STILIAD tbl mod 30x1x6 mg/0,4 mg (blis.PA/Al/PVC/Al-jednotliv.dáv.)

U pacientov, u ktorých sa vyskytnú anafylaktické reakcie, sa má ukončiť užívanie solifenacínium- sukcinátu/tamsulozínium-chloridu a má sa začať s náležitou liečbou a/alebo sa majú prijať vhodné opatrenia.

Podobne ako v prípade užívania iných antagonistov alfa1-adrenoreceptorov, môže dôjsť v jednotlivých prípadoch počas liečby tamsulozínom k poklesu krvného tlaku, čo v zriedkavých prípadoch môže vyvolať synkopu. Pacienti začínajúci terapiu solifenacínium-sukcinátom/tamsulozínium-chloridom majú byť upozornení, aby si v prípade prvých prejavov ortostatickej hypotenzie (závrat, slabosť) sadli alebo ľahli až do vymiznutia príznakov.

U niektorých pacientov, ktorí sú alebo boli liečení tamsulozínium-chloridom bol počas operácie
katarakty a glaukómu pozorovaný „peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky“ (Intraoperative Floppy
Iris Syndrome - IFIS, variant syndrómu malej zrenice). IFIS môže zvyšovať riziko očných komplikácií počas a po operácii. Preto sa neodporúča začať liečbu solifenacínium-sukcinátom/tamsulozínium- chloridom pacientov s plánovanou operáciou katarakty alebo glaukómu. Prerušenie liečby solifenacínium-sukcinátom/tamsulozínium-chloridom 1-2 týždne pred operáciou katarakty alebo glaukómu sa považuje za prospešné, ale skutočný prínos ukončenia liečby nebol potvrdený. Počas predoperačného vyšetrenia pacienta má oftalmológ a chirurg, vykonávajúci operáciu katarakty alebo glaukómu vziať do úvahy to, či je alebo bol pacient liečený solifenacínium-
sukcinátom/tamsulozínium-chloridom, aby boli zabezpečené zodpovedajúce opatrenia na zvládnutie
IFIS počas operácie.

Solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid sa má používať opatrne v kombinácii so stredne silnými a silnými inhibítormi CYP3A4 (pozri časť 4.5) a nemá sa používať v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4, napr. ketokonazolom u pacientov, ktorí sú fenotypovo slabí metabolizéri CYP2D6, alebo ktorí užívajú silné inhibítory CYP2D6, napr. paroxetín.

4.5 Liekové a iné interakcie

Súbežná liečba inými liekmi s anticholínergickými vlastnosťami môže mať za následok výraznejší terapeutický účinok a nežiaduce účinky. Medzi ukončením liečby solifenacínium- sukcinátom/tamsulozínium-chloridom a začatím užívania akejkoľvek anticholínergickej liečby sa má dodržať interval približne jeden týždeň. Terapeutický účinok solifenacínu sa môže znížiť
pri súbežnom podávaní agonistov cholínergického receptora.

Interakcie s inhibítormi CYP3A4 a CYP2D6
Súbežné podávanie solifenacínu s ketokonazolom (silný inhibítor CYP3A4) (200 mg denne) viedlo
k 1,4- násobnému zvýšeniu Cmax a 2,0-násobnému zväčšeniu plochy pod krivkou (AUC) solifenacínu, zatiaľ čo ketokonazol v dávke 400 mg/deň viedol k 1,5-násobnému zvýšeniu Cmax a 2,8-násobnému zväčšeniu AUC solifenacínu.

Súbežné podávanie tamsulozínu s ketokonazolom v dávke 400 mg/deň viedlo k 2,2-násobnému zvýšeniu Cmax a 2,8-násobnému zväčšeniu AUC tamsulozínu.

Keďže súbežné podávanie silných inhibítorov CYP3A4, ako sú ketokonazol, ritonavir, nelfinavir a itrakonazol môže viesť k zvýšenej expozícii solifenacínu aj tamsulozínu, solifenacínium- sukcinát/tamsulozínium-chlorid sa má používať opatrne v kombinácii so silnými inhibítormi CYP3A4. Solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid sa nemá podávať spolu so silnými inhibítormi CYP3A4 pacientom, ktorí sú zároveň fenotypovo slabí metabolizéri CYP2D6, alebo ktorí už užívajú silné inhibítory CYP2D6.

Súbežné podávanie solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu s verapamilom (stredne silný inhibítor CYP3A4) viedlo k približne 2,2-násobnému zvýšeniu Cmax a zväčšeniu AUC tamsulozínu a približne 1,6-násobnému zvýšeniu Cmax a zväčšeniu AUC solifenacínu. Solifenacínium-

sukcinát/tamsulozínium-chlorid sa má používať opatrne v kombinácii so stredne silnými inhibítormi
CYP3A4.

