SIFROLOM a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Pri užívaní SIFROLU sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, stav zmätenosti, zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, únava, halucinácie, bolesť hlavy, hyperkinéza, hypotenzia, zvýšená chuť k jedlu (nekontrolované prejedanie sa, hyperfágia), nespavosť, poruchy libida, nauzea, periférny edém, paranoja; patologické hráčstvo, hypersexualita a iné neobvyklé správanie; ospanlivosť, zvýšenie telesnej hmotnosti, náhle nutkanie na spanie, svrbenie a vyrážka a iná hypersenzitivita.
Z analýzy združených placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1923 pacientov užívajúcich SIFROL a 1354 pacientov užívajúcich placebo boli nežiaduce účinky často hlásené u obidvoch skupín. 63% pacientov užívajúcich SIFROL a 52% pacientov užívajúcich placebo hlásili aspoň jeden nežiaduci účinok.
Tabuľky 1 a 2 zobrazujú frekvenciu výskytu nežiaducich účinkov lieku z placebom kontrolovaných klinických štúdií u Parkinsonovej choroby a u syndrómu nepokojných nôh. Nežiaduce účinky lieku uvedené v týchto tabuľkách sú tie, ktoré sa objavili u 0,1% alebo u viacerých pacientov liečených SIFROLOM a boli hlásené signifikantne častejšie u pacientov užívajúcich SIFROL než u pacientov užívajúcich placebo alebo ak udalosť bola posúdená ako klinický relevantná. Akokoľvek, väčšina nežiaducich účinkov lieku bola mierna až stredná, zvyčajne sa začali na začiatku liečby a väčšinou mali tendenciu počas pokračovania liečby vymiznúť.
V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa výskytu (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (? 1/10); časté (?
1/100, < 1/10); menej časté (? 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000).
Najčastejšie hlásené (? 5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou boli častejšie pri liečbe SIFROLOM ako pri liečbe placebom hlásené nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závrat, ospanlivosť, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt ospanlivosti sa zvyšuje pri
dávkach vyšších ako 1,5 mg/deň (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je SIFROL titrovaný príliš rýchlo.
Tabuľka 1: Parkinsonova choroba
Systém orgánovej klasifikácieNežiaduci účinokPsychiatrické poruchy a ochoreniaČastéabnormálne sny, zmätenosť, halucinácie, nespavosťMenej častébludy, poruchy libida, paranojaNeznámeabnormáne správanie, hypersexualita, zvýšená chuť do jedla, patologické hráčstvoPoruchy nervového systémuVeľmi častézávraty, dyskinéza, somnolenciaČastébolesť hlavyMenej častéhyperkinéza, epizódy náhleho spánkuCievne poruchyVeľmi častéhypotenziaPoruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktuVeľmi časténauzeaČastézápchaPoruchy kože a podkožného tkanivaMenej častéprecitlivenosť, svrbenie, exantémCelkové ochorenia a reakcie v mieste podaniaČastéúnava, periférny opuchAbnormálne laborátórne a funkčné vyšetreniaMenej časténárast telesnej hmotnosti
Najčastejšie hlásené (? 5%) nežiaduce účinky u pacientov so syndrómom nepokojných nôh liečených
SIFROLOM boli nauzea, bolesť hlavy, závraty a únava. Nauzea a únava boli častejšie hlásené u žien liečených SIFROLOM (20,8% , respektíve 10,5%) v porovnaní s mužmi (6,7% respektíve 7,3%).
Tabuľka 2: Syndrómom nepokojných nôh
Systém orgánovej klasifikácieNežiaduci účinokPsychiatrické poruchy a ochoreniaČastéabnormálne sny, nespavosťMenej častézmätenosť, halucinácie, poruchy libidaNeznámeabnormáne správanie, bludy, hypersexualita, zvýšená chuť
do jedla, paranoja, patologické hráčstvoPoruchy nervového systémuČastézávraty, bolesť hlavy, ospanlivosťMenej častéepizódy náhleho spánkuNeznámedyskineza, hyperkinezaCievne poruchyMenej častéhypotenziaPoruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktuVeľmi časténauzeaČastézápchaPoruchy kože a podkožného tkanivaMenej častéprecitlivenosť, svrbenie, exantémCelkové ochorenia a reakcie v mieste podaniaČastéúnavaMenej častéperiférny opuchAbnormálne laborátórne a funkčné vyšetreniaMenej časténárast telesnej hmotnosti
SIFROL sa spája s ospanlivosťou (8,6%) a v zvláštnych prípadoch sa spája s nadmernou ospanlivosťou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (0,1%). Pozri tiež časť 4.4.
SIFROL sa môže spájať s poruchami libida (zvýšenie (0,1%) alebo zníženie (0,4%)).
Bolo zaznamenané, že pacienti liečení dopamínovými agonistami vrátane SIFROLU pre Parkinsonovu chorobu, hlavne pri vysokých dávkach, preukazovali znaky patologického hráčstva, zvýšeného libida
a hypersexuality, ktoré sú vo všeobecnosti reverzibilné po znížení dávky alebo prerušení liečby. Pozri
časť 4.4.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: agonisti dopamínu, ATC kód N04BC05
Pramipexol je dopamínový agonista, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom. Má plnú vnútornú aktivitu. Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.
Mechanizmus účinku pramipexolu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh je neznámy. Neurofarmakologické dôkazy naznačujú zapojenie sa primárneho dopaminergného systému.
U zdravých dobrovoľníkov sa sledovalo zníženie sekrécie prolaktínu v závislosti od dávky. Klinické štúdie Parkinsonovej choroby
U pacientov užívajúcich SIFROL sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby.
