SOMATROPIN BIOPARTNERS 20 MG PRÁŠOK A ROZPÚŠŤADLO NA INJEKČNÚ SUSPENZIU S PREDĹŽENÝM UVOĽŇOVANÍM plu igf 1x20 mg+1x1,5 ml solv. (liek.inj.skl.+liek.inj.skl.)

Poruchy m etabolizmu a výživy
Veľmi časté: mierna hyperglykémia*
Časté: zhoršená hladina glukózy nalačno, hyperlipidémia, zvýšená hladina inzulínu v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi, znížená hladina sodíka v krvi, zvýšená hladina triglyceridov v krvi, zvýšená hladina glukózy v krvi, zvýšená alebo znížená hladina HDL, zvýšená hladina LDL Neznáme: rezistencia voči inzulínu*

Psychické poruchy
Časté: nespavosť

Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy
Časté: parestézia, hypoestézia, syndróm karpálneho tunela, závrat, ospalosť
Zriedkavé: benígna intrakraniálna hypertenzia*

Poruchy oka
Časté: zápal spojoviek, zhoršená zraková ostrosť

Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo

Poruchy srdca a srdcovejčinnosti
Časté: tachykardia, abnormálny/nepravidelný srdcový rytmus

Poruchy ciev
Časté: hypertenzia, zvýšený krvný tlak

Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastína
Časté: epistaxa

Poruchygastrointestinálnehotraktu
Časté: nevoľnosť

Poruchypečeneažlčovýchciest
Časté: hyperbilirubinémia, cholecystitída, abnormálny výsledok pečeňového testu

Poruchykožeapodkožnéhotkaniva
Časté: opuch tváre, akné, alergická dermatitída, hyperhidróza, urtikária, vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovejsústavyaspojivového tkaniva
Časté: bolesť chrbta, bolesť v končatinách, artralgia, bolesť ramena, stuhnutosť svalov a kostí, bolesť kostí, svalová slabosť, pocit ťažoby, tendonitída, opuch kĺbov, artritída, muskuloskeletálna bolesť, myalgia*

Poruchyobličiekamočovýchciest
Časté: hematúria, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi

Poruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkov
Časté: bolesť bradaviek
Menej časté: gynekomastia*

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: periférny edém, edém (lokálny a celkový)*
Časté: únava, bolesť, asténia, edém tváre, lokálny opuch, edém, smäd, malátnosť, bolesť v hrudi, zvýšená hmotnosť, bolesť v mieste podania injekcie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšená hladina fosforu v krvi, zvýšená alebo znížená hladina IGF

Popis niektorých nežiaducichreakcií

Imunogénnosť
U niektorých pacientov sa môžu vytvoriť protilátky voči rhGH. Somatropin Biopartners spôsoboval vznik protilátok u približne 4 % dospelých pacientov. Väzbová aktivita týchto protilátok bola nízka a ich tvorba nebola vo všeobecnosti spojená so žiadnymi klinickými následkami.

S ohľadom na protilátky voči proteínom hostiteľských buniek sa u niektorých pacientov liečených týmto liekom zistili titráty proteínovej protilátky voči S. cerevisiae s nízkou väzobnou aktivitou podobné hladinám v normálnej neliečenej populácii. Tvorba takýchto protilátok s nízkou väzobnou aktivitou nemá pravdepodobne žiadny klinický význam.

Zhubné/nádorovéochorenia
Prípady opätovných výskytov malígnych a benígnych nádorov, de-novo a sekundárnych nádorov boli hlásené v prechodnom vzťahu s liečbou somatropínom.

Pediatrická populácia

S výnimkou reakcií súvisiacich s miestom podania injekcie a tvorby protilátok voči rhGH, ktoré boli
hlásené častejšie u detí než u dospelých, je bezpečnostný profil Somatropinu Biopartners podobný pre deti aj dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.


4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie môže spočiatku viesť k hypoglykémii a následne k hyperglykémii. Z dôvodu charakteristiky tohto lieku s predĺženým uvoľňovaním možno očakávať maximálne hladiny rastového hormónu približne 15 hodín po injekcii, pozri časť 5.2. Dlhodobé predávkovanie môže spôsobiť príznaky a symptómy gigantizmu a/alebo akromegálie, čo je v súlade so známymi účinkami nadmerného množstva hGH.

Liečba je symptomatická a podporná. Neexistuje žiadna protilátka na predávkovanie somatropínom. Po predávkovaní sa odporúča sledovať funkciu štítnej žľazy.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, somatropín a agonisti,
ATC kód: H01AC01

Somatropín v tomto lieku je polypeptidový hormón vytvorený z rekombinantnej DNA. Obsahuje 191 aminokyselinových rezíduí a má molekulárnu hmotnosť 22 125 daltonov. Aminokyselinová sekvencia liečiva je identická so sekvenciou hGH tvoreného v hypofýze. Somatropín v tomto lieku sa syntetizuje v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae).

Mechanizmus účinku

Biologické účinky somatropínu sú ekvivalentné účinkom hGH tvoreného v hypofýze.

Somatropín podporuje syntézu bunkových proteínov a zadržiavanie dusíka. Najvýraznejším účinkom somatropínu u detí je stimulácia rastových platničiek dlhých kostí.

Farmakodynamické účinky

Somatropín stimuluje metabolizmus lipidov tým, že zvyšuje hladinu mastných kyselín v plazme
a cholesterolových lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL, high-density lipoprotein) a znižuje celkovú hladinu cholesterolu v plazme.

Liečba somatropínom má priaznivé účinky na telesnú stavbu pacientov s GHD tým, že znižuje ukladanie tuku v tele a zvyšuje podiel svalovej hmoty. Dlhodobá liečba zvyšuje u pacientov
s nedostatkom rastového hormónu minerálovú hustotu kostí.

Somatropín môže vyvolávať rezistenciu voči inzulínu. Veľké dávky somatropínu môžu zhoršovať znášanlivosť glukózy.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť u dospelých s GHD bola vyhodnocovaná v multicentrickej, dvojito zaslepenej,
randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III s paralelnými skupinami. Táto kľúčová štúdia fázy III zahŕňala 151 dospelých pacientov s GHD vzniknutým v dospelosti alebo v detstve a trvala
6 mesiacov. Po 6 mesiacoch týždennej liečby Somatropinom Biopartners sa pozorovalo štatisticky významné zníženie podielu telesného tuku o 1,6 kg v skupine so Somatropinom Biopartners
v porovnaní so skupinou s placebom. Podobné zlepšenie sa pozorovalo v prípade sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti, konkrétne u zvýšenia podielu svalovej hmoty, sérového IGF-I a SDS pre IGF-I. Účinky sa zachovali počas celého 6-mesačného sledovacieho obdobia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po opakovanom týždennom subkutánnom podávaní priemernej dávky 4,4 mg somatropínu
s predĺženým uvoľňovaním dospelým s GHD dosahovali hodnoty Cmax a tmax plazmatického hGH
hodnoty približne 4,5 ng/ml a 15 hodín, v uvedenom poradí. Zdanlivý terminálny polčas bol
u dospelých približne 16,8 hodiny, čo pravdepodobne odráža pomalú absorpciu z miesta injekcie. Hodnota tmax sa dosahovala neskôr a polčas bol dlhší po podaní Somatropinu Biopartners, než keď sa rovnakým pacientom predtým podávali jedenkrát denne lieky s okamžitým uvoľňovaním, čo odráža pomalšie a predĺženejšie uvoľňovanie hGH z miesta injekcie Somatropinu Biopartners.

Distribúcia

Po viacerých dávkach tohto lieku sa nepozorovala žiadna akumulácia hGH.

Biotransformácia/vylučovanie

Metabolická premena hGH zahŕňa klasický proteínový katabolizmus v pečeni aj obličkách.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakokinetické a farmakodynamické štúdie u psov a mladých opíc preukázali, že Somatropin Biopartners uvoľňuje rekombinantný hGH postupným spôsobom a zvyšuje sérové hladiny IGF-I počas dlhšieho obdobia trvajúceho do 5 až 6 dní.

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne špecifické riziko pre ľudí.

Štúdie tohto lieku na zvieratách nie sú dostatočné na úplné vyhodnotenie potenciálu reprodukčnej toxicity. Štúdie reprodukčnej toxicity vykonané s inými liekmi obsahujúcimi somatropín nepreukázali zvýšené riziko nežiaducich reakcií pre embryo alebo plod. Dávky prevyšujúce ľudské terapeutické dávky vykazovali nežiaduce účinky na reprodukčnú funkciu u samcov a samíc potkanov a samcov psov, pravdepodobne z dôvodu poruchy hormonálnej regulácie. U králikov a opíc sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky.

Dlhodobé štúdie karcinogénnosti so Somatropinom Biopartners neboli vykonané. Neexistujú žiadne špecifické štúdie zamerané na lokálnu znášanlivosť u zvierat po subkutánnej injekcii, avšak údaje dostupné zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní odhalili opuch a zápalový infiltrát v mieste podania injekcie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok: Hyaluronát sodný Vaječné fosfolipidy
Bezvodý dihydrogénfosforečnan sodný
Bezvodý hydrogénfosforečnan sodný.

Rozpúšťadlo:
Triglyceridy so stredne dlhými reťazcami.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po rekonštitúcii: Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok: injekčná liekovka (sklo typu I) uzavretá gumenou zátkou (butyl) a žltým odklápacím viečkom
(hliník a plast).
Rozpúšťadlo: injekčná liekovka (sklo typu I) uzavretá gumenou zátkou (butyl) a odklápacím viečkom
(hliník a plast).

Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje 2 mg somatropínu; každá injekčná liekovka
s rozpúšťadlom obsahuje 1,5 ml tekutiny.
Veľkosť balenia: 4 injekčné liekovky s práškom a 4 injekčné liekovky s rozpúšťadlom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

R ekonštitúcia

Somatropin Biopartners 2 mg sa má rekonštituovať pomocou 0,4 ml rozpúšťadla.

Suspenzia má vyzerať homogénna a biela.

Injekčná liekovka obsahuje nadmernú náplň práškového somatropínu, aby sa pri rekonštitúcii umožnilo natiahnutie až 2 mg (0,2 ml suspenzie) somatropínu.

Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie.

Rekonštitúcia a riedenie sa majú vykonávať použitím aseptických postupov, aby sa zaručila sterilita pripravenej suspenzie. Injekčnú liekovku s rozpúšťadlom ohrejte na izbovú teplotu a na injekčnú liekovku s práškom poklepte a pretraste ju, aby sa zaručil voľný pohyb prášku. Po odstránení ochranných viečok z hornej časti oboch injekčných liekoviek očistite gumené zátky tampónom namočeným v alkohole. Na natiahnutie rozpúšťadla z príslušnej injekčnej liekovky použite injekčnú striekačku s dielikmi po 1 ml a ihlu veľkosti 19 alebo širšiu. Injekčnú striekačku naplňte objemom vzduchu rovným potrebnému objemu injekčného rozpúšťadla a vzduch vstreknite do injekčnej liekovky s rozpúšťadlom, aby sa uľahčilo natiahnutie rozpúšťadla. Injekčnú liekovku prevráťte hore dnom s injekčnou striekačkou zapichnutou v nej a špičku ihly umiestnite do rozpúšťadla. Na injekčnú striekačku jemne poklepte, aby sa odstránili prípadné bubliny. Jemne stlačte piest smerom nahor, až kým sa neodstránia z injekčnej striekačky a ihly všetky bubliny. Injekčnú striekačku naplňte správnym objemom injekčného roztoku, ako je to uvedené vyššie, a potom vytiahnite ihlu injekčnej striekačky
z injekčnej liekovky. Zvyšok rozpúšťadla sa nemá používať na ďalšiu prípravu.

Podržte ihlu oproti vnútornej stene injekčnej liekovky a vstreknite celý obsah injekčnej striekačky do injekčnej liekovky s práškom. Rýchlym krúživým pohybom injekčnej liekovky úplne premiešajte jej obsah, pričom sa nedotýkajte gumenej hornej časti. To zvyčajne trvá približne 60 sekúnd, môže to však trvať až 90 sekúnd. Krúživý pohyb zastavte, až keď sa suspenzia bude zdať homogénna, biela
a všetok prášok na spodku sa rozptýli. Po rekonštitúcii sa má liek okamžite použiť predtým, než sa suspenzia usadí. Ak sa nepoužije okamžite, suspenzia sa musí znova rekonštituovať krúživým pohybom tesne pred podaním injekcie. Príslušný objem natiahnite do sterilnej injekčnej striekačky prostredníctvom sterilnej ihly veľkosti 26: injekčnú liekovku prevráťte hore dnom s injekčnou striekačkou zapichnutou v nej a špičku ihly umiestnite do suspenzie, ktorú potom pomaly natiahnite. Na injekčnú striekačku jemne poklepte, aby sa odstránili malé vzduchové bubliny. Prášok musí byť pred podaním homogénne suspendovaný v injekčnom roztoku. Podržte injekčnú striekačku v zvislej polohe a jemne zatlačte na piest tak, aby sa na konci ihly vytvorila malá kvapôčka suspenzie. Miesto podania injekcie očistite tampónom namočeným v alkohole a počas 5 sekúnd injekčne podajte suspenziu.

Podrobné informácie o spôsobe podania tohto lieku sú uvedené v časti 3 písomnej informácie pre používateľa.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BioPartners GmbH Kaiserpassage 11
D-72764 Reutlingen
Nemecko
Tel.: +49 (0) 7121 948 7756
Fax: +49 (0) 7121 346 255
e-mail: info@biopartners.de



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/849/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Somatropin Biopartners 4 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 4 mg somatropínu* (čo zodpovedá 12 IU).

0,4 ml suspenzie po rekonštitúcii obsahuje 4 mg somatropínu (10 mg/ml).

*Produkované bunkami Saccharomyces cerevisiae technológiou rekombinantnej DNA. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním. Biely alebo takmer biely prášok. Rozpúšťadlo je číra, olejovitá kvapalina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Somatropin Biopartners je indikovaný na substitučnú liečbu endogénnym rastovým hormónom u dospelých s nedostatkom rastového hormónu (GHD, growth hormone deficiency) vzniknutým v detstve alebo dospelosti.

Vznik v dospelosti: pacienti s GHD v dospelosti sú definovaní ako pacienti so známou hypotalamicky-hypofyzárnou poruchou a s nedostatkom ešte aspoň jedného hormónu hypofýzy s výnimkou prolaktínu. Títo pacienti majú podstúpiť jeden dynamický test na potvrdenie alebo vylúčenie GHD.
Vznik v detstve: u pacientov trpiacich izolovaným GHD vzniknutým v detstve (bez dôkazu hypotalamicko-hypofyzárneho ochorenia alebo ožarovania lebky) sa majú vykonať po dokončení rastu dva dynamické testy. To neplatí pre pacientov s nízkymi koncentráciami rastového
faktora I podobného inzulínu (IGF-I, insulin-like growth factor-I) (skóre smerodajnej odchýlky (SDS, standard deviation score) < –2), u ktorých sa môže zvážiť vykonanie len jedného testu. Medzný bod dynamického testu má byť presne určený.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Diagnostiku a liečbu týmto liekom majú začínať a sledovať lekári s dostatočnými skúsenosťami
s diagnostikou a liečbou pacientov s GHD.

Dávkovanie

Somatropin Biopartners sa má podávať subkutánne s koncentráciou 10 mg/ml.

Začiatočná dávka
Vo všeobecnosti sa podáva dávka 2 mg jedenkrát za týždeň všetkým pacientom s výnimkou pacientok dostávajúcich perorálnu estrogénovú liečbu, ktorým sa má podávať dávka 3 mg jedenkrát za týždeň.
U starších pacientov alebo u pacientov s nadváhou môžu byť potrebné nižšie dávky.

Pohlavie	Začiatočná dávka
Muži	2 mg (6 IU)
Ženy (neužívajúce perorálny estrogén)	2 mg (6 IU)
Ženy (užívajúce perorálny estrogén)	3 mg (9 IU)

Úpravadávky
Spočiatku sa majú vyhodnocovať hladiny IGF-I u pacientov v 3- až 4-týždenných intervaloch, až kým nebude SDS pre IGF-I v cieľovom rozsahu –0,5 až +1,5. Vzorky sa majú odoberať 4 dni po predchádzajúcej dávke (4. deň). V závislosti od odpovede IGF-I u pacienta môžu byť potrebné opakované úpravy dávky. Na základe zistených hladín IGF-I sa má postupovať tak, ako je to uvedené nižšie.

SDS pre IGF-I	Postup s predchádzajúcou dávkou	Jednorazová zmena dávky
SDS pre IGF-I nižšia než –1	Zvýšenie	+1,5 mg (ženy užívajúce perorálny estrogén) +1,0 mg (všetci ostatní pacienti)
SDS pre IGF-I v rozsahu –1 až +1 a menej než 1 zvýšenie SDS z východiskovej hodnoty	Zvýšenie	+1,5 mg (ženy užívajúce perorálny estrogén) +1,0 mg (všetci ostatní pacienti)
SDS pre IGF-I v rozsahu –1 až +1 a viac než 1 zvýšenie SDS z východiskovej hodnoty	Zachovanie	Žiadny
SDS pre IGF-I v rozsahu +1 až +2	Uchovávanie alebo zníženie v závislosti od klinického stavu	Žiadne alebo –0,5 mg (všetci pacienti)
SDS pre IGF-I väčšia než +2	Zníženie	–0,5 mg (všetci pacienti)

IGF-I = rastový faktor I podobný inzulínu, SDS = skóre smerodajnej odchýlky.


