SOLIFLOW 5 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x5 mg (blis.PVC/Aclar/Al)

a liek sa má prehltnúť celý a zapiť tekutinou.

4.3 Kontraindikácie

- Solifenacín je kontraindikovaný u pacientov s retenciou moču, so závažnými gastrointestinálnymi poruchami (vrátane toxického megakolónu), myasténiou gravis alebo glaukómom s úzkym uhlom a u pacientov s rizikom výskytu týchto stavov.
- Pacienti precitlivení na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok.
- Pacienti liečení hemodialýzou(pozri časť 5.2).
- Pacienti so závažným poškodením funkcie pečene (pozri časť 5.2).
- Pacienti so závažným poškodením funkcie obličiek alebo stredne závažným poškodením funkcie pečene a ktorí sú liečení silnými inhibítormi CYP3A4, napr. ketokonazolom (pozri časť 4.5).

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri užívaní

Pred začatím liečby liekom Soliflow sa majú zhodnotiť ďalšie príčiny častého močenia (zlyhávanie srdca alebo ochorenie obličiek). V prípade výskytu infekcie močovej sústavy sa má začať príslušná antibakteriálna liečba.

Soliflow sa má podávať opatrne u pacientov s:
- klinicky významnou obštrukciou vývodu z močového mechúra s možným rizikom retencie moču.
- gastrointestinálnou obštrukčnou poruchou.
- rizikom zníženej gastrointestinálnej motility.
- závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu <30 ml/min; pozri časti 4.2 a 5.2), u týchto pacientov dávka nemá presiahnuť 5 mg.
- stredne závažným poškodením funkcie pečene (Child-Pughovo skóre 7 až 9; pozri časti 4.2 a 5.2), u týchto pacientov dávka nemá presiahnuť 5 mg.
- súbežným užívaním silného inhibítora CYP3A4, napr. ketokonazolu (pozri časti 4.2 a 4.5).
- hiátovou prietržou/gastroezofageálnym refluxom a/alebo u pacientov, ktorí súčasne užívajú lieky (napr. bisfosfonáty), ktoré môžu spôsobiť alebo zhoršiť ezofagitídu.
- autonómnou neuropatiou.

U pacientov s neurogénnou príčinou hyperaktivity detruzora sa bezpečnosť a účinnosť tohto lieku zatiaľ nestanovila.

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, lapónskeho deficitu laktázy alebo s glukózo-galaktózovej malabsorpcie nesmú užívať tento liek.
 
Maximálny účinok lieku Soliflow je možné stanoviť najskôr po uplynutí 4 týždňov od začiatku jeho užívania.

4.5 Liekové a iné interakcie

Farmakologické interakcie
Súčasná liečba inými liekmi s anticholinergickými vlastnosťami môže vyústiť do výraznejších terapeutických účinkov a nežiaducich účinkov. Medzi ukončením liečby liekom Soliflow a iniciáciou liečby iným anticholinergickým liekom má uplynúť približne jeden týždeň. Liečebný účinok solifenacínu sa môže znížiť pri súčasnom podávaní agonistov cholinergných receptorov.
Solifenacín môže znížiť účinok liekov, ktoré stimulujú motilitu gastrointestinálneho traktu, akými sú napríklad metoklopramid a cisaprid.

Farmakokinetické interakcie

Štúdie in vitro dokázali, že solifenacín pri terapeutických koncentráciách neinhibuje CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6 alebo 3A4 - získaných z mikrozómov ľudskej pečene. Preto je nepravdepodobné, že by solifenacín menil klírens liekov metabolizovaných pomocou týchto CYP enzýmov.

Účinok iných liekov na farmakokinetické vlastnosti solifenacínu

Solifenacín sa metabolizuje pomocou CYP3A4. Súbežné podanie silného inhibítora CYP3A4 ketokonazolu (200 mg/denne) viedlo k dvojnásobnému zvýšeniu AUC solifenacínu, zatiaľ čo podanie ketokonazolu v dávke 400 mg/deň viedlo k trojnásobnému zvýšeniu AUC solifenacínu. Preto má byť maximálna dávka lieku Soliflow obmedzená na 5 mg v prípade, ak je pacient súčasne liečený ketokonazolom alebo terapeutickými dávkami iných silných inhibítorov CYP3A4 (napr. ritonavir, nelfinavir, itrakonazol) (pozri časť 4.2). Súčasná liečba solifenacínom a silným inhibítorom CYP3A4 je kontraindikovaná u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek alebo stredne závažným poškodením funkcie pečene.
Účinky enzýmovej indukcie na farmakokinetické vlastnosti solifenacínu a jeho metabolitov neboli predmetom štúdie, rovnako ako ani účinok substrátov s vyššou afinitou k CYP3A4 na účinok solifenacínu. Keďže solifenacín sa metabolizuje prostredníctvom CYP3A4, farmakokinetické interakcie s inými substrátmi s vyššou afinitou k CYP3A4 (napr. verapamil, diltiazem) a induktormi CYP3A4 (napr. rifampicín, fenytoín, karbamazepín) sú možné.
Účinok solifenacínu na farmakokinetické vlastnosti iných liekov
Perorálne kontraceptíva
Užívanie lieku Soliflow nevykázalo žiadnu farmakokinetickú interakciu solifenacínu s kombinovanými perorálnymi kontraceptívami (etinylestradiol/levonorgestrel).
 