Kontrolované klinické štúdie zahrňovali približne 2 100 pacientov v štádiu I – IV podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich bolo približne 900 pacientov v pokročilejších štádiách, ktorí užívali súčasne levodopu a mali motorické komplikácie.
Pri ranej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť SIFROLU v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií
a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa
u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.
Klinické štúdie syndrómu nepokojných nôh
Účinnosť SIFROLU bola hodnotená v štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách
s približne 1000 pacientmi so stredne ťažkým až závažným idiopatickým syndrómom
nepokojných nôh. Účinnosť bola demonštrovaná v kontrolovaných štúdiách u pacientov liečených najviac 12 týždňov. Zachovanie účinku nebolo dostatočne testované.
Keď boli stanovené výsledky primárnej účinnosti znamenalo to zmenu pre základ v Hodnotiacej škále syndrómu nepokojných nôh (IRLS) a Clinical Glogal Impression-Improvement (CGI-I). Obidva primárne body štatisticky významných odlišností boli pozorované pre pramipexol dávkovaciu skupinu
0,25 mg, 0,5 mg a 0,75 mg v porovnaní s placebom. Po 12 týždňoch liečby základ IRLS výsledku sa
zlepšil z 23,5 na 14,1 bodov pre placebo a z 23,4 na 9,4 bodov pre pramipexol (kombinované dávky). Dosiahnutý priemer odlišností bol -4,3 bodov (CI 95% -6,4; -2,1 bodov, p-hodnota <0,0001). Hodnoty CGI-I respondenta (zlepšenie, veľké zlepšenie) boli 51,2% a 72,0% pre placebo a pramipexol jednotlivo (odlišnosť 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). Účinnosť bola zaznamenaná už pri
dávke 0,088 mg bázy (0.125 mg soli) denne po prvom týždni liečby.
V placebom kontrolovaných polysomnografických štúdiách v priebehu 3 týždňov SIFROL významne redukoval počet periodickej činnosti nôh počas spánku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pramipexol sa po perorálnom podaní absorbuje rýchlo a úplne. Absolútna biologická dostupnosť je vyššia ako 90% a maximálne plazmatické koncentrácie sa objavujú po 1 až 3 hodinách.
Súčasné podanie s jedlom neznižovalo množstvo absorbovaného pramipexolu, ale znižovalo rýchlosť absorpcie. Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientami.
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400 l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas (t?/2) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku svojho zvýšeného farmakodynamického účinku.
U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej frekvencie. Sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.
U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.
Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
manitol, kukuričný škrob,
bezvodý koloidný oxid kremičitý, povidón K 25,
magnéziumstearát.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnomobale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10 tabliet v alumíniovom pretlačovacom páse.
Papierová skladačka obsahuje 3 alebo 10 pretlačovacích pásov (30 alebo 100 tabliet). Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU 1/97/050/001-002
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 14 Október 1997
Dátum predĺženia registrácie: 14 Október 2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
SIFROL 0,18 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
SIFROL 0,18 mg tablety obsahujú 0,18 mg bázy pramipexolu (čo zodpovedá 0,25 mg monohydrát pramipexoliumdichloridu).
Poznámka:
Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.
Preto sa dávkovanie udáva ako pramipexolová báza, ako aj soľ pramipexolu (v zátvorkach). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta
Všetky tablety sú biele a majú vyrazený kód.
Sila (mg soli)Vzhľad0,125ploché, okrúhle, priemer 6 mm, bez deliacej ryhy0,25ploché, oválne, rozmer 7,86 x 5,63 mm, deliace ryhy na oboch stranách0,5ploché, oválne, rozmer 10,59 x 7,59 mm, deliace ryhy na oboch stranách1,0ploché, okrúhle, priemer 9 mm, deliace ryhy na oboch stranách1,5ploché, okrúhle, priemer 11 mm, deliace ryhy na oboch stranách
Všetky tablety sa dajú rozdeliť na dve rovnaké polovice (s výnimkou tablety 0,088/0,125 mg).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
SIFROL je určený na liečbu znakov a symptómov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).
SIFROL je určený na symptomatickú liečbu stredne ťažkého až ťažkého idiopatického syndrómu nepokojných nôh v dávkach do 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) (pozri časť 4.2).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Parkinsonova choroba
Tablety sa užívajú perorálne, zapíjajú sa vodou, môžu sa užívať s jedlom alebo bez neho. Denná dávka
sa podáva rozdelená na tri rovnaké časti.
Začiatok liečby:
Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5 – 7 dní, so začiatočnou dávkou 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu pri najnižšej možnej miere vzniku nežiaducich účinkov.
Vzostupne – dávkovacia schéma SIFROLUTýždeňDávka
(mg bázy)Celková denná dávka
(mg bázy)Dávka
(mg soli)Celková denná
dávka (mg soli)13 x 0,0880,2643 x 0,1250,37523 x 0,180,543 x 0,250,7533 x 0,351,13 x 0,51,50
Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) v
týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,3 mg bázy (4,5 mg soli).
Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,5 mg/deň sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri
časť 4.8).
Udržiavacia liečba:
Individuálna dávka má byť v rozmedzí od 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne 3,3 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v troch úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala po dosiahnutí dennej dávky 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich účinkov. V klinických štúdiách približne 5% pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky vyššie ako 1,1 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa predpokladá redukcia dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávkovanie levodopy znižovalo tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe SIFROLOM v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov.