Konverzia z požadovanej dávky na objem injekcie a silu injekčnej liekovky

Dávka somatropínu (mg)	Injekčné liekovky a rozpúšťadlo potrebné na prípravu jednej dávky*	Objem injekcie (ml)
2,5	jedna 4 mg injekčná liekovka rekonštituovaná pomocou 0,6 ml rozpúšťadla	0,25
3		0,3
3,5		0,35

*Každá injekčná liekovka obsahuje nadmernú náplň práškového somatropínu, aby sa pri rekonštitúcii umožnilo natiahnutie potrebného množstva somatropínu (pozri časť 6.6).

Pre iné dávky sú k dispozícii injekčné liekovky obsahujúce 2 alebo 7 mg somatropínu.

Má sa použiť minimálna účinná dávka. Cieľom liečby je dosiahnuť koncentrácie IGF-I v rozmedzí od
–0,5 do +1,5 SDS priemernej hodnoty korigovanej na vek.

Na dosiahnutie stanoveného cieľa liečby môžu byť pre mužov potrebné nižšie dávky rastového hormónu ako pre ženy. Perorálne podávanie estrogénu zvyšuje u žien potrebnú dávku. Postupom času sa môže pozorovať zvyšujúca sa citlivosť voči rastovému hormónu (prejavuje sa ako zmena hladiny

IGF-I na dávku rastového hormónu), najmä u mužov. Presnosť dávky rastového hormónu sa má preto kontrolovať každých 6 mesiacov.


Dávkovanie somatropínu sa má znížiť v prípadoch pretrvávajúceho edému alebo závažnej parestézie, aby sa zabránilo rozvoju syndrómu karpálneho tunela.

Dávku možno znižovať po krokoch 0,5 mg naraz. Ak symptómy vedúce k zníženiu dávky ustúpia, lekár môže zvážiť udržiavanie dávky na zníženej úrovni alebo ju zvýšiť podľa rozvrhu úpravy dávok uvedeného vyššie. Ak sa po zvýšení dávky znova objaví príslušný symptóm, potom sa má dávka udržiavať na predchádzajúcej nižšej úrovni.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
Skúsenosti s liečbou somatropínom u pacientov starších ako 60 rokov sú obmedzené. Požadované dávkovanie sa môže so zvyšujúcim vekom znižovať.

Poškodenie obličiek/pečene
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene
a nemožno poskytnúť žiadne konkrétne odporúčania dávkovania.

Pediatrická populácia
Použitie Somatropinu Biopartners 4 mg sa netýka pediatrickej populácie pri indikácii dlhodobej liečby zlyhania rastu z dôvodu nedostatočnej sekrécie endogénneho rastového hormónu. Na liečbu detí a dospievajúcich vo veku od 2 do 18 rokov sa majú používať 10 mg a 20 mg injekčné liekovky tohto lieku.

Spôsob podávania

Pacienta alebo opatrovníka treba poučiť, aby sa zaručilo, že rozumie postupu podania pred tým, než sa
mu umožní (samostatné) podanie injekcie.

Somatropin Biopartners sa podáva subkutánne jedenkrát za týždeň. Po rekonštitúcii sa má injekcia ihneď podať.

Subkutánna injekcia sa má vždy podávať v rovnakom čase dňa, aby sa zlepšilo dodržiavanie liečby
a miesto podania injekcie sa musí meniť, aby sa zabránilo lipoatrofii. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Somatropín sa nesmie používať pri akejkoľvek preukázanej aktivite nádorového ochorenia.
Pred začatím liečby rastovým hormónom musia byť intrakraniálne nádory neaktívne a liečba nádorového ochorenia musí byť dokončená. Ak existuje dôkaz (opätovného) nádorového bujnenia, liečba sa má ukončiť.
• Liečba  somatropínom  sa  nesmie  začať  u pacientov  s akútnym  závažným  ochorením spôsobeným komplikáciami po otvorených chirurgických zákrokoch na srdci alebo v oblasti brucha, s mnohonásobnými poraneniami po nehodách ani u pacientov s akútnym zlyhávaním dýchania alebo podobnými stavmi.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Z hubné ochorenia

U pacientov s anamnézou zhubných ochorení sa má pravidelne vyšetrovať progresia alebo opätovný
výskyt ochorenia.

Benígna intrakraniálna hypertenzia

V prípadoch závažných alebo opätovných výskytov bolesti hlavy, problémov so zrakom, nevoľnosti
a/alebo vracania sa odporúča fundoskopické vyšetrenie na vylúčenie papiloedému. Ak sa potvrdí výskyt papiloedému, má sa vziať do úvahy diagnóza benígnej intrakraniálnej hypertenzie a v prípade potreby sa má prerušiť liečba rastovým hormónom. V súčasnosti neexistuje dostatok poznatkov na podporu klinického rozhodovania u pacientov s vyriešenou intrakraniálnou hypertenziou. Ak sa obnoví liečba rastovým hormónom, je potrebné starostlivé sledovanie príznakov intrakraniálnej hypertenzie.

Citlivosť nainzulín

Keďže ľudský rastový hormón (hGH) môže vyvolávať stav rezistencie voči inzulínu a hyperglykémiu,
u pacientov liečených týmto liekom sa majú sledovať príznaky intolerancie glukózy. U pacientov s už potvrdenou diagnózou diabetes mellitus môže byť potrebné po začatí liečby somatropínom prispôsobiť antidiabetickú liečbu. Pacienti s diabetes, intoleranciou glukózy alebo ďalšími rizikovými faktormi pre vznik diabetes sa majú počas liečby somatropínom dôkladne sledovať.

Funkcia štítnej žľazy

Rastový hormón zvyšuje mimotyreoidálnu konverziu T4 na T3, ktorá môže viesť k zníženiu sérovej
koncentrácie T4 a k zvýšeniu sérovej koncentrácie T3. U pacientov s centrálnou subklinickou hypotyreózou sa môže po začatí liečby rastovým hormónom rozvinúť hypotyreóza. Nedostatočná liečba hypotyreózy môže zabrániť optimálnej odpovedi na somatropín.
U pacientov s hypopituitarizmom dostávajúcich substitučnú liečbu tyroxínom sa môže rozvinúť hyperpituitarizmus. Preto sa má u všetkých pacientov dôkladne sledovať funkcia štítnej žľazy.

Funkcia nadobličiek

Liečba rastovým hormónom môže spôsobiť vznik insuficiencie nadobličiek a potenciálne fatálnych
nadobličkových kríz u pacientov s organickým GHD alebo idiopatickým panhypopituitarizmom. Preto je veľmi dôležité vyhodnotenie východiskových a záťažových dávok glukokortikoidov, ktoré môže
byť potrebné upraviť pri začatí liečby rastovým hormónom.

Dospelí s GHD vzniknutým v detstve

U mladých dospelých pacientov s uzavretými epifýzami, ktorí sa predtým v detstve liečili na GHD, sa
má pred začatím substitučnej liečby dávkami odporúčanými pre dospelých znova vyhodnotiť GHD
použitím kritérií pre dospelých pacientov (pozri časť 4.1).

Ďalšie opatrenia

Tento liek nie je indikovaný na liečbu pacientov s poruchou rastu spôsobenou Prader-Williho
syndrómom, s výnimkou pacientov, u ktorých bola tiež stanovená diagnóza GHD. Po začatí liečby rastovým hormónom u pacientov s Prader-Williho syndrómom, ktorí mali jeden alebo viacero
z nasledujúcich rizikových faktorov, boli hlásene prípady spánkového apnoe a náhlej smrti: závažná obezita, obštrukcia horných dýchacích ciest alebo spánkové apnoe v anamnéze alebo neidentifikovateľná infekcia respiračného systému.

Po náhodnom intramuskulárnom injekčnom podaní sa môže vyskytnúť hypoglykémia.

Protilátky

U niektorých pacientov sa môžu vytvoriť protilátky voči tomuto lieku. Somatropin Biopartners
spôsoboval vznik protilátok u približne 4 % dospelých pacientov. Väzbová aktivita týchto protilátok bola nízka a ich tvorba nebola vo všeobecnosti spojená so žiadnymi klinickými následkami.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečba nadmernými dávkami glukokortikoidov môže inhibovať účinky hGH. Pacientom dostávajúcim súbežnú liečbu glukokortikoidmi sa má starostlivo upravovať ich dávka.
Rastový hormón zvyšuje mimotyreoidálnu konverziu tyroxínu (T4) na trijódotyronín (T3) a môže odhaliť centrálnu hypotyreózu. Preto môže byť potrebné začať alebo upraviť substitučnú liečbu tyroxínom.

Rastový hormón znižuje konverziu kortizónu na kortizol a môže odhaliť predtým neodhalený centrálny hypoadrenalizmus alebo spôsobiť, že nízke dávky substitučnej liečby glukokortikoidmi budú neúčinné.
U žien užívajúcich perorálne estrogény môže byť potrebná vyššia dávka somatropínu na dosiahnutie cieľa liečby, pozri časť 4.2.

Pacienti užívajúci inzulín na liečbu diabetes mellitus sa majú počas liečby somatropínom starostlivo sledovať. Keďže hGH môže vyvolávať stav rezistencie voči inzulínu, môže byť potrebná úprava dávky inzulínu.

Podávanie somatropínu môže zvyšovať klírens zlúčenín, o ktorých sa vie, že sa metabolizujú prostredníctvom izoenzýmov cytochrómu P450. Klírens zlúčenín metabolizovaných prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (napríklad pohlavné steroidy, kortikosteroidy, antikonvulzíva a cyklosporín) môže byť zvýšený, dôsledkom čoho je nižšia hladina týchto zlúčenín v plazme. Klinický význam tohto účinku je neznámy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Somatropin Biopartners sa neodporúča u žien v reprodukčnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú dispozícii údaje o použití tohto lieku u gravidných žien. Veľmi obmedzené údaje o expozícii
iným preparátom obsahujúcim somatropín počas skorej gravidity nenaznačili nežiaduci výsledok gravidity. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Počas normálnej gravidity hladiny hypofyzárneho rastového hormónu po 20 týždňoch gestácie výrazne klesajú a do 30 týždňov ho takmer úplne nahradí placentárny rastový hormón. Vzhľadom na to je nepravdepodobné, že by u žien s nedostatkom rastového hormónu bolo potrebné počas tretieho trimestra gravidity pokračovať v substitučnej liečbe somatropínom. Somatropin Biopartners sa neodporúča počas gravidity.

Laktácia

Neboli vykonané žiadne klinické štúdie so Somatropinom Biopartners u dojčiacich žien. Nie je známe,
či sa somatropín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka, avšak vstrebávanie nezmeneného proteínu z gastrointestinálneho traktu dojčaťa je nepravdepodobné. Preto sa má pri podávaní tohto lieku dojčiacim ženám postupovať opatrne.

Fertilita

Štúdie na zvieratách s inými liekmi obsahujúcimi somatropín preukázali nežiaduce účinky, ale
dostupné neklinické údaje sa považujú za nedostatočné na vyvodenie jednoznačných záverov týkajúcich sa použitia u ľudí (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Somatropín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Klinické štúdie zahŕňali približne 530 pacientov liečených Somatropinom Biopartners. Keď sa
vyskytli nežiaduce reakcie, mali tendenciu byť prechodné a ich závažnosť bola vo všeobecnosti mierna až stredná. Bezpečnostný profil Somatropinu Biopartners je vo všeobecnosti v súlade s dobre známym bezpečnostným profilom každodenných terapií rastovým hormónom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli reakcie súvisiace s miestom podania injekcie, periférny edém, bolesť hlavy, myalgia, artralgia, parestézia, hypotyreóza a znížený voľný tyroxín.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali pri liečbe Somatropinom Biopartners v 6-mesačnej
kontrolovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej 151 dospelých pacientov s GHD vzniknutým v dospelosti alebo v detstve a v 6-mesačnej rozširujúcej štúdii. Ďalšie hlásenia na základe publikovaných informácií pre každodenné terapie rastovým hormónom sú uvedené s hviezdičkami.
Frekvencia nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná na základe nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé
(≥1/10 000 až <1/1 000), neznáme (z dostupných údajov):

Infekcie a nákazy
Časté: herpes simplex

Benígne a malígnenádory,vrátanenešpecifikovanýchnovotvarov(cystyapolypy)
Časté: progresia nádorov (1 prípad progresie nádorov u pacientky s neurofibromatózou v anamnéze
a liečbou ožarovaním), akrochordón, kraniofaryngióm

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: znížený alebo zvýšený počet bielych krviniek, zvýšená hladina glykozylovaného hemoglobínu, znížená hladina hemoglobínu

Poruchy imunitného systému
Časté: tvorba protilátok voči rastovému hormónu

Poruchy endokrinného systému
Časté: insuficiencia nadobličiek, znížená hladina voľného tyroxínu, znížená hladina voľného tri-
jódotyronínu, zvýšená hladina TSH v krvi, hypotyreóza*

Poruchy m etabolizmu a výživy
Veľmi časté: mierna hyperglykémia*
Časté: zhoršená hladina glukózy nalačno, hyperlipidémia, zvýšená hladina inzulínu v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi, znížená hladina sodíka v krvi, zvýšená hladina triglyceridov v krvi, zvýšená hladina glukózy v krvi, zvýšená alebo znížená hladina HDL, zvýšená hladina LDL Neznáme: rezistencia voči inzulínu*

Psychické poruchy
Časté: nespavosť

Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy
Časté: parestézia, hypoestézia, syndróm karpálneho tunela, závrat, ospalosť
Zriedkavé: benígna intrakraniálna hypertenzia*

Poruchy oka
Časté: zápal spojoviek, zhoršená zraková ostrosť

Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo

Poruchy srdca a srdcovejčinnosti
Časté: tachykardia, abnormálny/nepravidelný srdcový rytmus

Poruchy ciev
Časté: hypertenzia, zvýšený krvný tlak

Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaamediastína
Časté: epistaxa

Poruchygastrointestinálnehotraktu
Časté: nevoľnosť

Poruchypečeneažlčovýchciest
Časté: hyperbilirubinémia, cholecystitída, abnormálny výsledok pečeňového testu

Poruchykožeapodkožnéhotkaniva
Časté: opuch tváre, akné, alergická dermatitída, hyperhidróza, urtikária, vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovejsústavyaspojivového tkaniva
Časté: bolesť chrbta, bolesť v končatinách, artralgia, bolesť ramena, stuhnutosť svalov a kostí, bolesť kostí, svalová slabosť, pocit ťažoby, tendonitída, opuch kĺbov, artritída, muskuloskeletálna bolesť, myalgia*

Poruchyobličiekamočovýchciest
Časté: hematúria, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi

Poruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkov
Časté: bolesť bradaviek
Menej časté: gynekomastia*

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: periférny edém, edém (lokálny a celkový)*
Časté: únava, bolesť, asténia, edém tváre, lokálny opuch, edém, smäd, malátnosť, bolesť v hrudi, zvýšená hmotnosť, bolesť v mieste podania injekcie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšená hladina fosforu v krvi, zvýšená alebo znížená hladina IGF

Popis niektorých nežiaducichreakcií

Imunogénnosť
U niektorých pacientov sa môžu vytvoriť protilátky voči rhGH. Somatropin Biopartners spôsoboval vznik protilátok u približne 4 % dospelých pacientov. Väzbová aktivita týchto protilátok bola nízka a ich tvorba nebola vo všeobecnosti spojená so žiadnymi klinickými následkami.

S ohľadom na protilátky voči proteínom hostiteľských buniek sa u niektorých pacientov liečených týmto liekom zistili titráty proteínovej protilátky voči S. cerevisiae s nízkou väzobnou aktivitou podobné hladinám v normálnej neliečenej populácii. Tvorba takýchto protilátok s nízkou väzobnou aktivitou nemá pravdepodobne žiadny klinický význam.

Zhubné/nádorovéochorenia
Prípady opätovných výskytov malígnych a benígnych nádorov, de-novo a sekundárnych nádorov boli hlásené v prechodnom vzťahu s liečbou somatropínom.

Pediatrická populácia

S výnimkou reakcií súvisiacich s miestom podania injekcie a tvorby protilátok voči rhGH, ktoré boli
hlásené častejšie u detí než u dospelých, je bezpečnostný profil Somatropinu Biopartners podobný pre deti aj dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie môže spočiatku viesť k hypoglykémii a následne k hyperglykémii. Z dôvodu charakteristiky tohto lieku s predĺženým uvoľňovaním možno očakávať maximálne hladiny rastového hormónu približne 15 hodín po injekcii, pozri časť 5.2. Dlhodobé predávkovanie môže spôsobiť príznaky a symptómy gigantizmu a/alebo akromegálie, čo je v súlade so známymi účinkami nadmerného množstva hGH.