Súbežné podávanie tamsulozínu so slabým inhibítorom CYP3A4 cimetidínom (400 mg každých
6 hodín) viedlo k 1,44-násobnému zväčšeniu AUC tamsulozínu, zatiaľ čo hodnota Cmax sa signifikantne nezmenila. Solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid sa môže užívať spolu so slabými inhibítormi CYP3A4.

Súbežné podávanie tamsulozínu so silným inhibítorom CYP2D6 paroxetínom (20 mg/deň) viedlo k 1,3-násobnému zvýšeniu Cmax a 1,6-násobnému zväčšeniu AUC tamsulozínu. Solifenacínium- sukcinát/tamsulozínium-chlorid sa môže užívať s inhibítormi CYP2D6.

Vplyv indukcie enzýmov na farmakokinetické vlastnosti solifenacínu a tamsulozínu nebol skúmaný. Keďže solifenacín a tamsulozín sú metabolizované CYP3A4, existuje možnosť farmakokinetických interakcií s induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín), ktoré môžu znížiť plazmatickú koncentráciu solifenacínu a tamsulozínu.

Ďalšie interakcie

Nasledujúce tvrdenia vychádzajú z poznatkov dostupných pre jednotlivé liečivá.

 Solif enací n
- Solifenacín môže znížiť účinok liekov, ktoré stimulujú motilitu gastrointestinálneho traktu, ako
napr. metoklopramidu a cisapridu.
- In vitro štúdie so solifenacínom preukázali, že solifenacín v terapeutických koncentráciách neinhibuje CYP1A1/2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4. Preto sa interakcie medzi solifenacínom a liekmi metabolizovanými týmito CYP enzýmami nepredpokladajú.
- Užívanie solifenacínu neovplyvňovalo farmakokinetiku R-warfarínu alebo S-warfarínu ani ich
účinok na protrombínový čas.
- Nebol preukázaný žiadny vplyv užívania solifenacínu na farmakokinetické vlastnosti digoxínu.

 T amsul ozí n
- Súbežné podávanie s inými antagonistami alfa1-adrenoreceptorov môže viesť k hypotenzívnym účinkom.
- In vitro nemajú ani diazepam, propranolol, trichlórmetiazid, chlórmadinón, amitriptylín, diklofenak, glibenklamid, simvastatín ani warfarín vplyv na zmeny voľnej frakcie tamsulozínu v ľudskej plazme. Rovnako nemá tamsulozín vplyv na zmeny voľnej frakcie diazepamu, propranololu, trichlórmetiazidu ani chlórmadinónu. Diklofenak a warfarín však môžu zvýšiť rýchlosť eliminácie tamsulozínu.
- Súbežné podávanie furosemidu spôsobuje pokles plazmatických hladín tamsulozínu, ale keďže
hladiny zostávajú v normálnom intervale, súčasné užívanie je prípustné.
- In vitro štúdie s tamsulozínom preukázali, že v terapeutických koncentráciách tamsulozín neinhibuje CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 alebo 3A4. Preto sa interakcie medzi tamsulozínom a liekmi metabolizovanými týmito CYP enzýmami nepredpokladajú.
- Pri súbežnom podávaní tamsulozínu s atenololom, enalaprilom alebo teofylínom neboli pozorované žiadne interakcie.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Fertilita
Vplyv solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu na fertilitu nebol stanovený. Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne škodlivé účinky solifenacínu alebo tamsulozínu na fertilitu a včasný embryonálny vývoj (pozri časť 5.3).

Poruchy ejakulácie boli zaznamenané v krátkodobých a dlhodobých klinických skúšaniach
s tamsulozínom. Po povolení uvedenia lieku na trh boli hlásené prípady poruchy ejakulácie, spätná ejakulácia a zlyhanie ejakulácie.