Prerušenie liečby:
Náhle prerušenie dopamínovej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu. Preto sa má postupne znižovať dávka pramipexolu po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) denne do dosiahnutia dennej dávky zredukovanej na 0,54 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po
0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4).
Dávkovanie u pacientov s poškodením obličiek:
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná schéma dávkovania:
U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.
U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 20 a 50 ml/min sa má počiatočná denná dávka SIFROLU podávať rozdelená na dve časti, najprv 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) dvakrát denne (0,176 mg bázy/0,25 mg soli denne).
Pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 20 ml/min sa denná dávka SIFROLU má podávať
jednorazovo v dávke začínajúcej od 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne.
Ak sa počas udržiavacej terapie znížia funkcie obličiek, denná dávka SIFROLU sa má znížiť percentuálne v rovnakom rozsahu, ako sa znížil klírens kreatinínu, t.j. ak sa klírens kreatinínu znížil o 30%, potom redukujte dennú dávku SIFROLU o 30%. Ak je klírens kreatinínu medzi 20 a 50
ml/min, denná dávka môže byť rozdelená na dve časti, a ak je klírens kreatinínu nižší ako 20 ml/min, denná dávka sa podáva jednorazovo.
Dávkovanie u pacientov s poškodením pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je nevyhnutná , pretože približne
90% absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. Možný vplyv insuficiencie pečene na farmakokinetiku SIFROLU sa však neskúmal.
Syndróm nepokojných nôh
Tablety sa užívajú perorálne, zapíjajú sa vodou, môžu sa užívať s jedlom alebo bez neho.
Odporúčaná začiatočná dávka SIFROLU je 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) jedenkrát denne 2-3 hodiny pred spaním. Pre pacientov vyžadujúcich dodatočné uvoľnenie symptómov, môže byť dávka zvyšovaná každých 4-7 dní až po maximum 0,54 bázy (0,75 soli) na deň (ako je ukázané v tabuľke nižšie).
Dávkovacia schéma SIFROLUTitračný krokJedenkrát denne
Večerná dávka
(mg bázy)Jedenkrát denne
Večerná dávka
(mg soli)10,0880,1252*0,180,253*0,350,504*0,540,75* ak je potreba
Keďže dlhodobá účinnosť SIFROLU v liečbe syndrómu nepokojných nôh nebola dostatočne
testovaná, odpoveď pacienta musí byť zhodnotená po 3 mesiacoch liečby a potreba pokračovania liečby musí byť znovu prehodnotená. Ak je liečba prerušená na viac ako pár dní musí byť re- iniciovaná podľa schválených titračných dávok uvedených vyššie.
Prerušenie liečby
Pokiaľ denná dávka na liečbu syndrómu nepokojných nôh neprekročí 0,54 mg bázy (0,75 mg soli), môže byť liečba SIFROLOM prerušená bez postupného znižovania dávky. Návrat symptómov (zhoršenie symptómov po náhlom prerušení liečby) nemôže byť vylúčený.
Dávkovanie u pacientov s poškodením obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. U pacientov s klírensom kreatinínu nad
20 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.
U hemodialyzovaných pacientov alebo u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek používanie SIFROLU nebolo skúmané.
Dávkovanie u pacientov s poškodením pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene nie je nevyhnutná, pretože približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami.
Dávkovanie u detí a mladistvých
SIFROL sa neodporúča používať u detí a mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti .
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pri predpisovaní tabliet SIFROL pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poškodením obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.
Pri liečbe dopamínovými agonistami a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky SIFROLU objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.
SIFROL bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s
Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít,
niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas liečby SIFROLOM. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia zdržať vedenia vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä
keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časť 4.7
a 4.8).
Patologické hráčstvo, zvýšené libido a hypersexualita sa zaznamenali u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení dopamínovými agonistami vrátane SIFROLU. Naviac, pacienti
a ošetrujúci personál si majú uvedomiť skutočnosť, že sa môžu vyskytnúť zmeny v správaní. Má sa zvážiť redukcia dávky/postupné vysadenie lieku.
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistami dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko.
Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu a antipsychotických liekov (pozri časť 4.5). Odporúča sa pravidelné oftalmologické sledovanie v pravidelných intervaloch alebo v prípade výskytu
poruchy zraku.
V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.
Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2).
Hlásenia v literatúre naznačujú, že liečba syndrómu nepokojných nôh s dopamínergnými liekmi môže viesť k augmentácii.Augmentácia hovorí o skoršom začiatku príznakov večer (alebo aj poobede), zvýšeniu príznakov a rozšíreniu sa príznakov aj na iné končatiny. Kontrolované štúdie so
SIFROLOM u pacientov so syndrómom nepokojných nôh všeobecne nemali dostatočnú dĺžku
trvania aby adekvátne zachytili fenomén augmentácie. Frekvencia augmentácie po dlhšom používaní SIFROLU a vhodný management týchto príhod neboli zhodnotené v kontrolovaných klinických štúdiách.
4.5 Liekové a iné interakcie
U ľudí je pozorovaná malá biotransformácia a veľmi nízka (< 20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholínergiká sa vylučujú prevažne biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholínergikami neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou, ako sú cimetidín alebo amantadín, môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu jedného alebo oboch liekov. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne so SIFROLOM, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.
Ak sa SIFROL podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky SIFROLU
zníženie dávky levodopy a dávkovanie ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantné.
Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom.
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický učinok.
4.6 Gravidita a laktácia
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri časť 5.3). SIFROL sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak možný prínos preváži možné riziko na plod.
Pretože liečba SIFROLOM inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie.
Vylučovanie SIFROLU do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa SIFROL, nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
SIFROL môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.