Liečba je symptomatická a podporná. Neexistuje žiadna protilátka na predávkovanie somatropínom. Po predávkovaní sa odporúča sledovať funkciu štítnej žľazy.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, somatropín a agonisti,
ATC kód: H01AC01

Somatropín v tomto lieku je polypeptidový hormón vytvorený z rekombinantnej DNA. Obsahuje 191 aminokyselinových rezíduí a má molekulárnu hmotnosť 22 125 daltonov. Aminokyselinová sekvencia liečiva je identická so sekvenciou hGH tvoreného v hypofýze. Somatropín v tomto lieku sa syntetizuje v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae).

Mechanizmus účinku

Biologické účinky somatropínu sú ekvivalentné účinkom hGH tvoreného v hypofýze.

Somatropín podporuje syntézu bunkových proteínov a zadržiavanie dusíka. Najvýraznejším účinkom somatropínu u detí je stimulácia rastových platničiek dlhých kostí.

Farmakodynamické účinky

Somatropín stimuluje metabolizmus lipidov tým, že zvyšuje hladinu mastných kyselín v plazme
a cholesterolových lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL, high-density lipoprotein) a znižuje celkovú hladinu cholesterolu v plazme.

Liečba somatropínom má priaznivé účinky na telesnú stavbu pacientov s GHD tým, že znižuje ukladanie tuku v tele a zvyšuje podiel svalovej hmoty. Dlhodobá liečba zvyšuje u pacientov
s nedostatkom rastového hormónu minerálovú hustotu kostí.

Somatropín môže vyvolávať rezistenciu voči inzulínu. Veľké dávky somatropínu môžu zhoršovať znášanlivosť glukózy.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť u dospelých s GHD bola vyhodnocovaná v multicentrickej, dvojito zaslepenej,
randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III s paralelnými skupinami. Táto kľúčová štúdia fázy III zahŕňala 151 dospelých pacientov s GHD vzniknutým v dospelosti alebo v detstve a trvala
6 mesiacov. Po 6 mesiacoch týždennej liečby Somatropinom Biopartners sa pozorovalo štatisticky významné zníženie podielu telesného tuku o 1,6 kg v skupine so Somatropinom Biopartners
v porovnaní so skupinou s placebom. Podobné zlepšenie sa pozorovalo v prípade sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti, konkrétne u zvýšenia podielu svalovej hmoty, sérového IGF-I a SDS pre IGF-I. Účinky sa zachovali počas celého 6-mesačného sledovacieho obdobia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po opakovanom týždennom subkutánnom podávaní priemernej dávky 4,4 mg somatropínu
s predĺženým uvoľňovaním dospelým s GHD dosahovali hodnoty Cmax a tmax plazmatického hGH
hodnoty približne 4,5 ng/ml a 15 hodín, v uvedenom poradí. Zdanlivý terminálny polčas bol
u dospelých približne 16,8 hodiny, čo pravdepodobne odráža pomalú absorpciu z miesta injekcie. Hodnota tmax sa dosahovala neskôr a polčas bol dlhší po podaní Somatropinu Biopartners, než keď sa rovnakým pacientom predtým podávali jedenkrát denne lieky s okamžitým uvoľňovaním, čo odráža pomalšie a predĺženejšie uvoľňovanie hGH z miesta injekcie Somatropinu Biopartners.

Distribúcia

Po viacerých dávkach tohto lieku sa nepozorovala žiadna akumulácia hGH.

Biotransformácia/vylučovanie

Metabolická premena hGH zahŕňa klasický proteínový katabolizmus v pečeni aj obličkách.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakokinetické a farmakodynamické štúdie u psov a mladých opíc preukázali, že Somatropin Biopartners uvoľňuje rekombinantný hGH postupným spôsobom a zvyšuje sérové hladiny IGF-I počas dlhšieho obdobia trvajúceho do 5 až 6 dní.

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne špecifické riziko pre ľudí.

Štúdie tohto lieku na zvieratách nie sú dostatočné na úplné vyhodnotenie potenciálu reprodukčnej toxicity. Štúdie reprodukčnej toxicity vykonané s inými liekmi obsahujúcimi somatropín nepreukázali zvýšené riziko nežiaducich reakcií pre embryo alebo plod. Dávky prevyšujúce ľudské terapeutické dávky vykazovali nežiaduce účinky na reprodukčnú funkciu u samcov a samíc potkanov a samcov psov, pravdepodobne z dôvodu poruchy hormonálnej regulácie. U králikov a opíc sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky.

Dlhodobé štúdie karcinogénnosti so Somatropinom Biopartners neboli vykonané. Neexistujú žiadne špecifické štúdie zamerané na lokálnu znášanlivosť u zvierat po subkutánnej injekcii, avšak údaje dostupné zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní odhalili opuch a zápalový infiltrát v mieste podania injekcie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.2 Zoznam pomocných látok

Prášok: Hyaluronát sodný Vaječné fosfolipidy
Bezvodý dihydrogénfosforečnan sodný
Bezvodý hydrogénfosforečnan sodný.

Rozpúšťadlo:
Triglyceridy so stredne dlhými reťazcami.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po rekonštitúcii: Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok: injekčná liekovka (sklo typu I) uzavretá gumenou zátkou (butyl) a ružovým odklápacím viečkom (hliník a plast).
Rozpúšťadlo: injekčná liekovka (sklo typu I) uzavretá gumenou zátkou (butyl) a odklápacím viečkom
(hliník a plast).

Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje 4 mg somatropínu; každá injekčná liekovka
s rozpúšťadlom obsahuje 1,5 ml tekutiny.
Veľkosť balenia: 4 injekčné liekovky s práškom a 4 injekčné liekovky s rozpúšťadlom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia

Somatropin Biopartners 4 mg sa má rekonštituovať pomocou 0,6 ml rozpúšťadla.

Suspenzia má vyzerať homogénna a biela.

Injekčná liekovka obsahuje nadmernú náplň práškového somatropínu, aby sa pri rekonštitúcii umožnilo natiahnutie až 4 mg (0,4 ml suspenzie) somatropínu.

Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie.

Rekonštitúcia a riedenie sa majú vykonávať použitím aseptických postupov, aby sa zaručila sterilita pripravenej suspenzie. Injekčnú liekovku s rozpúšťadlom ohrejte na izbovú teplotu a na injekčnú liekovku s práškom poklepte a pretraste ju, aby sa zaručil voľný pohyb prášku. Po odstránení ochranných viečok z hornej časti oboch injekčných liekoviek očistite gumené zátky tampónom namočeným v alkohole. Na natiahnutie rozpúšťadla z príslušnej injekčnej liekovky použite injekčnú striekačku s dielikmi po 1 ml a ihlu veľkosti 19 alebo širšiu. Injekčnú striekačku naplňte objemom vzduchu rovným potrebnému objemu injekčného rozpúšťadla a vzduch vstreknite do injekčnej liekovky s rozpúšťadlom, aby sa uľahčilo natiahnutie rozpúšťadla. Injekčnú liekovku prevráťte hore dnom s injekčnou striekačkou zapichnutou v nej a špičku ihly umiestnite do rozpúšťadla. Na injekčnú striekačku jemne poklepte, aby sa odstránili prípadné bubliny. Jemne stlačte piest smerom nahor, až kým sa neodstránia z injekčnej striekačky a ihly všetky bubliny. Injekčnú striekačku naplňte správnym objemom injekčného roztoku, ako je to uvedené vyššie, a potom vytiahnite ihlu injekčnej striekačky
z injekčnej liekovky. Zvyšok rozpúšťadla sa nemá používať na ďalšiu prípravu.

Podržte ihlu oproti vnútornej stene injekčnej liekovky a vstreknite celý obsah injekčnej striekačky do injekčnej liekovky s práškom. Rýchlym krúživým pohybom injekčnej liekovky úplne premiešajte jej obsah, pričom sa nedotýkajte gumenej hornej časti. To zvyčajne trvá približne 60 sekúnd, môže to však trvať až 90 sekúnd. Krúživý pohyb zastavte, až keď sa suspenzia bude zdať homogénna, biela
a všetok prášok na spodku sa rozptýli. Po rekonštitúcii sa má liek okamžite použiť predtým, než sa suspenzia usadí. Ak sa nepoužije okamžite, suspenzia sa musí znova rekonštituovať krúživým pohybom tesne pred podaním injekcie. Príslušný objem natiahnite do sterilnej injekčnej striekačky prostredníctvom sterilnej ihly veľkosti 26: injekčnú liekovku prevráťte hore dnom s injekčnou striekačkou zapichnutou v nej a špičku ihly umiestnite do suspenzie, ktorú potom pomaly natiahnite. Na injekčnú striekačku jemne poklepte, aby sa odstránili malé vzduchové bubliny. Prášok musí byť pred podaním homogénne suspendovaný v injekčnom roztoku. Podržte injekčnú striekačku v zvislej polohe a jemne zatlačte na piest tak, aby sa na konci ihly vytvorila malá kvapôčka suspenzie. Miesto podania injekcie očistite tampónom namočeným v alkohole a počas 5 sekúnd injekčne podajte suspenziu.

Podrobné informácie o spôsobe podania tohto lieku sú uvedené v časti 3 písomnej informácie pre používateľa.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BioPartners GmbH

Kaiserpassage 11
D-72764 Reutlingen
Nemecko
Tel.: +49 (0) 7121 948 7756
Fax: +49 (0) 7121 346 255
e-mail: info@biopartners.de



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/849/002



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Somatropin Biopartners 7 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 7 mg somatropínu* (čo zodpovedá 21 IU).

0,7 ml suspenzie po rekonštitúcii obsahuje 7 mg somatropínu (10 mg/ml).

*Produkované bunkami Saccharomyces cerevisiae technológiou rekombinantnej DNA. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním. Biely alebo takmer biely prášok. Rozpúšťadlo je číra, olejovitá kvapalina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Somatropin Biopartners je indikovaný na substitučnú liečbu endogénnym rastovým hormónom u dospelých s nedostatkom rastového hormónu (GHD, growth hormone deficiency) vzniknutým v detstve alebo dospelosti.

Vznik v dospelosti: pacienti s GHD v dospelosti sú definovaní ako pacienti so známou hypotalamicky-hypofyzárnou poruchou a s nedostatkom ešte aspoň jedného hormónu hypofýzy s výnimkou prolaktínu. Títo pacienti majú podstúpiť jeden dynamický test na potvrdenie alebo vylúčenie GHD.
Vznik v detstve: u pacientov trpiacich izolovaným GHD vzniknutým v detstve (bez dôkazu hypotalamicko-hypofyzárneho ochorenia alebo ožarovania lebky) sa majú vykonať po dokončení rastu dva dynamické testy. To neplatí pre pacientov s nízkymi koncentráciami rastového
faktora I podobného inzulínu (IGF-I, insulin-like growth factor-I) (skóre smerodajnej odchýlky (SDS, standard deviation score) < –2), u ktorých sa môže zvážiť vykonanie len jedného testu. Medzný bod dynamického testu má byť presne určený.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Diagnostiku a liečbu týmto liekom majú začínať a sledovať lekári s dostatočnými skúsenosťami
s diagnostikou a liečbou pacientov s GHD.

Dávkovanie

Somatropin Biopartners sa má podávať subkutánne s koncentráciou 10 mg/ml.

Začiatočná dávka
Vo všeobecnosti sa podáva dávka 2 mg jedenkrát za týždeň všetkým pacientom s výnimkou pacientok dostávajúcich perorálnu estrogénovú liečbu, ktorým sa má podávať dávka 3 mg jedenkrát za týždeň.
U starších pacientov alebo u pacientov s nadváhou môžu byť potrebné nižšie dávky.

Pohlavie	Začiatočná dávka
Muži	2 mg (6 IU)
Ženy (neužívajúce perorálny estrogén)	2 mg (6 IU)
Ženy (užívajúce perorálny estrogén)	3 mg (9 IU)

Úpravadávky
Spočiatku sa majú vyhodnocovať hladiny IGF-I u pacientov v 3- až 4-týždenných intervaloch, až kým nebude SDS pre IGF-I v cieľovom rozsahu –0,5 až +1,5. Vzorky sa majú odoberať 4 dni po predchádzajúcej dávke (4. deň). V závislosti od odpovede IGF-I u pacienta môžu byť potrebné opakované úpravy dávky. Na základe zistených hladín IGF-I sa má postupovať tak, ako je to uvedené nižšie.

SDS pre IGF-I	Postup s predchádzajúcou dávkou	Jednorazová zmena dávky
SDS pre IGF-I nižšia než –1	Zvýšenie	+1,5 mg (ženy užívajúce perorálny estrogén) +1,0 mg (všetci ostatní pacienti)
SDS pre IGF-I v rozsahu –1 až +1 a menej než 1 zvýšenie SDS z východiskovej hodnoty	Zvýšenie	+1,5 mg (ženy užívajúce perorálny estrogén) +1,0 mg (všetci ostatní pacienti)
SDS pre IGF-I v rozsahu –1 až +1 a viac než 1 zvýšenie SDS z východiskovej hodnoty	Zachovanie	Žiadny
SDS pre IGF-I v rozsahu +1 až +2	Uchovávanie alebo zníženie v závislosti od klinického stavu	Žiadne alebo –0,5 mg (všetci pacienti)
SDS pre IGF-I väčšia než +2	Zníženie	–0,5 mg (všetci pacienti)

IGF-I = rastový faktor I podobný inzulínu, SDS = skóre smerodajnej odchýlky.


Konverzia z požadovanej dávky na objem injekcie a silu injekčnej liekovky

Dávka somatropínu (mg)	Injekčné liekovky a rozpúšťadlo potrebné na prípravu jednej dávky*	Objem injekcie (ml)
4,5	jedna 7 mg injekčná liekovka rekonštituovaná pomocou 0,9 ml rozpúšťadla	0,45
5		0,5
5,5		0,55
6		0,6
6,5		0,65
7		0,7

*Každá injekčná liekovka obsahuje nadmernú náplň práškového somatropínu, aby sa pri rekonštitúcii umožnilo natiahnutie potrebného množstva somatropínu (pozri časť 6.6).

Pre iné dávky sú k dispozícii injekčné liekovky obsahujúce 2 alebo 4 mg somatropínu.

Má sa použiť minimálna účinná dávka. Cieľom liečby je dosiahnuť koncentrácie IGF-I v rozmedzí od
–0,5 do +1,5 SDS priemernej hodnoty korigovanej na vek.

Na dosiahnutie stanoveného cieľa liečby môžu byť pre mužov potrebné nižšie dávky rastového hormónu ako pre ženy. Perorálne podávanie estrogénu zvyšuje u žien potrebnú dávku. Postupom času sa môže pozorovať zvyšujúca sa citlivosť voči rastovému hormónu (prejavuje sa ako zmena hladiny IGF-I na dávku rastového hormónu), najmä u mužov. Presnosť dávky rastového hormónu sa má preto kontrolovať každých 6 mesiacov.


Dávkovanie somatropínu sa má znížiť v prípadoch pretrvávajúceho edému alebo závažnej parestézie, aby sa zabránilo rozvoju syndrómu karpálneho tunela.

Dávku možno znižovať po krokoch 0,5 mg naraz. Ak symptómy vedúce k zníženiu dávky ustúpia, lekár môže zvážiť udržiavanie dávky na zníženej úrovni alebo ju zvýšiť podľa rozvrhu úpravy dávok uvedeného vyššie. Ak sa po zvýšení dávky znova objaví príslušný symptóm, potom sa má dávka udržiavať na predchádzajúcej nižšej úrovni.

Osobitné skupiny pacientov

Starší ľudia
Skúsenosti s liečbou somatropínom u pacientov starších ako 60 rokov sú obmedzené. Požadované dávkovanie sa môže so zvyšujúcim vekom znižovať.

Poškodenie obličiek/pečene
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene
a nemožno poskytnúť žiadne konkrétne odporúčania dávkovania.

Pediatrická populácia
Použitie Somatropinu Biopartners 7 mg sa netýka pediatrickej populácie pri indikácii dlhodobej liečby zlyhania rastu z dôvodu nedostatočnej sekrécie endogénneho rastového hormónu. Na liečbu detí a dospievajúcich vo veku od 2 do 18 rokov sa majú používať 10 mg a 20 mg injekčné liekovky tohto lieku.

Spôsob podávania

Pacienta alebo opatrovníka treba poučiť, aby sa zaručilo, že rozumie postupu podania pred tým, než sa
mu umožní (samostatné) podanie injekcie.

Somatropin Biopartners sa podáva subkutánne jedenkrát za týždeň. Po rekonštitúcii sa má injekcia ihneď podať.