Gravidita a dojčenie
Solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid nie je indikovaný na použitie u žien.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o vplyvoch solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu
na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje. Pacienti však majú byť informovaní o možnom výskyte závratov, rozmazaného videnia, únavy a menej často ospanlivosti, ktoré môžu nepriaznivo ovplyvniť schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať stroje (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn profilu bezpečnosti
Solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid môže spôsobovať anticholínergické nežiaduce účinky, obvykle miernej alebo strednej závažnosti. Medzi najčastejšie hlásené nežiaduce účinky, ktoré sa vyskytli v priebehu klinických skúšaní pri vývoji kombinácie 6 mg solifenacínium-sukcinátu/0,4 mg tamsulozínium-chlorid patrili sucho v ústach (9,5 %), po ňom nasledovala obstipácia (3,2 %)
a dyspepsia (vrátane abdominálnej bolesti; 2,4 %). Medzi ďalšie časté nežiaduce účinky patria závraty
(vrátane vertiga; 1,4 %), rozmazané videnie (1,2 %), únava (1,2 %) a poruchy ejakulácie (vrátane retrográdnej ejakulácie; 1,5 %). Akútna retencia moču (0,3 %, menej častá) je najzávažnejší nežiaduci účinok lieku, ktorý bol pozorovaný počas liečby solifenacínium-sukcinátom/tamsulozínium-chloridom počas klinických štúdií.

Zoznam nežiaducich účinkov v tabuľkovom formáte
V ďalej uvedenej tabuľke stĺpec „solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid frekvencia“ udáva nežiaduce účinky lieku, ktoré boli pozorované počas dvojito-zaslepených klinických skúšaní uskutočnených pri vývoji solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu (na základe hlásení
o nežiaducich udalostiach súvisiacich s liečbou, ktoré boli hlásené najmenej dvomi pacientmi
a vyskytli sa s vyššou frekvenciou než pri liečbe placebom v rámci dvojito-zaslepených skúšaní).

Stĺpce „solifenacín frekvencia“ a „tamsulozín frekvencia“ udávajú nežiaduce účinky lieku (adverse drug reactions, ADR) hlásené v minulosti pre jednotlivé liečivá, ktoré sa takisto môžu vyskytnúť
pri užívaní solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu (niektoré z nich neboli počas klinického
vývoja solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu pozorované).

Kategórie frekvencie výskytu nežiaducich účinkov sú definované ako: veľmi časté (³ 1/10); časté
(³ 1/100 až < 1/10); menej časté (³ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (³ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000), neznáme (z dostupných údajov).

Trieda orgánových systémov (SOC) /Preferovaný názov (PT)	Frekvencia ADR pozorovaných počas vývoja solifenacínium- sukcinátu/ tamsulozínium- chloridu	Frekvencia ADR pozorovaných u jednotlivých liečiv
		Solifenacín 5 mg a 10 mg#	Tamsulozín 0,4 mg#
Infekcie a nákazy
Infekcie močových ciest		Menej časté
Cystitída		Menej časté
Poruchy imunitného systému

T rieda orgánových systémov ( SOC) /Preferovaný názov (PT)	F r ekvencia ADR pozorovaných počas vývoja solifenacínium- sukcinátu/ tamsulozínium- chloridu	F r ekvencia ADR pozorovaných u jednotlivých liečiv
		Solifenacín 5 mg a 10 mg#	T amsulozín 0,4 mg#
Anafylaktická reakcia		Neznáme*
P oruchy metabolizmu a výživy
Znížená chuť do jedla		Neznáme*
Hyperkaliémia		Neznáme*
P sychické poruchy
Halucinácie		Veľmi zriedkavé*
Stav zmätenosti		Veľmi zriedkavé*
Delírium		Neznáme*
P oruchy nervového systému
Závraty	Časté	Zriedkavé*	Časté
Somnolencia		Menej časté
Poruchy chuti		Menej časté
Bolesť hlavy		Zriedkavé*	Menej časté
Synkopa			Zriedkavé
P oruchy oka
Rozmazané videnie	Časté	Časté	Neznáme*
Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS)			Neznáme**
Suché oči		Menej časté
Glaukóm		Neznáme*
Poruchy zraku			Neznáme*
P oruchy srdca a srdcovej činnosti
Palpitácie		Neznáme*	Menej časté
Torsade de Pointes		Neznáme*
Predĺženie QT intervalu na elektrokardiograme		Neznáme*
Atriálna fibrilácia		Neznáme*	Neznáme*
Arytmia			Neznáme*
Tachykardia		Neznáme*	Neznáme*
P oruchy ciev
Ortostatická hypotenzia			Menej časté
P oruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Rinitída			Menej časté
Sucho v nose		Menej časté
Dušnosť			Neznáme*
Dysfónia		Neznáme*
Epistaxa			Neznáme*
P oruchy gastrointestinálneho traktu
Sucho v ústach	Časté	Veľmi časté
Dyspepsia	Časté	Časté
Zápcha	Časté	Časté	Menej časté
Nauzea		Časté	Menej časté
Bolesť brucha		Časté
Gastroezofágový reflux		Menej časté
Hnačka			Menej časté
Sucho v hrdle		Menej časté

