dolných končatín a tváre, prírastok tuku
v oblasti brucha a vnútorných orgánov, zväčšenie prsníkov a nahromadenie tuku v oblasti šije („byvolí hrb“). Príčina a dlhodobé dôsledky týchto zmien na zdravotný stav v súčasnosti nie sú známe.
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže tiež zapríčiniť zvýšenie kyseliny mliečnej a cukru v krvi, hyperlipémiu (zvýšenie tukov v krvi) a inzulínovú rezistenciu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ STOCRIN
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte STOCRIN po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši a na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo STOCRIN obsahuje
• Každá STOCRIN tvrdá kapsula obsahuje 50 mg liečiva efavirenz.
• Ďalšie zložky prášku obsiahnutého v tvrdých kapsuliach sú: nátriumlaurylsulfát, monohydrát laktózy, magnéziumstearát a sodná soľ karboxymetylškrobu.
• Obal kapsuly obsahuje: želatínu, nátriumlaurylsulfát, žltý oxid železitý (E172), oxid titaničitý
(E171) a zrazený oxid kremičitý (E551).
• Kapsuly sú potlačené atramentom, ktorý obsahuje kyselinu karmínovú (E120), indigokarmín
(E132) a oxid titaničitý (E171).
Ako vyzerá STOCRIN a obsah balenia
STOCRIN 50 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú vo fľašiach po 30 kapsúl.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii Výrobca
Merck Sharp & Dohme Limited Merck Sharp & Dohme B.V. Hertford Road, Hoddesdon Waarderweg 39
Hertfordshire EN11 9BU Postbus 581
Veľká Británia 2003 PC Haarlem
Holandsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3740
info-msdbg@merck.com
Magyarország
MSD Magyarország Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc. Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta
A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 23 976100 medinfo_mt@merck.com
Danmark
Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42-0
Norge
MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6139 750 msdeesti@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme GmbH. Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +30 210 80091 11
Mailbox@vianex.gr
Polska
MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 57 00 informacao_doente@merck.com
France
Bristol-Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0) 810 410 500
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel:+4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +353 (1 800) 749 749
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel:+386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Merck Sharp & Dohme Ísland ehf
Simí: +354 520 8600
ISmail@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700
info_cyprus@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme” Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
STOCRIN 100 mg tvrdé kapsuly efavirenz
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je STOCRIN a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete STOCRIN
3. Ako užívať STOCRIN
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať STOCRIN
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE STOCRIN A NA ČO SA POUŽÍVA
STOCRIN patrí do skupiny antiretrovírusových liekov nazývaných nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI). Je to antiretrovírusový liek, ktorý pôsobí proti infekcii HIV tak, že znižuje množstvo vírusu v krvi.
Váš lekár Vám predpísal STOCRIN, pretože máte infekciu HIV. STOCRIN užívaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi znižuje množstvo vírusu v krvi.
2. SKÔR AKO UŽIJETE STOCRIN Neužívajte STOCRIN
• keď ste alergický (precitlivený) na efavirenz alebo niektorú z ďalších zložiek STOCRIN-u
(pozri pomocné látky). Ohľadom rady kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.
• keď v súčasnosti užívate nasledovné lieky: astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil alebo námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN-om môže viesť
k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• keď trpíte závažným ochorením pečene.
• Pacienti užívajúci STOCRIN nesmú užívať výrobky obsahujúce ľubovník bodkovaný
(Hypericum perforatum), pretože STOCRIN môže prestať správne pôsobiť.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní STOCRIN-u
• STOCRIN sa musí užívať spolu s inými liekmi, ktoré pôsobia proti vírusu HIV. Ak začnete užívať STOCRIN, pretože Vaša doterajšia liečba nezabránila rozmnožovaniu vírusu, súčasne musíte začať užívať aj ďalší liek, ktorý ste predtým neužívali.
• STOCRIN nedokáže vyliečiť infekciu HIV, a môžu sa u Vás aj naďalej prejavovať infekcie či iné choroby súvisiace s ochorením HIV. Počas užívania STOCRIN-u musíte zostať pod dohľadom svojho lekára.
• Nebolo preukázané, že by liečba STOCRIN-om dokázala znížiť riziko prenosu infekcie HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo nakazenej krvi.
• Informujte, prosím, Vášho lekára, ak máte anamnézu pečeňového ochorenia. Pacienti
s chronickou hepatitídou B alebo C, ktorí sú liečení antiretrovírusovou liečbou, majú zvýšené riziko závažného a potenciálne smrteľného pečeňového nežiaduceho účinku a vyžadujú krvné testy na kontrolu pečeňovej funkcie.
• U niektorých pacientov s pokročilou HIV infekciou (AIDS) a oportúnnou infekciou v anamnéze sa v krátkom čase po začatí liečby proti HIV môžu vyskytnúť známky alebo príznaky zápalu
z predošlých infekcií. Predpokladá sa, že tieto príznaky sú spôsobené zlepšením imunitnej
odpovede tela, ktorá mu umožňuje bojovať s infekciami, ktoré môžu byť prítomné bez akýchkoľvek zjavných príznakov. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie, prosím, informujte o tom okamžite svojho lekára.
• Prerozdelenie a nahromadenie alebo strata telesného tuku sa môže vyskytnúť u pacientov užívajúcich kombinovanú antiretrovírusovú liečbu. Kontaktujte svojho lekára, ak spozorujete zmeny v telesnom tuku.
• Informujte svojho lekára o všetkých minulých alebo súčasných zdravotných ťažkostiach vrátane alergií, záchvatov, duševných ochorení alebo užívania omamných látok a alkoholu. Informujte Vášho lekára aj o všetkých vitamínoch alebo doplnkoch výživy, ktoré v súčasnosti užívate,
ktoré ste užívali v nedávnej minulosti alebo ktoré plánujte užívať.
• U niektorých pacientov, ktorí sú liečení kombinovanou protivírusovou liečbou, sa môže rozvinúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej protivírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej hmotnosti. Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesť kĺbov (hlavne bedra, kolena a ramena) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, informujte, prosím, svojho lekára.
Používanie u detí
STOCRIN 100 mg tvrdé kapsuly môžu užívať deti vo veku 3 rokov a staršie, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly (pozri Ako užívať STOCRIN).
Užívanie iných liekov
• Medzi lieky, ktoré sa nesmú užívať súčasne so STOCRIN-om, patrí astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil a námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN- om môže viesť k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• Bežne odporúčaná dávka STOCRIN-u sa nesmie užívať s bežne odporúčanou dávkou vorikonazolu, lieku používaného na liečbu plesňových infekcií. STOCRIN môže znižovať účinnosť vorikonazolu. Vorikonazol zase môže zvyšovať výskyt vedľajších účinkov spojených s užívaním STOCRIN-u. Súčasne možno užívať zvýšenú dávku vorikonazolu a zníženú dávku efavirenzu, ale najprv sa musíte poradiť so svojím lekárom.
• STOCRIN možno užívať súčasne s mnohými liekmi, ktoré pacienti s infekciou HIV bežne užívajú. Patria sem inhibítory proteáz (PI), (napr. nelfinavir a indinavir) a nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI). Dávku indinaviru je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva súčasne so STOCRIN-om. Dávku atazanaviru v kombinácii s ritonavirom je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva so STOCRIN-om. Dávka lopinaviru/ritonaviru sa môže tiež zvýšiť, ak sa užíva so STOCRIN-om. Neodporúča sa užívať STOCRIN so samotným sachinavirom.
• Ak užívate antibiotikum klaritromycín, Váš lekár môže zvážiť predpísanie iného antibiotika. Ak užívate rifampicín, lekár Vám predpíše vyššiu dávku STOCRIN-u.
• Ak ste liečený metadónom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku metadónu.
• Ak ste liečený sertralínom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku sertralínu.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že itrakonazol (používaný na liečbu plesňových infekcií) bude menej účinný. Ak užívate itrakonazol, informujte o tom svojho lekára.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že karbamazepín (používaný na predchádzanie kŕčom) bude menej účinný. Taktiež karbamazepín môže znížiť účinok STOCRIN-u. Ak užívate karbamazepín, informujte o tom svojho lekára.
• Ak ste liečený atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom (liekmi znižujúcimi tuky, nazývanými tiež statíny), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku statínu.
• Ak ste liečený diltiazemom alebo podobnými liečivami (nazývanými blokátory kalciového kanála), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku blokátora kalciového kanála.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Užívanie STOCRIN-u s jedlom a nápojmi
Užívanie STOCRIN-u na prázdny žalúdok môže znížiť nežiaduce účinky.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, ihneď o tom informujte svojho lekára. Ak ste tehotná, užívajte STOCRIN len vtedy, ak Vy a Váš lekár rozhodnete, že je to bezpodmienečne potrebné.
U plodov zvierat a novorodencov žien, ktorým sa podával STOCRIN počas tehotenstva, sa vyskytli malformácie. Ženy, ktoré užívajú STOCRIN, by sa preto mali chrániť pred otehotnením. Ak ste žena, ktorá užíva STOCRIN, používajte spoľahlivú bariérovú antikoncepciu (napr. prezervatív) spolu
s inými metódami antikoncepcie vrátane perorálnej (tablety) alebo inej hormonálnej antikoncepcie
(napr. implantáty, injekcie).
Ak užívate STOCRIN, nesmiete dojčiť svoje dieťa.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Počas liečby STOCRIN-om boli hlásené závrat, porucha koncentrácie a ospalosť. Ak sa u Vás vyskytnú tieto príznaky, musíte sa vyvarovať vykonávaniu potenciálne nebezpečných činností, ako je vedenie motorových vozidiel alebo obsluha strojov.
Dôležité informácie o niektorých zložkách STOCRIN-u
Tento liek obsahuje 342 mg laktózy v každej 600-mg dennej dávke. Toto množstvo pravdepodobne nie je schopné vyvolať príznaky laktózovej intolerancie (neznášanlivosti mlieka).
Ak Vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých cukrov, kontaktujte svojho lekára skôr, ako užijete tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať STOCRIN perorálny roztok, ktorý neobsahuje laktózu.
3. AKO UŽÍVAŤ STOCRIN
Vždy užívajte STOCRIN presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
• STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok, najlepšie večer pred spaním. Prázdny žalúdok je bežne definovaný ako 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle.
• Dávka pre dospelých a deti s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo viac je 600 mg raz denne.
• Dávka pre deti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg je vypočítaná na základe telesnej hmotnosti a užíva sa raz denne, ako je uvedené nižšie:
Telesná hmotnosť
kg
STOCRIN
Dávka (mg)
13 až <15 200
15 až <20 250
20 až <25 300
25 až <32,5 350
32,5 až <40 400
• Dávku STOCRIN-u môže byť potrebné zvýšiť alebo znížiť, ak užívate aj iné lieky (pozri
Užívanie iných liekov).
O správnom dávkovaní Vás poučí lekár.
• STOCRIN sa musí užívať každý deň.
• STOCRIN sa nikdy nesmie užívať sám na liečbu HIV. STOCRIN sa musí vždy užívať
v kombinácii s inými liekmi proti HIV.
Ak užijete viac STOCRIN-u ako máte
Ak užijete príliš veľkú dávku STOCRIN-u, poraďte sa so svojím lekárom alebo v nemocnici.
Ak zabudnete užiť STOCRIN
Snažte sa nezabudnúť užiť liek. Ak však vynecháte jednu dávku, užite nasledujúcu dávku čo najskôr, neužite však dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak potrebujete pomoc pri plánovaní najlepšieho rozvrhu užívania lieku, poraďte sa s lekárom alebo lekárnikom.
Ak prestanete užívať STOCRIN
Keď sa Vám začne míňať zásoba STOCRIN-u, obstarajte si ďalší od svojho lekára alebo lekárnika. Je to veľmi dôležité, pretože ak prestanete užívať liek čo i len na krátku dobu, množstvo vírusu sa môže začať zvyšovať. Potom sa môže stať, že sa infekcia bude ťažšie liečiť.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, STOCRIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najvýznamnejšie nežiaduce účinky hlásené pri STOCRIN-e v kombinácii s inými liekmi pôsobiacimi proti HIV sú kožná vyrážka a príznaky zo strany nervového systému (pozri nižšie Poruchy nervového systému).
Ak sa u Vás vyvinie kožná vyrážka, poraďte sa so svojím lekárom, pretože niektoré druhy vyrážok môžu byť závažné. Vo väčšine prípadov však vyrážka zmizne bez akejkoľvek zmeny v liečbe STOCRIN-om. Pri liečbe STOCRIN-om sa vyrážka vyskytla častejšie u detí než u dospelých.
Príznaky zo strany nervového systému majú tendenciu vyskytovať sa pri prvom nasadení liečby, ale v priebehu niekoľkých týždňov užívania spravidla ustupujú. Ak sa u Vás takéto príznaky vyskytnú, lekár Vám môže odporučiť užívať STOCRIN večer pred spaním a na prázdny žalúdok. Niektorí pacienti majú závažnejšie príznaky, ktoré môžu ovplyvniť náladu alebo schopnosť jasne uvažovať (pozri nižšie Psychické poruchy). Niektorí pacienti skutočne spáchali samovraždu. Tieto ťažkosti sa častejšie vyskytujú u tých, ktorí majú v chorobopise duševné ochorenie. Ak sa u Vás počas užívania STOCRIN-u vyskytnú tieto príznaky alebo akékoľvek iné nežiaduce účinky, okamžite o tom informujte svojho lekára.