Subkutánna injekcia sa má vždy podávať v rovnakom čase dňa, aby sa zlepšilo dodržiavanie liečby
a miesto podania injekcie sa musí meniť, aby sa zabránilo lipoatrofii. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Somatropín sa nesmie používať pri akejkoľvek preukázanej aktivite nádorového ochorenia.
Pred začatím liečby rastovým hormónom musia byť intrakraniálne nádory neaktívne a liečba nádorového ochorenia musí byť dokončená. Ak existuje dôkaz (opätovného) nádorového bujnenia, liečba sa má ukončiť.
• Liečba  somatropínom  sa  nesmie  začať  u pacientov  s akútnym  závažným  ochorením spôsobeným komplikáciami po otvorených chirurgických zákrokoch na srdci alebo v oblasti brucha, s mnohonásobnými poraneniami po nehodách ani u pacientov s akútnym zlyhávaním dýchania alebo podobnými stavmi.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Z hubné ochorenia

U pacientov s anamnézou zhubných ochorení sa má pravidelne vyšetrovať progresia alebo opätovný
výskyt ochorenia.

Benígna intrakraniálna hypertenzia

V prípadoch závažných alebo opätovných výskytov bolesti hlavy, problémov so zrakom, nevoľnosti
a/alebo vracania sa odporúča fundoskopické vyšetrenie na vylúčenie papiloedému. Ak sa potvrdí výskyt papiloedému, má sa vziať do úvahy diagnóza benígnej intrakraniálnej hypertenzie a v prípade potreby sa má prerušiť liečba rastovým hormónom. V súčasnosti neexistuje dostatok poznatkov na podporu klinického rozhodovania u pacientov s vyriešenou intrakraniálnou hypertenziou. Ak sa obnoví liečba rastovým hormónom, je potrebné starostlivé sledovanie príznakov intrakraniálnej hypertenzie.

Citlivosť nainzulín

Keďže ľudský rastový hormón (hGH) môže vyvolávať stav rezistencie voči inzulínu a hyperglykémiu,
u pacientov liečených týmto liekom sa majú sledovať príznaky intolerancie glukózy. U pacientov s už potvrdenou diagnózou diabetes mellitus môže byť potrebné po začatí liečby somatropínom prispôsobiť antidiabetickú liečbu. Pacienti s diabetes, intoleranciou glukózy alebo ďalšími rizikovými faktormi pre vznik diabetes sa majú počas liečby somatropínom dôkladne sledovať.

Funkcia štítnej žľazy

Rastový hormón zvyšuje mimotyreoidálnu konverziu T4 na T3, ktorá môže viesť k zníženiu sérovej
koncentrácie T4 a k zvýšeniu sérovej koncentrácie T3. U pacientov s centrálnou subklinickou hypotyreózou sa môže po začatí liečby rastovým hormónom rozvinúť hypotyreóza. Nedostatočná liečba hypotyreózy môže zabrániť optimálnej odpovedi na somatropín.
U pacientov s hypopituitarizmom dostávajúcich substitučnú liečbu tyroxínom sa môže rozvinúť hyperpituitarizmus. Preto sa má u všetkých pacientov dôkladne sledovať funkcia štítnej žľazy.

Funkcia nadobličiek

Liečba rastovým hormónom môže spôsobiť vznik insuficiencie nadobličiek a potenciálne fatálnych
nadobličkových kríz u pacientov s organickým GHD alebo idiopatickým panhypopituitarizmom. Preto je veľmi dôležité vyhodnotenie východiskových a záťažových dávok glukokortikoidov, ktoré môže
byť potrebné upraviť pri začatí liečby rastovým hormónom.

Dospelí  s GHDvzniknutýmvdetstve

U mladých dospelých pacientov s uzavretými epifýzami, ktorí sa predtým v detstve liečili na GHD, sa
má pred začatím substitučnej liečby dávkami odporúčanými pre dospelých znova vyhodnotiť GHD
použitím kritérií pre dospelých pacientov (pozri časť 4.1).

Ďalšie opatrenia

Tento liek nie je indikovaný na liečbu pacientov s poruchou rastu spôsobenou Prader-Williho
syndrómom, s výnimkou pacientov, u ktorých bola tiež stanovená diagnóza GHD. Po začatí liečby rastovým hormónom u pacientov s Prader-Williho syndrómom, ktorí mali jeden alebo viacero
z nasledujúcich rizikových faktorov, boli hlásene prípady spánkového apnoe a náhlej smrti: závažná obezita, obštrukcia horných dýchacích ciest alebo spánkové apnoe v anamnéze alebo neidentifikovateľná infekcia respiračného systému.

Po náhodnom intramuskulárnom injekčnom podaní sa môže vyskytnúť hypoglykémia.

Protilátky

U niektorých pacientov sa môžu vytvoriť protilátky voči tomuto lieku. Somatropin Biopartners
spôsoboval vznik protilátok u približne 4 % dospelých pacientov. Väzbová aktivita týchto protilátok bola nízka a ich tvorba nebola vo všeobecnosti spojená so žiadnymi klinickými následkami.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečba nadmernými dávkami glukokortikoidov môže inhibovať účinky hGH. Pacientom dostávajúcim súbežnú liečbu glukokortikoidmi sa má starostlivo upravovať ich dávka.
Rastový hormón zvyšuje mimotyreoidálnu konverziu tyroxínu (T4) na trijódotyronín (T3) a môže odhaliť centrálnu hypotyreózu. Preto môže byť potrebné začať alebo upraviť substitučnú liečbu tyroxínom.

Rastový hormón znižuje konverziu kortizónu na kortizol a môže odhaliť predtým neodhalený centrálny hypoadrenalizmus alebo spôsobiť, že nízke dávky substitučnej liečby glukokortikoidmi budú neúčinné.
U žien užívajúcich perorálne estrogény môže byť potrebná vyššia dávka somatropínu na dosiahnutie cieľa liečby, pozri časť 4.2.

Pacienti užívajúci inzulín na liečbu diabetes mellitus sa majú počas liečby somatropínom starostlivo sledovať. Keďže hGH môže vyvolávať stav rezistencie voči inzulínu, môže byť potrebná úprava dávky inzulínu.

Podávanie somatropínu môže zvyšovať klírens zlúčenín, o ktorých sa vie, že sa metabolizujú prostredníctvom izoenzýmov cytochrómu P450. Klírens zlúčenín metabolizovaných prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (napríklad pohlavné steroidy, kortikosteroidy, antikonvulzíva a cyklosporín) môže byť zvýšený, dôsledkom čoho je nižšia hladina týchto zlúčenín v plazme. Klinický význam tohto účinku je neznámy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Somatropin Biopartners sa neodporúča u žien v reprodukčnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú dispozícii údaje o použití tohto lieku u gravidných žien. Veľmi obmedzené údaje o expozícii
iným preparátom obsahujúcim somatropín počas skorej gravidity nenaznačili nežiaduci výsledok gravidity. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Počas normálnej gravidity hladiny hypofyzárneho rastového hormónu po 20 týždňoch gestácie výrazne klesajú a do 30 týždňov ho takmer úplne nahradí placentárny rastový hormón. Vzhľadom na to je nepravdepodobné, že by u žien s nedostatkom rastového hormónu bolo potrebné počas tretieho trimestra gravidity pokračovať v substitučnej liečbe somatropínom. Somatropin Biopartners sa neodporúča počas gravidity.

Laktácia

Neboli vykonané žiadne klinické štúdie so Somatropinom Biopartners u dojčiacich žien. Nie je známe,
či sa somatropín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka, avšak vstrebávanie nezmeneného proteínu z gastrointestinálneho traktu dojčaťa je nepravdepodobné. Preto sa má pri podávaní tohto lieku dojčiacim ženám postupovať opatrne.

Fertilita

Štúdie na zvieratách s inými liekmi obsahujúcimi somatropín preukázali nežiaduce účinky, ale
dostupné neklinické údaje sa považujú za nedostatočné na vyvodenie jednoznačných záverov týkajúcich sa použitia u ľudí (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Somatropín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Klinické štúdie zahŕňali približne 530 pacientov liečených Somatropinom Biopartners. Keď sa
vyskytli nežiaduce reakcie, mali tendenciu byť prechodné a ich závažnosť bola vo všeobecnosti mierna až stredná. Bezpečnostný profil Somatropinu Biopartners je vo všeobecnosti v súlade s dobre známym bezpečnostným profilom každodenných terapií rastovým hormónom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli reakcie súvisiace s miestom podania injekcie, periférny edém, bolesť hlavy, myalgia, artralgia, parestézia, hypotyreóza a znížený voľný tyroxín.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali pri liečbe Somatropinom Biopartners v 6-mesačnej
kontrolovanej klinickej štúdii zahŕňajúcej 151 dospelých pacientov s GHD vzniknutým v dospelosti alebo v detstve a v 6-mesačnej rozširujúcej štúdii. Ďalšie hlásenia na základe publikovaných informácií pre každodenné terapie rastovým hormónom sú uvedené s hviezdičkami.
Frekvencia nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná na základe nasledujúcej konvencie:
veľmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), menej časté (≥1/1 000 až <1/100), zriedkavé
(≥1/10 000 až <1/1 000), neznáme (z dostupných údajov):

Infekcie a nákazy
Časté: herpes simplex

Benígne a malígnenádory,vrátanenešpecifikovanýchnovotvarov(cysty  a polypy)
Časté: progresia nádorov (1 prípad progresie nádorov u pacientky s neurofibromatózou v anamnéze
a liečbou ožarovaním), akrochordón, kraniofaryngióm

Poruchy krvi a lymfatického systému
Časté: znížený alebo zvýšený počet bielych krviniek, zvýšená hladina glykozylovaného hemoglobínu, znížená hladina hemoglobínu

Poruchy imunitného systému
Časté: tvorba protilátok voči rastovému hormónu

Poruchy endokrinného systému
Časté: insuficiencia nadobličiek, znížená hladina voľného tyroxínu, znížená hladina voľného tri-
jódotyronínu, zvýšená hladina TSH v krvi, hypotyreóza*

Poruchy m etabolizmu a výživy
Veľmi časté: mierna hyperglykémia*
Časté: zhoršená hladina glukózy nalačno, hyperlipidémia, zvýšená hladina inzulínu v krvi, zvýšená hladina cholesterolu v krvi, znížená hladina sodíka v krvi, zvýšená hladina triglyceridov v krvi, zvýšená hladina glukózy v krvi, zvýšená alebo znížená hladina HDL, zvýšená hladina LDL Neznáme: rezistencia voči inzulínu*

Psychické poruchy
Časté: nespavosť

Poruchy nervového systému
Veľmi časté: bolesť hlavy
Časté: parestézia, hypoestézia, syndróm karpálneho tunela, závrat, ospalosť
Zriedkavé: benígna intrakraniálna hypertenzia*

Poruchy oka
Časté: zápal spojoviek, zhoršená zraková ostrosť

Poruchy ucha a labyrintu
Časté: vertigo

Poruchy srdca a srdcovejčinnosti
Časté: tachykardia, abnormálny/nepravidelný srdcový rytmus

Poruchy ciev
Časté: hypertenzia, zvýšený krvný tlak

Poruchydýchacejsústavy,hrudníkaa mediastína
Časté: epistaxa

Poruchygastrointestinálnehotraktu
Časté: nevoľnosť

Poruchypečenea žlčovýchciest
Časté: hyperbilirubinémia, cholecystitída, abnormálny výsledok pečeňového testu

Poruchykožea podkožnéhotkaniva
Časté: opuch tváre, akné, alergická dermatitída, hyperhidróza, urtikária, vyrážka

Poruchy kostrovej a svalovejsústavya spojivového tkaniva
Časté: bolesť chrbta, bolesť v končatinách, artralgia, bolesť ramena, stuhnutosť svalov a kostí, bolesť kostí, svalová slabosť, pocit ťažoby, tendonitída, opuch kĺbov, artritída, muskuloskeletálna bolesť, myalgia*

Poruchyobličiek  a močovýchciest
Časté: hematúria, zvýšená hladina kyseliny močovej v krvi, zvýšená hladina kreatinínu v krvi

Poruchyreprodukčnéhosystémua prsníkov
Časté: bolesť bradaviek
Menej časté: gynekomastia*

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: periférny edém, edém (lokálny a celkový)*
Časté: únava, bolesť, asténia, edém tváre, lokálny opuch, edém, smäd, malátnosť, bolesť v hrudi, zvýšená hmotnosť, bolesť v mieste podania injekcie

Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Časté: zvýšená hladina fosforu v krvi, zvýšená alebo znížená hladina IGF

Popis niektorých nežiaducichreakcií

Imunogénnosť
U niektorých pacientov sa môžu vytvoriť protilátky voči rhGH. Somatropin Biopartners spôsoboval vznik protilátok u približne 4 % dospelých pacientov. Väzbová aktivita týchto protilátok bola nízka a ich tvorba nebola vo všeobecnosti spojená so žiadnymi klinickými následkami.

S ohľadom na protilátky voči proteínom hostiteľských buniek sa u niektorých pacientov liečených týmto liekom zistili titráty proteínovej protilátky voči S. cerevisiae s nízkou väzobnou aktivitou podobné hladinám v normálnej neliečenej populácii. Tvorba takýchto protilátok s nízkou väzobnou aktivitou nemá pravdepodobne žiadny klinický význam.

Zhubné/nádorovéochorenia
Prípady opätovných výskytov malígnych a benígnych nádorov, de-novo a sekundárnych nádorov boli hlásené v prechodnom vzťahu s liečbou somatropínom.

Pediatrická populácia

S výnimkou reakcií súvisiacich s miestom podania injekcie a tvorby protilátok voči rhGH, ktoré boli
hlásené častejšie u detí než u dospelých, je bezpečnostný profil Somatropinu Biopartners podobný pre deti aj dospelých.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie môže spočiatku viesť k hypoglykémii a následne k hyperglykémii. Z dôvodu charakteristiky tohto lieku s predĺženým uvoľňovaním možno očakávať maximálne hladiny rastového hormónu približne 15 hodín po injekcii, pozri časť 5.2. Dlhodobé predávkovanie môže spôsobiť príznaky a symptómy gigantizmu a/alebo akromegálie, čo je v súlade so známymi účinkami nadmerného množstva hGH.

Liečba je symptomatická a podporná. Neexistuje žiadna protilátka na predávkovanie somatropínom. Po predávkovaní sa odporúča sledovať funkciu štítnej žľazy.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, somatropín a agonisti,
ATC kód: H01AC01

Somatropín v tomto lieku je polypeptidový hormón vytvorený z rekombinantnej DNA. Obsahuje 191 aminokyselinových rezíduí a má molekulárnu hmotnosť 22 125 daltonov. Aminokyselinová sekvencia liečiva je identická so sekvenciou hGH tvoreného v hypofýze. Somatropín v tomto lieku sa syntetizuje v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae).

Mechanizmus účinku

Biologické účinky somatropínu sú ekvivalentné účinkom hGH tvoreného v hypofýze.

Somatropín podporuje syntézu bunkových proteínov a zadržiavanie dusíka. Najvýraznejším účinkom somatropínu u detí je stimulácia rastových platničiek dlhých kostí.

Farmakodynamické účinky

Somatropín stimuluje metabolizmus lipidov tým, že zvyšuje hladinu mastných kyselín v plazme
a cholesterolových lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL, high-density lipoprotein) a znižuje celkovú hladinu cholesterolu v plazme.

Liečba somatropínom má priaznivé účinky na telesnú stavbu pacientov s GHD tým, že znižuje ukladanie tuku v tele a zvyšuje podiel svalovej hmoty. Dlhodobá liečba zvyšuje u pacientov
s nedostatkom rastového hormónu minerálovú hustotu kostí.

Somatropín môže vyvolávať rezistenciu voči inzulínu. Veľké dávky somatropínu môžu zhoršovať znášanlivosť glukózy.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Bezpečnosť a účinnosť u dospelých s GHD bola vyhodnocovaná v multicentrickej, dvojito zaslepenej,
randomizovanej, placebom kontrolovanej štúdii fázy III s paralelnými skupinami. Táto kľúčová štúdia fázy III zahŕňala 151 dospelých pacientov s GHD vzniknutým v dospelosti alebo v detstve a trvala
6 mesiacov. Po 6 mesiacoch týždennej liečby Somatropinom Biopartners sa pozorovalo štatisticky významné zníženie podielu telesného tuku o 1,6 kg v skupine so Somatropinom Biopartners
v porovnaní so skupinou s placebom. Podobné zlepšenie sa pozorovalo v prípade sekundárnych koncových ukazovateľov účinnosti, konkrétne u zvýšenia podielu svalovej hmoty, sérového IGF-I a SDS pre IGF-I. Účinky sa zachovali počas celého 6-mesačného sledovacieho obdobia.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po opakovanom týždennom subkutánnom podávaní priemernej dávky 4,4 mg somatropínu
s predĺženým uvoľňovaním dospelým s GHD dosahovali hodnoty Cmax a tmax plazmatického hGH
hodnoty približne 4,5 ng/ml a 15 hodín, v uvedenom poradí. Zdanlivý terminálny polčas bol
u dospelých približne 16,8 hodiny, čo pravdepodobne odráža pomalú absorpciu z miesta injekcie. Hodnota tmax sa dosahovala neskôr a polčas bol dlhší po podaní Somatropinu Biopartners, než keď sa rovnakým pacientom predtým podávali jedenkrát denne lieky s okamžitým uvoľňovaním, čo odráža pomalšie a predĺženejšie uvoľňovanie hGH z miesta injekcie Somatropinu Biopartners.