T rieda orgánových systémov ( SOC) /Preferovaný názov (PT)	F r ekvencia ADR pozorovaných počas vývoja solifenacínium- sukcinátu/ tamsulozínium- chloridu	F r ekvencia ADR pozorovaných u jednotlivých liečiv
		Solifenacín 5 mg a 10 mg#	T amsulozín 0,4 mg#
Vracanie		Zriedkavé*	Menej časté
Obštrukcia hrubého čreva		Zriedkavé
Fekálna impakcia		Zriedkavé
Ileus		Neznáme*
Abdominálny diskomfort		Neznáme*
P oruchy pečene a žlčových ciest
Porucha funkcie pečene		Neznáme*
Abnormálne výsledky testov pečeňových funkcií		Neznáme*
P oruchy kože a podkožného tkaniva
Pruritus	Menej časté	Zriedkavé*	Menej časté
Suchá koža		Menej časté
Vyrážka		Zriedkavé*	Menej časté
Urtikária		Veľmi zriedkavé*	Menej časté
Angioedém		Veľmi zriedkavé*	Zriedkavé
Stevensov-Johnsonov syndróm			Veľmi zriedkavé
Multiformný erytém		Veľmi zriedkavé*	Neznáme*
Exfoliatívna dermatitída		Neznáme*	Neznáme*
P oruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
Svalová slabosť		Neznáme*
P oruchy obličiek a močových ciest
Retencia moču***	Menej časté	Zriedkavé
Problémy pri močení		Menej časté
Poruchy funkcie obličiek		Neznáme*
P oruchy reprodukčného systému a prsníkov
Poruchy ejakulácie vrátane spätnej ejakulácie a zlyhanie ejakulácie	Časté		Časté
Priapizmus			Veľmi zriedkavé
C elkové poruchy a reakcie v mieste podania
Únava	Časté	Menej časté
Periférny edém		Menej časté
Asténia			Menej časté

#: ADR solifenacínu a tamsulozínu zaradené do tejto tabuľky sú tie ADR (nežiaduce účinky), ktoré sú uvedené v súhrne charakteristických vlastností obidvoch liečiv
*: z hlásení po uvedení lieku na trh. Pretože boli tieto príhody hlásené spontánne v rámci celosvetových skúseností po uvedení lieku na trh, frekvencia ich výskytu, vplyv solifenacínu alebo tamsulozínu a príčinná súvislosť sa nedajú spoľahlivo stanoviť.
**: z hlásení po uvedení lieku na trh, pozorované počas operácií katarakty a glaukómu.
***: pozri časť 4.4.

Dlhodobá bezpečnosť solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu
Profil nežiaducich účinkov pozorovaný pri 1-ročnej liečbe bol podobný tomu, ktorý bol pozorovaný
v 12-týždňových skúšaniach. Kombinácia solifenacínium-sukcinátu a tamsulozínium-chloridu je dobre tolerovaná a s dlhodobým užívaním neboli spojené žiadne špecifické nežiaduce účinky.

Popis vybraných nežiaducich účinkov
Pre retenciu moču pozri časť 4.4.

Starší ľudia
Terapeutickou indikáciou pre užívanie solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu sú stredne závažné až závažné symptómy poruchy retencie moču (urgencia, zvýšená frekvencia močenia)
a symptómy poruchy vyprázdňovania moču súvisiace s BPH, postihujúce starších mužov. Klinický
vývoj solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu sa uskutočnil u pacientov vo veku 45 až 91
rokov s priemerným vekom 65 rokov. Nežiaduce účinky v staršej populácii boli podobné ako
v mladšej populácii pacientov.

 Hl ás eni e  podozr ení  na  nežiaduc e  r ea kcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na  národné centrum hl ásenia uvede né v Prí l ohe V .

4.9 Predávkovanie

Príznaky
Predávkovanie solifenacínium-sukcinátom/tamsulozínium-chloridom môže potenciálne viesť
k závažným anticholínergickým účinkom a akútnej hypotenzii. Najvyššia dávka užitá náhodne počas klinickej štúdie predstavovala 126 mg solifenacínium-sukcinátu a 5,6 mg tamsulozínium-chloridu. Táto dávka bola dobre tolerovaná, v priebehu 16 dní bol ako jediný nežiaduci účinok hlásená mierna suchosť v ústach.

Liečba
V prípade predávkovania solifenacínom a tamsulozínom má byť pacient liečený aktívnym uhlím. Vhodný je výplach žalúdka, ak sa vykoná do 1 hodiny od predávkovania, ale nemá sa vyvolávať vracanie.