Nasledujúce termíny sa používajú na opis, ako často boli vedľajšie účinky hlásené. Veľmi časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 10 liečených pacientov)
Časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 zo 100 a menej než u 1 z 10 liečených pacientov)
Menej časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 1 000 a menej než u 1 zo 100 liečených pacientov)
Poruchy nervového systému
Časté: abnormálne sny, závrat, bolesť hlavy, porušená koncentrácia, nespavosť, ospanlivosť
Menej časté: kŕče, divné myšlienky
Ochorenia oka
Menej časté: rozmazané videnie
Poruchy tráviaceho traktu
Časté: bolesť brucha, nevoľnosť
Poruchy kože
Veľmi časté: vyrážka
Časté: svrbenie
Celkové ochorenia
Časté: únava
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: zväčšenie pŕs u mužov
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: depresia
Menej časté: zlostné správanie, samovražedné myšlienky
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže zapríčiniť zmeny v tvare tela v dôsledku zmien rozdelenia tuku. Tieto zmeny môžu zahŕňať stratu tuku z horných a dolných končatín a tváre, prírastok tuku
v oblasti brucha a vnútorných orgánov, zväčšenie prsníkov a nahromadenie tuku v oblasti šije („byvolí hrb“). Príčina a dlhodobé dôsledky týchto zmien na zdravotný stav v súčasnosti nie sú známe.
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže tiež zapríčiniť zvýšenie kyseliny mliečnej a cukru v krvi, hyperlipémiu (zvýšenie tukov v krvi) a inzulínovú rezistenciu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ STOCRIN
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte STOCRIN po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši a na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo STOCRIN obsahuje
• Každá STOCRIN tvrdá kapsula obsahuje 100 mg liečiva efavirenz.
• Ďalšie zložky prášku obsiahnutého v tvrdých kapsuliach sú: nátriumlaurylsulfát, monohydrát laktózy, magnéziumstearát a sodná soľ karboxymetylškrobu.
• Obal kapsuly obsahuje: želatínu, nátriumlaurylsulfát, oxid titaničitý (E171) a zrazený oxid kremičitý (E551).
• Kapsuly sú potlačené atramentom, ktorý obsahuje kyselinu karmínovú (E120), indigokarmín
(E132) a oxid titaničitý (E171).
Ako vyzerá STOCRIN a obsah balenia
STOCRIN 100 mg tvrdé kapsuly sa dodávajú vo fľašiach po 30 kapsúl.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii Výrobca
Merck Sharp & Dohme Limited Merck Sharp & Dohme B.V. Hertford Road, Hoddesdon Waarderweg 39
Hertfordshire EN11 9BU Postbus 581
Veľká Británia 2003 PC Haarlem
Holandsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3740
info-msdbg@merck.com
Magyarország
MSD Magyarország Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc. Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta
A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 23 976100 medinfo_mt@merck.com
Danmark
Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42-0
Norge
MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6139 750 msdeesti@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme GmbH. Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +30 210 80091 11
Mailbox@vianex.gr
Polska
MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 57 00 informacao_doente@merck.com
France
Bristol-Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0) 810 410 500
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel:+4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +353 (1 800) 749 749
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel:+386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Merck Sharp & Dohme Ísland ehf
Simí: +354 520 8600
ISmail@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700
info_cyprus@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme” Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
STOCRIN 200 mg tvrdé kapsuly efavirenz
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je STOCRIN a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete STOCRIN
3. Ako užívať STOCRIN
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať STOCRIN
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE STOCRIN A NA ČO SA POUŽÍVA
STOCRIN patrí do skupiny antiretrovírusových liekov nazývaných nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI). Je to antiretrovírusový liek, ktorý pôsobí proti infekcii HIV tak, že znižuje množstvo vírusu v krvi.
Váš lekár Vám predpísal STOCRIN, pretože máte infekciu HIV. STOCRIN užívaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi znižuje množstvo vírusu v krvi.
2. SKÔR AKO UŽIJETE STOCRIN Neužívajte STOCRIN
• keď ste alergický (precitlivený) na efavirenz alebo niektorú z ďalších zložiek STOCRIN-u
(pozri pomocné látky). Ohľadom rady kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.
• keď v súčasnosti užívate nasledovné lieky: astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil alebo námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN-om môže viesť
k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• keď trpíte závažným ochorením pečene.
• Pacienti užívajúci STOCRIN nesmú užívať výrobky obsahujúce ľubovník bodkovaný
(Hypericum perforatum), pretože STOCRIN môže prestať správne pôsobiť.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní STOCRIN-u
• STOCRIN sa musí užívať spolu s inými liekmi, ktoré pôsobia proti vírusu HIV. Ak začnete užívať STOCRIN, pretože Vaša doterajšia liečba nezabránila rozmnožovaniu vírusu, súčasne musíte začať užívať aj ďalší liek, ktorý ste predtým neužívali.
• STOCRIN nedokáže vyliečiť infekciu HIV, a môžu sa u Vás aj naďalej prejavovať infekcie či iné choroby súvisiace s ochorením HIV. Počas užívania STOCRIN-u musíte zostať pod dohľadom svojho lekára.
• Nebolo preukázané, že by liečba STOCRIN-om dokázala znížiť riziko prenosu infekcie HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo nakazenej krvi.
• Informujte, prosím, Vášho lekára, ak máte anamnézu pečeňového ochorenia. Pacienti
s chronickou hepatitídou B alebo C, ktorí sú liečení antiretrovírusovou liečbou, majú zvýšené riziko závažného a potenciálne smrteľného pečeňového nežiaduceho účinku a vyžadujú krvné testy na kontrolu pečeňovej funkcie.
• U niektorých pacientov s pokročilou HIV infekciou (AIDS) a oportúnnou infekciou v anamnéze sa v krátkom čase po začatí liečby proti HIV môžu vyskytnúť známky alebo príznaky zápalu
z predošlých infekcií. Predpokladá sa, že tieto príznaky sú spôsobené zlepšením imunitnej
odpovede tela, ktorá mu umožňuje bojovať s infekciami, ktoré môžu byť prítomné bez akýchkoľvek zjavných príznakov. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie, prosím, informujte o tom okamžite svojho lekára.
• Prerozdelenie a nahromadenie alebo strata telesného tuku sa môže vyskytnúť u pacientov užívajúcich kombinovanú antiretrovírusovú liečbu. Kontaktujte svojho lekára, ak spozorujete zmeny v telesnom tuku.
• Informujte svojho lekára o všetkých minulých alebo súčasných zdravotných ťažkostiach vrátane alergií, záchvatov, duševných ochorení alebo užívania omamných látok a alkoholu. Informujte Vášho lekára aj o všetkých vitamínoch alebo doplnkoch výživy, ktoré v súčasnosti užívate,
ktoré ste užívali v nedávnej minulosti alebo ktoré plánujte užívať.
• U niektorých pacientov, ktorí sú liečení kombinovanou protivírusovou liečbou, sa môže rozvinúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej protivírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej hmotnosti. Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesť kĺbov (hlavne bedra, kolena a ramena) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, informujte, prosím, svojho lekára.
Používanie u detí
STOCRIN 200 mg tvrdé kapsuly môžu užívať deti vo veku 3 rokov a staršie, ktoré sú schopné prehltnúť kapsuly (pozri Ako užívať STOCRIN).
Užívanie iných liekov
• Medzi lieky, ktoré sa nesmú užívať súčasne so STOCRIN-om, patrí astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil a námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN- om môže viesť k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• Bežne odporúčaná dávka STOCRIN-u sa nesmie užívať s bežne odporúčanou dávkou vorikonazolu, lieku používaného na liečbu plesňových infekcií. STOCRIN môže znižovať účinnosť vorikonazolu. Vorikonazol zase môže zvyšovať výskyt vedľajších účinkov spojených s užívaním STOCRIN-u. Súčasne možno užívať zvýšenú dávku vorikonazolu a zníženú dávku efavirenzu, ale najprv sa musíte poradiť so svojím lekárom.
• STOCRIN možno užívať súčasne s mnohými liekmi, ktoré pacienti s infekciou HIV bežne užívajú. Patria sem inhibítory proteáz (PI), (napr. nelfinavir a indinavir) a nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI). Dávku indinaviru je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva súčasne so STOCRIN-om. Dávku atazanaviru v kombinácii s ritonavirom je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva so STOCRIN-om. Dávka lopinaviru/ritonaviru sa môže tiež zvýšiť, ak sa užíva so STOCRIN-om. Neodporúča sa užívať STOCRIN so samotným sachinavirom.
• Ak užívate antibiotikum klaritromycín, Váš lekár môže zvážiť predpísanie iného antibiotika. Ak užívate rifampicín, lekár Vám predpíše vyššiu dávku STOCRIN-u.
• Ak ste liečený metadónom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku metadónu.
• Ak ste liečený sertralínom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku sertralínu.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že itrakonazol (používaný na liečbu plesňových infekcií) bude menej účinný. Ak užívate itrakonazol, informujte o tom svojho lekára.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že karbamazepín (používaný na predchádzanie kŕčom) bude menej účinný. Taktiež karbamazepín môže znížiť účinok STOCRIN-u. Ak užívate karbamazepín, informujte o tom svojho lekára.
• Ak ste liečený atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom (liekmi znižujúcimi tuky, nazývanými tiež statíny), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku statínu.
• Ak ste liečený diltiazemom alebo podobnými liečivami (nazývanými blokátory kalciového kanála), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku blokátora kalciového kanála.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Užívanie STOCRIN-u s jedlom a nápojmi
Užívanie STOCRIN-u na prázdny žalúdok môže znížiť nežiaduce účinky.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, ihneď o tom informujte svojho lekára. Ak ste tehotná, užívajte STOCRIN len vtedy, ak Vy a Váš lekár rozhodnete, že je to bezpodmienečne potrebné.
U plodov zvierat a novorodencov žien, ktorým sa podával STOCRIN počas tehotenstva, sa vyskytli malformácie. Ženy, ktoré užívajú STOCRIN, by sa preto mali chrániť pred otehotnením. Ak ste žena, ktorá užíva STOCRIN, používajte spoľahlivú bariérovú antikoncepciu (napr. prezervatív) spolu
s inými metódami antikoncepcie vrátane perorálnej (tablety) alebo inej hormonálnej antikoncepcie
(napr. implantáty, injekcie).
Ak užívate STOCRIN, nesmiete dojčiť svoje dieťa.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Počas liečby STOCRIN-om boli hlásené závrat, porucha koncentrácie a ospalosť. Ak sa u Vás vyskytnú tieto príznaky, musíte sa vyvarovať vykonávaniu potenciálne nebezpečných činností, ako je vedenie motorových vozidiel alebo obsluha strojov.
Dôležité informácie o niektorých zložkách STOCRIN-u
Tento liek obsahuje 342 mg laktózy v každej 600-mg dennej dávke. Toto množstvo pravdepodobne nie je schopné vyvolať príznaky laktózovej intolerancie (neznášanlivosti mlieka).
Ak Vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých cukrov, kontaktujte svojho lekára skôr, ako užijete tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať STOCRIN perorálny roztok, ktorý neobsahuje laktózu.
3. AKO UŽÍVAŤ STOCRIN
Vždy užívajte STOCRIN presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
• STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok, najlepšie večer pred spaním. Prázdny žalúdok je bežne definovaný ako 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle.
• Dávka pre dospelých a deti s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo viac je 600 mg raz denne.
• Dávka pre deti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg je vypočítaná na základe telesnej hmotnosti a užíva sa raz denne, ako je uvedené nižšie:
Telesná hmotnosť
kg
STOCRIN
Dávka (mg)
13 až <15 200
15 až <20 250
20 až <25 300
25 až <32,5 350
32,5 až <40 400
• Dávku STOCRIN-u môže byť potrebné zvýšiť alebo znížiť, ak užívate aj iné lieky (pozri
Užívanie iných liekov).
O správnom dávkovaní Vás poučí lekár.
• STOCRIN sa musí užívať každý deň.
• STOCRIN sa nikdy nesmie užívať sám na liečbu HIV. STOCRIN sa musí vždy užívať
v kombinácii s inými liekmi proti HIV.
Ak užijete viac STOCRIN-u ako máte
Ak užijete príliš veľkú dávku STOCRIN-u, poraďte sa so svojím lekárom alebo v nemocnici.
Ak zabudnete užiť STOCRIN
Snažte sa nezabudnúť užiť liek. Ak však vynecháte jednu dávku, užite nasledujúcu dávku čo najskôr, neužite však dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak potrebujete pomoc pri plánovaní najlepšieho rozvrhu užívania lieku, poraďte sa s lekárom alebo lekárnikom.
Ak prestanete užívať STOCRIN
Keď sa Vám začne míňať zásoba STOCRIN-u, obstarajte si ďalší od svojho lekára alebo lekárnika. Je to veľmi dôležité, pretože ak prestanete užívať liek čo i len na krátku dobu, množstvo vírusu sa môže začať zvyšovať. Potom sa môže stať, že sa infekcia bude ťažšie liečiť.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, STOCRIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najvýznamnejšie nežiaduce účinky hlásené pri STOCRIN-e v kombinácii s inými liekmi pôsobiacimi proti HIV sú kožná vyrážka a príznaky zo strany nervového systému (pozri nižšie Poruchy nervového systému).
Ak sa u Vás vyvinie kožná vyrážka, poraďte sa so svojím lekárom, pretože niektoré druhy vyrážok môžu byť závažné. Vo väčšine prípadov však vyrážka zmizne bez akejkoľvek zmeny v liečbe STOCRIN-om. Pri liečbe STOCRIN-om sa vyrážka vyskytla častejšie u detí než u dospelých.
Príznaky zo strany nervového systému majú tendenciu vyskytovať sa pri prvom nasadení liečby, ale v priebehu niekoľkých týždňov užívania spravidla ustupujú. Ak sa u Vás takéto príznaky vyskytnú, lekár Vám môže odporučiť užívať STOCRIN večer pred spaním a na prázdny žalúdok. Niektorí pacienti majú závažnejšie príznaky, ktoré môžu ovplyvniť náladu alebo schopnosť jasne uvažovať (pozri nižšie Psychické poruchy). Niektorí pacienti skutočne spáchali samovraždu. Tieto ťažkosti sa častejšie vyskytujú u tých, ktorí majú v chorobopise duševné ochorenie. Ak sa u Vás počas užívania STOCRIN-u vyskytnú tieto príznaky alebo akékoľvek iné nežiaduce účinky, okamžite o tom informujte svojho lekára.