Distribúcia

Po viacerých dávkach tohto lieku sa nepozorovala žiadna akumulácia hGH.

Biotransformácia/vylučovanie

Metabolická premena hGH zahŕňa klasický proteínový katabolizmus v pečeni aj obličkách.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakokinetické a farmakodynamické štúdie u psov a mladých opíc preukázali, že Somatropin Biopartners uvoľňuje rekombinantný hGH postupným spôsobom a zvyšuje sérové hladiny IGF-I počas dlhšieho obdobia trvajúceho do 5 až 6 dní.

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne špecifické riziko pre ľudí.

Štúdie tohto lieku na zvieratách nie sú dostatočné na úplné vyhodnotenie potenciálu reprodukčnej toxicity. Štúdie reprodukčnej toxicity vykonané s inými liekmi obsahujúcimi somatropín nepreukázali zvýšené riziko nežiaducich reakcií pre embryo alebo plod. Dávky prevyšujúce ľudské terapeutické dávky vykazovali nežiaduce účinky na reprodukčnú funkciu u samcov a samíc potkanov a samcov psov, pravdepodobne z dôvodu poruchy hormonálnej regulácie. U králikov a opíc sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky.

Dlhodobé štúdie karcinogénnosti so Somatropinom Biopartners neboli vykonané. Neexistujú žiadne špecifické štúdie zamerané na lokálnu znášanlivosť u zvierat po subkutánnej injekcii, avšak údaje dostupné zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní odhalili opuch a zápalový infiltrát v mieste podania injekcie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.3 Zoznam pomocných látok

Prášok: Hyaluronát sodný Vaječné fosfolipidy
Bezvodý dihydrogénfosforečnan sodný
Bezvodý hydrogénfosforečnan sodný.

Rozpúšťadlo:
Triglyceridy so stredne dlhými reťazcami.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po rekonštitúcii: Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok: injekčná liekovka (sklo typu I) uzavretá gumenou zátkou (butyl) a svetlomodrým odklápacím viečkom (hliník a plast).
Rozpúšťadlo: injekčná liekovka (sklo typu I) uzavretá gumenou zátkou (butyl) a odklápacím viečkom
(hliník a plast).

Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje 7 mg somatropínu; každá injekčná liekovka
s rozpúšťadlom obsahuje 1,5 ml tekutiny.
Veľkosť balenia: 4 injekčné liekovky s práškom a 4 injekčné liekovky s rozpúšťadlom.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Rekonštitúcia

Somatropin Biopartners 7 mg sa má rekonštituovať pomocou 0,9 ml rozpúšťadla.

Suspenzia má vyzerať homogénna a biela.

Injekčná liekovka obsahuje nadmernú náplň práškového somatropínu, aby sa pri rekonštitúcii umožnilo natiahnutie až 7 mg (0,7 ml suspenzie) somatropínu.

Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie.

Rekonštitúcia a riedenie sa majú vykonávať použitím aseptických postupov, aby sa zaručila sterilita pripravenej suspenzie. Injekčnú liekovku s rozpúšťadlom ohrejte na izbovú teplotu a na injekčnú liekovku s práškom poklepte a pretraste ju, aby sa zaručil voľný pohyb prášku. Po odstránení ochranných viečok z hornej časti oboch injekčných liekoviek očistite gumené zátky tampónom namočeným v alkohole. Na natiahnutie rozpúšťadla z príslušnej injekčnej liekovky použite injekčnú striekačku s dielikmi po 1 ml a ihlu veľkosti 19 alebo širšiu. Injekčnú striekačku naplňte objemom vzduchu rovným potrebnému objemu injekčného rozpúšťadla a vzduch vstreknite do injekčnej liekovky s rozpúšťadlom, aby sa uľahčilo natiahnutie rozpúšťadla. Injekčnú liekovku prevráťte hore dnom s injekčnou striekačkou zapichnutou v nej a špičku ihly umiestnite do rozpúšťadla. Na injekčnú striekačku jemne poklepte, aby sa odstránili prípadné bubliny. Jemne stlačte piest smerom nahor, až kým sa neodstránia z injekčnej striekačky a ihly všetky bubliny. Injekčnú striekačku naplňte správnym objemom injekčného roztoku, ako je to uvedené vyššie, a potom vytiahnite ihlu injekčnej striekačky
z injekčnej liekovky. Zvyšok rozpúšťadla sa nemá používať na ďalšiu prípravu.

Podržte ihlu oproti vnútornej stene injekčnej liekovky a vstreknite celý obsah injekčnej striekačky do injekčnej liekovky s práškom. Rýchlym krúživým pohybom injekčnej liekovky úplne premiešajte jej obsah, pričom sa nedotýkajte gumenej hornej časti. To zvyčajne trvá približne 60 sekúnd, môže to však trvať až 90 sekúnd. Krúživý pohyb zastavte, až keď sa suspenzia bude zdať homogénna, biela
a všetok prášok na spodku sa rozptýli. Po rekonštitúcii sa má liek okamžite použiť predtým, než sa suspenzia usadí. Ak sa nepoužije okamžite, suspenzia sa musí znova rekonštituovať krúživým pohybom tesne pred podaním injekcie. Príslušný objem natiahnite do sterilnej injekčnej striekačky prostredníctvom sterilnej ihly veľkosti 26: injekčnú liekovku prevráťte hore dnom s injekčnou striekačkou zapichnutou v nej a špičku ihly umiestnite do suspenzie, ktorú potom pomaly natiahnite. Na injekčnú striekačku jemne poklepte, aby sa odstránili malé vzduchové bubliny. Prášok musí byť pred podaním homogénne suspendovaný v injekčnom roztoku. Podržte injekčnú striekačku v zvislej polohe a jemne zatlačte na piest tak, aby sa na konci ihly vytvorila malá kvapôčka suspenzie. Miesto podania injekcie očistite tampónom namočeným v alkohole a počas 5 sekúnd injekčne podajte suspenziu.

Podrobné informácie o spôsobe podania tohto lieku sú uvedené v časti 3 písomnej informácie pre používateľa.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.

7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BioPartners GmbH Kaiserpassage 11
D-72764 Reutlingen
Nemecko
Tel.: +49 (0) 7121 948 7756
Fax: +49 (0) 7121 346 255
e-mail: info@biopartners.de



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/849/003



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Somatropin Biopartners 10 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 10 mg somatropínu* (čo zodpovedá 30 IU).

0,5 ml suspenzie po rekonštitúcii obsahuje 10 mg somatropínu (20 mg/ml).

*Produkované bunkami Saccharomyces cerevisiae technológiou rekombinantnej DNA. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním. Biely alebo takmer biely prášok. Rozpúšťadlo je číra, olejovitá kvapalina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Somatropin Biopartners je indikovaný u detí a dospievajúcich vo veku od 2 do 18 rokov na dlhodobú liečbu zlyhania rastu z dôvodu nedostatočnej sekrécie endogénneho rastového hormónu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Diagnostiku a liečbu týmto liekom majú začínať a sledovať lekári s dostatočnými skúsenosťami
s diagnostikou a liečbou pacientov s nedostatkom rastového hormónu (GHD).

Dávkovanie

Odporúčaná a maximálna dávka je 0,5 mg/kg/týždeň a nemá sa prekročiť. U detí sa má Somatropin
Biopartners podávať subkutánne s koncentráciou 20 mg/ml. Pokyn na dávkovanie, pozri tabuľku nižšie.

Pre každé miesto podania injekcie sa odporúča neprekročiť maximálny objem injekcie 1 ml, čo zodpovedá dávke 20 mg somatropínu.

Pre deti ťažšie než 20 kg je k dispozícii Somatropin Biopartners 20 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním.
Pre deti ťažšie než 40 kg možno použiť dve injekčné liekovky (10 mg a 20 mg injekčnú liekovku alebo dve 20 mg injekčné liekovky) podľa telesnej hmotnosti, ako je to uvedené v tabuľke nižšie. Maximálny objem injekcie na každé miesto podania injekcie nemá prekročiť 1 ml. U detí
s hmotnosťou viac než 40 kg sa preto musí rozdeliť celkový objem injekcie na rovnaké diely medzi dve miesta podania injekcie, pretože sa vyžaduje viac než 1 ml suspenzie.

K onverzia z telesnej hmotnosti pacienta na dávku, počet injekčných liekoviek, celkový objem
i njekcie a počet injekcií u pediatrických pacientov

T elesná hmotnosť pacienta (kg)	D ávka (m g)	Injekčné liekovky a rozpúšťadlo potrebné na prípravu jednej dávky*	O bjem injekcie (ml )	P očet injekcií na dávku
4	2	jedna 10 mg injekčná liekovka rekonštituovaná pomocou 0,7 ml rozpúšťadla	0,1	1
6	3		0,15
8	4		0,2
10	5		0,25
12	6		0,3
14	7		0,35
16	8		0,4
18	9		0,45
20	10		0,5
22	11	jedna 20 mg injekčná liekovka rekonštituovaná pomocou 1,2 ml rozpúšťadla	0,55
24	12		0,6
26	13		0,65
28	14		0,7
30	15		0,75
32	16		0,8
34	17		0,85
36	18		0,9
38	19		0,95
40	20		1,0
42	21	jedna 10 mg injekčná liekovka rekonštituovaná pomocou 0,7 ml rozpúšťadla a jedna 10 mg injekčná liekovka rekonštituovaná pomocou 0,7 ml rozpúšťadla	1,05	2
44	22		1,1
46	23		1,15
48	24		1,2
50	25		1,25
52	26		1,3
54	27		1,35
56	28		1,4
58	29		1,45
60	30		1,5
62	31	dve 20 mg injekčné liekovky rekonštituované pomocou 1,2 ml rozpúšťadla (každá z nich)	1,55
64	32		1,6
66	33		1,65
68	34		1,7
70	35		1,75
72	36		1,8
74	37		1,85
76	38		1,9
78	39		1,95
80	40		2,0

*Každá injekčná liekovka obsahuje nadmernú náplň práškového somatropínu, aby sa pri rekonštitúcii
umožnilo natiahnutie potrebného množstva somatropínu (pozri časť 6.6).



Liečba týmto liekom má pokračovať až do dosiahnutia finálnej výšky alebo až do uzatvorenia epifýz.

Pokiaľ GHD vzniknutý v detstve pretrváva až do obdobia dospievania, liečba má pokračovať až do dosiahnutia úplného somatického vývoja (napríklad telesnej kompozície, kostnej hmoty). Na účely sledovania je dosiahnutie normálnej maximálnej kostnej hmoty definované ako T skóre > –1 (t. j. štandardizované vzhľadom na priemernú maximálnu kostnú hmotu dospelých meranú röntgenovou absorpčnou fotometriou s dvomi energetickými úrovňami so zohľadnením pohlavia a etnicity) jedným z terapeutických cieľov počas prechodného obdobia. Po dosiahnutí normálnej maximálnej kostnej hmoty majú pacienti prejsť na Somatropin Biopartners pre dospelých, ak je to klinicky indikované,
a má sa dodržiavať odporúčané dávkovanie pre dospelých.

Osobitné skupiny pacientov

Poškodenie obličiek/pečene
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene
a nemožno poskytnúť žiadne konkrétne odporúčania dávkovania.

Pediatrická populácia (vo veku do 2 rokov)
Somatropin Biopartners sa nemá používať u dojčiat vo veku do 2 rokov.

Spôsob podávania

Pacienta alebo opatrovníka treba poučiť, aby sa zaručilo, že rozumie postupu podania pred tým, než sa
mu umožní (samostatné) podanie injekcie.

Somatropin Biopartners sa podáva subkutánne jedenkrát za týždeň. Po rekonštitúcii sa má injekcia ihneď podať.

Subkutánna injekcia sa má vždy podávať v rovnakom čase dňa, aby sa zlepšilo dodržiavanie liečby
a miesto podania injekcie sa musí meniť, aby sa zabránilo lipoatrofii. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Somatropín sa nesmie používať pri akejkoľvek preukázanej aktivite nádorového ochorenia.
Pred začatím liečby rastovým hormónom musia byť intrakraniálne nádory neaktívne a liečba nádorového ochorenia musí byť dokončená. Ak existuje dôkaz (opätovného) nádorového bujnenia, liečba sa má ukončiť.
• Somatropin sa nesmie používať na podporu rastu u detí s uzavretými epifýzami.
• Liečba somatropinom sa nesmie začať u pacientov s akútnym závažným ochorením spôsobeným komplikáciami po otvorených chirurgických zákrokoch na srdci alebo v oblasti brucha,
s mnohonásobnými poraneniami po nehodách ani u pacientov s akútnym zlyhávaním dýchania alebo podobnými stavmi.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zhubné ochorenia

U pacientov s anamnézou zhubných ochorení sa má pravidelne vyšetrovať progresia alebo opätovný
výskyt ochorenia.

U pediatrických pacientov neexistuje žiadny dôkaz o tom, že by substitúcia rastového hormónu ovplyvňovala opätovný výskyt alebo opätovný rast intrakraniálnych neoplaziem, štandardná klinická prax však vyžaduje pravidelné snímkové vyšetrenia hypofýzy u pacientov s anamnézou hypofyzárnej

poruchy. U týchto pacientov sa odporúča pred začatím substitučnej liečby rastovým hormónom vykonať základné snímkové vyšetrenie.

Existuje zvýšené riziko, že u pediatrických pacientov so zhubným ochorením v anamnéze môže vzniknúť druhotná neoplazma pri liečbe rastovým hormónom, najmä ak liečba primárneho zhubného ochorenia zahŕňala liečbu ožarovaním. Týchto pacientov treba pred začatím liečby poučiť o rizikách.

Benígna intrakraniálna hypertenzia

V prípadoch závažných alebo opätovných výskytov bolesti hlavy, problémov so zrakom, nevoľnosti
a/alebo vracania sa odporúča fundoskopické vyšetrenie na vylúčenie papiloedému. Ak sa potvrdí výskyt papiloedému, má sa vziať do úvahy diagnóza benígnej intrakraniálnej hypertenzie a v prípade potreby sa má prerušiť liečba rastovým hormónom. V súčasnosti neexistuje dostatok poznatkov na podporu klinického rozhodovania u pacientov s vyliečenou intrakraniálnou hypertenziou. Ak sa obnoví liečba rastovým hormónom, je potrebné starostlivé sledovanie príznakov intrakraniálnej hypertenzie.

Citlivosť nainzulín

Keďže ľudský rastový hormón (hGH) môže vyvolávať stav rezistencie voči inzulínu a hyperglykémiu,
u pacientov liečených týmto liekom sa majú sledovať príznaky intolerancie glukózy. U pacientov s už potvrdenou diagnózou diabetes mellitus môže byť potrebné po začatí liečby somatropínom prispôsobiť antidiabetickú liečbu. Pacienti s diabetes, intoleranciou glukózy alebo ďalšími rizikovými faktormi pre vznik diabetes sa majú počas liečby somatropínom dôkladne sledovať.

Funkcia štítnej žľazy

Rastový hormón zvyšuje mimotyreoidálnu konverziu T4 na T3, ktorá môže viesť k zníženiu sérovej
koncentrácie T4 a k zvýšeniu sérovej koncentrácie T3. U pacientov s centrálnou subklinickou hypotyreózou sa môže po začatí liečby rastovým hormónom rozvinúť hypotyreóza. Nedostatočná liečba hypotyreózy môže zabrániť optimálnej odpovedi na somatropín.
U pacientov s hypopituitarizmom dostávajúcich substitučnú liečbu tyroxínom sa môže rozvinúť hyperpituitarizmus. Preto sa má u všetkých pacientov dôkladne sledovať funkcia štítnej žľazy.

Funkcia nadobličiek

Liečba rastovým hormónom môže spôsobiť vznik insuficiencie nadobličiek a potenciálne fatálnych
nadobličkových kríz u pacientov s organickým GHD alebo idiopatickým panhypopituitarizmom. Preto je veľmi dôležité vyhodnotenie východiskových a záťažových dávok glukokortikoidov, ktoré môže
byť potrebné upraviť pri začatí liečby rastovým hormónom.

Ďalšie opatrenia

Tento liek nie je indikovaný na liečbu pacientov s poruchou rastu spôsobenou Prader-Williho
syndrómom, s výnimkou pacientov, u ktorých bola tiež stanovená diagnóza GHD. Po začatí liečby rastovým hormónom u pacientov s Prader-Williho syndrómom, ktorí mali jeden alebo viacero
z nasledujúcich rizikových faktorov, boli hlásene prípady spánkového apnoe a náhlej smrti: závažná obezita, obštrukcia horných dýchacích ciest alebo spánkové apnoe v anamnéze alebo neidentifikovateľná infekcia respiračného systému.

Po náhodnom intramuskulárnom injekčnom podaní sa môže vyskytnúť hypoglykémia.

U pediatrických pacientov s poruchami endokrinného systému vrátane GHD sa môže častejšie rozvinúť skĺznutie hlavných epifýz femuru. Všetky deti, u ktorých dôjde počas liečby rastovým hormónom ku krívaniu, sa majú vyšetriť.

