STIMUFEND 6 MG INJEKČNÝ ROZTOK V NAPLNENEJ INJEKČNEJ STRIEKAČKE sol inj 1x0,6 ml/6 mg (striek.inj.napl.skl.)

predstavovať začiatočné prejavy syndrómu akútnej respiračnej tiesne (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Za takýchto okolností sa má podávanie pegfilgrastimu podľa uváženia lekára prerušiť a má sa podať vhodná liečba (pozri časť 4.8).

Glomerulonefritída

U pacientov užívajúcich filgrastim a pegfilgrastim bola hlásená glomerulonefritída. Vo všeobecnosti
sa udalosti glomerulonefritídy po znížení dávky alebo po vysadení filgrastimu a pegfilgrastimu upravili. Odporúča sa sledovať rozbor moču.

Syndróm kapilárneho presakovania

Po podaní G-CSF sa zaznamenal syndróm kapilárneho presakovania, ktorý je charakterizovaný
hypotenziou, hypoalbuminémiou, edémom a hemokoncentráciou. Pacienti, u ktorých sa vyvinú príznaky syndrómu kapilárneho presakovania, sa majú starostlivo sledovať a majú dostať štandardnú symptomatickú liečbu, ktorá môže zahŕňať potrebu intenzívnej starostlivosti (pozri časť 4.8).

Splenomegália a ruptúra sleziny

Po podaní pegfilgrastimu boli hlásené zvyčajne asymptomatické prípady splenomegálie a prípady
ruptúry sleziny vrátane niekoľkých smrteľných prípadov (pozri časť 4.8). Z toho dôvodu je potrebné starostlivo sledovať veľkosť sleziny (napr. klinické vyšetrenie, ultrazvuk). Diagnóza ruptúry sleziny sa má zvážiť u pacientov s bolesťou v ľavej hornej oblasti brušnej dutiny alebo s bolesťou hornej časti ramena.

Trombocytopénia a anémia

Liečba samotným pegfilgrastimom nezabraňuje trombocytopénii a anémii, pretože myelosupresívna
chemoterapia je udržiavaná na plných dávkach podľa predpísaného režimu. Odporúča sa pravidelné
sledovanie počtu krvných doštičiek a hematokritu. Špeciálna opatrnosť je potrebná pri podávaní jednej chemoterapie alebo kombinácie chemoterapií, o ktorých je známe, že spôsobujú závažnú
trombocytopéniu.

Myelodysplastický syndróm a akútna myeloidnáleukémia u pacientov s karcinómom prsníka a pľúc

V podmienkach observačnej štúdie po uvedení lieku na trh bol pegfilgrastim v kombinácii
s chemoterapiou a/alebo rádioterapiou spájaný s rozvinutím myelodysplastického syndrómu (MDS)
a akútnej myeloidnej leukémie (AML) u pacientov s karcinómom prsníka a pľúc (pozri časť 4.8). Pacientov s karcinómom prsníka a pľúc sledujte z hľadiska prejavov a príznakov MDS/AML.

Kosáčikovitá anémia

Kosáčikovitá anémia s krízou je spájaná s použitím pegfilgrastimu u pacientov s bunkami
s kosáčikovitým charakterom alebo s kosáčikovitou anémiou (pozri časť 4.8). Preto majú lekári pri predpisovaní pegfilgrastimu pacientom s bunkami s kosáčikovitým charakterom alebo s kosáčikovitou
anémiou postupovať opatrne, sledovať príslušné klinické parametre a laboratórne funkcie a venovať
pozornosť možnej spojitosti medzi týmto liekom a zväčšením sleziny a vznikom vazooklúznej krízy.

Leukocytóza

Menej ako 1 % pacientov liečených pegfilgrastimom vykazovalo počet bielych krviniek (white blood
cell, WBC) 100 x 109/l alebo vyšší. Neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti priamo pripísateľné
tomuto stupňu leukocytózy. Takéto zvýšenie počtu bielych krviniek je prechodné, zvyčajne sa objavuje 24 až 48 hodín po podaní a je v súlade s farmakodynamickými účinkami tohto lieku.
V súlade s klinickými účinkami a potenciálom pre leukocytózu sa má WBC kontrolovať počas liečby
v pravidelných intervaloch. Ak počet leukocytov prevýši 50 x 109/l po očakávanom minime, tento liek sa má okamžite vysadiť.