Nasledujúce termíny sa používajú na opis, ako často boli vedľajšie účinky hlásené. Veľmi časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 10 liečených pacientov)
Časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 zo 100 a menej než u 1 z 10 liečených pacientov)
Menej časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 1 000 a menej než u 1 zo 100 liečených pacientov)
Poruchy nervového systému
Časté: abnormálne sny, závrat, bolesť hlavy, porušená koncentrácia, nespavosť, ospanlivosť
Menej časté: kŕče, divné myšlienky
Ochorenia oka
Menej časté: rozmazané videnie
Poruchy tráviaceho traktu
Časté: bolesť brucha, nevoľnosť
Poruchy kože
Veľmi časté: vyrážka
Časté: svrbenie
Celkové ochorenia
Časté: únava
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: zväčšenie pŕs u mužov
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: depresia
Menej časté: zlostné správanie, samovražedné myšlienky
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže zapríčiniť zmeny v tvare tela v dôsledku zmien rozdelenia tuku. Tieto zmeny môžu zahŕňať stratu tuku z horných a dolných končatín a tváre, prírastok tuku
v oblasti brucha a vnútorných orgánov, zväčšenie prsníkov a nahromadenie tuku v oblasti šije („byvolí hrb“). Príčina a dlhodobé dôsledky týchto zmien na zdravotný stav v súčasnosti nie sú známe.
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže tiež zapríčiniť zvýšenie kyseliny mliečnej a cukru v krvi, hyperlipémiu (zvýšenie tukov v krvi) a inzulínovú rezistenciu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ STOCRIN
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte STOCRIN po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši alebo blistri a na škatuli po
EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo STOCRIN obsahuje
• Každá STOCRIN tvrdá kapsula obsahuje 200 mg liečiva efavirenz.
• Ďalšie zložky prášku obsiahnutého v tvrdých kapsuliach sú: nátriumlaurylsulfát, monohydrát laktózy, magnéziumstearát a sodná soľ karboxymetylškrobu.
• Obal kapsuly obsahuje: želatínu, nátriumlaurylsulfát, žltý oxid železitý (E172) a zrazený oxid kremičitý (E551).
• Kapsuly sú potlačené atramentom, ktorý obsahuje kyselinu karmínovú (E120), indigokarmín
(E132) a oxid titaničitý (E171).
Ako vyzerá STOCRIN a obsah balenia
STOCRIN 200 mg kapsuly sa dodávajú vo fľašiach po 90 kapsúl a v baleniach obsahujúcich 42 x 1 kapsúl v hliníkových blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii Výrobca
Merck Sharp & Dohme Limited Merck Sharp & Dohme B.V. Hertford Road, Hoddesdon Waarderweg 39
Hertfordshire EN11 9BU Postbus 581
Veľká Británia 2003 PC Haarlem
Holandsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3740
info-msdbg@merck.com
Magyarország
MSD Magyarország Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc. Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta
A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 23 976100 medinfo_mt@merck.com
Danmark
Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42-0
Norge
MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6139 750 msdeesti@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme GmbH. Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +30 210 80091 11
Mailbox@vianex.gr
Polska
MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 57 00 informacao_doente@merck.com
France
Bristol-Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0) 810 410 500
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel:+4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +353 (1 800) 749 749
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel:+386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Merck Sharp & Dohme Ísland ehf
Simí: +354 520 8600
ISmail@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700
info_cyprus@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme” Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
STOCRIN 30 mg/ml perorálny roztok efavirenz
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je STOCRIN a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete STOCRIN
3. Ako užívať STOCRIN
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať STOCRIN
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE STOCRIN A NA ČO SA POUŽÍVA
STOCRIN patrí do skupiny antiretrovírusových liekov nazývaných nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI). Je to antiretrovírusový liek, ktorý pôsobí proti infekcii HIV tak, že znižuje množstvo vírusu v krvi.
Váš lekár Vám predpísal STOCRIN, pretože máte infekciu HIV. STOCRIN užívaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi znižuje množstvo vírusu v krvi.
2. SKÔR AKO UŽIJETE STOCRIN Neužívajte STOCRIN
• keď ste alergický (precitlivený) na efavirenz alebo niektorú z ďalších zložiek STOCRIN-u
(pozri pomocné látky). Ohľadom rady kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.
• keď v súčasnosti užívate nasledovné lieky: astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil alebo námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN-om môže viesť
k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• keď trpíte závažným ochorením pečene.
• Pacienti užívajúci STOCRIN nesmú užívať výrobky obsahujúce ľubovník bodkovaný
(Hypericum perforatum), pretože STOCRIN môže prestať správne pôsobiť.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní STOCRIN-u
• STOCRIN sa musí užívať spolu s inými liekmi, ktoré pôsobia proti vírusu HIV. Ak začnete užívať STOCRIN, pretože Vaša doterajšia liečba nezabránila rozmnožovaniu vírusu, súčasne musíte začať užívať aj ďalší liek, ktorý ste predtým neužívali.
• STOCRIN nedokáže vyliečiť infekciu HIV, a môžu sa u Vás aj naďalej prejavovať infekcie či iné choroby súvisiace s ochorením HIV. Počas užívania STOCRIN-u musíte zostať pod dohľadom svojho lekára.
• Nebolo preukázané, že by liečba STOCRIN-om dokázala znížiť riziko prenosu infekcie HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo nakazenej krvi.
• Informujte, prosím, Vášho lekára, ak máte anamnézu pečeňového ochorenia. Pacienti
s chronickou hepatitídou B alebo C, ktorí sú liečení antiretrovírusovou liečbou, majú zvýšené riziko závažného a potenciálne smrteľného pečeňového nežiaduceho účinku a vyžadujú krvné testy na kontrolu pečeňovej funkcie.
• U niektorých pacientov s pokročilou HIV infekciou (AIDS) a oportúnnou infekciou v anamnéze sa v krátkom čase po začatí liečby proti HIV môžu vyskytnúť známky alebo príznaky zápalu
z predošlých infekcií. Predpokladá sa, že tieto príznaky sú spôsobené zlepšením imunitnej
odpovede tela, ktorá mu umožňuje bojovať s infekciami, ktoré môžu byť prítomné bez akýchkoľvek zjavných príznakov. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie, prosím, informujte o tom okamžite svojho lekára.
• Prerozdelenie a nahromadenie alebo strata telesného tuku sa môže vyskytnúť u pacientov užívajúcich kombinovanú antiretrovírusovú liečbu. Kontaktujte svojho lekára, ak spozorujete zmeny v telesnom tuku.
• Informujte svojho lekára o všetkých minulých alebo súčasných zdravotných ťažkostiach vrátane alergií, záchvatov, duševných ochorení alebo užívania omamných látok a alkoholu. Informujte Vášho lekára aj o všetkých vitamínoch alebo doplnkoch výživy, ktoré v súčasnosti užívate,
ktoré ste užívali v nedávnej minulosti alebo ktoré plánujte užívať.
• U niektorých pacientov, ktorí sú liečení kombinovanou protivírusovou liečbou, sa môže rozvinúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej protivírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej hmotnosti. Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesť kĺbov (hlavne bedra, kolena a ramena) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, informujte, prosím, svojho lekára.
Používanie u detí
STOCRIN perorálny roztok môžu užívať deti vo veku 3 rokov a staršie (pozri Ako užívať STOCRIN).
Užívanie iných liekov
• Medzi lieky, ktoré sa nesmú užívať súčasne so STOCRIN-om, patrí astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil a námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN- om môže viesť k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• Bežne odporúčaná dávka STOCRIN-u sa nesmie užívať s bežne odporúčanou dávkou vorikonazolu, lieku používaného na liečbu plesňových infekcií. STOCRIN môže znižovať účinnosť vorikonazolu. Vorikonazol zase môže zvyšovať výskyt vedľajších účinkov spojených s užívaním STOCRIN-u. Súčasne možno užívať zvýšenú dávku vorikonazolu a zníženú dávku efavirenzu, ale najprv sa musíte poradiť so svojím lekárom.
• STOCRIN možno užívať súčasne s mnohými liekmi, ktoré pacienti s infekciou HIV bežne užívajú. Patria sem inhibítory proteáz (PI), (napr. nelfinavir a indinavir) a nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI). Dávku indinaviru je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva súčasne so STOCRIN-om. Dávku atazanaviru v kombinácii s ritonavirom je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva so STOCRIN-om. Dávka lopinaviru/ritonaviru sa môže tiež zvýšiť, ak sa užíva so STOCRIN-om. Neodporúča sa užívať STOCRIN so samotným sachinavirom.
• Ak užívate antibiotikum klaritromycín, Váš lekár môže zvážiť predpísanie iného antibiotika. Ak užívate rifampicín, lekár Vám predpíše vyššiu dávku STOCRIN-u.
• Ak ste liečený metadónom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku metadónu.
• Ak ste liečený sertralínom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku sertralínu.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že itrakonazol (používaný na liečbu plesňových infekcií) bude menej účinný. Ak užívate itrakonazol, informujte o tom svojho lekára.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že karbamazepín (používaný na predchádzanie kŕčom) bude menej účinný. Taktiež karbamazepín môže znížiť účinok STOCRIN-u. Ak užívate karbamazepín, informujte o tom svojho lekára.
• Ak ste liečený atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom (liekmi znižujúcimi tuky, nazývanými tiež statíny), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku statínu.
• Ak ste liečený diltiazemom alebo podobnými liečivami (nazývanými blokátory kalciového kanála), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku blokátora kalciového kanála.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, ihneď o tom informujte svojho lekára. Ak ste tehotná, užívajte STOCRIN len vtedy, ak Vy a Váš lekár rozhodnete, že je to bezpodmienečne potrebné.
U plodov zvierat a novorodencov žien, ktorým sa podával STOCRIN počas tehotenstva, sa vyskytli malformácie. Ženy, ktoré užívajú STOCRIN, by sa preto mali chrániť pred otehotnením. Ak ste žena, ktorá užíva STOCRIN, používajte spoľahlivú bariérovú antikoncepciu (napr. prezervatív) spolu
s inými metódami antikoncepcie vrátane perorálnej (tablety) alebo inej hormonálnej antikoncepcie
(napr. implantáty, injekcie).
Ak užívate STOCRIN, nesmiete dojčiť svoje dieťa.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Počas liečby STOCRIN-om boli hlásené závrat, porucha koncentrácie a ospalosť. Ak sa u Vás vyskytnú tieto príznaky, musíte sa vyvarovať vykonávaniu potenciálne nebezpečných činností, ako je vedenie motorových vozidiel alebo obsluha strojov.
3. AKO UŽÍVAŤ STOCRIN
Vždy užívajte STOCRIN presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
• STOCRIN perorálny roztok možno užívať nalačno alebo s jedlom.
• Dávka pre dospelých a deti s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo viac je 24 ml raz denne.
• Dávka pre deti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg je vypočítaná na základe telesnej hmotnosti a užíva sa raz denne, ako je uvedené nižšie:
Telesná hmotnosť STOCRIN perorálny roztok (30 mg/ml)
kg Dávka (ml)
Deti 3-<5 rokov Dospelí a deti vo veku 5
alebo viac rokov
13 až <15 12 9
15 až <20 13 10
20 až <25 15 12
25 až <32,5 17 15
32,5 to <40 - 17
≥ 40 - 24
• Dávku STOCRIN-u môže byť potrebné zvýšiť alebo znížiť, ak užívate aj iné lieky (pozri
Užívanie iných liekov).
Dávka perorálneho roztoku STOCRIN v mg nie je rovnaká ako pre STOCRIN tvrdé kapsuly alebo filmom obalené tablety. Váš lekár Vám dá pokyny o správnom dávkovaní.
• STOCRIN sa musí užívať každý deň.
• STOCRIN sa nikdy nemá užívať sám na liečbu HIV. STOCRIN sa musí vždy užívať
v kombinácii s inými liekmi proti HIV.
Dávku perorálneho roztoku STOCRIN je potrebné namerať pomocou ústnej striekačky priloženej v škatuľke.
• Pri prvom použití je potrebné nasadiť adaptér do hrdla fľaše. Predtým je potrebné odstrániť viečko bezpečné pre deti a fóliové tesnenie. Adaptér fľaše, ktorý už je pripevnený k tryske striekačky, sa dá potom nasadiť do hrdla fľaše a silno pritlačiť.
• Oddeľte striekačku od adaptéra. Adaptér by mal teraz presne zapadnúť
do hrdla tak, že viečko sa dá vymeniť bez odstránenia.
• Postavte fľaštičku rovno a vložte hrot striekačky do adaptéra na fľaši.
• Obráťte fľaštičku so striekačkou dnom smerom nahor. Fľaštičku
a striekačku držte pevne v jednej ruke a druhou vytiahnite piest mierne za značku požadovanej dávky. Ak sa v striekačke objavia vzduchové bubliny, držte fľaštičku ďalej v polohe dnom smerom nahor, pomaly
stlačte piest a znova ho vytiahnite. Opakujte tak dlho, až v striekačke 0
nie sú žiadne bubliny. 8
• Na presné odmeranie dávky držte fľaštičku stále hore dnom a pomaly
stláčajte piest tak dlho, až sa horná hrana čierneho prstenca (okraj najbližšie k hrotu striekačky) bude kryť s dávkou. Obráťte fľaštičku do správnej polohy a vyberte striekačku. Utrite adaptér a viečko správne nasaďte naspäť.