Odporúčaná týždenná dávka u detí (t. j. 0,5 mg/kg/týždeň) sa nemá prekročiť, pretože existujú iba obmedzené skúsenosti s vyššími dávkami v tejto skupine pacientov.

Leukémia


U malého počtu pacientov s GHD, z ktorých sa niektorí liečili somatropínom, bola hlásená leukémia.
Neexistuje však žiadny dôkaz zvyšovania počtu prípadov leukémie u pacientov bez predispozičných faktorov liečených rastovým hormónom.

Skolióza

Pri rýchlom raste môže u pacientov dôjsť k zhoršeniu skoliózy. Keďže somatropín zvyšuje rýchlosť
rastu, u pacientov so skoliózou v anamnéze liečených somatropínom sa má sledovať zhoršenie skoliózy. Pri liečbe somatropínom sa nezistil zvýšený výskyt ani zhoršenie stupňa závažnosti skoliózy.

Protilátky

U niektorých pacientov sa môžu vytvoriť protilátky voči tomuto lieku. Somatropin Biopartners
spôsoboval vznik protilátok u približne 33 % pediatrických pacientov. Väzbová aktivita týchto protilátok bola nízka a ich tvorba nebola vo všeobecnosti spojená so žiadnymi klinickými následkami. U pacientov s inak nevysvetlenou nedostatočnou rastovou odpoveďou možno zvážiť testovanie prítomnosti protilátok voči somatropínu.

Reakcie v mieste podania injekcie

Reakcie súvisiace s miestom podania injekcie, väčšinou opuch v mieste podania injekcie, boli hlásené
u približne 43 % pediatrických pacientov. Niekoľko pacientov ukončilo liečbu z dôvodu reakcií v mieste podania injekcie, pozri časť 4.8.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečba nadmernými dávkami glukokortikoidov inhibuje účinok hGH podporujúci rast. Pacientom dostávajúcim súbežnú liečbu glukokortikoidmi sa má starostlivo upravovať ich dávka, aby sa zabránilo inhibičnému účinku na rast.

Rastový hormón zvyšuje mimotyreoidálnu konverziu tyroxínu (T4) na trijódotyronín (T3) a môže odhaliť centrálnu hypotyreózu. Preto môže byť potrebné začať alebo upraviť substitučnú liečbu tyroxínom.

Rastový hormón znižuje konverziu kortizónu na kortizol a môže odhaliť predtým neodhalený centrálny hypoadrenalizmus alebo spôsobiť, že nízke dávky substitučnej liečby glukokortikoidmi budú neúčinné.

Pacienti užívajúci inzulín na liečbu diabetes mellitus sa majú počas liečby somatropínom starostlivo sledovať. Keďže hGH môže vyvolávať stav rezistencie voči inzulínu, môže byť potrebná úprava dávky inzulínu.

Podávanie somatropínu môže zvyšovať klírens zlúčenín, o ktorých sa vie, že sa metabolizujú prostredníctvom izoenzýmov cytochrómu P450. Klírens zlúčenín metabolizovaných prostredníctvom

môže byť zvýšený, dôsledkom čoho je nižšia hladina týchto zlúčenín v plazme. Klinický význam tohto účinku je neznámy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Somatropin Biopartners sa neodporúča u žien v reprodukčnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú dispozícii údaje o použití tohto lieku u gravidných žien. Veľmi obmedzené údaje o expozícii
iným preparátom obsahujúcim somatropín počas skorej gravidity nenaznačili nežiaduci výsledok gravidity. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Počas normálnej gravidity hladiny hypofyzárneho rastového hormónu po 20 týždňoch gestácie výrazne klesajú a do 30 týždňov ho takmer úplne nahradí placentárny rastový hormón. Vzhľadom na to je nepravdepodobné, že by u žien s nedostatkom rastového hormónu bolo potrebné počas tretieho trimestra gravidity pokračovať v substitučnej liečbe somatropínom. Somatropin Biopartners sa neodporúča počas gravidity.

Laktácia

Neboli vykonané žiadne klinické štúdie so Somatropinom Biopartners u dojčiacich žien. Nie je známe,
či sa somatropín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka, avšak vstrebávanie nezmeneného proteínu z gastrointestinálneho traktu dojčaťa je nepravdepodobné. Preto sa má pri podávaní tohto lieku dojčiacim ženám postupovať opatrne.

Fertilita

Štúdie na zvieratách s inými liekmi obsahujúcimi somatropín preukázali nežiaduce účinky, ale
dostupné neklinické údaje sa považujú za nedostatočné na vyvodenie jednoznačných záverov týkajúcich sa použitia u ľudí (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Somatropín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Klinické štúdie zahŕňali približne 530 pacientov liečených Somatropinom Biopartners. Keď sa
vyskytli nežiaduce reakcie, mali tendenciu byť prechodné a ich závažnosť bola vo všeobecnosti mierna až stredná. Bezpečnostný profil Somatropinu Biopartners je vo všeobecnosti v súlade s dobre známym bezpečnostným profilom každodenných terapií rastovým hormónom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli reakcie súvisiace s miestom podania injekcie, periférny edém, bolesť hlavy, myalgia, artralgia, parestézia, hypotyreóza a znížený voľný tyroxín.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali pri liečbe Somatropinom Biopartners v 12-mesačnej'
kontrolovanej porovnávacej klinickej štúdii u 178 dovtedy neliečených detí s poruchou rastu z dôvodu nedostatočného vylučovania endogénneho rastového hormónu a v štúdii zameranej na zistenie dávky. Ďalšie hlásenia na základe publikovaných informácií pre každodenné terapie rastovým hormónom sú uvedené s hviezdičkami.

Frekvencia nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná na základe nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), zriedkavé (≥ 1/10 000, < 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov):

Poruchy imunitného systému
Veľmi časté: tvorba protilátok proti rastového hormónu (33 %), pozri časť „Popis niektorých nežiaducich reakcií“, odsek „Imunogénnosť“.

Poruchy endokrinného systému
Časté: hyperkortisolizmus (7,7 %), hypotyreóza (2,2 %), nedostatočná činnosť kôry nadobličiek (3,3 %), sekundárna hypotyreóza z dôvodu nedostatku TSH (2,6 %), znížená hladina voľného tyroxínu (4,4 %), zvýšená hladina TSH v krvi (2,2 %)

PoruchymetabolizmuavýživyČasté: mierna hyperglykémia* Neznáme: rezistencia voči inzulínu*

Psychické poruchy
Veľmi zriedkavé: nespavosť*

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy (4,4 %), letargia (1,1 %), závrat (2,6 %)
Zriedkavé: parestézia*

Poruchy ciev
Zriedkavé: hypertenzia*

Poruchygastrointestinálnehotraktu
Časté: vracanie (1,1 %), bolesť brucha (1,1 %)

Poruchykožeapodkožnéhotkaniva
Časté: porucha pigmentácie (1,1 %)

Poruchy kostrovej a svalovejsústavyaspojivového tkaniva
Časté: artralgia (1,1 %), bolesť v končatinách (5,1 %)

Poruchyreprodukčnéhosystémuaprsníkov
Veľmi zriedkavé: gynekomastia*

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: opuch miesta podania injekcie (30,8 %)
Časté: bolesť v mieste podania injekcie (9,9 %), zmena sfarbenia miesta podania injekcie (8,8 %), erytém miesta podania injekcie (7,7 %), hrčka v mieste podania injekcie (4,4 %), reakcia v mieste podania injekcie (1,1 %), pocit tepla v mieste podania injekcie (1,1 %), pyrexia (2,6 %), edém (lokálny a celkový)*

Laboratórne a funkčnévyšetrenia
Časté: znížená hladina kortizolu v krvi (2,2 %)

Popis niektorých nežiaducichreakcií

Reakcie v mieste podania injekcie
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u detí boli reakcie súvisiace s miestom podania injekcie, z ktorých väčšina mala miernu až strednú intenzitu. Niekoľko pacientov ukončilo liečbu z dôvodu reakcií v mieste podania injekcie.

I m unogénnosť
V kľúčovej pediatrickej štúdii sa pozorovali u 33 % pacientov protilátkové odpovede na somatropín pri dvoch alebo viacerých za sebou idúcich návštevách. Nepozoroval sa žiadny účinok na bezpečnosť ani účinnosť. Je nepravdepodobné, že by protilátkové odpovede na liečbu Somatropinom Biopartners mali nejaký klinický význam.

S ohľadom na protilátky voči proteínom hostiteľských buniek sa u niektorých pacientov liečených týmto liekom zistili titráty proteínovej protilátky voči S. cerevisiae s nízkou väzobnou aktivitou podobné hladinám v normálnej neliečenej populácii. Tvorba takýchto protilátok s nízkou väzobnou aktivitou nemá pravdepodobne žiadny klinický význam.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie môže spočiatku viesť k hypoglykémii a následne k hyperglykémii. Z dôvodu charakteristiky tohto lieku s predĺženým uvoľňovaním možno očakávať maximálne hladiny rastového hormónu približne 15 hodín po injekcii, pozri časť 5.2. Dlhodobé predávkovanie môže spôsobiť príznaky a symptómy gigantizmu a/alebo akromegálie, čo je v súlade so známymi účinkami nadmerného množstva hGH.

Liečba je symptomatická a podporná. Neexistuje žiadna protilátka na predávkovanie somatropínom. Po predávkovaní sa odporúča sledovať funkciu štítnej žľazy.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, somatropín a agonisti,
ATC kód: H01AC01

Somatropín v tomto lieku je polypeptidový hormón vytvorený z rekombinantnej DNA. Obsahuje 191 aminokyselinových rezíduí a má molekulárnu hmotnosť 22 125 daltonov. Aminokyselinová sekvencia liečiva je identická so sekvenciou hGH tvoreného v hypofýze. Somatropín v tomto lieku sa syntetizuje v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae).

Mechanizmus účinku

Biologické účinky somatropínu sú ekvivalentné účinkom hGH tvoreného v hypofýze.

Najvýraznejším účinkom somatropínu u detí je stimulácia rastových platničiek dlhých kostí. Okrem toho podporuje syntézu bunkových proteínov a zadržiavanie dusíka.

Farmakodynamické účinky

Somatropín stimuluje metabolizmus lipidov tým, že zvyšuje hladinu mastných kyselín v plazme
a cholesterolových lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL, high-density lipoprotein) a znižuje celkovú hladinu cholesterolu v plazme.

Liečba somatropínom má priaznivé účinky na telesnú stavbu pacientov s GHD tým, že znižuje ukladanie tuku v tele a zvyšuje podiel svalovej hmoty. Dlhodobá liečba zvyšuje u pacientov
s nedostatkom rastového hormónu minerálovú hustotu kostí.

Somatropín môže vyvolávať rezistenciu voči inzulínu. Veľké dávky somatropínu môžu zhoršovať znášanlivosť glukózy.

Klinická účinnosť abezpečnosť

V randomizovanej, multicentrickej štúdii fázy III s paralelnými skupinami bolo randomizovaných
178 detí vo veku od 3 do 12 rokov s organickým a/alebo idiopatickým GHD na liečbu buď týždenne podávaného Somatropinu Biopartners (0,5 mg/kg/týždeň), alebo denne podávaného rekombinantného hGH (0,03 mg/kg/deň) po dobu 12 mesiacov. Výsledky preukázali, že týždenne podávaný Somatropin Biopartners je nepodradný voči denne podávanému rekombinantnému hGH vzhľadom na primárny koncový ukazovateľ rýchlosti výšky po 12 mesiacoch. Podobné výsledky sa dosiahli pre všetky
ostatné vyhodnocované parametre vrátane SDS (skóre smerodajnej odchýlky) výšky, zrelosti kostí, IGF-I a IGF BP-3. U detí dostávajúcich Somatropin Biopartners sa pozorovala vyššia miera výskytu (nezávažných) reakcií v mieste podania injekcie a vyššia miera tvorby (neneutralizačných) protilátok proti somatropínu v porovnaní s deťmi, ktorým sa denne podával rekombinantný rastový hormón (pozri tiež časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po opakovanom týždennom subkutánnom podávaní priemernej dávky 0,5 mg/kg somatropínu
s predĺženým uvoľňovaním predpubertálnym deťom s GHD dosahovali hodnoty Cmax a tmax plazmatického hGH úrovne približne 60,7 ng/ml a 12,0 hodiny, v uvedenom poradí. Vo všeobecnosti platí, že parametre Cmax a AUC sa zvyšovali približne úmerne s dávkou v rozsahu dávok 0,2 až
0,7 mg/kg u predpubertálnych detí s GHD. Zdanlivý terminálny polčas bol u detí približne 7,4 hodiny,
čo pravdepodobne odráža pomalú absorpciu z miesta injekcie.
Hodnota tmax sa dosahovala neskôr a polčas bol dlhší po podaní Somatropinu Biopartners, než keď sa rovnakým pacientom predtým podávali jedenkrát denne lieky s okamžitým uvoľňovaním, čo odráža pomalšie a predĺženejšie uvoľňovanie hGH z miesta injekcie Somatropinu Biopartners.

Distribúcia

Po viacerých dávkach tohto lieku sa nepozorovala žiadna akumulácia hGH.

Biotransformácia/vylučovanie

Metabolická premena hGH zahŕňa klasický proteínový katabolizmus v pečeni aj obličkách.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakokinetické a farmakodynamické štúdie u psov a mladých opíc preukázali, že Somatropin Biopartners uvoľňuje rekombinantný hGH postupným spôsobom a zvyšuje sérové hladiny IGF-I počas dlhšieho obdobia trvajúceho do 5 až 6 dní.

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne špecifické riziko pre ľudí.

Štúdie tohto lieku na zvieratách nie sú dostatočné na úplné vyhodnotenie potenciálu reprodukčnej toxicity. Štúdie reprodukčnej toxicity vykonané s inými liekmi obsahujúcimi somatropín nepreukázali zvýšené riziko nežiaducich reakcií pre embryo alebo plod. Dávky prevyšujúce ľudské terapeutické dávky vykazovali nežiaduce účinky na reprodukčnú funkciu u samcov a samíc potkanov a samcov

psov, pravdepodobne z dôvodu poruchy hormonálnej regulácie. U králikov a opíc sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky.

Dlhodobé štúdie karcinogénnosti so Somatropinom Biopartners neboli vykonané. Neexistujú žiadne špecifické štúdie zamerané na lokálnu znášanlivosť u zvierat po subkutánnej injekcii, avšak údaje dostupné zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní odhalili opuch a zápalový infiltrát v mieste podania injekcie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok: Hyaluronát sodný Vaječné fosfolipidy
Bezvodý dihydrogénfosforečnan sodný
Bezvodý hydrogénfosforečnan sodný.

Rozpúšťadlo:
Triglyceridy so stredne dlhými reťazcami.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po rekonštitúcii: Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok: injekčná liekovka (sklo typu I) uzavretá gumenou zátkou (butyl) a žltým odklápacím viečkom
(hliník a plast).
Rozpúšťadlo: injekčná liekovka (sklo typu I) uzavretá gumenou zátkou (butyl) a odklápacím viečkom
(hliník a plast).

Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje 10 mg somatropínu; každá injekčná liekovka
s rozpúšťadlom obsahuje 1,5 ml tekutiny.

Veľkosti balenia:
1 injekčná liekovka s práškom a 1 injekčná liekovka s rozpúšťadlom.
4 injekčné liekovky s práškom a 4 injekčné liekovky s rozpúšťadlom. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

R ekonštitúcia

Somatropin Biopartners 10 mg sa má rekonštituovať pomocou 0,7 ml rozpúšťadla.

Suspenzia má vyzerať homogénna a biela.

10 mg injekčná liekovka obsahuje nadmernú náplň práškového somatropínu, aby sa umožnilo natiahnutie až 10 mg (0,5 ml suspenzie) somatropínu pri rekonštitúcii.

Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie.

Rekonštitúcia a riedenie sa majú vykonávať použitím aseptických postupov, aby sa zaručila sterilita pripravenej suspenzie. Injekčnú liekovku s rozpúšťadlom ohrejte na izbovú teplotu a na injekčnú liekovku s práškom poklepte a pretraste ju, aby sa zaručil voľný pohyb prášku. Po odstránení ochranných viečok z hornej časti oboch injekčných liekoviek očistite gumené zátky tampónom namočeným v alkohole. Na natiahnutie rozpúšťadla z príslušnej injekčnej liekovky použite injekčnú striekačku s dielikmi po 1 ml a ihlu veľkosti 19 alebo širšiu. Injekčnú striekačku naplňte objemom vzduchu rovným potrebnému objemu injekčného rozpúšťadla a vzduch vstreknite do injekčnej liekovky s rozpúšťadlom, aby sa uľahčilo natiahnutie rozpúšťadla. Injekčnú liekovku prevráťte hore dnom s injekčnou striekačkou zapichnutou v nej a špičku ihly umiestnite do rozpúšťadla. Na injekčnú striekačku jemne poklepte, aby sa odstránili prípadné bubliny. Jemne stlačte piest smerom nahor, až kým sa neodstránia z injekčnej striekačky a ihly všetky bubliny. Injekčnú striekačku naplňte správnym objemom injekčného roztoku, ako je to uvedené vyššie, a potom vytiahnite ihlu injekčnej striekačky
z injekčnej liekovky. Zvyšok rozpúšťadla sa nemá používať na ďalšiu prípravu.