Warfarín
Užívanie lieku Soliflow nezmenilo farmakokinetické vlastnosti R-warfarínu alebo S warfarínu alebo ich účinok na protrombínový čas.

Digoxín
Užívanie lieku Soliflow nevykázalo žiaden vplyv na farmakokinetické vlastnosti digoxínu.

Lieky, ktoré stimulujú motilitu gastrointestinálneho traktu
Solifenacín môže znížiť účinok liekov, ktoré stimulujú motilitu gastrointestinálneho traktu, akými sú napríklad metoklopramid a cisaprid.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití solifenacínu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame alebo nepriame škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3). Ako preventívne opatrenie je vhodnejšie vyhnúť sa užívaniu lieku Soliflow počas gravidity.
 
Laktácia
Dostupné farmakodynamické/toxikologické údaje u zvierat preukázali vylučovanie solifenacínu/metabolitov do mlieka (pre podrobné informácie pozri 5.3). Riziko u novorodencov/dojčiat nemôže byť vylúčené. Soliflow nemá byť užívaný počas laktácie.

Fertilita
Nie sú k dispozícii žiadne údaje o možných účinkoch lieku Soliflow na fertilitu mužov a žien. Štúdie na zvieratách nepreukázali priame škodlivé účinky z hľadiska fertility. Možné riziko pre človeka nie je známe. V rámci bezpečnostných opatrení je lepšie sa vyhnúť užívaniu lieku Soliflow u pacientov plánujúcich graviditu.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Keďže solifenacín, tak ako aj iné anticholinergiká, môže spôsobovať rozmazané videnie a menej často ospalosť a únavu (pozri časť 4.8 Nežiaduce účinky), môže mať negatívny vplyv na schopnosť viesť vozidlo a obsluhovať stroje.

4.8 Nežiaduce účinky

a. Súhrnný bezpečnostný profil

Vzhľadom na farmakologické účinky solifenacínu môže liek spôsobiť anticholinergické nežiaduce účinky (obvykle) miernej alebo strednej závažnosti. Frekvencia anticholinergických nežiaducich účinkov je závislá od dávky. Najčastejšie hlásená nežiaduca reakcia pri užívaní solifenacínu bola sucho v ústach. K tejto reakcii došlo u 11 % pacientov, ktorí užívali dávku 5 mg jedenkrát denne, u 22 % pacientov, ktorí užívali dávku 10 mg jedenkrát denne a u 4 % pacientov, ktorí užívali placebo. Závažnosť sucha v ústach bola obvykle mierna a len občas viedla k prerušeniu liečby. Compliance lieku bola obvykle veľmi vysoká (približne 99 %) a približne 90 % pacientov liečených solifenacínom ukončilo celú štúdiu v trvaní 12 týždňov.

b. Prehľadná tabuľka nežiaducich účinkov

* pozri časť c.

 c. Popis vybraných nežiaducich účinkov

Halucinácie, stavy zmätenosti, závrat, bolesť hlavy, multiformný erytém, pruritus, vyrážka a urtikária sú nežiaduce účinky, ktoré boli pozorované až po uvedení na trh.
Predĺženie intervalu QTa komorové tachykardie typu Torsade de Pointes boli hlásené v spojitosti s užívaním solifenacínu vo svete po jeho uvedení na trh. Keďže tieto účinky boli hlásené spontánne počas užívania lieku po jeho uvedení na trh vo svete, frekvenciu výskytu a vplyv solifenacínu na ich výskyt nie je možné spoľahlivo stanoviť.