Tak ako pri ostatných anticholínergikách, sa príznaky z predávkovania solifenacínom môžu liečiť
nasledovne:
- Závažné centrálne anticholínergické účinky ako sú halucinácie alebo výrazná excitácia: liečba fyzostigmínom alebo karbacholom.
- Kŕče alebo výrazná excitácia: liečba benzodiazepínmi.
- Respiračná nedostatočnosť: liečba umelou ventiláciou.
- Tachykardia: v prípade potreby symptomatická liečba. Beta-blokátory sa majú používať opatrne, keďže súčasné predávkovanie tamsulozínom môže potenciálne spôsobiť závažnú hypotenziu.
- Retencia moču: liečba katetrizáciou močového mechúra.

Tak ako pri ostatných anticholínergikách, sa má v prípade predávkovania venovať zvláštna pozornosť pacientom so známym rizikom predĺženia QT intervalu (t.j. hypokaliémia, bradykardia a súčasné užívanie liekov, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval) a pacientom s ochorením srdca'
v anamnéze (t.j. ischémia myokardu, arytmia, kongestívne zlyhávanie srdca).

Akútna hypotenzia, ktorá sa môže vyskytnúť po predávkovaní tamsulozínom, sa má liečiť symptomaticky. Keďže tamsulozín je vo vysokej miere viazaný na plazmatické proteíny, účinnosť hemodialýzy je nepravdepodobná.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisty alfa-adrenergických receptorov
ATC kód: G04CA53

Mechanizmus účinku
 Solif enací ni um-sukci nát /t amsul ozí ni um -chlorid je tableta s fixnou kombináciou dávky obsahujúca dve liečivá, solifenacín a tamsulozín. Tieto liečivá účinkujú nezávisle a komplementárnym mechanizmom účinku pri liečbe príznakov dolných močových ciest (lower urinary tract symptoms, LUTS)
súvisiacich s BPH a s príznakmi poruchy retencie moču.

 Solif enací n je kompetitívny a selektívny antagonista muskarínových receptorov a nemá nijakú významnú afinitu k rôznym iným testovaným receptorom, enzýmom a iónovým kanálom. Solifenacín má najvyššiu afinitu k muskarínovým M3 receptorom, potom k muskarínovým receptorom M1 a M2.

Tamsulozín je antagonista alfa1-adrenoreceptora (AR). Selektívne a kompetitívne sa viaže
na postsynaptické alfa1-AR, obzvlášť na podtypy alfa1A a alfa1D a je silným antagonistom v tkanivách dolného močového traktu.

Farmakodynamické účinky
STILIAD tablety obsahujú dve liečivá s nezávislými a komplementárnymi účinkami na LUTS
súvisiacich s BPH s príznakmi poruchy retencie moču:
­ Solifenacín zlepšuje funkčné problémy, ktoré vyplývajú z poruchy retencie moču súvisiace s non- neurogénne uvoľneným acetylcholínom, aktivujúcim M3 receptory v močovom mechúre. Non- neurogénne uvoľnený acetylcholín zvyšuje citlivosť senzorickej funkcie urotelu a prejavuje sa urgenciou a častým močením.
­ Tamsulozín zlepšuje príznaky súvisiace s vyprázdňovaním moču (zvyšuje maximálnu rýchlosť prietoku moču) tak, že zmierňuje obštrukciu uvoľnením hladkého svalstva v prostate, hrdle močového mechúra a močovej rúre. Tým zlepšuje tiež príznaky poruchy retencie moču.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Účinnosť bola preukázaná v pivotnom klinickom skúšaní fázy 3 u pacientov s LUTS súvisiacich s BPH s vyprázdňovacími (obštrukčnými) príznakmi a prítomnosťou príznakov porúch retencie (iritačných príznakov) minimálne na tejto úrovni: ≥ 8 močení/24 hodín a ≥ 2 epizódy
urgencie/24 hodín.
Solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid preukázal oproti placebu štatisticky signifikantné zlepšenie od začiatku po skončenie klinickej štúdie v dvoch primárnych cieľových ukazovateľoch, a to celkovom medzinárodnom skóre prostatických symptómov (International Prostate Symptom Score, IPSS) a celkovom skóre urgencie a frekvencie močenia (Total Urgency and Frequency Score, TUFS),
a tiež v sekundárnych cieľových ukazovateľoch: urgencia, frekvencia močenia, priemerný vymočený
objem (na jedno močenie), noktúria, IPSS subskóre močenia, IPSS subskóre retencie moču, IPSS kvality života (QoL), skóre obtiaží pri hyperaktívnom močovom mechúri (OAB-q, Overactive Bladder questionnaire Bother score) a skóre kvality života súvisiacej so zdravím pri hyperaktívnom močovom mechúri (OAB-q HRQoL, Health Related Quality of Life), vrátane všetkých subskóre (zvládanie choroby, obavy, spánok, sociálne aspekty).

Solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid preukázal výraznejšie zlepšenie pri porovnaní
s tamsulozínom OCAS v celkovom skóre urgencie a frekvencie močenia (TUFS), a tiež vo frekvencii močenia, priemernom vymočenom objeme (na jedno močenie) a IPSS subskóre retencie moču. To bolo sprevádzané signifikantným zlepšením v IPSS QoL a OAB-Q HRQoL celkovom skóre vrátane všetkých subskóre. Okrem toho, tak ako sa predpokladalo, bol solifenacínium-
sukcinát/tamsulozínium-chlorid non-inferiórny (nebol horší) v celkovom IPSS skóre voči tamsulozínu
OCAS (p< 0,001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

 Solif enací ni um-sukci nát /t amsul ozí ni um-chlorid

Nižšie uvedené údaje poskytujú farmakokinetické parametre po viacnásobnom užití solifenacínium-
sukcinátu/tamsulozínium-chloridu.

Štúdia relatívnej biologickej dostupnosti po viacerých dávkach preukázala, že podávanie solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu vedie k porovnateľnej expozícii ako súčasné podávanie rovnakej dávky jednotlivých tabliet solifenacínu a tamsulozínu OCAS.

Absorpcia
Po viacnásobnom podaní solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu kolísal tmax solifenacínu medzi 4,27 a 4,76 hodinami v rozličných skúšaniach; tmax tamsulozínu kolísal medzi 3,47 a 5,65 hodinami. Zodpovedajúce hodnoty Cmax solifenacínu sa pohybovali medzi 26,5 ng/ml a 32,0 ng/ml, kým hodnoty Cmax tamsulozínu sa pohybovali medzi 6,56 ng/ml a 13,3 ng/ml. Hodnoty AUC solifenacínu sa pohybovali medzi 528 ng.h/ml a 601 ng.h/ml a u tamsulozínu medzi 97,1 ng.h/ml
a 222 ng.h/ml. Absolútna biologická dostupnosť solifenacínu je približne 90 %, zatiaľ čo absorpcia
tamsulozínu je podľa odhadu 70 % až 79 %.

Pre solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid bola uskutočnená štúdia účinku jedla po podaní jednorazovej dávky nalačno, po nízkokalorických raňajkách s nízkym obsahom tukov a po vysokokalorických raňajkách s vysokým obsahom tukov. Po vysokokalorických raňajkách s vysokým obsahom tukov bolo pozorované 54 % zvýšenie Cmax tamsulozínovej zložky solifenacínium- sukcinátu/tamsulozínium-chloridu oproti stavu nalačno, kým AUC sa zväčšila o 33 %. Nízkokalorické raňajky s nízkym obsahom tukov neovplyvnili farmakokinetické vlastnosti tamsulozínu. Farmakokinetické vlastnosti solifenacínovej zložky neboli ovplyvnené ani nízkokalorickými
raňajkami s nízkym obsahom tukov ani vysokokalorickými raňajkami s vysokým obsahom tukov. Súčasné podávanie solifenacínu a tamsulozínu OCAS viedlo k 1,19-násobnému zvýšeniu Cmax a 1,24- násobnému zväčšeniu AUC tamsulozínu v porovnaní s AUC pri podávaní tabliet tamsulozínu OCAS samotného. Nebol zaznamenaný žiadny vplyv tamsulozínu na farmakokinetické vlastnosti solifenacínu.

Eliminácia
Po jednorazovom podaní solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu sa biologický polčas t1/2 solifenacínu pohyboval medzi 49,5 hodinami až 53,0 hodinami a pri tamsulozíne medzi 12,8 hodinami a 14,0 hodinami.
Podanie opakovaných dávok verapamilu 240 mg raz denne súčasne so solifenacínium- sukcinátom/tamsulozínium-chloridom viedlo k 60 % zvýšeniu Cmax a 63 % zväčšeniu AUC solifenacínu, kým Cmax tamsulozínu sa zvýšila o 115 % a AUC sa zväčšila o 122 %. Zmeny Cmax a AUC sa nepovažujú za klinicky významné.

Údaje z populačnej farmakokinetickej analýzy skúšania fázy 3 ukázali, že intraindividuálna variabilita vo farmakokinetických vlastnostiach tamsulozínu súvisela s rozdielmi vo veku, výške a plazmatických koncentráciách α1-kyslého glykoproteínu. Zvýšenie veku a α1-kyslého glykoproteínu boli spojené
so zväčšením AUC, kým zvýšenie výšky bolo spojené so zmenšením AUC. Tie isté faktory viedli
k podobným zmenám vo farmakokinetických vlastnostiach solifenacínu. Okrem toho, vzostup gamma- glutamyl-transpeptidáz bol spojený s väčšími hodnotami AUC. Tieto zmeny AUC sa nepovažujú
za klinicky významné.

