lu s oftalmologickým tímom majú vziať do úvahy, že pacient s plánovanou operáciou katarakty je alebo bol liečený silodozínom, aby boli zabezpečené príslušné opatrenia na prípadné zvládnutie IFIS počas operácie.
Ortostatické účinky
Výskyt ortostatických účinkov je u silodozínu veľmi nízky. U jednotlivých pacientov však môže dôjsť k zníženiu krvného tlaku, ktoré vedie v zriedkavých prípadoch k synkope. Pri prvých prejavoch ortostatickej hypotenzie (ako je posturálny závrat) si má pacient sadnúť alebo ľahnúť, až kým tieto príznaky nezmiznú. U pacientov s ortostatickou hypotenziou sa liečba silodozínom neodporúča.
Porucha funkcie obličiek
Silodozín sa u pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (CLCR < 30 ml/min) neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).
Porucha funkcie pečene
Keďže nie sú k dispozícii žiadne údaje o pacientoch s ťažkou poruchou funkcie pečene, silodozín sa u týchto pacientov neodporúča (pozri časti 4.2 a 5.2).
Karcinómprostaty
Keďže BHP a karcinóm prostaty môžu mať rovnaké príznaky a môžu sa vyskytovať súčasne, pacienti, u ktorých je podozrenie na BHP, sa majú pred začatím liečby silodozínom vyšetriť, aby sa vylúčil výskyt karcinómu prostaty. Pred začiatkom liečby a nasledovne v pravidelných intervaloch sa má vykonávať digitálne rektálne vyšetrenie a v prípade potreby sa má stanoviť hodnota prostatického špecifického antigénu (PSA).
Liečba silodozínom vedie k zníženiu množstva spermií uvoľnených počas orgazmu, čo môže mať dočasný negatívny vplyv na mužskú fertilitu. Po vysadení silodozínu sa tento účinok stratí (pozri časť 4.8).
Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v kapsule, t.j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Silodosin Accord má malý alebo mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Pacientov treba informovať o možnom výskyte príznakov spojených s posturálnou hypotenziou (ako sú závraty) a že pri vedení vozidiel a obsluhovaní strojov majú byť opatrní, pokým nezistia, ako na nich silodozín pôsobí.
4.8 Nežiaduce účinky
Súhrn bezpečnostného profiluBezpečnosť silodozínu sa hodnotila v štyroch dvojito zaslepených kontrolovaných klinických štúdiách Fázy II – III (v ktorých 931 pacientov dostávalo 8 mg silodozínu jedenkrát denne a 733 pacientov dostávalo placebo) a v dvoch dlhodobých otvorených predĺžených štúdiách. Silodozín bol v dávke
8 mg jedenkrát denne podávaný celkom 1 581 pacientom vrátane 961 pacientov, ktorí Silodosin Accord užívali najmenej 6 mesiacov a 384 pacientov, ktorí ho užívali 1 rok.
Pri používaní silodozínu v placebom kontrolovaných klinických štúdiách a počas jeho dlhodobého používania boli najčastejšie hlásenými nežiaducimi účinkami poruchy ejakulácie ako retrográdna ejakulácia a anejakulácia (znížený objem ejakulátu alebo bez ejakulátu), s frekvenciou výskytu 23%. Tento nežiaduci účinok môže dočasne ovplyvniť mužskú fertilitu. V priebehu niekoľkých dní po vysadení liečby sa stav upraví (pozri časť 4.4).
Tabuľkový zoznamnežiaducichreakciíNežiaduce účinky uvedené v tabuľke nižšie, ktoré boli hlásené vo všetkých klinických štúdiách a zo skúsenosti z celého sveta po uvedení lieku na trh, pre ktoré existuje primeraný kauzálny vzťah, sú zoradené podľa tried orgánových systémov a frekvencie výskytu podľa databázy MedDRA: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú pozorované nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.