4.9 Predávkovanie

Predávkovanie solifenacíniumsukcinátom môže viesť k ťažkým anticholinergickým účinkom. Najvyššia dávka solifenacíniumsukcinátu podaná ľudským dobrovoľníkom bolo 100 mg jednorazovo. Pri tejto dávke boli najčastejšie sa vyskytujúcimi nežiaducimi účinkami bolesť hlavy (mierna), sucho v ústach (mierne závažné), závrat (mierne závažný), ospalosť (mierna) a rozmazané videnie (mierne závažné). Najvyššia dávka solifenacíniumsukcinátu podaná jednému pacientovi bola 280 mg počas 5 hodín a mala za následok zmeny duševného stavu, ktoré nevyžadovali hospitalizáciu.
V prípade predávkovania solifenacíniumsukcinátom sa má pacient liečiť adsorpčným uhlím. Výplach žalúdka pomôže, ak sa vykoná do 1 hodiny, ale nemá sa vyvolávať vracanie.
 
Iné anticholinergické symptómy sa môžu liečiť nasledovne:

- Závažné centrálne anticholinergické účinky, ako napr. halucinácie alebo výrazná excitácia: liečba fyzostigmínom alebo karbacholom.
- Kŕče alebo výrazná excitácia: liečba benzodiazepínmi.
- Respiračná nedostatočnosť: liečba umelou ventiláciou
- Tachykardia: liečba beta-blokátormi.
- Retencia moču: liečba katetrizáciou.
- Mydriáza: liečba pilokarpínovými očnými kvapkami a/alebo umiestnenie pacienta do tmavej miestnosti.
 
Tak ako pri ostatných antimuskarinikách sa má v prípade predávkovania venovať zvláštna pozornosť pacientom so známym rizikom predĺženia  intervalu QT(t.j. pri hypokaliémii, bradykardii a súčasnom užívaní liekov, u ktorých je známe, že predlžujú interval QT) a pacientom s existujúcim ochorením srdca (t.j. s ischémiou myokardu, arytmiou, kongestívnym zlyhávaním srdca).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: iné urologiká, vrátane spazmolytík, močové spazmolytikum, ATC kód: G04B D08.

Spôsob účinku
Solifenacín je kompetitívny špecifický antagonista cholinergných receptorov.

Farmakodynamické účinky
Močový mechúr je inervovaný parasympatickými cholinergnými nervami. Acetylcholín kontrahuje hladký sval detruzora prostredníctvom muskarínových receptorov, predovšetkým podtypom M3. Farmakologické štúdie in vitro a in vivo naznačujú, že solifenacín je kompetitívny inhibítor muskarínového receptora podtypu M3. Ukázalo sa, že solifenacín je aj špecifickým antagonistom muskarínových receptorov - vykazuje nízku alebo žiadnu afinitu vo vzťahu k rôznym iným testovaným receptorom a testovaným iónovým kanálom.

Klinická účinnosť a bezpečnosť
Liečba solifenacínom v dávkach 5 mg a 10 mg denne bola predmetom niekoľkých dvojito zaslepených, randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdií, ktorých sa zúčastnili muži a ženy s hyperaktívnym močovým mechúrom.
Podľa nižšie uvedenej tabuľky obe dávky 5 mg a 10 mg solifenacínu spôsobili štatisticky významné zlepšenia primárnych a sekundárnych ukazovateľov v porovnaní s placebom. Účinnosť lieku sa prejavila do jedného týždňa od začatia liečby a stabilizuje sa v priebehu 12 týždňov. Dlhodobá otvorená štúdia dokázala, že účinnosť pretrvávala najmenej počas 12 mesiacov. Po 12 týždňoch liečby u približne 50 % pacientov, ktorí pred liečbou trpeli inkontinenciou, došlo k vymiznutiu inkontinencie a 35 % pacientov dosiahlo zníženie frekvencie močenia na menej než 8-krát za deň. Liečenie príznakov hyperaktívneho močového mechúra malo prínos i s ohľadom na hodnotenie kvality života, napríklad na celkové vnímanie zdravia, vnímanie inkontinencie, funkčné obmedzenia, fyzické obmedzenia, spoločenské obmedzenia, emócie, závažnosť symptómov, úroveň závažnosti a spánok/vitalitu.