• Pred podaním dávky perorálneho roztoku musí pacient vzpriamene sedieť alebo stáť. Vložte hrot striekačky na kraj úst tak, aby mieril na líce. Pomaly tlačte piest, aby bolo možné prehĺtať. Rýchle vstrieknutie do úst by mohlo mať za následok udusenie.
Po použití vložte striekačku aspoň na jednu minútu do teplej mydlovej vody. Natiahnite teplú mydlovú
vodu do celej striekačky a potom striekačku úplne vyprázdnite. Opakujte aspoň trikrát. Vyberte piest z valca striekačky a obidve časti opláchnite v teplej tečúcej vode. Keď nie sú jednotlivé časti čisté, opakujte celý postup čistenia. Pred opakovaným zložením nechajte všetky časti dobre vyschnúť. Striekačku nevkladajte do umývačky riadov.
Ak užijete viac STOCRIN-u ako máte
Ak užijete príliš veľkú dávku STOCRIN-u, poraďte sa so svojím lekárom alebo v nemocnici.
Ak zabudnete užiť STOCRIN
Snažte sa nezabudnúť užiť liek. Ak však vynecháte jednu dávku, užite nasledujúcu dávku čo najskôr, neužite však dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak potrebujete pomoc pri plánovaní najlepšieho rozvrhu užívania lieku, poraďte sa s lekárom alebo lekárnikom.
Ak prestanete užívať STOCRIN
Keď sa Vám začne míňať zásoba STOCRIN-u, obstarajte si ďalší od svojho lekára alebo lekárnika. Je to veľmi dôležité, pretože ak prestanete užívať liek čo i len na krátku dobu, množstvo vírusu sa môže začať zvyšovať. Potom sa môže stať, že sa infekcia bude ťažšie liečiť.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, STOCRIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najvýznamnejšie nežiaduce účinky hlásené pri STOCRIN-e v kombinácii s inými liekmi pôsobiacimi proti HIV sú kožná vyrážka a príznaky zo strany nervového systému (pozri nižšie Poruchy nervového systému).
Ak sa u Vás vyvinie kožná vyrážka, poraďte sa so svojím lekárom, pretože niektoré druhy vyrážok môžu byť závažné. Vo väčšine prípadov však vyrážka zmizne bez akejkoľvek zmeny v liečbe STOCRIN-om. Pri liečbe STOCRIN-om sa vyrážka vyskytla častejšie u detí než u dospelých.
Príznaky zo strany nervového systému majú tendenciu vyskytovať sa pri prvom nasadení liečby, ale v priebehu niekoľkých týždňov užívania spravidla ustupujú. Ak sa u Vás takéto príznaky vyskytnú, lekár Vám môže odporučiť užívať STOCRIN večer pred spaním. Niektorí pacienti závažnejšie príznaky, ktoré môžu ovplyvniť náladu alebo schopnosť jasne uvažovať (pozri nižšie Psychické poruchy). Niektorí pacienti skutočne spáchali samovraždu. Tieto ťažkosti sa častejšie vyskytujú
u tých, ktorí majú v chorobopise duševné ochorenie. Ak sa u Vás počas užívania STOCRIN-u
vyskytnú tieto príznaky alebo akékoľvek iné nežiaduce účinky, okamžite o tom informujte svojho lekára.
U detí, ktoré užívali STOCRIN perorálny roztok a nelfinavir v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi, sa vyskytla hnačka.
Nasledujúce termíny sa používajú na opis, ako často boli vedľajšie účinky hlásené. Veľmi časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 10 liečených pacientov)
Časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 zo 100 a menej než u 1 z 10 liečených pacientov)
Menej časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 1 000 a menej než u 1 zo 100 liečených pacientov)
Poruchy nervového systému
Časté: abnormálne sny, závrat, bolesť hlavy, porušená koncentrácia, nespavosť, ospanlivosť
Menej časté: kŕče, divné myšlienky
Ochorenia oka
Menej časté: rozmazané videnie
Poruchy tráviaceho traktu
Časté: bolesť brucha, nevoľnosť
Poruchy kože
Veľmi časté: vyrážka
Časté: svrbenie
Celkové ochorenia
Časté: únava
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: zväčšenie pŕs u mužov
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: depresia
Menej časté: zlostné správanie, samovražedné myšlienky
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže zapríčiniť zmeny v tvare tela v dôsledku zmien rozdelenia tuku. Tieto zmeny môžu zahŕňať stratu tuku z horných a dolných končatín a tváre, prírastok tuku
v oblasti brucha a vnútorných orgánov, zväčšenie prsníkov a nahromadenie tuku v oblasti šije („byvolí hrb“). Príčina a dlhodobé dôsledky týchto zmien na zdravotný stav v súčasnosti nie sú známe.
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže tiež zapríčiniť zvýšenie kyseliny mliečnej a cukru v krvi, hyperlipémiu (zvýšenie tukov v krvi) a inzulínovú rezistenciu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ STOCRIN
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte STOCRIN po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši a na škatuli po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Fľaša STOCRIN-u perorálny roztok sa má použiť v priebehu jedného mesiaca po prvom otvorení. Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho
lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné
prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo STOCRIN obsahuje
• Každý ml STOCRIN-u perorálny roztok obsahuje 30 mg liečiva efavirenz.
• Ďalšie zložky sú: stredne nasýtené triacylglyceroly, kyselina benzoová (E210) a jahodovo- mätová príchuť.
Ako vyzerá STOCRIN a obsah balenia
STOCRIN 30 mg/ml perorálny roztok sa dodáva vo fľašiach s obsahom 180 ml.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii Výrobca
Merck Sharp & Dohme Limited Merck Sharp & Dohme B.V. Hertford Road, Hoddesdon Waarderweg 39
Hertfordshire EN11 9BU Postbus 581
Veľká Británia 2003 PC Haarlem
Holandsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3740
info-msdbg@merck.com
Magyarország
MSD Magyarország Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc. Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta
A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 23 976100 medinfo_mt@merck.com
Danmark
Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42-0
Norge
MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6139 750 msdeesti@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme GmbH. Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +30 210 80091 11
Mailbox@vianex.gr
Polska
MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 57 00 informacao_doente@merck.com
France
Bristol-Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0) 810 410 500
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel:+4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +353 (1 800) 749 749
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel:+386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Merck Sharp & Dohme Ísland ehf
Simí: +354 520 8600
ISmail@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700
info_cyprus@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme” Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
STOCRIN 300 mg filmom obalené tablety efavirenz
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je STOCRIN a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete STOCRIN
3. Ako užívať STOCRIN
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať STOCRIN
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE STOCRIN A NA ČO SA POUŽÍVA
STOCRIN patrí do skupiny antiretrovírusových liekov nazývaných nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI). Je to antiretrovírusový liek, ktorý pôsobí proti infekcii HIV tak, že znižuje množstvo vírusu v krvi.
Váš lekár Vám predpísal STOCRIN, pretože máte infekciu HIV. STOCRIN užívaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi znižuje množstvo vírusu v krvi.
2. SKÔR AKO UŽIJETE STOCRIN Neužívajte STOCRIN
• keď ste alergický (precitlivený) na efavirenz alebo niektorú z ďalších zložiek STOCRIN-u
(pozri pomocné látky). Ohľadom rady kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.
• keď v súčasnosti užívate nasledovné lieky: astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil alebo námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN-om môže viesť
k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• keď trpíte závažným ochorením pečene.
• Pacienti užívajúci STOCRIN nesmú užívať výrobky obsahujúce ľubovník bodkovaný
(Hypericum perforatum), pretože STOCRIN môže prestať správne pôsobiť.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní STOCRIN-u
• STOCRIN sa musí užívať spolu s inými liekmi, ktoré pôsobia proti vírusu HIV. Ak začnete užívať STOCRIN, pretože Vaša doterajšia liečba nezabránila rozmnožovaniu vírusu, súčasne musíte začať užívať aj ďalší liek, ktorý ste predtým neužívali.
• STOCRIN nedokáže vyliečiť infekciu HIV, a môžu sa u Vás aj naďalej prejavovať infekcie či iné choroby súvisiace s ochorením HIV. Počas užívania STOCRIN-u musíte zostať pod dohľadom svojho lekára.
• Nebolo preukázané, že by liečba STOCRIN-om dokázala znížiť riziko prenosu infekcie HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo nakazenej krvi.
• Informujte, prosím, Vášho lekára, ak máte anamnézu pečeňového ochorenia. Pacienti
s chronickou hepatitídou B alebo C, ktorí sú liečení antiretrovírusovou liečbou, majú zvýšené
riziko závažného a potenciálne smrteľného pečeňového nežiaduceho účinku a vyžadujú krvné testy na kontrolu pečeňovej funkcie.
• U niektorých pacientov s pokročilou HIV infekciou (AIDS) a oportúnnou infekciou v anamnéze sa v krátkom čase po začatí liečby proti HIV môžu vyskytnúť známky alebo príznaky zápalu
z predošlých infekcií. Predpokladá sa, že tieto príznaky sú spôsobené zlepšením imunitnej
odpovede tela, ktorá mu umožňuje bojovať s infekciami, ktoré môžu byť prítomné bez akýchkoľvek zjavných príznakov. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie, prosím, informujte o tom okamžite svojho lekára.
• Prerozdelenie a nahromadenie alebo strata telesného tuku sa môže vyskytnúť u pacientov užívajúcich kombinovanú antiretrovírusovú liečbu. Kontaktujte svojho lekára, ak spozorujete zmeny v telesnom tuku.
• Informujte svojho lekára o všetkých minulých alebo súčasných zdravotných ťažkostiach vrátane alergií, záchvatov, duševných ochorení alebo užívania omamných látok a alkoholu. Informujte Vášho lekára aj o všetkých vitamínoch alebo doplnkoch výživy, ktoré v súčasnosti užívate,
ktoré ste užívali v nedávnej minulosti alebo ktoré plánujte užívať.
• U niektorých pacientov, ktorí sú liečení kombinovanou protivírusovou liečbou, sa môže rozvinúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej protivírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej hmotnosti. Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesť kĺbov (hlavne bedra, kolena a ramena) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, informujte, prosím, svojho lekára.
Používanie u detí
STOCRIN 300 mg filmom obalené tablety môžu užívať deti vo veku 3 rokov a staršie, ktoré sú schopné prehltnúť tablety (pozri Ako užívať STOCRIN).
Užívanie iných liekov
• Medzi lieky, ktoré sa nesmú užívať súčasne so STOCRIN-om, patrí astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil a námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN- om môže viesť k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• Bežne odporúčaná dávka STOCRIN-u sa nesmie užívať s bežne odporúčanou dávkou vorikonazolu, lieku používaného na liečbu plesňových infekcií. STOCRIN môže znižovať účinnosť vorikonazolu. Vorikonazol zase môže zvyšovať výskyt vedľajších účinkov spojených s užívaním STOCRIN-u. Súčasne možno užívať zvýšenú dávku vorikonazolu a zníženú dávku efavirenzu, ale najprv sa musíte poradiť so svojím lekárom.
• STOCRIN možno užívať súčasne s mnohými liekmi, ktoré pacienti s infekciou HIV bežne užívajú. Patria sem inhibítory proteáz (PI), (napr. nelfinavir a indinavir) a nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI). Dávku indinaviru je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva súčasne so STOCRIN-om. Dávku atazanaviru v kombinácii s ritonavirom je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva so STOCRIN-om. Dávka lopinaviru/ritonaviru sa môže tiež zvýšiť, ak sa užíva so STOCRIN-om. Neodporúča sa užívať STOCRIN so samotným sachinavirom.
• Ak užívate antibiotikum klaritromycín, Váš lekár môže zvážiť predpísanie iného antibiotika. Ak užívate rifampicín, lekár Vám predpíše vyššiu dávku STOCRIN-u.
• Ak ste liečený metadónom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku metadónu.
• Ak ste liečený sertralínom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku sertralínu.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že itrakonazol (používaný na liečbu plesňových infekcií) bude menej účinný. Ak užívate itrakonazol, informujte o tom svojho lekára.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že karbamazepín (používaný na predchádzanie kŕčom) bude menej účinný. Taktiež karbamazepín môže znížiť účinok STOCRIN-u. Ak užívate karbamazepín, informujte o tom svojho lekára.
• Ak ste liečený atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom (liekmi znižujúcimi tuky, nazývanými tiež statíny), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku statínu.
• Ak ste liečený diltiazemom alebo podobnými liečivami (nazývanými blokátory kalciového kanála), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku blokátora kalciového kanála.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Užívanie STOCRIN-u s jedlom a nápojmi
Užívanie STOCRIN-u na prázdny žalúdok môže znížiť nežiaduce účinky.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, ihneď o tom informujte svojho lekára. Ak ste tehotná, užívajte STOCRIN len vtedy, ak Vy a Váš lekár rozhodnete, že je to bezpodmienečne potrebné.
U plodov zvierat a novorodencov žien, ktorým sa podával STOCRIN počas tehotenstva, sa vyskytli malformácie. Ženy, ktoré užívajú STOCRIN, by sa preto mali chrániť pred otehotnením. Ak ste žena, ktorá užíva STOCRIN, používajte spoľahlivú bariérovú antikoncepciu (napr. prezervatív) spolu
s inými metódami antikoncepcie vrátane perorálnej (tablety) alebo inej hormonálnej antikoncepcie
(napr. implantáty, injekcie).
Ak užívate STOCRIN, nesmiete dojčiť svoje dieťa.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Počas liečby STOCRIN-om boli hlásené závrat, porucha koncentrácie a ospalosť. Ak sa u Vás vyskytnú tieto príznaky, musíte sa vyvarovať vykonávaniu potenciálne nebezpečných činností, ako je vedenie motorových vozidiel alebo obsluha strojov.