Farmakokinetické vlastnosti solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu sú doplnené údajmi dostupnými pre jednotlivé liečivá vo forme samostatných liekov:

 Solif enací n
Absorpcia
Pre tablety solifenacínu platí, že tmax je nezávislý od dávky a je dosiahnutý za 3 až 8 hodín
po viacnásobnom užití dávky. Cmax a AUC sa zväčšuje proporcionálne s dávkou v rozpätí 5 až 40 mg.
Absolútna biologická dostupnosť je približne 90 %.

D i stribúcia
Zdanlivý distribučný objem solifenacínu po intravenóznom podaní je približne 600 l. Približne 98 %
solifenacínu sa viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na α1-kyslý glykoproteín.

Biotransformácia
Solifenacín má nízky efekt prvého prechodu pečeňou, metabolizuje sa pomaly. Solifenacín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, primárne prostredníctvom CYP3A4. Existujú však aj alternatívne metabolické cesty, ktoré sa môžu podieľať na metabolizme solifenacínu. Systémový klírens solifenacínu je približne 9,5 l/h. Po perorálnom užití boli v plazme okrem solifenacínu identifikované jeden farmakologicky aktívny (4R-hydroxysolifenacín) a tri inaktívne metabolity (N- glukuronid, N-oxid a 4R-hydroxy-N-oxid solifenacínu).

Eliminácia
Po jednorazovom podaní 10 mg [14C-značeného]-solifenacínu bolo v priebehu 26 dní v moči detegovaných 70 % rádioaktivity a v stolici 23 %. V moči približne 11 % rádioaktivity predstavovalo nezmenené liečivo; 18 % metabolit N-oxid, 9 % metabolit 4R-hydroxyl-N-oxid a 8 % metabolit 4R- hydroxyl (aktívny metabolit).

Tamsulozín
Absorpcia
Pre tamsulozín OCAS sa po opakovanom užití dávky 0,4 mg/deň dosiahne tmax za 4 až 6 hodín. Cmax a AUC sa zväčšuje proporcionálne s dávkou v rozmedzí 0,4 a 1,2 mg. Odhadovaná absolútna biologická dostupnosť je približne 57 %.

Distribúcia
Distribučný objem tamsulozínu po intravenóznom podaní je asi 16 l. Približne 99 % tamsulozínu sa
viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na α1-kyslý glykoproteín.

Biotransformácia
Tamsulozín má nízky efekt prvého prechodu pečeňou, metabolizuje sa pomaly. Tamsulozín sa výrazne
metabolizuje v pečeni, primárne prostredníctvom CYP3A4 a CYP2D6. Systémový klírens tamsulozínu je približne 2,9 l/h. Väčšina tamsulozínu je v plazme prítomná vo forme nezmeneného liečiva. Žiadny z metabolitov nebol aktívnejší ako pôvodné liečivo.

Eliminácia
Po jednorazovom podaní 0,2 mg [14C-značeného]-tamsulozínu bolo po týždni v moči detegovaných
76 % rádioaktivity a v stolici 21 % . V moči sa približne 9 % rádioaktivity zistilo vo forme nezmeneného tamsulozínu; asi 16 % ako sulfát o-deetylovaného tamsulozínu a 8 % ako kyselina o- etoxyfenoxyoctová.

Charakteristika osobitných skupín pacientov

Starší ľudia
V klinických farmakologických a biofarmaceutických skúšaniach sa vek subjektov pohyboval medzi
19 a 79 rokmi. Po podaní solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu boli najvyššie priemerné expozičné hodnoty zistené u starších subjektov, hoci sa tieto takmer úplne prekrývali s individuálnymi hodnotami zistenými u mladších subjektov. Toto bolo potvrdené údajmi z populačnej farmakokinetickej analýzy skúšania fázy 2 a 3. Starší pacienti môžu užívať solifenacínium- sukcinát/tamsulozínium-chlorid.

Porucha funkcie obličiek
 Solif enací ni um-sukci nát /t amsul ozí ni um-chlorid
Solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid môžu užívať pacienti s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek, ale má sa používať opatrne u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek.

Farmakokinetické vlastnosti solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chloridu neboli skúmané
u pacientov s poruchou funkcie obličiek.
Nasledujúce tvrdenia, týkajúce sa poruchy funkcie obličiek, vychádzajú z poznatkov dostupných pre jednotlivé zložky lieku.