Precitlivenosť

U pacientov liečených pegfilgrastimom sa pri úvodnej alebo následnej liečbe hlásila precitlivenosť,
vrátane anafylaktických reakcií. U pacientov s klinicky významnou precitlivenosťou vysaďte pegfilgrastim natrvalo. Nepodávajte pegfilgrastim pacientom s anamnézou precitlivenosti na
pegfilgrastim alebo filgrastim. Ak sa vyskytne závažná alergická reakcia, je potrebné podať vhodnú
liečbu a po dobu niekoľkých dní pacienta starostlivo sledovať.

Stevensov-Johnsonov syndróm

Stevensov-Johnsonov syndróm (SJS), ktorý môže byť život ohrozujúci alebo fatálny, bol zriedka
hlásený v spojitosti s liečbou pegfilgrastimom. Ak sa u pacienta objaví SJS pri používaní
pegfilgrastimu, liečba pegfilgrastimom sa u tohto pacienta už nikdy nesmie opätovne začať.

Imunogenita

Rovnako, ako pri všetkých terapeutických proteínoch, aj tu existuje potenciál pre imunogenitu. Výskyt
tvorby protilátok proti pegfilgrastimu je zvyčajne nízky. Väzba protilátok je v takej miere, ako sa očakáva pri všetkých biologických liekoch; v súčasnosti však nebola spojená s neutralizačnou aktivitou.

Aortitída

Aortitída bola hlásená po podaní G-CSF u zdravých osôb a u pacientov s rakovinou. Medzi príznaky
patrí horúčka, abdominálna bolesť, celková nevoľnosť, bolesť chrbta a zvýšená hladina zápalových markerov (napr. C-reaktívny proteín a počet bielych krviniek). Vo väčšine prípadov bola aortitída diagnostikovaná pomocou snímky počítačovej tomografie (computed tomography, CT) a vo všeobecnosti ustúpila po vysadení G-CSF. Pozri tiež časť 4.8.

Iné  upozornenia

Bezpečnosť a účinnosť pegfilgrastimu na mobilizáciu krvných kmeňových buniek u pacientov alebo
zdravých darcov neboli primerane hodnotené.

Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje sušený prírodný kaučuk (derivát latexu), ktorý môže vyvolať alergické reakcie.

Zvýšenie hematopoetickej aktivity kostnej drene ako odpoveď na liečbu rastovým faktorom sa spája s prechodnými pozitívnymi kostnými zmenami na snímkach. Túto skutočnosť je potrebné zvážiť pri interpretácii výsledkov kostných snímok.

Sorbitol

Musí sa vziať do úvahy aditívny účinok súbežne podávaných liekov obsahujúcich sorbitol (alebo
fruktózu) a príjem sorbitolu (alebo fruktózy) v strave.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej 6 mg dávke, t. j. v podstate
zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Vzhľadom na potenciálnu senzitivitu rýchlo sa deliacich myeloidných buniek na cytotoxickú chemoterapiu sa má pegfilgrastim podávať minimálne 24 hodín po podaní cytotoxickej chemoterapie. V klinických štúdiách bol pegfilgrastim bezpečne podávaný 14 dní pred chemoterapiou. Súčasné

použitie pegfilgrastimu s akýmkoľvek chemoterapeutikom nebolo u pacientov hodnotené. U zvierat viedlo súčasné podanie pegfilgrastimu a 5-fluóruracilu (5-FU) alebo iných antimetabolitov
k zosilneniu myelosupresie.

Možné interakcie s inými hematopoetickými rastovými faktormi a cytokínmi neboli v klinických
štúdiách špeciálne skúmané.

Možnosť interakcie s lítiom, ktoré taktiež podporuje uvoľňovanie neutrofilov, nebola špeciálne skúmaná. Nie sú k dispozícii žiadne dôkazy, že by takáto interakcia bola škodlivá.