Dôležité informácie o niektorých zložkách STOCRIN-u
Tento liek obsahuje 250 mg laktózy v každej 600-mg dennej dávke. Nie je pravdepodobné, že toto množstvo vyvolá príznaky laktózovej intolerancie (neznášanlivosti mlieka).
Ak Vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých cukrov, kontaktujte svojho lekára skôr, ako užijete tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať STOCRIN perorálny roztok, ktorý neobsahuje laktózu.
3. AKO UŽÍVAŤ STOCRIN
Vždy užívajte STOCRIN presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Tabletu sa odporúča prehltnúť
v celku, s vodou. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
• STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok, najlepšie večer pred spaním. Prázdny žalúdok je bežne definovaný ako 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle.
• Dávka pre dospelých a deti s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo viac je 600 mg raz denne.
• Dávka pre deti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg je vypočítaná na základe telesnej hmotnosti a užíva sa raz denne, ako je uvedené nižšie:
Telesná hmotnosť
kg
STOCRIN
Dávka (mg)*
13 až <15 200
15 až <20 250
20 až <25 300
25 až <32,5 350
32,5 až <40 400
* K dispozícii sú STOCRIN 50 mg, 200 mg a 600 mg filmom obalené tablety.
• Dávku STOCRIN-u môže byť potrebné zvýšiť alebo znížiť, ak užívate aj iné lieky (pozri
Užívanie iných liekov).
O správnom dávkovaní Vás poučí lekár.
• STOCRIN sa musí užívať každý deň.
• STOCRIN sa nikdy nemá užívať sám na liečbu HIV. STOCRIN sa musí vždy užívať
v kombinácii s inými liekmi proti HIV.
Ak užijete viac STOCRIN-u ako máte
Ak užijete príliš veľkú dávku STOCRIN-u, poraďte sa so svojím lekárom alebo v nemocnici.
Ak zabudnete užiť STOCRIN
Snažte sa nezabudnúť užiť liek. Ak však vynecháte jednu dávku, užite nasledujúcu dávku čo najskôr, neužite však dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak potrebujete pomoc pri plánovaní najlepšieho rozvrhu užívania lieku, poraďte sa s lekárom alebo lekárnikom.
Ak prestanete užívať STOCRIN
Keď sa Vám začne míňať zásoba STOCRIN-u, obstarajte si ďalší od svojho lekára alebo lekárnika. Je to veľmi dôležité, pretože ak prestanete užívať liek čo i len na krátku dobu, množstvo vírusu sa môže začať zvyšovať. Potom sa môže stať, že sa infekcia bude ťažšie liečiť.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, STOCRIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najvýznamnejšie nežiaduce účinky hlásené pri STOCRIN-e v kombinácii s inými liekmi pôsobiacimi proti HIV sú kožná vyrážka a príznaky zo strany nervového systému (pozri nižšie Poruchy nervového systému).
Ak sa u Vás vyvinie kožná vyrážka, poraďte sa so svojím lekárom, pretože niektoré druhy vyrážok môžu byť závažné. Vo väčšine prípadov však vyrážka zmizne bez akejkoľvek zmeny v liečbe STOCRIN-om. Pri liečbe STOCRIN-om sa vyrážka vyskytla častejšie u detí než u dospelých.
Príznaky zo strany nervového systému majú tendenciu vyskytovať sa pri prvom nasadení liečby, ale v priebehu niekoľkých týždňov užívania spravidla ustupujú. Ak sa u Vás takéto príznaky vyskytnú, lekár Vám môže odporučiť užívať STOCRIN večer pred spaním a na prázdny žalúdok. Niektorí pacienti majú závažnejšie príznaky, ktoré môžu ovplyvniť náladu alebo schopnosť jasne uvažovať (pozri nižšie Psychické poruchy). Niektorí pacienti skutočne spáchali samovraždu. Tieto ťažkosti sa častejšie vyskytujú u tých, ktorí majú v chorobopise duševné ochorenie. Ak sa u Vás počas užívania STOCRIN-u vyskytnú tieto príznaky alebo akékoľvek iné nežiaduce účinky, okamžite o tom informujte svojho lekára.
Nasledujúce termíny sa používajú na opis, ako často boli vedľajšie účinky hlásené. Veľmi časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 10 liečených pacientov)
Časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 zo 100 a menej než u 1 z 10 liečených pacientov)
Menej časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 1 000 a menej než u 1 zo 100 liečených pacientov)
Poruchy nervového systému
Časté: abnormálne sny, závrat, bolesť hlavy, porušená koncentrácia, nespavosť, ospanlivosť
Menej časté: kŕče, divné myšlienky
Ochorenia oka
Menej časté: rozmazané videnie
Poruchy tráviaceho traktu
Časté: bolesť brucha, nevoľnosť
Poruchy kože
Veľmi časté: vyrážka
Časté: svrbenie
Celkové ochorenia
Časté: únava
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: zväčšenie pŕs u mužov
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: depresia
Menej časté: zlostné správanie, samovražedné myšlienky
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže zapríčiniť zmeny v tvare tela v dôsledku zmien rozdelenia tuku. Tieto zmeny môžu zahŕňať stratu tuku z horných a dolných končatín a tváre, prírastok tuku
v oblasti brucha a vnútorných orgánov, zväčšenie prsníkov a nahromadenie tuku v oblasti šije („byvolí
hrb“). Príčina a dlhodobé dôsledky týchto zmien na zdravotný stav v súčasnosti nie sú známe.
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže tiež zapríčiniť zvýšenie kyseliny mliečnej a cukru v krvi, hyperlipémiu (zvýšenie tukov v krvi) a inzulínovú rezistenciu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ STOCRIN
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte STOCRIN po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši alebo blistri a na škatuli po
EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo STOCRIN obsahuje
• Každá STOCRIN filmom obalená tableta obsahuje 300 mg liečiva efavirenz.
• Ďalšie zložky jadra tablety sú: sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, nátriumlaurylsulfát, hyprolóza, monohydrát laktózy a magnéziumstearát.
• Filmový obal obsahuje: hypromelózu (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 400
a karnaubský vosk.
• Tablety sú potlačené atramentom, ktorý obsahuje hypromelózu (E464), propylénglykol, kyselinu karmínovú (E120), indigokarmín (E132) a oxid titaničitý (E171).
Ako vyzerá STOCRIN a obsah balenia
STOCRIN 300 mg filmom obalené tablety sa dodávajú vo fľašiach po 60 tabliet a v baleniach obsahujúcich 60 x 1 tabliet v hliníkových blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii Výrobca
Merck Sharp & Dohme Limited Merck Sharp & Dohme B.V. Hertford Road, Hoddesdon Waarderweg 39
Hertfordshire EN11 9BU Postbus 581
Veľká Británia 2003 PC Haarlem
Holandsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3740
info-msdbg@merck.com
Magyarország
MSD Magyarország Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc. Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta
A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 23 976100 medinfo_mt@merck.com
Danmark
Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42-0
Norge
MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6139 750 msdeesti@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme GmbH. Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +30 210 80091 11
Mailbox@vianex.gr
Polska
MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 57 00 informacao_doente@merck.com
France
Bristol-Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0) 810 410 500
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel:+4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +353 (1 800) 749 749
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel:+386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Merck Sharp & Dohme Ísland ehf
Simí: +354 520 8600
ISmail@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700
info_cyprus@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme” Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
STOCRIN 600 mg filmom obalené tablety efavirenz
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je STOCRIN a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete STOCRIN
3. Ako užívať STOCRIN
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať STOCRIN
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE STOCRIN A NA ČO SA POUŽÍVA
STOCRIN patrí do skupiny antiretrovírusových liekov nazývaných nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI). Je to antiretrovírusový liek, ktorý pôsobí proti infekcii HIV tak, že znižuje množstvo vírusu v krvi.
Váš lekár Vám predpísal STOCRIN, pretože máte infekciu HIV. STOCRIN užívaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi znižuje množstvo vírusu v krvi.
2. SKÔR AKO UŽIJETE STOCRIN Neužívajte STOCRIN
• keď ste alergický (precitlivený) na efavirenz alebo niektorú z ďalších zložiek STOCRIN-u
(pozri pomocné látky). Ohľadom rady kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.
• keď v súčasnosti užívate nasledovné lieky: astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil alebo námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN-om môže viesť
k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• keď trpíte závažným ochorením pečene.
• Pacienti užívajúci STOCRIN nesmú užívať výrobky obsahujúce ľubovník bodkovaný
(Hypericum perforatum), pretože STOCRIN môže prestať správne pôsobiť.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní STOCRIN-u
• STOCRIN sa musí užívať spolu s inými liekmi, ktoré pôsobia proti vírusu HIV. Ak začnete užívať STOCRIN, pretože Vaša doterajšia liečba nezabránila rozmnožovaniu vírusu, súčasne musíte začať užívať aj ďalší liek, ktorý ste predtým neužívali.
• STOCRIN nedokáže vyliečiť infekciu HIV, a môžu sa u Vás aj naďalej prejavovať infekcie či iné choroby súvisiace s ochorením HIV. Počas užívania STOCRIN-u musíte zostať pod dohľadom svojho lekára.
• Nebolo preukázané, že by liečba STOCRIN-om dokázala znížiť riziko prenosu infekcie HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo nakazenej krvi.
• Informujte, prosím, Vášho lekára, ak máte anamnézu pečeňového ochorenia. Pacienti
s chronickou hepatitídou B alebo C, ktorí sú liečení antiretrovírusovou liečbou, majú zvýšené
riziko závažného a potenciálne smrteľného pečeňového nežiaduceho účinku a vyžadujú krvné testy na kontrolu pečeňovej funkcie.
• U niektorých pacientov s pokročilou HIV infekciou (AIDS) a oportúnnou infekciou v anamnéze sa v krátkom čase po začatí liečby proti HIV môžu vyskytnúť známky alebo príznaky zápalu
z predošlých infekcií. Predpokladá sa, že tieto príznaky sú spôsobené zlepšením imunitnej
odpovede tela, ktorá mu umožňuje bojovať s infekciami, ktoré môžu byť prítomné bez akýchkoľvek zjavných príznakov. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie, prosím, informujte o tom okamžite svojho lekára.
• Prerozdelenie a nahromadenie alebo strata telesného tuku sa môže vyskytnúť u pacientov užívajúcich kombinovanú antiretrovírusovú liečbu. Kontaktujte svojho lekára, ak spozorujete zmeny v telesnom tuku.
• Informujte svojho lekára o všetkých minulých alebo súčasných zdravotných ťažkostiach vrátane alergií, záchvatov, duševných ochorení alebo užívania omamných látok a alkoholu. Informujte Vášho lekára aj o všetkých vitamínoch alebo doplnkoch výživy, ktoré v súčasnosti užívate,
ktoré ste užívali v nedávnej minulosti alebo ktoré plánujte užívať.
• U niektorých pacientov, ktorí sú liečení kombinovanou protivírusovou liečbou, sa môže rozvinúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej protivírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej hmotnosti. Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesť kĺbov (hlavne bedra, kolena a ramena) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, informujte, prosím, svojho lekára.
Používanie u detí
STOCRIN 600 mg filmom obalené tablety môžu užívať deti vo veku 3 rokov a staršie, ktoré sú schopné prehltnúť tablety (pozri Ako užívať STOCRIN).
Užívanie iných liekov
• Medzi lieky, ktoré sa nesmú užívať súčasne so STOCRIN-om, patrí astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil a námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN- om môže viesť k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• Bežne odporúčaná dávka STOCRIN-u sa nesmie užívať s bežne odporúčanou dávkou vorikonazolu, lieku používaného na liečbu plesňových infekcií. STOCRIN môže znižovať účinnosť vorikonazolu. Vorikonazol zase môže zvyšovať výskyt vedľajších účinkov spojených s užívaním STOCRIN-u. Súčasne možno užívať zvýšenú dávku vorikonazolu a zníženú dávku efavirenzu, ale najprv sa musíte poradiť so svojím lekárom.
• STOCRIN možno užívať súčasne s mnohými liekmi, ktoré pacienti s infekciou HIV bežne užívajú. Patria sem inhibítory proteáz (PI), (napr. nelfinavir a indinavir) a nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI). Dávku indinaviru je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva súčasne so STOCRIN-om. Dávku atazanaviru v kombinácii s ritonavirom je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva so STOCRIN-om. Dávka lopinaviru/ritonaviru sa môže tiež zvýšiť, ak sa užíva so STOCRIN-om. Neodporúča sa užívať STOCRIN so samotným sachinavirom.
• Ak užívate antibiotikum klaritromycín, Váš lekár môže zvážiť predpísanie iného antibiotika. Ak užívate rifampicín, lekár Vám predpíše vyššiu dávku STOCRIN-u.
• Ak ste liečený metadónom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku metadónu.
• Ak ste liečený sertralínom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku sertralínu.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že itrakonazol (používaný na liečbu plesňových infekcií) bude menej účinný. Ak užívate itrakonazol, informujte o tom svojho lekára.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že karbamazepín (používaný na predchádzanie kŕčom) bude menej účinný. Taktiež karbamazepín môže znížiť účinok STOCRIN-u. Ak užívate karbamazepín, informujte o tom svojho lekára.
• Ak ste liečený atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom (liekmi znižujúcimi tuky, nazývanými tiež statíny), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku statínu.
• Ak ste liečený diltiazemom alebo podobnými liečivami (nazývanými blokátory kalciového kanála), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku blokátora kalciového kanála.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Užívanie STOCRIN-u s jedlom a nápojmi
Užívanie STOCRIN-u na prázdny žalúdok môže znížiť nežiaduce účinky.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, ihneď o tom informujte svojho lekára. Ak ste tehotná, užívajte STOCRIN len vtedy, ak Vy a Váš lekár rozhodnete, že je to bezpodmienečne potrebné.