Pacienti liečení SIFROLOM a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Pri užívaní SIFROLU sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, stav zmätenosti, zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, únava, halucinácie, bolesť hlavy, hyperkinéza, hypotenzia, zvýšená chuť k jedlu (nekontrolované prejedanie sa, hyperfágia), nespavosť, poruchy libida, nauzea, periférny edém, paranoja; patologické hráčstvo, hypersexualita a iné neobvyklé správanie; ospanlivosť, zvýšenie telesnej hmotnosti, náhle nutkanie na spanie, svrbenie a vyrážka a iná hypersenzitivita.
Z analýzy združených, placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1923 pacientov užívajúcich SIFROL a 1354 pacientov užívajúcich placebo boli nežiaduce účinky často hlásené u obidvoch skupín. 63% pacientov užívajúcich SIFROL a 52% pacientov užívajúcich placebo hlásili aspoň jeden nežiaduci účinok.
Tabuľky 1 a 2 zobrazujú frekvenciu výskytu nežiaducich účinkov lieku z placebom kontrolovaných klinických štúdií u Parkinsonovej choroby a u syndrómu nepokojných nôh. Nežiaduce účinky lieku uvedené v týchto tabuľkách sú tie, ktoré sa objavili u 0,1% alebo u viacerých pacientov liečených SIFROLOM a boli hlásené signifikantne častejšie u pacientov užívajúcich SIFROL než u pacientov užívajúcich placebo alebo ak udalosť bola posúdená ako klinický relevantná. Akokoľvek, väčšina nežiaducich účinkov lieku bola mierna až stredná, zvyčajne sa začali na začiatku liečby a väčšinou mali tendenciu počas pokračovania liečby vymiznúť.
V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa výskytu (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (? 1/10); časté (?
1/100, < 1/10); menej časté (? 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000).
Najčastejšie hlásené (? 5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou boli častejšie pri liečbe SIFROLOM ako pri liečbe placebom hlásené nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závrat, ospanlivosť, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt ospanlivosti sa zvyšuje pri
dávkach vyšších ako 1,5 mg/deň (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je SIFROL titrovaný príliš rýchlo.
Tabuľka 1: Parkinsonova choroba
Systém orgánovej klasifikácieNežiaduci účinokPsychiatrické poruchy a ochoreniaČastéabnormálne sny, zmätenosť, halucinácie, nespavosťMenej častébludy, poruchy libida, paranojaNeznámeabnormáne správanie, hypersexualita, zvýšená chuť do jedla, patologické hráčstvoPoruchy nervového systémuVeľmi častézávraty, dyskinéza, somnolenciaČastébolesť hlavyMenej častéhyperkinéza, epizódy náhleho spánkuCievne poruchyVeľmi častéhypotenziaPoruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktuVeľmi časténauzeaČastézápchaPoruchy kože a podkožného tkanivaMenej častéprecitlivenosť, svrbenie, exantémCelkové ochorenia a reakcie v mieste podaniaČastéúnava, periférny opuchAbnormálne laborátórne a funkčné vyšetreniaMenej časténárast telesnej hmotnosti
Najčastejšie hlásené (? 5%) nežiaduce účinky u pacientov so syndrómom nepokojných nôh liečených
SIFROLOM boli nauzea, bolesť hlavy, závraty a únava. Nauzea a únava boli častejšie hlásené u žien liečených so SIFROLOM (20,8% , respektíve 10,5%) v porovnaní s mužmi (6,7% respektíve 7,3%).
Tabuľka 2: Syndrómom nepokojných nôh
Systém orgánovej klasifikácieNežiaduci účinokPsychiatrické poruchy a ochoreniaČastéabnormálne sny, nespavosťMenej častézmätenosť, halucinácie, poruchy libidaNeznámeabnormáne správanie, bludy, hypersexualita, zvýšená chuť
do jedla, paranoja, patologické hráčstvoPoruchy nervového systémuČastézávraty, bolesť hlavy, ospanlivosťMenej častéepizódy náhleho spánkuNeznámedyskineza, hyperkinezaCievne poruchyMenej častéhypotenziaPoruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktuVeľmi časténauzeaČastézápchaPoruchy kože a podkožného tkanivaMenej častéprecitlivenosť, svrbenie, exantémCelkové ochorenia a reakcie v mieste podaniaČastéúnavaMenej častéperiférny opuchAbnormálne laborátórne a funkčné vyšetreniaMenej časténárast telesnej hmotnosti
SIFROL sa spája s ospanlivosťou (8,6%) a v zvláštnych prípadoch sa spája s nadmernou ospanlivosťou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (0,1%). Pozri tiež časť 4.4.
SIFROL sa môže spájať s poruchami libida (zvýšenie (0,1%) alebo zníženie (0,4%)).
Bolo zaznamenané, že pacienti liečení dopamínovými agonistami vrátane SIFROLU pre Parkinsonovu chorobu, hlavne pri vysokých dávkach, preukazovali znaky patologického hráčstva, zvýšeného libida
a hypersexuality, ktoré sú vo všeobecnosti reverzibilné po znížení dávky alebo prerušení liečby. Pozri
časť 4.4.
4.9 Predávkovanie
So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce účinky môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistami. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: agonisti dopamínu, ATC kód N04BC05
Pramipexol je dopamínový agonista, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom. Má plnú vnútornú aktivitu. Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.
Mechanizmus účinku pramipexolu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh je neznámy. Neurofarmakologické dôkazy naznačujú zapojenie sa primárneho dopaminergného systému.