Výsledky (súhrn údajov) štyroch kontrolovaných štúdií 3. fázy s dĺžkou trvania liečby 12 týždňov

	Placebo	Solifenacín 5 mg jedenkrát denne	Solifenacín 10 mg jedenkrát denne	Tolterodín 2 mg dvakrát denne
Počet močení/24 hod.
Priemerná hodnota pri úvodnom vyšetrení Priemerné zníženie v porovnaní s úvodným vyšetrením % zmena v porovnaní s úvodným vyšetrením počet hodnota p*	11,9 1,4 (12 %)   1138	12,1 2,3 (19 %) 552 <0,001	11,9 2,7 (23 %) 1158 <0,001	12,1 1,9 (16 %) 250 0,004
Počet epizód urgencie/24 hod.
Priemerná hodnota pri úvodnom vyšetrení Priemerné zníženie v porovnaní s úvodným vyšetrením % zmena v porovnaní s úvodným vyšetrením počet hodnota p*	6,3 2,0 (32 %) 1124	5,9 2,9 (49 %) 548 <0,001	6,2 3,4 (55 %) 1151 <0,001	5,4 2,1 (39 %) 250 0,031
Počet epizód inkontinencie/24 hod.
Priemerná hodnota pri úvodnom vyšetrení Priemerné zníženie v porovnaní s úvodným vyšetrením % zmena v porovnaní s úvodným vyšetrením počet hodnota p*	2,9' 1,1 (38 %) 781	2,6 1,5 (58 %) 314 <0,001	2,9 1,8 (62 %) 778 <0,001	2,3 1,1 (48 %) 157 0,009
Počet epizód nočného močenia/24 hod.
Priemerná hodnota pri úvodnom vyšetrení Priemerné zníženie v porovnaní s úvodným vyšetrením % zmena v porovnaní s úvodným vyšetrením počet hodnota p*	1,8 0,4 (22 %) 1005	2,0 0,6 (30 %) 494 0,025	1,8 0,6 (33 %) 1035 <0,001	1,9 0,5 (26 %) 232 0,199
Vymočený objem/močenie
Priemerná hodnota pri úvodnom vyšetrení Priemerné zníženie v porovnaní s úvodným vyšetrením % zmena v porovnaní s úvodným vyšetrením počet hodnota p*	166 ml 9 ml (5 %) 1135	146 ml 32 ml (21 %) 552 <0,001	163 ml 43 ml (26 %) 1156 <0,001	147 ml 24 ml (16 %) 250 <0,001
Počet vložiek/24 hod.
Priemerná hodnota pri úvodnom vyšetrení Priemerné zníženie v porovnaní s úvodným vyšetrením % zmena v porovnaní s úvodným vyšetrením počet hodnota p*	3,0 0,8 (27 %) 238	2,8 1,3 (46 %) 236 <0,001	2,7 1,3 (48 %) 242 <0,001	2,7 1,0 (37 %) 250 0,010

Poznámka: V 4 pivotných štúdiách boli použité filmom obalené tablety s 10 mg solifenacínu a placebo. V 2 zo 4 štúdií sa použili taktiež filmom obalené tablety s 5 mg solifenacínu a v jednej štúdii bol použitý tolterodín 2 mg dvakrát denne.
 
V každej jednotlivej štúdii neboli hodnotené všetky parametre a liečené skupiny. Preto sa uvedený počet pacientov môže v závislosti od parametrov a od liečených skupín líšiť.
* Hodnota P znamená párové porovnanie s placebom

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Všeobecná charakteristika

Absorpcia
Po užití tabliet Soliflow dosiahne solifenacín maximálnu koncentráciu v plazme (C_max) po 3 až 8 hodinách. t_max nezávisí od dávky. C_max a plocha pod krivkou (AUC) rastie proporcionálne s dávkou v rozmedzí 5 až 40 mg. Absolútna biologická dostupnosť je približne 90 %. Príjem potravy neovplyvňuje C_max ani AUC solifenacínu.

Distribúcia
Zdanlivý distribučný objem solifenacínu po intravenóznom podaní dosahuje približnú hodnotu 600 l. Solifenacín sa značne (približne z 98 %) viaže na plazmatické bielkoviny, najmä na α1 kyslý glykoproteín.

Metabolizmus
Solifenacín sa vo veľkej miere metabolizuje v pečeni, primárne prostredníctvom cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4). Okrem toho existujú aj alternatívne cesty metabolizácie, ktoré môžu prispieť k metabolizmu solifenacínu. Systémový klírens solifenacínu je približne 9,5 l/h a terminálny polčas solifenacínu je 45 – 68 hodín. Po perorálnom užití bol okrem solifenacínu v plazme identifikovaný jeden farmakologicky aktívny (4R-hydroxysolifenacín) a tri inaktívne metabolity (N-glukuronid, N-oxid a 4R-hydroxy-N-oxid solifenacínu).