Bezpečnosť a účinnosť pegfilgrastimu neboli hodnotené u pacientov užívajúcich chemoterapiu spojenú s oneskorenou myelosupresiou, napr. deriváty nitrózomočoviny.

Špecifické interakčné alebo metabolické štúdie sa neuskutočnili, napriek tomu klinické štúdie nenaznačili interakcie pegfilgrastimu s akýmikoľvek inými liekmi.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii alebo je iba obmedzené množstvo údajov o použití pegfilgrastimu u gravidných
žien. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Pegfilgrastim sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu.

Dojčenie

Nie sú dostatočné informácie o vylučovaní pegfilgrastimu/metabolitov do ľudského mlieka, riziko
u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu pegfilgrastimom sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu
liečby pre ženu.

Fertilita

Pegfilgrastim neovplyvnil reprodukčnú schopnosť ani fertilitu samcov alebo samíc potkana pri
kumulatívnych týždenných dávkach približne 6 až 9-násobne vyšších, ako je odporúčaná dávka u ľudí
(na základe plochy povrchu tela) (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Pegfilgrastim nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať
stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli bolesť kostí (veľmi časté [≥ 1/10])
a muskuloskeletálna bolesť (časté [≥ 1/100 až < 1/10]). Bolesť kostí bola všeobecne miernej až strednej intenzity, prechodnej povahy a u väčšiny pacientov bola kontrolovateľná štandardnými analgetikami.

Reakcie hypersenzitívneho typu vrátane kožnej vyrážky, žihľavky, angioedému, dýchavičnosti, erytému, začervenania a hypotenzie sa vyskytli pri počiatočnej alebo následnej liečbe
s pegfilgrastimom (menej časté [≥ 1/1 000 až < 1/100]). Závažné alergické reakcie vrátane anafylaxie sa môžu vyskytnúť u pacientov liečených pegfilgrastimom (menej časté) (pozri časť 4.4).

Syndróm kapilárneho presakovania, ktorý môže byť v prípade oneskorenia liečby život ohrozujúci, sa hlásil menej často (≥ 1/1 000 až < 1/100) po podaní G-CSF u pacientov s rakovinou, ktorí podstupujú chemoterapiu; pozri časť 4.4 a časť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ nižšie.

Splenomegália, zvyčajne asymptomatická, je menej častá.

Ruptúra sleziny, vrátane niektorých fatálnych prípadov, je po podaní pegfilgrastimu hlásená menej
často (pozri časť 4.4).

Hlásili sa menej časté pľúcne nežiaduce reakcie vrátane intersticiálnej pneumónie, pľúcneho edému, pľúcnych infiltrátov a pľúcnej fibrózy. Menej často tieto prípady viedli k respiračnému zlyhaniu alebo ARDS, ktoré môžu byť fatálne (pozri časť 4.4).

U pacientov s bunkami s kosáčikovitým charakterom alebo s kosáčikovitou anémiou sa zaznamenali izolované prípady kosáčikovitej anémie s krízou (menej časté u pacientov s kosáčikovitou anémiou) (pozri časť 4.4).

Tabuľkový zoznamnežiaducich reakcií

Údaje v tabuľke nižšie opisujú nežiaduce reakcie hlásené z klinických štúdií a spontánnych hlásení.
Tabuľka je zostavená na základe klasifikácie orgánových systémov podľa MedDRA. Frekvencie boli vyhodnotené podľa nasledujúceho pravidla: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000).
V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí klesajúcej závažnosti.

Trieda orgánových systémov podľa MedDRA	Nežiaduce reakcie
	Veľmi časté (≥ 1/10)	Časté (≥ 1/100 až < 1/10)	Menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100)	Zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000)
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)			myelodysplastický syndróm1 akútna myeloidná leukémia1
Poruchy krvi a lymfatického systému		trombocytopénia1 leukocytóza1	kosáčikovitá anémia 2 s krízou 2 splenomegália 2 ruptúra sleziny
Poruchy imunitného systému			reakcie z precitlivenosti anafylaxia
Poruchy metabolizmu a výživy			zvýšenia hladiny kyseliny močovej
Poruchy nervového systému	bolesť hlavy1
Poruchy ciev			syndróm kapilárneho 1 presakovania	aortitída