U zdravých dobrovoľníkov sa sledovalo zníženie sekrécie prolaktínu v závislosti od dávky. Klinické štúdie Parkinsonovej choroby
U pacientov užívajúcich SIFROL sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby.
Kontrolované klinické štúdie zahrňovali približne 2 100 pacientov v štádiu I – IV podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich bolo približne 900 pacientov v pokročilejších štádiách, ktorí užívali súčasne levodopu a mali motorické komplikácie.
Pri ranej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť SIFROLU v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií
a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa
u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.
Klinické štúdie syndrómu nepokojných nôh
Účinnosť SIFROLU bola hodnotená v štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách s približne 1000 pacientmi so stredne ťažkým až závažným idiopatickým syndrómom
nepokojných nôh. Účinnosť bola demonštrovaná v kontrolovaných štúdiách u pacientov liečených najviac 12 týždňov. Zachovanie účinku nebolo dostatočne testované.
Keď boli stanovené výsledky primárnej účinnosti znamenalo to zmenu pre základ v Hodnotiacej škále syndrómu nepokojných nôh (IRLS) a Clinical Glogal Impression-Improvement (CGI-I). Obidva primárne body štatisticky významných odlišností boli pozorované pre pramipexol dávkovaciu skupinu
0,25 mg, 0,5 mg a 0,75 mg v porovnaní s placebom. Po 12 týždňoch liečby základ IRLS výsledku sa zlepšil z 23,5 na 14,1 bodov pre placebo a z 23,4 na 9,4 bodov pre pramipexol (kombinované dávky). Dosiahnutý priemer odlišností bol -4,3 bodov (CI 95% -6,4; -2,1 bodov, p-hodnota <0,0001). Hodnoty CGI-I respondenta (zlepšenie, veľké zlepšenie) boli 51,2% a 72,0% pre placebo a pramipexol jednotlivo (odlišnosť 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). Účinnosť bola zaznamenaná už pri
dávke 0,088 mg bázy (0.125 mg soli) denne po prvom týždni liečby.
V placebom kontrolovaných polysomnografických štúdiách v priebehu 3 týždňov SIFROL významne redukoval počet periodickej činnosti nôh počas spánku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pramipexol sa po perorálnom podaní absorbuje rýchlo a úplne. Absolútna biologická dostupnosť je vyššia ako 90% a maximálne plazmatické koncentrácie sa objavujú po 1 až 3 hodinách.
Súčasné podanie s jedlom neznižovalo množstvo absorbovaného pramipexolu, ale znižovalo rýchlosť absorpcie. Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientami.
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400 l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas (t?/2) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku svojho zvýšeného farmakodynamického účinku.
U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej frekvencie. Sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.
U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.
Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
manitol, kukuričný škrob,
bezvodý koloidný oxid kremičitý, povidón K 25,
magnéziumstearát.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10 tabliet v alumíniovom pretlačovacom páse.
Papierová skladačka obsahuje 3 alebo 10 pretlačovacích pásov (30 alebo 100 tabliet). Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU 1/97/050/003-004
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 14 Október 1997
Dátum predĺženia registrácie: 14 Október 2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
SIFROL 0,35 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
SIFROL 0,35 mg tablety obsahujú 0,35 mg bázy pramipexolu (čo zodpovedá 0,5 mg monohydrát pramipexoliumdichloridu).
Poznámka:
Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.
Preto sa dávkovanie udáva ako pramipexolová báza, ako aj soľ pramipexolu (v zátvorkach). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta
Všetky tablety sú biele a majú vyrazený kód.
Sila (mg soli)Vzhľad0,125ploché, okrúhle, priemer 6 mm, bez deliacej ryhy0,25ploché, oválne, rozmer 7,86 x 5,63 mm, deliace ryhy na oboch stranách0,5ploché, oválne, rozmer 10,59 x 7,59 mm, deliace ryhy na oboch stranách1,0ploché, okrúhle, priemer 9 mm, deliace ryhy na oboch stranách1,5ploché, okrúhle, priemer 11 mm, deliace ryhy na oboch stranách
Všetky tablety sa dajú rozdeliť na dve rovnaké polovice (s výnimkou tablety 0,088/0,125 mg).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
SIFROL je určený na liečbu znakov a symptómov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).
SIFROL je určený na symptomatickú liečbu stredne ťažkého až ťažkého idiopatického syndrómu nepokojných nôh v dávkach do 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) (pozri časť 4.2).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Parkinsonova choroba
Tablety sa užívajú perorálne, zapíjajú sa vodou, môžu sa užívať s jedlom alebo bez neho. Denná dávka
sa podáva rozdelená na tri rovnaké časti.
Začiatok liečby:
Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5 – 7 dní, so začiatočnou dávkou 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu pri najnižšej možnej miere vzniku nežiaducich účinkov.
Vzostupne – dávkovacia schéma SIFROLUTýždeňDávka
(mg bázy)Celková denná dávka
(mg bázy)Dávka
(mg soli)Celková denná
dávka (mg soli)13 x 0,0880,2643 x 0,1250,37523 x 0,180,543 x 0,250,7533 x 0,351,13 x 0,51,50
Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) v
týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,3 mg bázy (4,5 mg soli).
Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,5 mg/deň sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri
časť 4.8).
Udržiavacia liečba:
Individuálna dávka má byť v rozmedzí od 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne 3,3 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v troch úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala po dosiahnutí dennej dávky 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich účinkov. V klinických štúdiách približne 5% pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky vyššie ako 1,1 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa predpokladá redukcia dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávkovanie levodopy znižovalo tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe SIFROLOM v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov.