Trieda orgánových systémov
| Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
| Neznáme
|
Poruchy imunitného systému
|
|
|
|
| alergické reakcie vrátane opuchu tváre, opuchnutého jazyka a faryngálneho edému1
|
|
Psychické poruchy
|
|
| znížené libido
|
|
|
|
Poruchy nervového systému
|
| závraty
|
| synkopa strata vedomia1
|
|
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
|
|
| tachykardia1
| palpitácie1
|
|
|
Poruchy ciev
|
| ortostatická hypotenzia
| hypotenzia1
|
|
|
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
|
| upchatý nos
|
|
|
|
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
|
| hnačka
| nevoľnosť sucho v ústach
|
|
|
|
Poruchy pečene a žlčových ciest
|
|
| abnormálne výsledky
|
|
|
|
Trieda orgánových systémov
| Veľmi časté
| Časté
| Menej časté
| Zriedkavé
| Veľmi zriedkavé
| Neznáme
|
|
|
| pečeňových testov1
|
|
|
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
|
|
| kožná vyrážka1, pruritus1 urtikária1 lieková erupcia1
|
|
|
|
Poruchy reprodukčného systému a prsníkov
| poruchy ejakulácie vrátane retrográdnej ejakulácie, anejakulácia
|
| erektilná dysfunkcia
|
|
|
|
Úrazy,otravy a komplikácie liečebného postupu
|
|
|
|
|
| peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky
|
1 – nežiaduce reakcie zo spontánnych hlásení z celého sveta po uvedení lieku na trh (frekvencie boli vypočítané z udalostí
hlásených v neintervenčných štúdiách a klinických skúšaniach Fázy I–IV).
Popis vybraných nežiaducich reakciíOrtostatická hypotenziaVýskyt ortostatickej hypotenzie v placebom kontrolovaných klinických štúdiách bol pri podávaní silodozínu 1,2% a pri podávaní placeba 1,0%. Ortostatická hypotenzia môže niekedy viesť k synkope (pozri časť 4.4).
Peroperačný syndróm vlajúcej dúhovky (IFIS)Počas operácie katarakty bol pozorovaný IFIS (pozri časť 4.4).
Hláseniepodozrení na nežiaduce reakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v
Prílohe V.
4.9 Predávkovanie
Silodozín sa vyhodnocoval u zdravých mužov pri dávkach až do 48 mg/deň. Nežiaducim účinkom limitujúcim dávku bola posturálna hypotenzia. Krátko po užití lieku sa môže zvážiť vyvolanie vracania alebo výplach žalúdka. V prípade, ak predávkovanie silodozínom spôsobí hypotenziu, je potrebné poskytnúť kardiovaskulárnu podpornú liečbu. Keďže silodozín je vo veľkej miere viazaný na proteíny (96,6%), je nepravdepodobné, že by dialýza bola významným prínosom.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: Urologiká, antagonisty alfa-adrenergických receptorov.
ATC kód: G04CA04
Mechanizmus účinkuSilodozín je vysokoselektívny na α1A-adrenoreceptory, ktoré sa nachádzajú predovšetkým v ľudskej
prostate, báze močového mechúra, krčku močového mechúra, puzdre prostaty a v prostatickej časti močovej trubice. Blokáda α1A-adrenoreceptorov spôsobuje relaxáciu hladkého svalstva v týchto tkanivách a znižuje tak odpor výstupu močového mechúra bez vplyvu na kontraktilitu hladkého
svalstva detruzoru. To spôsobuje zlepšenie ako plniacich (iritačných), tak aj vyprázdňovacích (obštrukčných) príznakov (príznaky dolných močových ciest,
lower urinary tract symptoms, LUTS) súvisiacich s benígnou hyperpláziou prostaty.
Silodozín má značne nižšiu afinitu k α1B-adrenoreceptorom, ktoré sa nachádzajú predovšetkým
v kardiovaskulárnom systéme.
In vitro bolo preukázané, že pomer viazania silodozínu na receptory α1A:α1B (162:1) je extrémne vysoký.