P o ruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína			syndróm akútnej respiračnej tiesne2 pľúcne nežiaduce reakcie (intersticiálna pneumónia, pľúcny edém, pľúcne infiltráty a pľúcna fibróza) hemoptýza	pľúcne krvácanie
P or u chy gastrointestinálneho traktu	nauzea1
Poruchy kože a podkožného tkaniva			Sweetov syndróm (akútna febrilná neutrofilná 1,2 dermatóza) 1,2 kožná vaskulitída	Stevensov- Johnsonov syndróm
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	bolesť kostí	muskuloskeletálna bolesť (myalgia, artralgia, bolesť v končatinách, bolesť chrbta, muskuloskeletálna bolesť, bolesť krku)
Poruchy obličiek a močových ciest			glomerulonefritída2
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania		bolesť v mieste vpichu1 bolesť na hrudi, ktorá nesúvisí so srdcom	reakcie v mieste vpichu2
L aboratórne a funkčné vyšetrenia			zvýšenia hladiny laktátdehydrogenázy a alkalickej 1 fosfatázy prechodné zvýšenia LFT pre ALT alebo 1 AST

1 Pozri časť „Popis vybraných nežiaducich reakcií“ nižšie.
2 Táto nežiaduca reakcia sa zistila v rámci sledovania po uvedení lieku na trh, nepozorovala sa však v randomizovaných, kontrolovaných, klinických štúdiách u dospelých. Kategória frekvencie bola odhadnutá zo štatistického výpočtu na základe
1 576 pacientov liečených pegfilgrastimom v deviatich randomizovaných klinických štúdiách.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Hlásili sa menej časté prípady Sweetovho syndrómu, hoci v niektorých prípadoch môžu k jeho vzniku
prispievať aj základné hematologické malignity.

U pacientov liečených pegfilgrastimom sa menej často hlásili udalosti kožnej vaskulitídy.
Mechanizmus vzniku vaskulitídy u pacientov liečených pegfilgrastimom nie je známy.

Pri počiatočnej alebo následnej liečbe pegfilgrastimom sa objavili reakcie v mieste vpichu vrátane erytému v mieste vpichu (menej časté), ako aj bolesť v mieste vpichu (časté).

Hlásili sa časté prípady leukocytózy (počet bielych krviniek [WBC] > 100 x 109/l) (pozri časť 4.4).

Reverzibilné, mierne až stredné zvýšenia hladiny kyseliny močovej a alkalickej fosfatázy bez pridružených klinických účinkov sa vyskytovali menej často; reverzibilné, mierne až stredné zvýšenia hladiny laktátdehydrogenázy bez pridružených klinických účinkov sa u pacientov liečených pegfilgrastimom po cytotoxickej chemoterapii vyskytovali menej často.

Nauzea a bolesť hlavy sa u pacientov užívajúcich chemoterapiu pozorovali veľmi často.

U pacientov sa po podaní pegfilgrastimu následne po cytotoxickej chemoterapii pozorovali menej časté zvýšenia funkčných pečeňových testov (liver function test, LFT) pre alanínaminotransferázu (ALT) alebo aspartátaminotransferázu (AST). Tieto zvýšenia boli prechodné a vrátili sa na pôvodné hodnoty.

Zvýšené riziko MDS/AML po liečbe pegfilgrastimom v kombinácii s chemoterapiou a/alebo rádioterapiou bolo pozorované v epidemiologickej štúdii u pacientov s karcinómom prsníka a pľúc (pozri časť 4.4).

Hlásili sa časté prípady trombocytopénie.

V podmienkach po uvedení na trh sa pri použití G-CSF hlásili prípady syndrómu kapilárneho presakovania. Zvyčajne sa vyskytovali u pacientov s pokročilými malígnymi ochoreniami, sepsou, u pacientov liečených kombinovanou chemoterapiou alebo podstupujúcich aferézu (pozri časť 4.4).

Pediatrická populácia

Skúsenosti u detí sú obmedzené. V porovnaní so staršími deťmi vo veku 6 – 11 rokov (80 %) a 12 –
21 rokov (67 %) a dospelými sa u mladších detí vo veku 0 – 5 rokov (92 %) pozoroval vyšší výskyt závažných nežiaducich reakcií. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia bola bolesť kostí (pozri časti
5.1 a 5.2).