Prerušenie liečby:
Náhle prerušenie dopamínovej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu. Preto sa má postupne znižovať dávka pramipexolu po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) denne do dosiahnutia dennej dávky zredukovanej na 0,54 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po
0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4).
Dávkovanie u pacientov s poškodením obličiek:
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná schéma dávkovania:
U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.
U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 20 a 50 ml/min sa má počiatočná denná dávka SIFROLU podávať rozdelená na dve časti, najprv 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) dvakrát denne (0,176 mg bázy/0,25 mg soli denne).
Pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 20 ml/min sa denná dávka SIFROLU má podávať
jednorazovo v dávke začínajúcej od 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne.
Ak sa počas udržiavacej terapie znížia funkcie obličiek, denná dávka SIFROLU sa má znížiť percentuálne v rovnakom rozsahu, ako sa znížil klírens kreatinínu, t.j. ak sa klírens kreatinínu znížil o 30%, potom redukujte dennú dávku SIFROLU o 30%. Ak je klírens kreatinínu medzi 20 a 50
ml/min, denná dávka môže byť rozdelená na dve časti, a ak je klírens kreatinínu nižší ako 20 ml/min, denná dávka sa podáva jednorazovo.
Dávkovanie u pacientov s poškodením pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je nevyhnutná , pretože približne
90% absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. Možný vplyv insuficiencie pečene na farmakokinetiku SIFROLU sa však neskúmal.
Syndróm nepokojných nôh
Tablety sa užívajú perorálne, zapíjajú sa vodou, môžu sa užívať s jedlom alebo bez neho.
Odporúčaná začiatočná dávka SIFROLU je 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) jedenkrát denne 2-3 hodiny pred spaním. Pre pacientov vyžadujúcich dodatočné uvoľnenie symptómov, môže byť dávka zvyšovaná každých 4-7 dní až po maximum 0,54 bázy (0,75 soli) na deň (ako je ukázané v tabuľke nižšie).
Dávkovacia schéma SIFROLUTitračný krokJedenkrát denne
Večerná dávka
(mg bázy)Jedenkrát denne
Večerná dávka
(mg soli)10,0880,1252*0,180,253*0,350,504*0,540,75* ak je potreba
Keďže dlhodobá účinnosť SIFROLU v liečbe syndrómu nepokojných nôh nebola dostatočne
testovaná, odpoveď pacienta musí byť zhodnotená po 3 mesiacoch liečby a potreba pokračovania liečby musí byť znovu prehodnotená. Ak je liečba prerušená na viac ako pár dní musí byť re- iniciovaná podľa schválených titračných dávok uvedených vyššie.
Prerušenie liečby
Pokiaľ denná dávka na liečbu syndrómu nepokojných nôh neprekročí 0,54 mg bázy (0,75 mg soli), môže byť liečba SIFROLOM prerušená bez postupného znižovania dávky. Návrat symptómov (zhoršenie symptómov po náhlom prerušení liečby) nemôže byť vylúčený.
Dávkovanie u pacientov s poškodením obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. U pacientov s klírensom kreatinínu nad
20 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.
U hemodialyzovaných pacientov alebo u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek používanie SIFROLU nebolo skúmané.
Dávkovanie u pacientov s poškodením pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene nie je nevyhnutná, pretože približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami.
Dávkovanie u detí a mladistvých
SIFROL sa neodporúča používať u detí a mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti .
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pri predpisovaní tabliet SIFROL pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poškodením obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.
Pri liečbe dopamínovými agonistami a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky SIFROLU objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.
SIFROL bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s
Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít,
niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas liečby SIFROLOM. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia zdržať vedenia vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä
keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časť 4.7
a 4.8).
Patologické hráčstvo, zvýšené libido a hypersexualita sa zaznamenali u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení dopamínovými agonistami vrátane SIFROLU. Naviac, pacienti
a ošetrujúci personál si majú uvedomiť skutočnosť, že sa môžu vyskytnúť zmeny v správaní. Má sa zvážiť redukcia dávky/postupné vysadenie lieku.
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistami dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko.
Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu a antipsychotických liekov (pozri časť 4.5). Odporúča sa pravidelné oftalmologické sledovanie v pravidelných intervaloch alebo v prípade výskytu
poruchy zraku.
V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.
Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2).
Hlásenia v literatúre naznačujú, že liečba syndrómu nepokojných nôh s dopamínergnými liekmi môže viesť k augmentácii.Augmentácia hovorí o skoršom začiatku príznakov večer (alebo aj poobede), zvýšeniu príznakov a rozšíreniu sa príznakov aj na iné končatiny. Kontrolované štúdie so
SIFROLOM u pacientov so syndrómom nepokojných nôh všeobecne nemali dostatočnú dĺžku
trvania aby adekvátne zachytili fenomén augmentácie. Frekvencia augmentácie po dlhšom používaní SIFROLU a vhodný management týchto príhod neboli zhodnotené v kontrolovaných klinických štúdiách.
4.5 Liekové a iné interakcie
U ľudí je pozorovaná malá biotransformácia a veľmi nízka (< 20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholínergiká sa vylučujú prevažne biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholínergikami neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou, ako sú cimetidín alebo amantadín, môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu jedného alebo oboch liekov. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne so SIFROLOM, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.
Ak sa SIFROL podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky SIFROLU
zníženie dávky levodopy a dávkovanie ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantné.
Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom.
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický učinok.
4.6 Gravidita a laktácia
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri časť 5.3). SIFROL sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak možný prínos preváži možné riziko na plod.
Pretože liečba SIFROLOM inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie.