Klinická účinnosť a bezpečnosťV dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej klinickej štúdii Fázy II, zisťujúcej výšku dávky, v ktorej bolo podávaných 4 alebo 8 mg silodozínu jedenkrát denne, bolo pozorované výraznejšie zlepšenie skóre indexu symptómov podľa Americkej urologickej asociácie (
American Urologic Association, AUA) pre 8 mg silodozínu (-6,8 ± 5,8; n = 90; p = 0,0018) a 4 mg silodozínu (-5,7 ± 5,5; n = 88; p = 0,0355) v porovnaní s placebom (-4,0 ± 5.5, n = 83).
V dvoch placebom kontrolovaných klinických štúdiách Fázy III prevedených v Spojených štátoch amerických a v jednej placebom a aktívne kontrolovanej klinickej štúdii prevedenej v Európe bolo viac ako 800 pacientom so stredne závažnými až závažnými príznakmi BHP (počiatočná hodnota Medzinárodného skóre prostatických symptómov,
International Prostate Symptom Score, IPSS ≥ 13) podávaných 8 mg silodozínu jedenkrát denne. Vo všetkých štúdiách boli pacienti bez odozvy na placebo počas 4-týždňovej úvodnej fázy s placebom randomizovaní na liečbu skúšaným liekom. Vo všetkých štúdiách mali pacienti liečení silodozínom výraznejšie zníženie ako plniacich (iritačných), tak aj vyprázdňovacích (obštrukčných) príznakov BHP v porovnaní s placebom, ako bolo stanovené po 12 týždňoch liečby. Údaje pozorované u populácií všetkých randomizovaných pacientov
(Intent-to-treat)v jednotlivých štúdiách sú uvedené nižšie:
Štúdia
|
Liečebnáskupina
|
Počet pacientov
| Celkové skóre podľa IPSS
| Iritačné príznaky podľa IPSS
| Obštrukčnépríznaky podľa IPSS
|
Počiatočná hodnota (± SD)
| Zmena v porovnaní s počiatočnou hodnotou
| Rozdiel (95 % IS) oproti placebu
| Zmena v porovnaní s počiatočnou hodnotou
| Rozdiel (95 % IS) oproti placebu
| Zmena v porovnaní s počiatočnou hodnotou
| Rozdiel (95 % IS) oproti placebu
|
US-1
| Silodozín
Placebo
| 233
228
| 22 ± 5
21 ± 5
| -6,5
-3,6
| -2,8* (-3,9; -1,7)
| -2,3
-1,4
| -0,9* (-1,4; -0,4)
| -4,2
-2,2
| -1,9* (-2,6; -1,2)
|
US-2
| Silodozín
Placebo
| 233
229
| 21 ± 5
21 ± 5
| -6,3
-3,4
| -2,9* (-4,0; -1,8)
| -2,4
-1,3
| -1,0* (-1,5; -0,6)
| -3,9
-2,1
| -1,8* (-2,5; -1,1)
|
Európa
| Silodozín
| 371
| 19 ± 4
| -7,0
| -2,3*
| -2,5
| -0,7°
| -4,5
| -1,7*
|
|
|
|
| (-3,2; -1,4)
|
| (-1,1; -0,2)
| '
| (-2,2; -1,1)
|
Tamsulozín
| 376
| 19 ± 4
| -6,7
| -2,0*
| -2,4
| -0,6°
| -4,2
| -1,4*
|
|
|
|
| (-2,9; -1,1)
|
| (-1,1; -0,2)
|
| (-2,0; -0,8)
|
Placebo
| 185
| 19 ± 4
| -4,7
| -1,8
| -2,9
|
* p < 0,001 oproti placebu;°p = 0,002 oproti placebu
V aktívne kontrolovanej klinickej štúdii prevedenej v Európe sa 8 mg silodozínu jedenkrát denne nepreukázalo ako menejcenné v porovnaní so 0,4 mg tamsulozínu jedenkrát denne: prispôsobený priemerný rozdiel (95 % IS) v celkovom skóre IPSS medzi liečbami bol u populácie spĺňajúcej podmienky protokolu
(per-protocol) 0,4 (-0,4 až 1,1). Miera odozvy (t. j. zlepšenie celkového skóre IPSS aspoň o 25 %) bola značne vyššia v skupine liečenej silodozínom (68 %) a tamsulozínom (65 %) v porovnaní s placebom (53 %).