U plodov zvierat a novorodencov žien, ktorým sa podával STOCRIN počas tehotenstva, sa vyskytli malformácie. Ženy, ktoré užívajú STOCRIN, by sa preto mali chrániť pred otehotnením. Ak ste žena, ktorá užíva STOCRIN, používajte spoľahlivú bariérovú antikoncepciu (napr. prezervatív) spolu
s inými metódami antikoncepcie vrátane perorálnej (tablety) alebo inej hormonálnej antikoncepcie
(napr. implantáty, injekcie).
Ak užívate STOCRIN, nesmiete dojčiť svoje dieťa.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Počas liečby STOCRIN-om boli hlásené závrat, porucha koncentrácie a ospalosť. Ak sa u Vás vyskytnú tieto príznaky, musíte sa vyvarovať vykonávaniu potenciálne nebezpečných činností, ako je vedenie motorových vozidiel alebo obsluha strojov.
Dôležité informácie o niektorých zložkách STOCRIN-u
Tento liek obsahuje 250 mg laktózy v každej 600-mg dennej dávke. Nie je pravdepodobné, že toto množstvo vyvolá príznaky laktózovej intolerancie (neznášanlivosti mlieka).
Ak Vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých cukrov, kontaktujte svojho lekára skôr, ako užijete tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať STOCRIN perorálny roztok, ktorý neobsahuje laktózu.
3. AKO UŽÍVAŤ STOCRIN
Vždy užívajte STOCRIN presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Tabletu sa odporúča prehltnúť
v celku, s vodou. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
• STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok, najlepšie večer pred spaním. Prázdny žalúdok je bežne definovaný ako 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle.
• Dávka pre dospelých a deti s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo viac je 600 mg raz denne.
• Dávka pre deti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg je vypočítaná na základe telesnej hmotnosti a užíva sa raz denne, ako je uvedené nižšie:
Telesná hmotnosť
kg
STOCRIN
Dávka (mg)*
13 až <15 200
15 až <20 250
20 až <25 300
25 až <32,5 350
32,5 až <40 400
* K dispozícii sú STOCRIN 50 mg, 200 mg a 600 mg filmom obalené tablety.
• Dávku STOCRIN-u môže byť potrebné zvýšiť alebo znížiť, ak užívate aj iné lieky (pozri
Užívanie iných liekov).
O správnom dávkovaní Vás poučí lekár.
• STOCRIN sa musí užívať každý deň.
• STOCRIN sa nikdy nemá užívať sám na liečbu HIV. STOCRIN sa musí vždy užívať
v kombinácii s inými liekmi proti HIV.
Ak užijete viac STOCRIN-u ako máte
Ak užijete príliš veľkú dávku STOCRIN-u, poraďte sa so svojím lekárom alebo v nemocnici.
Ak zabudnete užiť STOCRIN
Snažte sa nezabudnúť užiť liek. Ak však vynecháte jednu dávku, užite nasledujúcu dávku čo najskôr, neužite však dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak potrebujete pomoc pri plánovaní najlepšieho rozvrhu užívania lieku, poraďte sa s lekárom alebo lekárnikom.
Ak prestanete užívať STOCRIN
Keď sa Vám začne míňať zásoba STOCRIN-u, obstarajte si ďalší od svojho lekára alebo lekárnika. Je to veľmi dôležité, pretože ak prestanete užívať liek čo i len na krátku dobu, množstvo vírusu sa môže začať zvyšovať. Potom sa môže stať, že sa infekcia bude ťažšie liečiť.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, STOCRIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najvýznamnejšie nežiaduce účinky hlásené pri STOCRIN-e v kombinácii s inými liekmi pôsobiacimi proti HIV sú kožná vyrážka a príznaky zo strany nervového systému (pozri nižšie Poruchy nervového systému).
Ak sa u Vás vyvinie kožná vyrážka, poraďte sa so svojím lekárom, pretože niektoré druhy vyrážok môžu byť závažné. Vo väčšine prípadov však vyrážka zmizne bez akejkoľvek zmeny v liečbe STOCRIN-om. Pri liečbe STOCRIN-om sa vyrážka vyskytla častejšie u detí než u dospelých.
Príznaky zo strany nervového systému majú tendenciu vyskytovať sa pri prvom nasadení liečby, ale v priebehu niekoľkých týždňov užívania spravidla ustupujú. Ak sa u Vás takéto príznaky vyskytnú, lekár Vám môže odporučiť užívať STOCRIN večer pred spaním a na prázdny žalúdok. Niektorí pacienti majú závažnejšie príznaky, ktoré môžu ovplyvniť náladu alebo schopnosť jasne uvažovať (pozri nižšie Psychické poruchy). Niektorí pacienti skutočne spáchali samovraždu. Tieto ťažkosti sa častejšie vyskytujú u tých, ktorí majú v chorobopise duševné ochorenie. Ak sa u Vás počas užívania STOCRIN-u vyskytnú tieto príznaky alebo akékoľvek iné nežiaduce účinky, okamžite o tom informujte svojho lekára.
Nasledujúce termíny sa používajú na opis, ako často boli vedľajšie účinky hlásené. Veľmi časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 10 liečených pacientov)
Časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 zo 100 a menej než u 1 z 10 liečených pacientov)
Menej časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 1 000 a menej než u 1 zo 100 liečených pacientov)
Poruchy nervového systému
Časté: abnormálne sny, závrat, bolesť hlavy, porušená koncentrácia, nespavosť, ospanlivosť
Menej časté: kŕče, divné myšlienky
Ochorenia oka
Menej časté: rozmazané videnie
Poruchy tráviaceho traktu
Časté: bolesť brucha, nevoľnosť
Poruchy kože
Veľmi časté: vyrážka
Časté: svrbenie
Celkové ochorenia
Časté: únava
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: zväčšenie pŕs u mužov
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: depresia
Menej časté: zlostné správanie, samovražedné myšlienky
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže zapríčiniť zmeny v tvare tela v dôsledku zmien rozdelenia tuku. Tieto zmeny môžu zahŕňať stratu tuku z horných a dolných končatín a tváre, prírastok tuku
v oblasti brucha a vnútorných orgánov, zväčšenie prsníkov a nahromadenie tuku v oblasti šije („byvolí
hrb“). Príčina a dlhodobé dôsledky týchto zmien na zdravotný stav v súčasnosti nie sú známe.
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže tiež zapríčiniť zvýšenie kyseliny mliečnej a cukru v krvi, hyperlipémiu (zvýšenie tukov v krvi) a inzulínovú rezistenciu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ STOCRIN
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte STOCRIN po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši alebo blistri a na škatuli po
EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo STOCRIN obsahuje
• Každá STOCRIN filmom obalená tableta obsahuje 600 mg liečiva efavirenz.
• Ďalšie zložky jadra tablety sú: sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, nátriumlaurylsulfát, hyprolóza, monohydrát laktózy a magnéziumstearát.
• Filmový obal obsahuje: hypromelózu (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 400, žltý oxid železitý (E172) a karnaubský vosk.
Ako vyzerá STOCRIN a obsah balenia
STOCRIN 600 mg filmom obalené tablety sa dodávajú vo fľašiach po 30 tabliet a v baleniach obsahujúcich 30 x 1 tabliet v hliníkových blistroch s perforáciou, umožňujúcich oddelenie jednotlivej dávky. Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii Výrobca
Merck Sharp & Dohme Limited Merck Sharp & Dohme B.V. Hertford Road, Hoddesdon Waarderweg 39
Hertfordshire EN11 9BU Postbus 581
Veľká Británia 2003 PC Haarlem
Holandsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3740
info-msdbg@merck.com
Magyarország
MSD Magyarország Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc. Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta
A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 23 976100 medinfo_mt@merck.com
Danmark
Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42-0
Norge
MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6139 750 msdeesti@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme GmbH. Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +30 210 80091 11
Mailbox@vianex.gr
Polska
MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 57 00 informacao_doente@merck.com
France
Bristol-Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0) 810 410 500
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel:+4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +353 (1 800) 749 749
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel:+386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Merck Sharp & Dohme Ísland ehf
Simí: +354 520 8600
ISmail@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700
info_cyprus@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme” Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
STOCRIN 50 mg filmom obalené tablety efavirenz
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je STOCRIN a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete STOCRIN
3. Ako užívať STOCRIN
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať STOCRIN
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE STOCRIN A NA ČO SA POUŽÍVA
STOCRIN patrí do skupiny antiretrovírusových liekov nazývaných nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI). Je to antiretrovírusový liek, ktorý pôsobí proti infekcii HIV tak, že znižuje množstvo vírusu v krvi.
Váš lekár Vám predpísal STOCRIN, pretože máte infekciu HIV. STOCRIN užívaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi znižuje množstvo vírusu v krvi.
2. SKÔR AKO UŽIJETE STOCRIN Neužívajte STOCRIN
• keď ste alergický (precitlivený) na efavirenz alebo niektorú z ďalších zložiek STOCRIN-u
(pozri pomocné látky). Ohľadom rady kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.
• keď v súčasnosti užívate nasledovné lieky: astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil alebo námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN-om môže viesť
k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• keď trpíte závažným ochorením pečene.
• Pacienti užívajúci STOCRIN nesmú užívať výrobky obsahujúce ľubovník bodkovaný
(Hypericum perforatum), pretože STOCRIN môže prestať správne pôsobiť.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní STOCRIN-u
• STOCRIN sa musí užívať spolu s inými liekmi, ktoré pôsobia proti vírusu HIV. Ak začnete užívať STOCRIN, pretože Vaša doterajšia liečba nezabránila rozmnožovaniu vírusu, súčasne musíte začať užívať aj ďalší liek, ktorý ste predtým neužívali.
• STOCRIN nedokáže vyliečiť infekciu HIV, a môžu sa u Vás aj naďalej prejavovať infekcie či iné choroby súvisiace s ochorením HIV. Počas užívania STOCRIN-u musíte zostať pod dohľadom svojho lekára.
• Nebolo preukázané, že by liečba STOCRIN-om dokázala znížiť riziko prenosu infekcie HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo nakazenej krvi.
• Informujte, prosím, Vášho lekára, ak máte anamnézu pečeňového ochorenia. Pacienti
s chronickou hepatitídou B alebo C, ktorí sú liečení antiretrovírusovou liečbou, majú zvýšené riziko závažného a potenciálne smrteľného pečeňového nežiaduceho účinku a vyžadujú krvné testy na kontrolu pečeňovej funkcie.
• U niektorých pacientov s pokročilou HIV infekciou (AIDS) a oportúnnou infekciou v anamnéze sa v krátkom čase po začatí liečby proti HIV môžu vyskytnúť známky alebo príznaky zápalu
z predošlých infekcií. Predpokladá sa, že tieto príznaky sú spôsobené zlepšením imunitnej
odpovede tela, ktorá mu umožňuje bojovať s infekciami, ktoré môžu byť prítomné bez akýchkoľvek zjavných príznakov. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie, prosím, informujte o tom okamžite svojho lekára.
• Prerozdelenie a nahromadenie alebo strata telesného tuku sa môže vyskytnúť u pacientov užívajúcich kombinovanú antiretrovírusovú liečbu. Kontaktujte svojho lekára, ak spozorujete zmeny v telesnom tuku.
• Informujte svojho lekára o všetkých minulých alebo súčasných zdravotných ťažkostiach vrátane alergií, záchvatov, duševných ochorení alebo užívania omamných látok a alkoholu. Informujte Vášho lekára aj o všetkých vitamínoch alebo doplnkoch výživy, ktoré v súčasnosti užívate,
ktoré ste užívali v nedávnej minulosti alebo ktoré plánujte užívať.
• U niektorých pacientov, ktorí sú liečení kombinovanou protivírusovou liečbou, sa môže rozvinúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej protivírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej hmotnosti. Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesť kĺbov (hlavne bedra, kolena a ramena) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, informujte, prosím, svojho lekára.
Používanie u detí
STOCRIN 50 mg filmom obalené tablety môžu užívať deti vo veku 3 rokov a staršie, ktoré sú schopné prehltnúť tablety (pozri Ako užívať STOCRIN).
Užívanie iných liekov
• Medzi lieky, ktoré sa nesmú užívať súčasne so STOCRIN-om, patrí astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil alebo námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN-om môže viesť k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• Bežne odporúčaná dávka STOCRIN-u sa nesmie užívať s bežne odporúčanou dávkou vorikonazolu, lieku používaného na liečbu plesňových infekcií. STOCRIN môže znižovať účinnosť vorikonazolu. Vorikonazol zase môže zvyšovať výskyt vedľajších účinkov spojených s užívaním STOCRIN-u. Súčasne možno užívať zvýšenú dávku vorikonazolu a zníženú dávku efavirenzu, ale najprv sa musíte poradiť so svojím lekárom.
• STOCRIN možno užívať súčasne s mnohými liekmi, ktoré pacienti s infekciou HIV bežne užívajú. Patria sem inhibítory proteáz (PI), (napr. nelfinavir a indinavir) a nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI). Dávku indinaviru je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva súčasne so STOCRIN-om. Dávku atazanaviru v kombinácii s ritonavirom je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva so STOCRIN-om. Dávka lopinaviru/ritonaviru sa môže tiež zvýšiť, ak sa užíva so STOCRIN-om. Neodporúča sa užívať STOCRIN so samotným sachinavirom.
• Ak užívate antibiotikum klaritromycín, Váš lekár môže zvážiť predpísanie iného antibiotika. Ak užívate rifampicín, lekár Vám predpíše vyššiu dávku STOCRIN-u.
• Ak ste liečený metadónom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku metadónu.