Podržte ihlu oproti vnútornej stene injekčnej liekovky a vstreknite celý obsah injekčnej striekačky do injekčnej liekovky s práškom. Rýchlym krúživým pohybom injekčnej liekovky úplne premiešajte jej obsah, pričom sa nedotýkajte gumenej hornej časti. To zvyčajne trvá približne 60 sekúnd, môže to však trvať až 90 sekúnd. Krúživý pohyb zastavte, až keď sa suspenzia bude zdať homogénna, biela
a všetok prášok na spodku sa rozptýli. Po rekonštitúcii sa má liek okamžite použiť predtým, než sa suspenzia usadí. Ak sa nepoužije okamžite, suspenzia sa musí znova rekonštituovať krúživým pohybom tesne pred podaním injekcie. Príslušný objem natiahnite do sterilnej injekčnej striekačky prostredníctvom sterilnej ihly veľkosti 26: Injekčnú liekovku prevráťte hore dnom s injekčnou striekačkou zapichnutou v nej a špičku ihly umiestnite do suspenzie, ktorú potom pomaly natiahnite. Na injekčnú striekačku jemne poklepte, aby sa odstránili malé vzduchové bubliny. Prášok musí byť pred podaním homogénne suspendovaný v injekčnom roztoku.
Podržte injekčnú striekačku v zvislej polohe a jemne zatlačte na piest tak, aby sa na konci ihly vytvorila malá kvapôčka suspenzie. Miesto podania injekcie očistite tampónom namočeným
v alkohole a počas 5 sekúnd injekčne podajte suspenziu.

Podrobné informácie o spôsobe podania tohto lieku sú uvedené v časti 3 písomnej informácie pre používateľa.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BioPartners GmbH Kaiserpassage 11
D-72764 Reutlingen
Nemecko
Tel.: +49 (0) 7121 948 7756
Fax: +49 (0) 7121 346 255

e-mail: info@biopartners.de



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/849/004
EU/1/13/849/005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

1. NÁZOV LIEKU

Somatropin Biopartners 20 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním



2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE

Jedna injekčná liekovka obsahuje 20 mg somatropínu* (čo zodpovedá 60 IU).

1 ml suspenzie po rekonštitúcii obsahuje 20 mg somatropínu (20 mg/ml).

*Produkované bunkami Saccharomyces cerevisiae technológiou rekombinantnej DNA. Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.

3. LIEKOVÁ FORMA

Prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním. Biely alebo takmer biely prášok. Rozpúšťadlo je číra, olejovitá kvapalina.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikácie

Somatropin Biopartners je indikovaný u detí a dospievajúcich vo veku od 2 do 18 rokov na dlhodobú liečbu zlyhania rastu z dôvodu nedostatočnej sekrécie endogénneho rastového hormónu.

4.2 Dávkovanie a spôsob podávania

Diagnostiku a liečbu týmto liekom majú začínať a sledovať lekári s dostatočnými skúsenosťami
s diagnostikou a liečbou pacientov s nedostatkom rastového hormónu (GHD).

Dávkovanie

Odporúčaná a maximálna dávka je 0,5 mg/kg/týždeň a nemá sa prekročiť. U detí sa má Somatropin
Biopartners podávať subkutánne s koncentráciou 20 mg/ml. Pokyn na dávkovanie, pozri tabuľku nižšie.
Pre každé miesto podania injekcie sa odporúča neprekročiť maximálny objem injekcie 1 ml, čo zodpovedá dávke 20 mg somatropínu.

Pre deti do 20 kg je k dispozícii Somatropin Biopartners 10 mg prášok a rozpúšťadlo na injekčnú suspenziu s predĺženým uvoľňovaním.
Maximálne získateľné množstvo somatropínu z jednej injekčnej liekovky so suspenziou je 20 mg, čo je dostatočné na podávanie u detí s telesnou hmotnosťou do 40 kg. Pre deti ťažšie než 40 kg možno použiť dve injekčné liekovky (10 mg a 20 mg injekčnú liekovku alebo dve 20 mg injekčné liekovky) podľa telesnej hmotnosti, ako je to uvedené v tabuľke nižšie. Maximálny objem injekcie na každé miesto podania injekcie nemá prekročiť 1 ml. U detí s hmotnosťou viac než 40 kg sa preto musí rozdeliť celkový objem injekcie na rovnaké diely medzi dve miesta podania injekcie, pretože sa vyžaduje viac než 1 ml suspenzie.

K onverzia z telesnej hmotnosti pacienta na dávku, počet injekčných liekoviek, celkový objem
i njekcie a počet injekcií u pediatrických pacientov

T elesná hmotnosť pacienta (kg)	D ávka (m g)	Injekčné liekovky a rozpúšťadlo potrebné na prípravu jednej dávky*	O bjem injekcie (ml )	P očet injekcií na dávku
4	2	jedna 10 mg injekčná liekovka rekonštituovaná pomocou 0,7 ml rozpúšťadla	0,1	1
6	3		0,15
8	4		0,2
10	5		0,25
12	6		0,3
14	7		0,35
16	8		0,4
18	9		0,45
20	10		0,5
22	11	jedna 20 mg injekčná liekovka rekonštituovaná pomocou 1,2 ml rozpúšťadla	0,55
24	12		0,6
26	13		0,65
28	14		0,7
30	15		0,75
32	16		0,8
34	17		0,85
36	18		0,9
38	19		0,95
40	20		1,0
42	21	jedna 10 mg injekčná liekovka rekonštituovaná pomocou 0,7 ml rozpúšťadla a jedna 10 mg injekčná liekovka rekonštituovaná pomocou 0,7 ml rozpúšťadla	1,05	2
44	22		1,1
46	23		1,15
48	24		1,2
50	25		1,25
52	26		1,3
54	27		1,35
56	28		1,4
58	29		1,45
60	30		1,5
62	31	dve 20 mg injekčné liekovky rekonštituované pomocou 1,2 ml rozpúšťadla (každá z nich)	1,55
64	32		1,6
66	33		1,65
68	34		1,7
70	35		1,75
72	36		1,8
74	37		1,85
76	38		1,9
78	39		1,95
80	40		2,0

*Každá injekčná liekovka obsahuje nadmernú náplň práškového somatropínu, aby sa pri rekonštitúcii
umožnilo natiahnutie potrebného množstva somatropínu (pozri časť 6.6).



Liečba týmto liekom má pokračovať až do dosiahnutia finálnej výšky alebo až do uzatvorenia epifýz.

Pokiaľ GHD vzniknutý v detstve pretrváva až do obdobia dospievania, liečba má pokračovať až do dosiahnutia úplného somatického vývoja (napríklad telesnej kompozície, kostnej hmoty). Na účely sledovania je dosiahnutie normálnej maximálnej kostnej hmoty definované ako T skóre > –1 (t. j. štandardizované vzhľadom na priemernú maximálnu kostnú hmotu dospelých meranú röntgenovou absorpčnou fotometriou s dvomi energetickými úrovňami so zohľadnením pohlavia a etnicity) jedným z terapeutických cieľov počas prechodného obdobia. Po dosiahnutí normálnej maximálnej kostnej hmoty majú pacienti prejsť na Somatropin Biopartners pre dospelých, ak je to klinicky indikované,
a má sa dodržiavať odporúčané dávkovanie pre dospelých.

Osobitné skupiny pacientov

Poškodenie obličiek/pečene
Nie sú k dispozícii žiadne informácie o použití u pacientov s poškodením obličiek alebo pečene
a nemožno poskytnúť žiadne konkrétne odporúčania dávkovania.

Pediatrická populácia (vo veku do 2 rokov)
Somatropin Biopartners sa nemá používať u dojčiat vo veku do 2 rokov.

Spôsob podávania

Pacienta alebo opatrovníka treba poučiť, aby sa zaručilo, že rozumie postupu podania pred tým, než sa
mu umožní (samostatné) podanie injekcie.

Somatropin Biopartners sa podáva subkutánne jedenkrát za týždeň. Po rekonštitúcii sa má injekcia ihneď podať.

Subkutánna injekcia sa má vždy podávať v rovnakom čase dňa, aby sa zlepšilo dodržiavanie liečby
a miesto podania injekcie sa musí meniť, aby sa zabránilo lipoatrofii. Pokyny na rekonštitúciu lieku pred podaním, pozri časť 6.6.
4.3 Kontraindikácie

• Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
• Somatropín sa nesmie používať pri akejkoľvek preukázanej aktivite nádorového ochorenia.
Pred začatím liečby rastovým hormónom musia byť intrakraniálne nádory neaktívne a liečba nádorového ochorenia musí byť dokončená. Ak existuje dôkaz (opätovného) nádorového bujnenia, liečba sa má ukončiť.
• Somatropín sa nesmie používať na podporu rastu u detí s uzavretými epifýzami.
• Liečba somatropínom sa nesmie začať u pacientov s akútnym závažným ochorením spôsobeným komplikáciami  po  otvorených  chirurgických  zákrokoch  na  srdci  alebo  v oblasti  brucha, s mnohonásobnými poraneniami po nehodách ani u pacientov s akútnym zlyhávaním dýchania alebo podobnými stavmi.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Zhubné ochorenia

U pacientov s anamnézou zhubných ochorení sa má pravidelne vyšetrovať progresia alebo opätovný
výskyt ochorenia.

U pediatrických pacientov neexistuje žiadny dôkaz o tom, že by substitúcia rastového hormónu ovplyvňovala opätovný výskyt alebo opätovný rast intrakraniálnych neoplaziem, štandardná klinická prax však vyžaduje pravidelné snímkové vyšetrenia hypofýzy u pacientov s anamnézou hypofyzárnej

poruchy. U týchto pacientov sa odporúča pred začatím substitučnej liečby rastovým hormónom vykonať základné snímkové vyšetrenie.

Existuje zvýšené riziko, že u pediatrických pacientov so zhubným ochorením v anamnéze môže vzniknúť druhotná neoplazma pri liečbe rastovým hormónom, najmä ak liečba primárneho zhubného ochorenia zahŕňala liečbu ožarovaním. Týchto pacientov treba pred začatím liečby poučiť o rizikách.

Benígna intrakraniálna hypertenzia

V prípadoch závažných alebo opätovných výskytov bolesti hlavy, problémov so zrakom, nevoľnosti
a/alebo vracania sa odporúča fundoskopické vyšetrenie na vylúčenie papiloedému. Ak sa potvrdí výskyt papiloedému, má sa vziať do úvahy diagnóza benígnej intrakraniálnej hypertenzie a v prípade potreby sa má prerušiť liečba rastovým hormónom. V súčasnosti neexistuje dostatok poznatkov na podporu klinického rozhodovania u pacientov s vyliečenou intrakraniálnou hypertenziou. Ak sa obnoví liečba rastovým hormónom, je potrebné starostlivé sledovanie príznakov intrakraniálnej hypertenzie.

Citlivosť nainzulín

Keďže ľudský rastový hormón (hGH) môže vyvolávať stav rezistencie voči inzulínu a hyperglykémiu,
u pacientov liečených týmto liekom sa majú sledovať príznaky intolerancie glukózy. U pacientov s už potvrdenou diagnózou diabetes mellitus môže byť potrebné po začatí liečby somatropínom prispôsobiť antidiabetickú liečbu. Pacienti s diabetes, intoleranciou glukózy alebo ďalšími rizikovými faktormi pre vznik diabetes sa majú počas liečby somatropínom dôkladne sledovať.

Funkcia štítnej žľazy

Rastový hormón zvyšuje mimotyreoidálnu konverziu T4 na T3, ktorá môže viesť k zníženiu sérovej
koncentrácie T4 a k zvýšeniu sérovej koncentrácie T3. U pacientov s centrálnou subklinickou hypotyreózou sa môže po začatí liečby rastovým hormónom rozvinúť hypotyreóza. Nedostatočná liečba hypotyreózy môže zabrániť optimálnej odpovedi na somatropín.
U pacientov s hypopituitarizmom dostávajúcich substitučnú liečbu tyroxínom sa môže rozvinúť hyperpituitarizmus. Preto sa má u všetkých pacientov dôkladne sledovať funkcia štítnej žľazy.

Funkcia nadobličiek

Liečba rastovým hormónom môže spôsobiť vznik insuficiencie nadobličiek a potenciálne fatálnych
nadobličkových kríz u pacientov s organickým GHD alebo idiopatickým panhypopituitarizmom. Preto je veľmi dôležité vyhodnotenie východiskových a záťažových dávok glukokortikoidov, ktoré môže
byť potrebné upraviť pri začatí liečby rastovým hormónom.

Ďalšie opatrenia

Tento liek nie je indikovaný na liečbu pacientov s poruchou rastu spôsobenou Prader-Williho
syndrómom, s výnimkou pacientov, u ktorých bola tiež stanovená diagnóza GHD. Po začatí liečby rastovým hormónom u pacientov s Prader-Williho syndrómom, ktorí mali jeden alebo viacero
z nasledujúcich rizikových faktorov, boli hlásene prípady spánkového apnoe a náhlej smrti: závažná obezita, obštrukcia horných dýchacích ciest alebo spánkové apnoe v anamnéze alebo neidentifikovateľná infekcia respiračného systému.

Po náhodnom intramuskulárnom injekčnom podaní sa môže vyskytnúť hypoglykémia.

U pediatrických pacientov s poruchami endokrinného systému vrátane GHD sa môže častejšie rozvinúť skĺznutie hlavných epifýz femuru. Všetky deti, u ktorých dôjde počas liečby rastovým hormónom ku krívaniu, sa majú vyšetriť.

Odporúčaná týždenná dávka u detí (t. j. 0,5 mg/kg/týždeň) sa nemá prekročiť, pretože existujú iba obmedzené skúsenosti s vyššími dávkami v tejto skupine pacientov.

Leukémia


U malého počtu pacientov s GHD, z ktorých sa niektorí liečili somatropínom, bola hlásená leukémia.
Neexistuje však žiadny dôkaz zvyšovania počtu prípadov leukémie u pacientov bez predispozičných faktorov liečených rastovým hormónom.

Skolióza

Pri rýchlom raste môže u pacientov dôjsť k zhoršeniu skoliózy. Keďže somatropín zvyšuje rýchlosť
rastu, u pacientov so skoliózou v anamnéze liečených somatropínom sa má sledovať zhoršenie skoliózy. Pri liečbe somatropínom sa nezistil zvýšený výskyt ani zhoršenie stupňa závažnosti skoliózy.

Protilátky

U niektorých pacientov sa môžu vytvoriť protilátky voči tomuto lieku. Somatropin Biopartners
spôsoboval vznik protilátok u približne 33 % pediatrických pacientov. Väzbová aktivita týchto protilátok bola nízka a ich tvorba nebola vo všeobecnosti spojená so žiadnymi klinickými následkami. U pacientov s inak nevysvetlenou nedostatočnou rastovou odpoveďou možno zvážiť testovanie prítomnosti protilátok voči somatropínu.

Reakcie v mieste podania injekcie

Reakcie súvisiace s miestom podania injekcie, väčšinou opuch v mieste podania injekcie, boli hlásené
u približne 43 % pediatrických pacientov. Niekoľko pacientov ukončilo liečbu z dôvodu reakcií v mieste podania injekcie, pozri časť 4.8.

Pomocné látky

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné
množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Liečba nadmernými dávkami glukokortikoidov inhibuje účinok hGH podporujúci rast. Pacientom dostávajúcim súbežnú liečbu glukokortikoidmi sa má starostlivo upravovať ich dávka, aby sa zabránilo inhibičnému účinku na rast.

Rastový hormón zvyšuje mimotyreoidálnu konverziu tyroxínu (T4) na trijódotyronín (T3) a môže odhaliť centrálnu hypotyreózu. Preto môže byť potrebné začať alebo upraviť substitučnú liečbu tyroxínom.

Rastový hormón znižuje konverziu kortizónu na kortizol a môže odhaliť predtým neodhalený centrálny hypoadrenalizmus alebo spôsobiť, že nízke dávky substitučnej liečby glukokortikoidmi budú neúčinné.

Pacienti užívajúci inzulín na liečbu diabetes mellitus sa majú počas liečby somatropínom starostlivo sledovať. Keďže hGH môže vyvolávať stav rezistencie voči inzulínu, môže byť potrebná úprava dávky inzulínu.

Podávanie somatropínu môže zvyšovať klírens zlúčenín, o ktorých sa vie, že sa metabolizujú prostredníctvom izoenzýmov cytochrómu P450. Klírens zlúčenín metabolizovaných prostredníctvom

môže byť zvýšený, dôsledkom čoho je nižšia hladina týchto zlúčenín v plazme. Klinický význam tohto účinku je neznámy.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy v reprodukčnom veku

Somatropin Biopartners sa neodporúča u žien v reprodukčnom veku nepoužívajúcich antikoncepciu.