Vylučovanie
Po jednorazovom podaní 10 mg solifenacínu označeného [14 C] sa zistil v priebehu 26 dní 70 %-ný výskyt izotopom značenej látky v moči a 23 %- ný výskyt izotopom značenej látky v stolici. V moči sa približne 11 % izotopom značenej látky vyskytovalo vo forme nezmenenej aktívnej látky; približne 18 % vo forme metabolitu N-oxid, 9 % vo forme metabolitu 4R-hydroxy-N-oxid a 8 % vo forme 4R-hydroxy metabolitu (aktívny metabolit).
 
Lineárnosť/nelineárnosť
Farmakokinetika je v rozsahu terapeutických dávok lineárna.

Charakteristiky u pacientov

Vek
Nie je potrebná úprava dávkovania v závislosti od veku pacientov. Štúdie u starších pacientov dokázali, že pôsobenie solifenacínu, vyjadrené vo forme AUC, po podaní solifenacín sukcinátu (5 mg a 10 mg jedenkrát denne) bolo podobné u zdravých starších jedincov (vo veku 65 až 80 rokov) a u zdravých mladých jedincov (vo veku do 55 rokov). Stredná hodnota rýchlosti absorpcie vyjadrená ako t_max bola u starších jedincov mierne pomalšia a biologický polčas bol u starších jedincov približne o 20 % dlhší. Tieto mierne odchýlky sa nepovažujú za klinicky významné.
U detí a dospievajúcich sa farmakokinetické vlastnosti solifenacínu nestanovili.
 
Pohlavie
Pohlavie nemá vplyv na farmakokinetické vlastnosti solifenacínu.
 
Rasa
Rasa nemá vplyv na farmakokinetické vlastnosti solifenacínu.
 
Poškodenie funkcie obličiek
AUC a C_max solifenacínu nemali u pacientov s miernym a stredne závažným poškodením funkcie obličiek významne odlišné hodnoty v porovnaní so zdravými dobrovoľníkmi. U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek (klírens kreatinínu < 30 ml/min) bola expozícia solifenacínu významne vyššia než u kontrolnej skupiny, pričom došlo k nárastu C_max o približne 30 %, AUC o viac než 100 % a t1/2 o viac než 60 %. Štatisticky významný vzťah bol zistený medzi klírensom kreatinínu a klírensom solifenacínu. Farmakokinetické vlastnosti u hemodialyzovaných pacientov neboli predmetom štúdie (pozri časti 4.2 a 4.3).

Poškodenie funkcie pečene
U pacientov so stredne závažným poškodením funkcie pečene (Childvo-Pughovo skóre 7 až 9) nebola hodnota C_max ovplyvnená, avšak hodnota AUC sa zvýšila o 60 % a hodnota t1/2 sa zdvojnásobila. Farmakokinetické vlastnosti solifenacínu u pacientov so závažným poškodením funkcie pečene neboli predmetom štúdie (pozri časti 4.2 a 4.3).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podaní, fertility, embryofetálneho vývoja, genotoxicity a karcinogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Štúdia pre- a postnatálneho vývoja myší odhalila, že podávanie solifenacínu matke počas laktácie spôsobilo klinicky významné od dávky závislé zníženie miery prežitia po narodení, nižšiu hmotnosť mláďat a pomalší fyzický rozvoj mláďat.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety:
Kukuričný škrob
Monohydrát laktózy
Hypromelóza (E464)
Magnéziumstearát (E 572)

Filmový obal:
Hypromelóza (E464)
Makrogol 8000/
mastenec (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Žltý oxid železitý (E 172)

Hypromelóza (E464)
Makrogol 8000/
mastenec (E553b)
Oxid titaničitý (E171)
Červený oxid železitý (E 172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

PVC/PVDC-hliníkové blistre a OPA/Al/PVC/hliníkové blistre:
30 mesiacov
PVC/ACLAR-hliníkové blistre:
24 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

PVC/PVDC-hliníkové blistre a OPA/Al/PVC/hliníkové blistre:
Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

PVC/ACLAR-hliníkové blistre:
Uchovávajte pri teplote do 30°C.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Obal:
Tablety sú balené v PVC/PVDC-hliníkových blistroch, PVC(ACLAR-hliníkových blistroch alebo OPA/Al/PVC/hliníkových blistroch s obsahom 10 tabliet na jeden blister. Blistre sú balené v škatuľke.

Veľkosť balenia:
10, 30 alebo 100 tabliet (nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené na trh).

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Žiadne zvláštne požiadavky.


7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Adamed Sp. z o.o.
Pieńków 149
05-152 Czosnów
Poľsko


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

Soliflow 5 mg: 73/0758/11-S
Soliflow 10 mg: 73/0759/11-S


9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

01/2013