Vylučovanie SIFROLU do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa SIFROL, nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
SIFROL môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.
Pacienti liečení SIFROLOM a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Pri užívaní SIFROLU sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, stav zmätenosti, zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, únava, halucinácie, bolesť hlavy, hyperkinéza, hypotenzia, zvýšená chuť k jedlu (nekontrolované prejedanie sa, hyperfágia), nespavosť, poruchy libida, nauzea, periférny edém, paranoja; patologické hráčstvo, hypersexualita a iné neobvyklé správanie; ospanlivosť, zvýšenie telesnej hmotnosti, náhle nutkanie na spanie, svrbenie a vyrážka a iná hypersenzitivita.
Z analýzy združených, placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1923 pacientov užívajúcich SIFROL a 1354 pacientov užívajúcich placebo boli nežiaduce účinky často hlásené u obidvoch skupín. 63% pacientov užívajúcich SIFROL a 52% pacientov užívajúcich placebo hlásili aspoň jeden nežiaduci účinok.
Tabuľky 1 a 2 zobrazujú frekvenciu výskytu nežiaducich účinkov lieku z placebom kontrolovaných klinických štúdií u Parkinsonovej choroby a u syndrómu nepokojných nôh. Nežiaduce účinky lieku uvedené v týchto tabuľkách sú tie, ktoré sa objavili u 0,1% alebo u viacerých pacientov liečených SIFROLOM a boli hlásené signifikantne častejšie u pacientov užívajúcich SIFROL než u pacientov užívajúcich placebo alebo ak udalosť bola posúdená ako klinický relevantná. Akokoľvek, väčšina nežiaducich účinkov lieku bola mierna až stredná, zvyčajne sa začali na začiatku liečby a väčšinou mali tendenciu počas pokračovania liečby vymiznúť.
V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa výskytu (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (? 1/10); časté (?
1/100, < 1/10); menej časté (? 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000).
Najčastejšie hlásené (? 5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou boli častejšie pri liečbe SIFROLOM ako pri liečbe placebom hlásené nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závrat, ospanlivosť, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt ospanlivosti sa zvyšuje pri
dávkach vyšších ako 1,5 mg/deň (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je SIFROL titrovaný príliš rýchlo.
Tabuľka 1: Parkinsonova choroba
Systém orgánovej klasifikácieNežiaduci účinokPsychiatrické poruchy a ochoreniaČastéabnormálne sny, zmätenosť, halucinácie, nespavosťMenej častébludy, poruchy libida, paranojaNeznámeabnormáne správanie, hypersexualita, zvýšená chuť do jedla, patologické hráčstvoPoruchy nervového systémuVeľmi častézávraty, dyskinéza, somnolenciaČastébolesť hlavyMenej častéhyperkinéza, epizódy náhleho spánkuCievne poruchyVeľmi častéhypotenziaPoruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktuVeľmi časténauzeaČastézápchaPoruchy kože a podkožného tkanivaMenej častéprecitlivenosť, svrbenie, exantémCelkové ochorenia a reakcie v mieste podaniaČastéúnava, periférny opuchAbnormálne laborátórne a funkčné vyšetreniaMenej časténárast telesnej hmotnosti
Najčastejšie hlásené (? 5%) nežiaduce účinky u pacientov so syndrómom nepokojných nôh liečených
SIFROLOM boli nauzea, bolesť hlavy, závraty a únava. Nauzea a únava boli častejšie hlásené u žien liečených so SIFROLOM (20,8% , respektíve 10,5%) v porovnaní s mužmi (6,7% respektíve 7,3%).
Tabuľka 2: Syndrómom nepokojných nôh
Systém orgánovej klasifikácieNežiaduci účinokPsychiatrické poruchy a ochoreniaČastéabnormálne sny, nespavosťMenej častézmätenosť, halucinácie, poruchy libidaNeznámeabnormáne správanie, bludy, hypersexualita, zvýšená chuť
do jedla, paranoja, patologické hráčstvoPoruchy nervového systémuČastézávraty, bolesť hlavy, ospanlivosťMenej častéepizódy náhleho spánkuNeznámedyskineza, hyperkinezaCievne poruchyMenej častéhypotenziaPoruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktuVeľmi časténauzeaČastézápchaPoruchy kože a podkožného tkanivaMenej častéprecitlivenosť, svrbenie, exantémCelkové ochorenia a reakcie v mieste podaniaČastéúnavaMenej častéperiférny opuchAbnormálne laborátórne a funkčné vyšetreniaMenej časténárast telesnej hmotnosti
SIFROL sa spája s ospanlivosťou (8,6%) a v zvláštnych prípadoch sa spája s nadmernou ospanlivosťou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (0,1%). Pozri tiež časť 4.4.
SIFROL sa môže spájať s poruchami libida (zvýšenie (0,1%) alebo zníženie (0,4%)).
Bolo zaznamenané, že pacienti liečení dopamínovými agonistami vrátane SIFROLU pre Parkinsonovu chorobu, hlavne pri vysokých dávkach, preukazovali znaky patologického hráčstva, zvýšeného libida
a hypersexuality, ktoré sú vo všeobecnosti reverzibilné po znížení dávky alebo prerušení liečby. Pozri
časť 4.4.
4.9 Predávkovanie
So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce účinky môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistami. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: agonisti dopamínu, ATC kód N04BC05
Pramipexol je dopamínový agonista, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom. Má plnú vnútornú aktivitu. Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.
Mechanizmus účinku pramipexolu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh je neznámy. Neurofarmakologické dôkazy naznačujú zapojenie sa primárneho dopaminergného systému.