 Solif enací n
Hodnoty AUC a Cmax solifenacínu u pacientov s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek sa signifikantne neodlišovali od hodnôt u zdravých dobrovoľníkov. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (klírens kreatinínu ≤ 30 ml/min) bola expozícia solifenacínu významne vyššia než
u kontrolnej skupiny so vzostupom Cmax o približne 30 %, AUC o viac než 100 % a t1/2 o viac než
60 %. Štatisticky signifikantný vzťah bol pozorovaný medzi klírensom kreatinínu a klírensom
solifenacínu.
Farmakokinetické vlastnosti u hemodialyzovaných pacientov neboli predmetom skúmania.

Tamsulozín
Farmakokinetické vlastnosti tamsulozínu boli porovnané u 6 subjektov s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (30 ≤CrCl < 70 ml/min/1,73 m2) alebo ťažkou (< 30 ml/min/1,73 m2) poruchou funkcie obličiek a 6 zdravých subjektov (CrCl > 90 mL/min/1,73 m2). Zatiaľ čo bola pozorovaná zmena celkovej plazmatickej koncentrácie tamsulozínu, ako výsledok zmenenej väzby na α1-kyslý glykoproteín, voľná (aktívna) koncentrácia tamsulozínium-chloridu ako aj vnútorný klírens zostali relatívne konštantné. Pacienti s obličkovým ochorením v koncovom štádiu (CrCl <
10 ml/min/1,73 m2) neboli predmetom skúmania.

Porucha funkcie pečene
 Solif enací ni um-sukci nát /t amsul ozí nium-chlorid
Solifenacínium-sukcinát/tamsulozínium-chlorid môžu užívať pacienti s ľahkou až stredne ťažkou poruchou funkcie pečene, avšak je kontraindikovaný u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene. Farmakokinetické vlastnosti solifenacínium-sukcinátu/tamsulozínium-chloridu neboli skúmané
u pacientov s poruchou funkcie pečene. Nasledujúce tvrdenia, týkajúce sa poruchy funkcie pečene,
vychádzajú z poznatkov dostupných pre jednotlivé zložky lieku.

 Solif enací n
U pacientov so stredne ťažkou poruchou pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) nebola Cmax ovplyvnená, AUC sa zväčšila o 60 % a t1/2 sa zdvojnásobil. Farmakokinetické vlastnosti solifenacínu u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene neboli predmetom skúmania.

Tamsulozín
Farmakokinetické vlastnosti tamsulozínu boli porovnané u 8 subjektov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Childovo-Pughovo skóre 7 až 9) a 8 zdravých subjektov. Zatiaľ čo bola pozorovaná zmena celkovej plazmatickej koncentrácie tamsulozínu ako výsledok zmenenej väzby na α1-kyslý glykoproteín, voľná (aktívna) koncentrácia tamsulozínu sa signifikantne nezmenila a došlo len
k miernej (32 %) zmene vnútorného klírensu neviazaného tamsulozínu. Tamsulozín nebol predmetom skúmania u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

So solifenacínium-sukcinátom/tamsulozínium-chloridom neboli uskutočnené žiadne predklinické skúšania. Solifenacín a tamsulozín boli rozsiahle hodnotené samostatne v testoch toxicity
na zvieratách a zistenia boli zhodné so známymi farmakologickými účinkami. Predklinické údaje
získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, fertility, embryofetálneho vývinu, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí a nevyvolávajú obavu z potenciovania alebo synergizmu nežiaducich účinkov pri kombinovaní solifenacínu a tamsulozínu.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

V r stva s tamsul ozí no m – vrstva s ri adeným u voľňo vaní m mikrokryštalická celulóza
makrogol vysokomolekulárny
makrogol
oxid kremičitý, koloidný, bezvodý
stearát horečnatý

Vrstva so soli fena cí no m – vr st va s  okamži t ým  u voľňovaní m
hydrogenfosforečnan vápenatý mikrokryštalická celulóza, silicifikovaná hydroxypropylcelulóza, čiastočne substituovaná stearát horečnatý

 Fil mový  obal hypromelóza makrogol
červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

27 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

PA/hliník/PVC/hliníkový blister vo vonkajšej škatuľke obsahujúci 30, 90 alebo 100 tabliet.
PA/hliník/PVC/hliníkový blister s jednotlivými dávkami vo vonkajšej škatuľke obsahujúci 30 x 1,
90 x 1 alebo 100 x 1 tabletu.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu iné zaobchádzanie s liekom

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Adamed Pharma S.A.
Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A
05-152 Czosnów
Poľsko

8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

77/0263/22-S



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

10/2022