Hlásenie podozrení  na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Jednorazové dávky 300 mikrogramov/kg boli subkutánne podávané obmedzenému počtu zdravých dobrovoľníkov a pacientov s nemalobunkovým karcinómom pľúc bez závažných nežiaducich reakcií. Nežiaduce udalosti boli podobné udalostiam, ktoré sa pozorovali u osôb, ktorým sa podávali nižšie dávky pegfilgrastimu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti'

Farmakoterapeutická skupina: imunostimulanciá, faktory stimulujúce kolónie; ATC kód: L03AA13

Stimufend je biologicky podobný liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke
Európskej agentúry pre lieky  http://www.ema.europa.eu.

Ľudský faktor stimulujúci kolónie granulocytov (G-CSF) je glykoproteín, ktorý reguluje produkciu
a uvoľňovanie neutrofilov z kostnej drene. Pegfilgrastim je kovalentný konjugát rekombinantného
ľudského G-CSF (r-metHuG-CSF) a jednej 20 kd molekuly polyetylénglykolu (PEG).

Pegfilgrastim je vzhľadom na znížený renálny klírens trvácnejšou formou filgrastimu. Preukázalo sa, že mechanizmus účinku pegfilgrastimu a filgrastimu je identický a vedie k výraznému zvýšeniu počtu periférnych krvných neutrofilov do 24 hodín, s miernym zvýšením počtu monocytov a/alebo lymfocytov. Podobne ako v prípade filgrastimu, neutrofily produkované ako odpoveď na pegfilgrastim vykazujú normálne alebo silnejšie funkcie ako sa preukázalo v testoch chemotaktických
a fagocytárnych funkcií. Ako aj ostatné hematopoetické rastové faktory, G-CSF vykazuje in vitro stimulujúce vlastnosti na ľudské endotelové bunky. G-CSF môže in vitro podporovať rast myeloidných buniek, vrátane malígnych buniek. Podobné účinky možno pozorovať in vitro na niektorých nemyeloidných bunkách.

V dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených, pivotných štúdiách u pacientov s vysokorizikovým štádiom II – IV karcinómu prsníka podstupujúcich myelosupresívnu chemoterapiu pozostávajúcu
z doxorubicínu a docetaxelu, znížilo použitie pegfilgrastimu v jednorazovej dávke počas každého
cyklu trvanie neutropénie a výskyt febrilnej neutropénie podobne, ako to bolo pozorované v prípade denného podávania filgrastimu (stredná hodnota 11 denných podaní). Hlásilo sa, že v prípade absencie podpory rastového faktora viedol tento režim k priemernému trvaniu neutropénie 4. stupňa 5 až 7 dní
a 30 – 40 % výskytu febrilnej neutropénie. V jednej štúdii (n = 157), v ktorej sa podávala 6 mg fixná
dávka pegfilgrastimu, bolo priemerné trvanie neutropénie 4. stupňa v skupine s pegfilgrastimom 1,8
dní v porovnaní s 1,6 dní v skupine s filgrastimom (rozdiel 0,23 dňa, 95 % IS -0,15; 0,63). V priebehu celej štúdie bola miera febrilnej neutropénie 13 % u pacientov liečených pegfilgrastimom v porovnaní s 20 % u pacientov liečených filgrastimom (rozdiel 7 %, 95 % IS -19 %, 5 %). V druhej štúdii
(n = 310), v ktorej sa podávala dávka upravená podľa hmotnosti (100 mikrogramov/kg), bolo
priemerné trvanie neutropénie 4. stupňa v skupine s pegfilgrastimom 1,7 dní v porovnaní s 1,8 dní
v skupine s filgrastimom (rozdiel 0,03 dňa, 95 % IS -0,36; 0,30). Celková miera febrilnej neutropénie bola 9 % u pacientov liečených pegfilgrastimom a 18 % u pacientov liečených filgrastimom (rozdiel
9 %, 95 % IS -16,8 %, -1,1 %).