• Ak ste liečený sertralínom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku sertralínu.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že itrakonazol (používaný na liečbu plesňových infekcií) bude menej účinný. Ak užívate itrakonazol, informujte o tom svojho lekára.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že karbamazepín (používaný na predchádzanie kŕčom) bude menej účinný. Taktiež karbamazepín môže znížiť účinok STOCRIN-u. Ak užívate karbamazepín, informujte o tom svojho lekára.
• Ak ste liečený atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom (liekmi znižujúcimi tuky, nazývanými tiež statíny), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku statínu.
• Ak ste liečený diltiazemom alebo podobnými liečivami (nazývanými blokátory kalciového kanála), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku blokátora kalciového kanála.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Užívanie STOCRIN-u s jedlom a nápojmi
Užívanie STOCRIN-u na prázdny žalúdok môže znížiť nežiaduce účinky.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, ihneď o tom informujte svojho lekára. Ak ste tehotná, užívajte STOCRIN len vtedy, ak Vy a Váš lekár rozhodnete, že je to bezpodmienečne potrebné.
U plodov zvierat a novorodencov žien, ktorým sa podával STOCRIN počas tehotenstva, sa vyskytli malformácie. Ženy, ktoré užívajú STOCRIN, by sa preto mali chrániť pred otehotnením. Ak ste žena, ktorá užíva STOCRIN, používajte spoľahlivú bariérovú antikoncepciu (napr. prezervatív) spolu
s inými metódami antikoncepcie vrátane perorálnej (tablety) alebo inej hormonálnej antikoncepcie
(napr. implantáty, injekcie).
Ak užívate STOCRIN, nesmiete dojčiť svoje dieťa.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Počas liečby STOCRIN-om boli hlásené závrat, porucha koncentrácie a ospalosť. Ak sa u Vás vyskytnú tieto príznaky, musíte sa vyvarovať vykonávaniu potenciálne nebezpečných činností, ako je vedenie motorových vozidiel alebo obsluha strojov.
Dôležité informácie o niektorých zložkách STOCRIN-u
Tento liek obsahuje 250 mg laktózy v každej 600-mg dennej dávke. Nie je pravdepodobné, že toto množstvo vyvolá príznaky laktózovej intolerancie (neznášanlivosti mlieka).
Ak Vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých cukrov, kontaktujte svojho lekára skôr, ako užijete tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať STOCRIN perorálny roztok, ktorý neobsahuje laktózu.
3. AKO UŽÍVAŤ STOCRIN
Vždy užívajte STOCRIN presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Tabletu sa odporúča prehltnúť
v celku, s vodou. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
• STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok, najlepšie večer pred spaním. Prázdny žalúdok je bežne definovaný ako 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle.
• Dávka pre dospelých a deti s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo viac je 600 mg raz denne.
• Dávka pre deti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg je vypočítaná na základe telesnej hmotnosti a užíva sa raz denne, ako je uvedené nižšie:
Telesná hmotnosť
kg
STOCRIN
Dávka (mg)*
13 až <15 200
15 až <20 250
20 až <25 300
25 až <32,5 350
32,5 až <40 400
* K dispozícii sú STOCRIN 50 mg, 200 mg a 600 mg filmom obalené tablety.
• Dávku STOCRIN-u môže byť potrebné zvýšiť alebo znížiť, ak užívate aj iné lieky (pozri
Užívanie iných liekov).
O správnom dávkovaní Vás poučí lekár.
• STOCRIN sa musí užívať každý deň.
• STOCRIN sa nikdy nemá užívať sám na liečbu HIV. STOCRIN sa musí vždy užívať
v kombinácii s inými liekmi proti HIV.
Ak užijete viac STOCRIN-u ako máte
Ak užijete príliš veľkú dávku STOCRIN-u, poraďte sa so svojím lekárom alebo v nemocnici.
Ak zabudnete užiť STOCRIN
Snažte sa nezabudnúť užiť liek. Ak však vynecháte jednu dávku, užite nasledujúcu dávku čo najskôr, neužite však dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak potrebujete pomoc pri plánovaní najlepšieho rozvrhu užívania lieku, poraďte sa s lekárom alebo lekárnikom.
Ak prestanete užívať STOCRIN
Keď sa Vám začne míňať zásoba STOCRIN-u, obstarajte si ďalší od svojho lekára alebo lekárnika. Je to veľmi dôležité, pretože ak prestanete užívať liek čo i len na krátku dobu, množstvo vírusu sa môže začať zvyšovať. Potom sa môže stať, že sa infekcia bude ťažšie liečiť.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, STOCRIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najvýznamnejšie nežiaduce účinky hlásené pri STOCRIN-e v kombinácii s inými liekmi pôsobiacimi proti HIV sú kožná vyrážka a príznaky zo strany nervového systému (pozri nižšie Poruchy nervového systému).
Ak sa u Vás vyvinie kožná vyrážka, poraďte sa so svojím lekárom, pretože niektoré druhy vyrážok môžu byť závažné. Vo väčšine prípadov však vyrážka zmizne bez akejkoľvek zmeny v liečbe STOCRIN-om. Pri liečbe STOCRIN-om sa vyrážka vyskytla častejšie u detí než u dospelých.
Príznaky zo strany nervového systému majú tendenciu vyskytovať sa pri prvom nasadení liečby, ale v priebehu niekoľkých týždňov užívania spravidla ustupujú. Ak sa u Vás takéto príznaky vyskytnú, lekár Vám môže odporučiť užívať STOCRIN večer pred spaním a na prázdny žalúdok. Niektorí pacienti majú závažnejšie príznaky, ktoré môžu ovplyvniť náladu alebo schopnosť jasne uvažovať (pozri nižšie Psychické poruchy). Niektorí pacienti skutočne spáchali samovraždu. Tieto ťažkosti sa častejšie vyskytujú u tých, ktorí majú v chorobopise duševné ochorenie. Ak sa u Vás počas užívania STOCRIN-u vyskytnú tieto príznaky alebo akékoľvek iné nežiaduce účinky, okamžite o tom informujte svojho lekára.
Nasledujúce termíny sa používajú na opis, ako často boli vedľajšie účinky hlásené. Veľmi časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 10 liečených pacientov)
Časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 zo 100 a menej než u 1 z 10 liečených pacientov)
Menej časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 1 000 a menej než u 1 zo 100 liečených pacientov)
Poruchy nervového systému
Časté: abnormálne sny, závrat, bolesť hlavy, porušená koncentrácia, nespavosť, ospanlivosť
Menej časté: kŕče, divné myšlienky
Ochorenia oka
Menej časté: rozmazané videnie
Poruchy tráviaceho traktu
Časté: bolesť brucha, nevoľnosť
Poruchy kože
Veľmi časté: vyrážka
Časté: svrbenie
Celkové ochorenia
Časté: únava
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: zväčšenie pŕs u mužov
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: depresia
Menej časté: zlostné správanie, samovražedné myšlienky
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže zapríčiniť zmeny v tvare tela v dôsledku zmien rozdelenia tuku. Tieto zmeny môžu zahŕňať stratu tuku z horných a dolných končatín a tváre, prírastok tuku
v oblasti brucha a vnútorných orgánov, zväčšenie prsníkov a nahromadenie tuku v oblasti šije („byvolí
hrb“). Príčina a dlhodobé dôsledky týchto zmien na zdravotný stav v súčasnosti nie sú známe.
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže tiež zapríčiniť zvýšenie kyseliny mliečnej a cukru v krvi, hyperlipémiu (zvýšenie tukov v krvi) a inzulínovú rezistenciu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ STOCRIN
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte STOCRIN po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo STOCRIN obsahuje
• Každá STOCRIN filmom obalená tableta obsahuje 50 mg liečiva efavirenz.
• Ďalšie zložky jadra tablety sú: sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, nátriumlaurylsulfát, hyprolóza, monohydrát laktózy a magnéziumstearát.
• Filmový obal obsahuje: hypromelózu (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 400, žltý oxid železitý (E172) a karnaubský vosk.
Ako vyzerá STOCRIN a obsah balenia
STOCRIN 50 mg filmom obalené tablety sa dodávajú vo fľašiach po 30 tabliet.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii Výrobca
Merck Sharp & Dohme Limited Merck Sharp & Dohme B.V. Hertford Road, Hoddesdon Waarderweg 39
Hertfordshire EN11 9BU Postbus 581
Veľká Británia 2003 PC Haarlem
Holandsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3740
info-msdbg@merck.com
Magyarország
MSD Magyarország Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc. Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta
A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 23 976100 medinfo_mt@merck.com
Danmark
Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42-0
Norge
MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6139 750 msdeesti@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme GmbH. Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +30 210 80091 11
Mailbox@vianex.gr
Polska
MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 57 00 informacao_doente@merck.com
France
Bristol-Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0) 810 410 500
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel:+4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +353 (1 800) 749 749
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel:+386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Merck Sharp & Dohme Ísland ehf
Simí: +354 520 8600
ISmail@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700
info_cyprus@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme” Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
STOCRIN 200 mg filmom obalené tablety efavirenz
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
• Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znova prečítali.
• Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
• Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
• Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácii pre používateľov:
1. Čo je STOCRIN a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete STOCRIN
3. Ako užívať STOCRIN
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať STOCRIN
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE STOCRIN A NA ČO SA POUŽÍVA
STOCRIN patrí do skupiny antiretrovírusových liekov nazývaných nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NNRTI). Je to antiretrovírusový liek, ktorý pôsobí proti infekcii HIV tak, že znižuje množstvo vírusu v krvi.
Váš lekár Vám predpísal STOCRIN, pretože máte infekciu HIV. STOCRIN užívaný v kombinácii s inými antiretrovírusovými liekmi znižuje množstvo vírusu v krvi.
2. SKÔR AKO UŽIJETE STOCRIN Neužívajte STOCRIN
• keď ste alergický (precitlivený) na efavirenz alebo niektorú z ďalších zložiek STOCRIN-u
(pozri pomocné látky). Ohľadom rady kontaktujte svojho lekára alebo lekárnika.
• keď v súčasnosti užívate nasledovné lieky: astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil alebo námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN-om môže viesť
k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• keď trpíte závažným ochorením pečene.
• Pacienti užívajúci STOCRIN nesmú užívať výrobky obsahujúce ľubovník bodkovaný
(Hypericum perforatum), pretože STOCRIN môže prestať správne pôsobiť.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní STOCRIN-u
• STOCRIN sa musí užívať spolu s inými liekmi, ktoré pôsobia proti vírusu HIV. Ak začnete užívať STOCRIN, pretože Vaša doterajšia liečba nezabránila rozmnožovaniu vírusu, súčasne musíte začať užívať aj ďalší liek, ktorý ste predtým neužívali.
• STOCRIN nedokáže vyliečiť infekciu HIV, a môžu sa u Vás aj naďalej prejavovať infekcie či iné choroby súvisiace s ochorením HIV. Počas užívania STOCRIN-u musíte zostať pod dohľadom svojho lekára.
• Nebolo preukázané, že by liečba STOCRIN-om dokázala znížiť riziko prenosu infekcie HIV na iné osoby prostredníctvom pohlavného styku alebo nakazenej krvi.
• Informujte, prosím, Vášho lekára, ak máte anamnézu pečeňového ochorenia. Pacienti
s chronickou hepatitídou B alebo C, ktorí sú liečení antiretrovírusovou liečbou, majú zvýšené riziko závažného a potenciálne smrteľného pečeňového nežiaduceho účinku a vyžadujú krvné testy na kontrolu pečeňovej funkcie.
• U niektorých pacientov s pokročilou HIV infekciou (AIDS) a oportúnnou infekciou v anamnéze sa v krátkom čase po začatí liečby proti HIV môžu vyskytnúť známky alebo príznaky zápalu
z predošlých infekcií. Predpokladá sa, že tieto príznaky sú spôsobené zlepšením imunitnej
odpovede tela, ktorá mu umožňuje bojovať s infekciami, ktoré môžu byť prítomné bez akýchkoľvek zjavných príznakov. Ak spozorujete akékoľvek príznaky infekcie, prosím, informujte o tom okamžite svojho lekára.
• Prerozdelenie a nahromadenie alebo strata telesného tuku sa môže vyskytnúť u pacientov užívajúcich kombinovanú antiretrovírusovú liečbu. Kontaktujte svojho lekára, ak spozorujete zmeny v telesnom tuku.
• Informujte svojho lekára o všetkých minulých alebo súčasných zdravotných ťažkostiach vrátane alergií, záchvatov, duševných ochorení alebo užívania omamných látok a alkoholu. Informujte Vášho lekára aj o všetkých vitamínoch alebo doplnkoch výživy, ktoré v súčasnosti užívate,
ktoré ste užívali v nedávnej minulosti alebo ktoré plánujte užívať.
• U niektorých pacientov, ktorí sú liečení kombinovanou protivírusovou liečbou, sa môže rozvinúť ochorenie kostí nazývané osteonekróza (odumretie kostného tkaniva spôsobené prerušením prísunu krvi do kosti). Niektoré z mnohých rizikových faktorov pre rozvoj tohto ochorenia môžu byť, okrem iného, dĺžka kombinovanej protivírusovej liečby, používanie kortikosteroidov, konzumácia alkoholu, závažné potlačenie imunitných reakcií, vyšší index telesnej hmotnosti. Prejavmi osteonekrózy sú stuhnutosť kĺbov, bolesť kĺbov (hlavne bedra, kolena a ramena) a ťažkosti pri pohybe. Ak spozorujete niektorý z týchto príznakov, informujte, prosím, svojho lekára.
Používanie u detí
STOCRIN 200 mg filmom obalené tablety môžu užívať deti vo veku 3 rokov a staršie, ktoré sú schopné prehltnúť tablety (pozri Ako užívať STOCRIN).