Gravidita

Nie sú dispozícii údaje o použití tohto lieku u gravidných žien. Veľmi obmedzené údaje o expozícii
iným preparátom obsahujúcim somatropín počas skorej gravidity nenaznačili nežiaduci výsledok gravidity. Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Počas normálnej gravidity hladiny hypofyzárneho rastového hormónu po 20 týždňoch gestácie výrazne klesajú a do 30 týždňov ho takmer úplne nahradí placentárny rastový hormón. Vzhľadom na to je nepravdepodobné, že by u žien s nedostatkom rastového hormónu bolo potrebné počas tretieho trimestra gravidity pokračovať v substitučnej liečbe somatropínom. Somatropin Biopartners sa neodporúča počas gravidity.

Laktácia

Neboli vykonané žiadne klinické štúdie so Somatropinom Biopartners u dojčiacich žien. Nie je známe,
či sa somatropín alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka, avšak vstrebávanie nezmeneného proteínu z gastrointestinálneho traktu dojčaťa je nepravdepodobné. Preto sa má pri podávaní tohto lieku dojčiacim ženám postupovať opatrne.

Fertilita

Štúdie na zvieratách s inými liekmi obsahujúcimi somatropín preukázali nežiaduce účinky, ale
dostupné neklinické údaje sa považujú za nedostatočné na vyvodenie jednoznačných záverov týkajúcich sa použitia u ľudí (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Somatropín nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Klinické štúdie zahŕňali približne 530 pacientov liečených Somatropinom Biopartners. Keď sa
vyskytli nežiaduce reakcie, mali tendenciu byť prechodné a ich závažnosť bola vo všeobecnosti mierna až stredná. Bezpečnostný profil Somatropinu Biopartners je vo všeobecnosti v súlade s dobre známym bezpečnostným profilom každodenných terapií rastovým hormónom. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami boli reakcie súvisiace s miestom podania injekcie, periférny edém, bolesť hlavy, myalgia, artralgia, parestézia, hypotyreóza a znížený voľný tyroxín.

Tabuľkový zoznam nežiaducich reakcií

Nasledujúce nežiaduce reakcie sa pozorovali pri liečbe Somatropinom Biopartners v 12-mesačnej
kontrolovanej porovnávacej klinickej štúdii u 178 dovtedy neliečených detí s poruchou rastu z dôvodu nedostatočného vylučovania endogénneho rastového hormónu a v štúdii zameranej na zistenie dávky. Ďalšie hlásenia na základe publikovaných informácií pre každodenné terapie rastovým hormónom sú uvedené s hviezdičkami. Frekvencia nežiaducich reakcií uvedených nižšie je definovaná na základe

nasledujúcej konvencie: veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100, < 1/10), zriedkavé (≥ 1/10 000,
< 1/1 000), veľmi zriedkavé (<1/10 000), neznáme (z dostupných údajov):

Poruchy imunitného systému
Veľmi časté: tvorba protilátok proti rastového hormónu (33 %), pozri časť „Popis niektorých nežiaducich reakcií“, odsek „Imunogénnosť“.

Poruchy endokrinného systému
Časté: hyperkortisolizmus (7,7 %), hypotyreóza (2,2 %), nedostatočná činnosť kôry nadobličiek (3,3 %), sekundárna hypotyreóza z dôvodu nedostatku TSH (2,6 %), znížená hladina voľného tyroxínu (4,4 %), zvýšená hladina TSH v krvi (2,2 %)

Poruchymetabolizmua výživyČasté: mierna hyperglykémia* Neznáme: rezistencia voči inzulínu*

Psychické poruchy
Veľmi zriedkavé: nespavosť*

Poruchy nervového systému
Časté: bolesť hlavy (4,4 %), letargia (1,1 %), závrat (2,6 %)
Zriedkavé: parestézia*

Poruchy ciev
Zriedkavé: hypertenzia*

Poruchygastrointestinálnehotraktu
Časté: vracanie (1,1 %), bolesť brucha (1,1 %)

Poruchykože a podkožnéhotkaniva
Časté: porucha pigmentácie (1,1 %)

Poruchy kostrovej a svalovejsústavya spojivového tkaniva
Časté: artralgia (1,1 %), bolesť v končatinách (5,1 %)

Poruchyreprodukčnéhosystémua prsníkov
Veľmi zriedkavé: gynekomastia*

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Veľmi časté: opuch miesta podania injekcie (30,8 %)
Časté: bolesť v mieste podania injekcie (9,9 %), zmena sfarbenia miesta podania injekcie (8,8 %), erytém miesta podania injekcie (7,7 %), hrčka v mieste podania injekcie (4,4 %), reakcia v mieste podania injekcie (1,1 %), pocit tepla v mieste podania injekcie (1,1 %), pyrexia (2,6 %), edém (lokálny a celkový)*

Laboratórne a funkčnévyšetrenia
Časté: znížená hladina kortizolu v krvi (2,2 %)

Popis niektorých nežiaducichreakcií

Reakcie v mieste podania injekcie
Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami u detí boli reakcie súvisiace s miestom podania injekcie, z ktorých väčšina mala miernu až strednú intenzitu. Niekoľko pacientov ukončilo liečbu z dôvodu reakcií v mieste podania injekcie.

I m unogénnosť
V kľúčovej pediatrickej štúdii sa pozorovali u 33 % pacientov protilátkové odpovede na somatropín pri dvoch alebo viacerých za sebou idúcich návštevách. Nepozoroval sa žiadny účinok na bezpečnosť ani účinnosť. Je nepravdepodobné, že by protilátkové odpovede na liečbu Somatropinom Biopartners mali nejaký klinický význam.

S ohľadom na protilátky voči proteínom hostiteľských buniek sa u niektorých pacientov liečených týmto liekom zistili titráty proteínovej protilátky voči S. cerevisiae s nízkou väzobnou aktivitou podobné hladinám v normálnej neliečenej populácii. Tvorba takýchto protilátok s nízkou väzobnou aktivitou nemá pravdepodobne žiadny klinický význam.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného
v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Akútne predávkovanie môže spočiatku viesť k hypoglykémii a následne k hyperglykémii. Z dôvodu charakteristiky tohto lieku s predĺženým uvoľňovaním možno očakávať maximálne hladiny rastového hormónu približne 15 hodín po injekcii, pozri časť 5.2. Dlhodobé predávkovanie môže spôsobiť príznaky a symptómy gigantizmu a/alebo akromegálie, čo je v súlade so známymi účinkami nadmerného množstva hGH.

Liečba je symptomatická a podporná. Neexistuje žiadna protilátka na predávkovanie somatropínom. Po predávkovaní sa odporúča sledovať funkciu štítnej žľazy.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: hormóny hypofýzy a hypotalamu a analógy, somatropín a agonisti,
ATC kód: H01AC01

Somatropín v tomto lieku je polypeptidový hormón vytvorený z rekombinantnej DNA. Obsahuje 191 aminokyselinových rezíduí a má molekulárnu hmotnosť 22 125 daltonov. Aminokyselinová sekvencia liečiva je identická so sekvenciou hGH tvoreného v hypofýze. Somatropín v tomto lieku sa syntetizuje v kvasinkách (Saccharomyces cerevisiae).

Mechanizmus účinku

Biologické účinky somatropínu sú ekvivalentné účinkom hGH tvoreného v hypofýze.

Najvýraznejším účinkom somatropínu u detí je stimulácia rastových platničiek dlhých kostí. Okrem toho podporuje syntézu bunkových proteínov a zadržiavanie dusíka.

Farmakodynamické účinky

Somatropín stimuluje metabolizmus lipidov tým, že zvyšuje hladinu mastných kyselín v plazme
a cholesterolových lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL, high-density lipoprotein) a znižuje celkovú hladinu cholesterolu v plazme.

Liečba somatropínom má priaznivé účinky na telesnú stavbu pacientov s GHD tým, že znižuje ukladanie tuku v tele a zvyšuje podiel svalovej hmoty. Dlhodobá liečba zvyšuje u pacientov
s nedostatkom rastového hormónu minerálovú hustotu kostí.

Somatropín môže vyvolávať rezistenciu voči inzulínu. Veľké dávky somatropínu môžu zhoršovať znášanlivosť glukózy.

Klinická účinnosť a bezpečnosť

V randomizovanej, multicentrickej štúdii fázy III s paralelnými skupinami bolo randomizovaných
178 detí vo veku od 3 do 12 rokov s organickým a/alebo idiopatickým GHD na liečbu buď týždenne podávaného Somatropinu Biopartners (0,5 mg/kg/týždeň), alebo denne podávaného rekombinantného hGH (0,03 mg/kg/deň) po dobu 12 mesiacov. Výsledky preukázali, že týždenne podávaný Somatropin Biopartners je nepodradný voči denne podávanému rekombinantnému hGH vzhľadom na primárny koncový ukazovateľ rýchlosti výšky po 12 mesiacoch. Podobné výsledky sa dosiahli pre všetky
ostatné vyhodnocované parametre vrátane SDS (skóre smerodajnej odchýlky) výšky, zrelosti kostí, IGF-I a IGF BP-3. U detí dostávajúcich Somatropin Biopartners sa pozorovala vyššia miera výskytu (nezávažných) reakcií v mieste podania injekcie a vyššia miera tvorby (neneutralizačných) protilátok proti somatropínu v porovnaní s deťmi, ktorým sa denne podával rekombinantný rastový hormón (pozri tiež časti 4.4 a 4.8).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Po opakovanom týždennom subkutánnom podávaní priemernej dávky 0,5 mg/kg somatropínu
s predĺženým uvoľňovaním predpubertálnym deťom s GHD dosahovali hodnoty Cmax a tmax plazmatického hGH úrovne približne 60,7 ng/ml a 12,0 hodiny, v uvedenom poradí. Vo všeobecnosti platí, že parametre Cmax a AUC sa zvyšovali približne úmerne s dávkou v rozsahu dávok 0,2 až
0,7 mg/kg u predpubertálnych detí s GHD. Zdanlivý terminálny polčas bol u detí približne 7,4 hodiny,
čo pravdepodobne odráža pomalú absorpciu z miesta injekcie.
Hodnota tmax sa dosahovala neskôr a polčas bol dlhší po podaní Somatropinu Biopartners, než keď sa rovnakým pacientom predtým podávali jedenkrát denne lieky s okamžitým uvoľňovaním, čo odráža pomalšie a predĺženejšie uvoľňovanie hGH z miesta injekcie Somatropinu Biopartners.

Distribúcia

Po viacerých dávkach tohto lieku sa nepozorovala žiadna akumulácia hGH.

Biotransformácia/vylučovanie

Metabolická premena hGH zahŕňa klasický proteínový katabolizmus v pečeni aj obličkách.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické farmakokinetické a farmakodynamické štúdie u psov a mladých opíc preukázali, že Somatropin Biopartners uvoľňuje rekombinantný hGH postupným spôsobom a zvyšuje sérové hladiny IGF-I počas dlhšieho obdobia trvajúceho do 5 až 6 dní.

Predklinické údaje na základe obvyklých štúdií toxicity po opakovanom podávaní a genotoxicity neodhalili žiadne špecifické riziko pre ľudí.

Štúdie tohto lieku na zvieratách nie sú dostatočné na úplné vyhodnotenie potenciálu reprodukčnej toxicity. Štúdie reprodukčnej toxicity vykonané s inými liekmi obsahujúcimi somatropín nepreukázali zvýšené riziko nežiaducich reakcií pre embryo alebo plod. Dávky prevyšujúce ľudské terapeutické dávky vykazovali nežiaduce účinky na reprodukčnú funkciu u samcov a samíc potkanov a samcov

psov, pravdepodobne z dôvodu poruchy hormonálnej regulácie. U králikov a opíc sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky.

Dlhodobé štúdie karcinogénnosti so Somatropinom Biopartners neboli vykonané. Neexistujú žiadne špecifické štúdie zamerané na lokálnu znášanlivosť u zvierat po subkutánnej injekcii, avšak údaje dostupné zo štúdií toxicity po opakovanom podávaní odhalili opuch a zápalový infiltrát v mieste podania injekcie.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Prášok: Hyaluronát sodný Vaječné fosfolipidy
Bezvodý dihydrogénfosforečnan sodný
Bezvodý hydrogénfosforečnan sodný.

Rozpúšťadlo:
Triglyceridy so stredne dlhými reťazcami.

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

3 roky

Po rekonštitúcii: Z mikrobiologického hľadiska sa liek musí použiť okamžite.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 – 8 °C). Neuchovávajte v mrazničke. Podmienky na uchovávanie pripraveného lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Prášok: injekčná liekovka (sklo typu I) uzavretá gumenou zátkou (butyl) a zeleným odklápacím viečkom (hliník a plast).
Rozpúšťadlo: injekčná liekovka (sklo typu I) uzavretá gumenou zátkou (butyl) a odklápacím viečkom
(hliník a plast).

Každá injekčná liekovka s práškom obsahuje 20 mg somatropínu; každá injekčná liekovka
s rozpúšťadlom obsahuje 1,5 ml tekutiny.

Veľkosti balenia:
1 injekčná liekovka s práškom a 1 injekčná liekovka s rozpúšťadlom.
4 injekčné liekovky s práškom a 4 injekčné liekovky s rozpúšťadlom. Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

R ekonštitúcia

Somatropin Biopartners 20 mg sa má rekonštituovať pomocou 1,2 ml rozpúšťadla.

Suspenzia má vyzerať homogénna a biela.

20 mg injekčná liekovka obsahuje nadmernú náplň práškového somatropínu, aby sa umožnilo natiahnutie až 20 mg (1 ml suspenzie) somatropínu pri rekonštitúcii.

Každá injekčná liekovka je určená len na jedno použitie.

Rekonštitúcia a riedenie sa majú vykonávať použitím aseptických postupov, aby sa zaručila sterilita pripravenej suspenzie. Injekčnú liekovku s rozpúšťadlom ohrejte na izbovú teplotu a na injekčnú liekovku s práškom poklepte a pretraste ju, aby sa zaručil voľný pohyb prášku. Po odstránení ochranných viečok z hornej časti oboch injekčných liekoviek očistite gumené zátky tampónom namočeným v alkohole. Na natiahnutie rozpúšťadla z príslušnej injekčnej liekovky použite injekčnú striekačku s dielikmi po 1 ml a ihlu veľkosti 19 alebo širšiu. Injekčnú striekačku naplňte objemom vzduchu rovným potrebnému objemu injekčného rozpúšťadla a vzduch vstreknite do injekčnej liekovky s rozpúšťadlom, aby sa uľahčilo natiahnutie rozpúšťadla. Injekčnú liekovku prevráťte hore dnom s injekčnou striekačkou zapichnutou v nej a špičku ihly umiestnite do rozpúšťadla. Na injekčnú striekačku jemne poklepte, aby sa odstránili prípadné bubliny. Jemne stlačte piest smerom nahor, až kým sa neodstránia z injekčnej striekačky a ihly všetky bubliny. Injekčnú striekačku naplňte správnym objemom injekčného roztoku, ako je to uvedené vyššie, a potom vytiahnite ihlu injekčnej striekačky
z injekčnej liekovky. Zvyšok rozpúšťadla sa nemá používať na ďalšiu prípravu.

Podržte ihlu oproti vnútornej stene injekčnej liekovky a vstreknite celý obsah injekčnej striekačky do injekčnej liekovky s práškom. Rýchlym krúživým pohybom injekčnej liekovky úplne premiešajte jej obsah, pričom sa nedotýkajte gumenej hornej časti. To zvyčajne trvá približne 60 sekúnd, môže to však trvať až 90 sekúnd. Krúživý pohyb zastavte, až keď sa suspenzia bude zdať homogénna, biela
a všetok prášok na spodku sa rozptýli. Po rekonštitúcii sa má liek okamžite použiť predtým, než sa suspenzia usadí. Ak sa nepoužije okamžite, suspenzia sa musí znova rekonštituovať krúživým pohybom tesne pred podaním injekcie. Príslušný objem natiahnite do sterilnej injekčnej striekačky prostredníctvom sterilnej ihly veľkosti 26: Injekčnú liekovku prevráťte hore dnom s injekčnou striekačkou zapichnutou v nej a špičku ihly umiestnite do suspenzie, ktorú potom pomaly natiahnite. Na injekčnú striekačku jemne poklepte, aby sa odstránili malé vzduchové bubliny. Prášok musí byť pred podaním homogénne suspendovaný v injekčnom roztoku.
Podržte injekčnú striekačku v zvislej polohe a jemne zatlačte na piest tak, aby sa na konci ihly vytvorila malá kvapôčka suspenzie. Miesto podania injekcie očistite tampónom namočeným
v alkohole a počas 5 sekúnd injekčne podajte suspenziu.

Podrobné informácie o spôsobe podania tohto lieku sú uvedené v časti 3 písomnej informácie pre
používateľa.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

BioPartners GmbH Kaiserpassage 11
D-72764 Reutlingen
Nemecko
Tel.: +49 (0) 7121 948 7756
Fax: +49 (0) 7121 346 255

e-mail: info@biopartners.de



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/13/849/006
EU/1/13/849/007



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie:



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.