V placebom kontrolovanej, dvojito zaslepenej štúdii u pacientov s karcinómom prsníka bol hodnotený účinok pegfilgrastimu na incidenciu febrilnej neutropénie po podávaní chemoterapeutického režimu
s 10 – 20 % mierou výskytu febrilnej neutropénie (docetaxel 100 mg/m2 každé 3 týždne počas 4
cyklov). Deväťstodvadsaťosem pacientov bolo randomizovaných do skupiny, ktorá dostala buď jednorazovú dávku pegfilgrastimu alebo placeba približne 24 hodín (2. deň) po chemoterapii v rámci každého cyklu. Incidencia febrilnej neutropénie bola nižšia u pacientov randomizovaných do skupiny, ktorá dostala pegfilgrastim, v porovnaní s placebom (1 % oproti 17 %, p < 0,001). Incidencia hospitalizácie a i.v. podania antiinfektív v súvislosti s klinickou diagnózou febrilnej neutropénie bola nižšia v skupine s pegfilgrastimom v porovnaní s placebom (1 % oproti 14 %, p < 0,001; a 2 % oproti
10 %, p < 0,001).

Malá (n = 83), randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia fázy II u pacientov dostávajúcich chemoterapiu pre akútnu myeloidnú leukémiu de novo porovnávala pegfilgrastim (jednorazová dávka
6 mg) s filgrastimom, ktoré boli podávané počas indukčnej chemoterapie. Stredná hodnota času zotavenia zo závažnej neutropénie bola odhadnutá na 22 dní v oboch liečebných skupinách. Dlhodobé
výsledky sa neskúmali (pozri časť 4.4).

V multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii fázy II (n = 37) u pediatrických pacientov so sarkómom, ktorí dostávali 100 mikrogramov/kg pegfilgrastimu po 1. cykle chemoterapie pozostávajúcej z vinkristínu, doxorubicínu a cyklofosfamidu (VAdriaC/IE), sa pozorovalo dlhšie trvanie závažnej neutropénie (neutrofily < 0,5 x 109/l) u mladších detí vo veku 0 – 5 rokov (8,9 dní) v porovnaní so staršími deťmi vo veku 6 – 11 rokov (6 dní) a 12 – 21 rokov (3,7 dní) a dospelými. Okrem toho bol pozorovaný vyšší výskyt febrilnej neutropénie u mladších detí vo veku 0 – 5 rokov (75 %) v porovnaní so staršími deťmi vo veku 6 – 11 rokov (70 %) a 12 – 21 rokov (33 %)
a dospelými (pozri časti 4.8 a 5.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Po jednorazovej subkutánnej dávke pegfilgrastimu sa maximálna sérová koncentrácia pegfilgrastimu dosiahne 16 až 120 hodín po podaní a sérové koncentrácie pegfilgrastimu pretrvávajú počas obdobia

neutropénie po myelosupresívnej chemoterapii. Vzhľadom na dávku je eliminácia pegfilgrastimu nelineárna; sérový klírens pegfilgrastimu klesá s narastajúcou dávkou. Zdá sa, že pegfilgrastim je zväčša eliminovaný neutrofilmi sprostredkovaným klírensom, ktorý je pri vyšších dávkach saturovaný. Sérová koncentrácia pegfilgrastimu prudko klesá následkom obnovy neutrofilov, čo je v súlade
s mechanizmom samoregulačného klírensu (pozri obrázok 1).

Obrázok 1. Profil stredných hodnôt sérovej koncentrácie pegfilgrastimu a absolútneho počtu neutrofilov (APN) po jednorazovej 6 mg injekcii u pacientov liečených chemoterapiou




























Vzhľadom na neutrofilmi sprostredkovaný mechanizmus klírensu sa neočakáva vplyv poruchy funkcie obličiek alebo pečene na farmakokinetiku pegfilgrastimu. V otvorenej štúdii (n = 31) s jednorazovou dávkou pegfilgrastimu nemal rôzny stupeň poruchy funkcie obličiek, vrátane ochorenia obličiek
v terminálnom štádiu, žiadny vplyv na farmakokinetiku pegfilgrastimu.