Užívanie iných liekov
• Medzi lieky, ktoré sa nesmú užívať súčasne so STOCRIN-om, patrí astemizol, cisaprid, terfenadín, midazolam, triazolam, pimozid, bepridil alebo námeľové alkaloidy (napríklad ergotamín, dihydroergotamín, ergometrín a metylergometrín). Užívanie týchto liečiv spolu so STOCRIN-om môže viesť k závažným a/alebo život ohrozujúcim vedľajším účinkom.
• Bežne odporúčaná dávka STOCRIN-u sa nesmie užívať s bežne odporúčanou dávkou vorikonazolu, lieku používaného na liečbu plesňových infekcií. STOCRIN môže znižovať účinnosť vorikonazolu. Vorikonazol zase môže zvyšovať výskyt vedľajších účinkov spojených s užívaním STOCRIN-u. Súčasne možno užívať zvýšenú dávku vorikonazolu a zníženú dávku efavirenzu, ale najprv sa musíte poradiť so svojím lekárom.
• STOCRIN možno užívať súčasne s mnohými liekmi, ktoré pacienti s infekciou HIV bežne užívajú. Patria sem inhibítory proteáz (PI), (napr. nelfinavir a indinavir) a nukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy (NRTI). Dávku indinaviru je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva súčasne so STOCRIN-om. Dávku atazanaviru v kombinácii s ritonavirom je nutné zvýšiť, pokiaľ sa užíva so STOCRIN-om. Dávka lopinaviru/ritonaviru sa môže tiež zvýšiť, ak sa užíva so STOCRIN-om. Neodporúča sa užívať STOCRIN so samotným sachinavirom.
• Ak užívate antibiotikum klaritromycín, Váš lekár môže zvážiť predpísanie iného antibiotika. Ak užívate rifampicín, lekár Vám predpíše vyššiu dávku STOCRIN-u.
• Ak ste liečený metadónom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku metadónu.
• Ak ste liečený sertralínom, keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku sertralínu.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že itrakonazol (používaný na liečbu plesňových infekcií) bude menej účinný. Ak užívate itrakonazol, informujte o tom svojho lekára.
• STOCRIN môže zapríčiniť, že karbamazepín (používaný na predchádzanie kŕčom) bude menej účinný. Taktiež karbamazepín môže znížiť účinok STOCRIN-u. Ak užívate karbamazepín, informujte o tom svojho lekára.
• Ak ste liečený atorvastatínom, pravastatínom alebo simvastatínom (liekmi znižujúcimi tuky, nazývanými tiež statíny), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku statínu.
• Ak ste liečený diltiazemom alebo podobnými liečivami (nazývanými blokátory kalciového kanála), keď začínate užívať STOCRIN, Váš lekár Vám možno upraví dávku blokátora kalciového kanála.
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Užívanie STOCRIN-u s jedlom a nápojmi
Užívanie STOCRIN-u na prázdny žalúdok môže znížiť nežiaduce účinky.
Tehotenstvo a dojčenie
Ak ste tehotná alebo plánujete otehotnieť, ihneď o tom informujte svojho lekára. Ak ste tehotná, užívajte STOCRIN len vtedy, ak Vy a Váš lekár rozhodnete, že je to bezpodmienečne potrebné.
U plodov zvierat a novorodencov žien, ktorým sa podával STOCRIN počas tehotenstva, sa vyskytli malformácie. Ženy, ktoré užívajú STOCRIN, by sa preto mali chrániť pred otehotnením. Ak ste žena, ktorá užíva STOCRIN, používajte spoľahlivú bariérovú antikoncepciu (napr. prezervatív) spolu
s inými metódami antikoncepcie vrátane perorálnej (tablety) alebo inej hormonálnej antikoncepcie
(napr. implantáty, injekcie).
Ak užívate STOCRIN, nesmiete dojčiť svoje dieťa.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Počas liečby STOCRIN-om boli hlásené závrat, porucha koncentrácie a ospalosť. Ak sa u Vás vyskytnú tieto príznaky, musíte sa vyvarovať vykonávaniu potenciálne nebezpečných činností, ako je vedenie motorových vozidiel alebo obsluha strojov.
Dôležité informácie o niektorých zložkách STOCRIN-u
Tento liek obsahuje 250 mg laktózy v každej 600-mg dennej dávke. Nie je pravdepodobné, že toto množstvo vyvolá príznaky laktózovej intolerancie (neznášanlivosti mlieka).
Ak Vám lekár povedal, že máte neznášanlivosť niektorých cukrov, kontaktujte svojho lekára skôr, ako užijete tento liek. Jedinci s týmito ochoreniami môžu užívať STOCRIN perorálny roztok, ktorý neobsahuje laktózu.
3. AKO UŽÍVAŤ STOCRIN
Vždy užívajte STOCRIN presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Tabletu sa odporúča prehltnúť
v celku, s vodou. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika.
• STOCRIN sa odporúča užívať na prázdny žalúdok, najlepšie večer pred spaním. Prázdny žalúdok je bežne definovaný ako 1 hodinu pred jedlom alebo 2 hodiny po jedle.
• Dávka pre dospelých a deti s telesnou hmotnosťou 40 kg alebo viac je 600 mg raz denne.
• Dávka pre deti s telesnou hmotnosťou menej ako 40 kg je vypočítaná na základe telesnej hmotnosti a užíva sa raz denne, ako je uvedené nižšie:
Telesná hmotnosť
kg
STOCRIN
Dávka (mg)*
13 až <15 200
15 až <20 250
20 až <25 300
25 až <32,5 350
32,5 až <40 400
* K dispozícii sú STOCRIN 50 mg, 200 mg a 600 mg filmom obalené tablety.
• Dávku STOCRIN-u môže byť potrebné zvýšiť alebo znížiť, ak užívate aj iné lieky (pozri
Užívanie iných liekov).
O správnom dávkovaní Vás poučí lekár.
• STOCRIN sa musí užívať každý deň.
• STOCRIN sa nikdy nemá užívať sám na liečbu HIV. STOCRIN sa musí vždy užívať
v kombinácii s inými liekmi proti HIV.
Ak užijete viac STOCRIN-u ako máte
Ak užijete príliš veľkú dávku STOCRIN-u, poraďte sa so svojím lekárom alebo v nemocnici.
Ak zabudnete užiť STOCRIN
Snažte sa nezabudnúť užiť liek. Ak však vynecháte jednu dávku, užite nasledujúcu dávku čo najskôr, neužite však dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku. Ak potrebujete pomoc pri plánovaní najlepšieho rozvrhu užívania lieku, poraďte sa s lekárom alebo lekárnikom.
Ak prestanete užívať STOCRIN
Keď sa Vám začne míňať zásoba STOCRIN-u, obstarajte si ďalší od svojho lekára alebo lekárnika. Je to veľmi dôležité, pretože ak prestanete užívať liek čo i len na krátku dobu, množstvo vírusu sa môže začať zvyšovať. Potom sa môže stať, že sa infekcia bude ťažšie liečiť.
Ak máte ďalšie otázky týkajúce sa použitia tohto lieku, povedzte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Tak ako všetky lieky, STOCRIN môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Najvýznamnejšie nežiaduce účinky hlásené pri STOCRIN-e v kombinácii s inými liekmi pôsobiacimi proti HIV sú kožná vyrážka a príznaky zo strany nervového systému (pozri nižšie Poruchy nervového systému).
Ak sa u Vás vyvinie kožná vyrážka, poraďte sa so svojím lekárom, pretože niektoré druhy vyrážok môžu byť závažné. Vo väčšine prípadov však vyrážka zmizne bez akejkoľvek zmeny v liečbe STOCRIN-om. Pri liečbe STOCRIN-om sa vyrážka vyskytla častejšie u detí než u dospelých.
Príznaky zo strany nervového systému majú tendenciu vyskytovať sa pri prvom nasadení liečby, ale v priebehu niekoľkých týždňov užívania spravidla ustupujú. Ak sa u Vás takéto príznaky vyskytnú, lekár Vám môže odporučiť užívať STOCRIN večer pred spaním a na prázdny žalúdok. Niektorí pacienti majú závažnejšie príznaky, ktoré môžu ovplyvniť náladu alebo schopnosť jasne uvažovať (pozri nižšie Psychické poruchy). Niektorí pacienti skutočne spáchali samovraždu. Tieto ťažkosti sa častejšie vyskytujú u tých, ktorí majú v chorobopise duševné ochorenie. Ak sa u Vás počas užívania STOCRIN-u vyskytnú tieto príznaky alebo akékoľvek iné nežiaduce účinky, okamžite o tom informujte svojho lekára.
Nasledujúce termíny sa používajú na opis, ako často boli vedľajšie účinky hlásené. Veľmi časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 10 liečených pacientov)
Časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 zo 100 a menej než u 1 z 10 liečených pacientov)
Menej časté (vyskytujúce sa aspoň u 1 z 1 000 a menej než u 1 zo 100 liečených pacientov)
Poruchy nervového systému
Časté: abnormálne sny, závrat, bolesť hlavy, porušená koncentrácia, nespavosť, ospanlivosť
Menej časté: kŕče, divné myšlienky
Ochorenia oka
Menej časté: rozmazané videnie
Poruchy tráviaceho traktu
Časté: bolesť brucha, nevoľnosť
Poruchy kože
Veľmi časté: vyrážka
Časté: svrbenie
Celkové ochorenia
Časté: únava
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Menej časté: zväčšenie pŕs u mužov
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Časté: depresia
Menej časté: zlostné správanie, samovražedné myšlienky
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže zapríčiniť zmeny v tvare tela v dôsledku zmien rozdelenia tuku. Tieto zmeny môžu zahŕňať stratu tuku z horných a dolných končatín a tváre, prírastok tuku
v oblasti brucha a vnútorných orgánov, zväčšenie prsníkov a nahromadenie tuku v oblasti šije („byvolí
hrb“). Príčina a dlhodobé dôsledky týchto zmien na zdravotný stav v súčasnosti nie sú známe.
Kombinácia antiretrovírusovej liečby môže tiež zapríčiniť zvýšenie kyseliny mliečnej a cukru v krvi, hyperlipémiu (zvýšenie tukov v krvi) a inzulínovú rezistenciu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ STOCRIN
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Nepoužívajte STOCRIN po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na fľaši po EXP. Dátum exspirácie sa vzťahuje na posledný deň v mesiaci.
Lieky sa nesmú likvidovať odpadovou vodou alebo domovým odpadom. Informujte sa u svojho lekárnika ako zlikvidovať lieky, ktoré už nepotrebujete. Tieto opatrenia pomôžu chrániť životné prostredie.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo STOCRIN obsahuje
• Každá STOCRIN filmom obalená tableta obsahuje 200 mg liečiva efavirenz.
• Ďalšie zložky jadra tablety sú: sodná soľ kroskarmelózy, mikrokryštalická celulóza, nátriumlaurylsulfát, hyprolóza, monohydrát laktózy a magnéziumstearát.
• Filmový obal obsahuje: hypromelózu (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol 400, žltý oxid železitý (E172) a karnaubský vosk.
Ako vyzerá STOCRIN a obsah balenia
STOCRIN 200 mg filmom obalené tablety sa dodávajú vo fľašiach po 90 tabliet.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii Výrobca
Merck Sharp & Dohme Limited Merck Sharp & Dohme B.V. Hertford Road, Hoddesdon Waarderweg 39
Hertfordshire EN11 9BU Postbus 581
Veľká Británia 2003 PC Haarlem
Holandsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii.
Belgique/België/Belgien
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge/Belgisch bijhuis Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
Merck Sharp & Dohme B.V. Succursale belge
Tél/Tel: +32 (0) 2 373 42 11
MSDBelgium_info@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД Тел.: +359 2 819 3740
info-msdbg@merck.com
Magyarország
MSD Magyarország Kft. Tel.: +361 888 53 00 hungary_msd@merck.com
Česká republika
Merck Sharp & Dohme, IDEA, Inc. Tel.: +420 233 010 111 msd_cr@merck.com
Malta
A.M.Mangion Ltd. Tel: +356 23 976100 medinfo_mt@merck.com
Danmark
Merck Sharp & Dohme Tlf: +45 43 28 77 66 dkmail@merck.com
Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: +31 (0) 23 5153153 msdbvnl@merck.com
Deutschland
Bristol-Myers Squibb GmbH & CO. KGaA Tel: +49 89 121 42-0
Norge
MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00 msdnorge@msd.no
Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ Tel.: +372 6139 750 msdeesti@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme GmbH. Tel: +43 (0) 1 26 044
msd-medizin@merck.com
Eλλάδα
BIANEΞ Α.Ε
Τηλ: +30 210 80091 11
Mailbox@vianex.gr
Polska
MSD Polska Sp.z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 msdpolska@merck.com
España
Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: +34 91 456 53 00
Portugal
Merck Sharp & Dohme, Lda Tel: +351 21 446 57 00 informacao_doente@merck.com
France
Bristol-Myers Squibb Sarl. Tél: +33 (0) 810 410 500
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel:+4021 529 29 00 msdromania@merck.com
Ireland
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +353 (1 800) 749 749
Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel:+386 1 5204201
msd_slovenia@merck.com
Ísland
Merck Sharp & Dohme Ísland ehf
Simí: +354 520 8600
ISmail@merck.com
Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme IDEA, Inc. Tel.: +421 2 58282010 msd_sk@merck.com
Ιtalia
Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: +39 06 50 39 61
Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 (0) 9 804650
info@msd.fi
Κύπρος
Merck Sharp & Dohme (Middle East) Limited.
Τηλ: +357 22866700
info_cyprus@merck.com
Sverige
Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 (0) 8 626 1400 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA “Merck Sharp & Dohme Latvija” Tel: +371 7364 224 msd_lv@merck.com
United Kingdom
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Ltd. Tel: +44 (0800) 731 1736
Lietuva
UAB “Merck Sharp & Dohme” Tel.: +370 5 278 02 47 msd_lietuva@merck.com
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v