V dlhodobej otvorenej predĺženej fáze týchto kontrolovaných štúdií bol pacientom podávaný silodozín po dobu až 1 roka. Zlepšenie príznakov vyvolané liečbou silodozínom v 12 týždni liečby bolo udržiavané počas 1 roka.
Vo fáze IV klinického skúšania vykonaného v Európe u pacientov s priemerným celkovým vstupným skóre IPSS 18,9 bodu, malo 77,1 % pacientov odozvu na silodozín (posudzované zmenou východiskového stavu v celkovom skóre IPSS aspoň o 25 %). Približne polovica pacientov hlásila zlepšenie najviac obťažujúcich príznakov udávaných na začiatku (tj. nočné močenie, frekvencia močenia, oslabenie prúdu pri močení, nutkanie na močenie, prerušované močenie a neúplné vyprázdňovanie), čo bolo vyhodnotené prostredníctvom ICS – male dotazníka.
V žiadnej klinickej štúdii prevedenej so silodozínom nebolo pozorované významné zníženie krvného tlaku meraného v ľahu.
Silodozín podávaný v dávke 8 mg a 24 mg jedenkrát denne nemal žiadny štatisticky významný účinok na intervaly EKG a srdcovú repolarizáciu primerane k placebu.
Pediatrická populáciaEurópska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s silodozínom vo všetkých podskupinách pediatrickej populácie s BHP (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetika silodozínu a jeho hlavných metabolitov boli vyhodnocované u dospelých mužov s BHP alebo bez nej po jednorazovom podaní a po viacnásobných podaniach v rozsahu denných dávok od 0,1 mg do 48 mg. Farmakokinetika silodozínu je lineárna v celom tomto rozsahu dávok.
Expozícia hlavnému metabolitu v plazme, silodozín-glukuronidu (KMD-3213G), je v ustálenom stave asi 3-násobne vyššia v porovnaní s východiskovou látkou. Silodozín dosiahne ustálené hladiny po
3 dňoch liečby, respektíve jeho glukuronid po 5 dňoch liečby.
AbsorpciaPerorálne podávaný silodozín sa dobre vstrebáva a jeho absorpcia je priamo úmerná dávke. Absolútna biologická dostupnosť je približne 32 %.
In vitro štúdia s bunkami Caco-2 preukázala, že silodozín je substrátom P-glykoproteínu.
Jedlo znižuje hodnotu Cmax o približne 30 %, hodnotu tmax zvyšuje o približne 1 hodinu a má slabý účinok na AUC.
U zdravých mužov cieľovej vekovej kategórie (n = 16, priemerný vek 55 ± 8 rokov) boli po perorálnom 7-dňovom podávaní dávky 8 mg jedenkrát denne hneď po raňajkách získané tieto farmakokinetické parametre: Cmax 87 ± 51 ng/ml (SD), tmax 2,5 hodín (rozsah 1,0 – 3,0),
AUC 433 ± 286 ng • h/ml.
DistribúciaObjem distribúcie silodozínu je 0,81 l/kg a na plazmatické proteíny sa viaže na 96,6 %. Do krviniek sa nedistribuuje.
Viazanie silodozín-glukuronidu na proteíny je 91 %.
BiotransformáciaSilodozín sa extenzívne metabolizuje glukuronidáciou (UGT2B7), prostredníctvom enzýmov alkohol- a aldehyddehydrogenázy a oxidáciou, hlavne prostredníctvom CYP3A4. Hlavný metabolit v plazme, glukuronidový konjugát silodozínu (KMD-3213G), ktorý sa preukázal byť účinným
in vitro, má predĺžený polčas (približne 24 hodín) a dosahuje približne štyrikrát vyššie plazmatické koncentrácie ako silodozín. Údaje
in vitro naznačujú, že silodozín nemá schopnosť inhibovať alebo indukovať enzýmové systémy cytochrómu P450.