Staršie osoby

Obmedzené údaje naznačujú, že farmakokinetika pegfilgrastimu u starších osôb (> 65 rokov) je
podobná farmakokinetike u dospelých.

Pediatrická  populácia

Farmakokinetika pegfilgrastimu sa skúmala u 37 pediatrických pacientov so sarkómom, ktorí dostávali
100 mikrogramov/kg pegfilgrastimu po absolvovaní VAdriaC/IE chemoterapie. Najmladšia veková
skupina (0 –5 rokov) mala vyššiu priemernú expozíciu pegfilgrastimu (AUC) (± SD) (47,9 ±
22,5 mikrogramov∙h/ml) ako staršie deti vo veku 6 – 11 rokov (22,0 ± 13,1 mikrogramov∙h/ml) a 12 –
21 rokov (29,3 ± 23,2 mikrogramov∙h/ml) (pozri časť 5.1). S výnimkou najmladšej vekovej skupiny (0
– 5 rokov) sa priemerná hodnota AUC u pediatrických osôb zdala byť podobná ako u dospelých pacientov s vysokorizikovým štádiom II – IV karcinómu prsníka, ktorí dostávali 100 mikrogramov/kg pegfilgrastimu po absolvovaní chemoterapie pozostávajúcej z doxorubicínu/docetaxelu (pozri časti 4.8 a 5.1).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní odhalili
očakávané farmakologické účinky vrátane zvýšenia počtu leukocytov, myeloidnej hyperplázie v kostnej dreni, extramedulárnej hematopoézy a zväčšenia sleziny.

U potomstva gravidných potkanov, ktorým bol subkutánne podaný pegfilgrastim, neboli pozorované žiadne nežiaduce účinky, avšak u králikov sa preukázala embryonálna/fetálna toxicita (strata embrya) spôsobená pegfilgrastimom pri kumulatívnych dávkach približne 4-násobne vyšších, ako je odporúčaná dávka u ľudí, čo sa nepozorovalo, keď boli gravidné králiky vystavené odporúčanej dávke u ľudí. V štúdiách na potkanoch sa preukázalo, že pegfilgrastim môže prenikať placentou. Štúdie na potkanoch naznačili, že subkutánne podaný pegfilgrastim neovplyvňuje reprodukčnú výkonnosť, fertilitu, estrálny cyklus, dni medzi párením a koitom a vnútromaternicové prežívanie. Význam týchto nálezov pre ľudí nie je známy.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

octan sodný sorbitol (E420) polysorbát 20
ľadová kyselina octová
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Tento liek sa nesmie miešať s inými liekmi, obzvlášť nie s roztokmi chloridu sodného.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).

Stimufend možno vystaviť izbovej teplote (do 30 °C) maximálne počas jedného obdobia v trvaní až do
72 hodín. Stimufend uchovávaný pri izbovej teplote počas viac ako 72 hodín sa musí zlikvidovať.

Neuchovávajte v mrazničke.

Obal uchovávajte vo vonkajšej škatuli na ochranu pred svetlom.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Naplnená injekčná striekačka (sklo typu I), s brómbutylovou fluorotekovou zátkou, ihlou z nehrdzavejúcej ocele a automatickým chráničom ihly.
Kryt ihly naplnenej injekčnej striekačky obsahuje sušený prírodný kaučuk (derivát latexu) (pozri časť
4.4).

Každá naplnená injekčná striekačka obsahuje 0,6 ml injekčného roztoku.
Veľkosť balenia po jednej naplnenej injekčnej striekačke v blistrovom balení.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Pred použitím sa má roztok Stimufend vizuálne skontrolovať pre prítomnosť častíc. Injekčne sa má
podať iba číry a bezfarebný roztok.

Nadmerné pretrepávanie môže viesť k agregácii pegfilgrastimu a tak spôsobiť jeho biologickú inaktiváciu.

Pred použitím injekčnej striekačky nechajte naplnenú injekčnú striekačku dosiahnuť izbovú teplotu po dobu 30 minút.

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kroener Strasse 1
61352 Bad Homburg v.d.Hoehe
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/22/1632/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky
http://www.ema.europa.eu.