ElimináciaPo perorálnom podaní silodozínu označeného 14C sa po 7 dňoch dostáva približne 33,5 % rádioaktivity do moču a 54,9 % do stolice. Celotelový klírens silodozínu bol približne 0,28 l/h/kg. Silodozín sa vylučuje prevažne vo forme metabolitov, veľmi malé množstvo lieku sa v nezmenenej forme dostáva do moču. Terminálny polčas východiskového lieku a jeho glukuronidu je približne 11 a 18 hodín.
Osobitné skupiny StaršíľudiaExpozícia silodozínu a jeho hlavným metabolitom sa vekom významne nemení, a to ani u pacientov vo veku viac ako 75 rokov.
PediatrickápopuláciaSilodozín nebol u pacientov mladších ako 18 rokov hodnotený.
PoruchafunkciepečeneV štúdii s podaním jednej dávky zostala farmakokinetika silodozínu u deviatich pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pughove skóre 7 až 9) v porovnaní s deviatimi zdravými dobrovoľníkmi nezmenená. Výsledky tejto štúdie je potrebné interpretovať opatrne, keďže zúčastnení pacienti mali normálne biochemické hodnoty poukazujúce na normálnu metabolickú funkciu a do skupiny pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene boli zaradení na základe ascites
a hepatálnej encefalopatie.
Farmakokinetika silodozínu nebola skúmaná u pacientov s ťažkou poruchou funkcie pečene.
PoruchafunkcieobličiekV štúdii s podaním jednej dávky viedla expozícia silodozínu (neviazanému) u pacientov s ľahkou (n = 8) a stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 8) v priemere k zvýšeniu hodnôt Cmax
(1,6-násobne) a AUC (1,7-násobne) v porovnaní s dobrovoľníkmi s normálou funkciou obličiek
(n = 8). U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 5) bolo zvýšenie expozície pre hodnotu Cmax 2,2-násobné pre hodnotu AUC 3,7-násobné. Zvýšená bola aj expozícia hlavným metabolitom, silodozín-glukuronidu a KMD-3293.
Sledovanie plazmatickej hladiny v klinickej štúdii Fázy III preukázalo, že po 4 týždňoch liečby sa hladina celkového silodozínu u pacientov s miernou poruchou funkcie (n = 70) v porovnaní
s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (n = 155) nezmenila, kým u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie sa hladina v priemere zdvojnásobila (n = 7).
Posúdenie údajov o bezpečnosti u pacientov zúčastnených vo všetkých klinických štúdiách nenaznačuje, že by ľahká porucha funkcie obličiek (n = 487) predstavovala počas liečby silodozínom ďalšie bezpečnostné riziko (ako je zvýšenie výskytu závratov alebo ortostatickej hypotenzie)
v porovnaní s pacientmi s normálnou funkciou obličiek (n = 955). Preto u pacientov s ľahkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebné dávku upraviť. Keďže skúsenosti u pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek (n = 35) sú obmedzené, odporúča sa nižšia počiatočná dávka 4 mg. U pacientov s ťažkou poruchou funkcie obličiek sa podávanie lieku Silodosin Accord neodporúča.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, karcinogénneho, mutagénneho a teratogénneho potenciálu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Účinky na zvieratách (pôsobiace na štítnu žľazu hlodavcov) sa pozorovali iba pri expozíciách považovaných za dostatočne vyššie, ako je maximálna expozícia u ľudí, čo poukazuje na malý význam týchto zistení pre klinické použitie.
U samcov potkanov bola pozorovaná znížená fertilita ako následok expozícií, ktoré boli približne dvojnásobkom expozície pri maximálnej odporúčanej dávke u ľudí. Pozorovaný účinok bol zvratný.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látokObsah kapsulyŠkrob, predželatinovaný (kukuričný)
Manitol (E421)
Kukuričný škrob
Stearát horečnatý
Laurylsíran sodný
ObalkapsulyŽelatína
Oxid titaničitý (E171)
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30 °C.
Blistre uchovávajte vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Kapsuly sa dodávajú v
blistroch z PVC/PVDC/hliníka balených v škatuliach.
Balenia po 10, 30, 50, a 100 kapsúl.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
ul. Taśmowa 7, 02677 Varšava, Poľsko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
Reg. č.: 77/0127/20-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
05/2020