U zdravých dobrovoľníkov sa sledovalo zníženie sekrécie prolaktínu v závislosti od dávky. Klinické štúdie Parkinsonovej choroby
U pacientov užívajúcich SIFROL sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby.
Kontrolované klinické štúdie zahrňovali približne 2 100 pacientov v štádiu I – IV podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich bolo približne 900 pacientov v pokročilejších štádiách, ktorí užívali súčasne levodopu a mali motorické komplikácie.
Pri ranej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť SIFROLU v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií
a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa
u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.
Klinické štúdie syndrómu nepokojných nôh
Účinnosť SIFROLU bola hodnotená v štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách s približne 1000 pacientmi so stredne ťažkým až závažným idiopatickým syndrómom
nepokojných nôh. Účinnosť bola demonštrovaná v kontrolovaných štúdiách u pacientov liečených najviac 12 týždňov. Zachovanie účinku nebolo dostatočne testované.
Keď boli stanovené výsledky primárnej účinnosti znamenalo to zmenu pre základ v Hodnotiacej škále syndrómu nepokojných nôh (IRLS) a Clinical Glogal Impression-Improvement (CGI-I). Obidva primárne body štatisticky významných odlišností boli pozorované pre pramipexol dávkovaciu skupinu
0,25 mg, 0,5 mg a 0,75 mg v porovnaní s placebom. Po 12 týždňoch liečby základ IRLS výsledku sa zlepšil z 23,5 na 14,1 bodov pre placebo a z 23,4 na 9,4 bodov pre pramipexol (kombinované dávky). Dosiahnutý priemer odlišností bol -4,3 bodov (CI 95% -6,4; -2,1 bodov, p-hodnota <0,0001). Hodnoty CGI-I respondenta (zlepšenie, veľké zlepšenie) boli 51,2% a 72,0% pre placebo a pramipexol jednotlivo (odlišnosť 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). Účinnosť bola zaznamenaná už pri
dávke 0,088 mg bázy (0.125 mg soli) denne po prvom týždni liečby.
V placebom kontrolovaných polysomnografických štúdiách v priebehu 3 týždňov SIFROL významne redukoval počet periodickej činnosti nôh počas spánku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pramipexol sa po perorálnom podaní absorbuje rýchlo a úplne. Absolútna biologická dostupnosť je vyššia ako 90% a maximálne plazmatické koncentrácie sa objavujú po 1 až 3 hodinách.
Súčasné podanie s jedlom neznižovalo množstvo absorbovaného pramipexolu, ale znižovalo rýchlosť absorpcie. Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientami.
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400 l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas (t?/2) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku svojho zvýšeného farmakodynamického účinku.
U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej frekvencie. Sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.
U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.
Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
manitol, kukuričný škrob,
bezvodý koloidný oxid kremičitý, povidón K 25,
magnéziumstearát.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10 tabliet v alumíniovom pretlačovacom páse.
Papierová skladačka obsahuje 3 alebo 10 pretlačovacích pásov (30 alebo 100 tabliet). Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU 1/97/050/011-012
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 14 Október 1997
Dátum predĺženia registrácie: 14 Október 2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
SIFROL 0,7 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
SIFROL 0,7 mg tablety obsahujú 0,7 mg bázy pramipexolu (čo zodpovedá 1,0 mg monohydrát pramipexoliumdichloridu).
Poznámka:
Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.
Preto sa dávkovanie udáva ako pramipexolová báza, ako aj soľ pramipexolu (v zátvorkach). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta
Všetky tablety sú biele a majú vyrazený kód.
Sila (mg soli)Vzhľad0,125ploché, okrúhle, priemer 6 mm, bez deliacej ryhy0,25ploché, oválne, rozmer 7,86 x 5,63 mm, deliace ryhy na oboch stranách0,5ploché, oválne, rozmer 10,59 x 7,59 mm, deliace ryhy na oboch stranách1,0ploché, okrúhle, priemer 9 mm, deliace ryhy na oboch stranách1,5ploché, okrúhle, priemer 11 mm, deliace ryhy na oboch stranách
Všetky tablety sa dajú rozdeliť na dve rovnaké polovice (s výnimkou tablety 0,088/0,125 mg).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
SIFROL je určený na liečbu znakov a symptómov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).
SIFROL je určený na symptomatickú liečbu stredne ťažkého až ťažkého idiopatického syndrómu nepokojných nôh v dávkach do 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) (pozri časť 4.2).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Parkinsonova choroba
Tablety sa užívajú perorálne, zapíjajú sa vodou, môžu sa užívať s jedlom alebo bez neho. Denná dávka
sa podáva rozdelená na tri rovnaké časti.
Začiatok liečby:
Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5 – 7 dní, so začiatočnou dávkou 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu pri najnižšej možnej miere vzniku nežiaducich účinkov.
Vzostupne – dávkovacia schéma SIFROLUTýždeňDávka
(mg bázy)Celková denná dávka
(mg bázy)Dávka
(mg soli)Celková denná
dávka (mg soli)13 x 0,0880,2643 x 0,1250,37523 x 0,180,543 x 0,250,7533 x 0,351,13 x 0,51,50
Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) v
týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,3 mg bázy (4,5 mg soli).
Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,5 mg/deň sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri
časť 4.8).
Udržiavacia liečba:
Individuálna dávka má byť v rozmedzí od 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne 3,3 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v troch úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala po dosiahnutí dennej dávky 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich účinkov. V klinických štúdiách približne 5% pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky vyššie ako 1,1 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa predpokladá redukcia dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávkovanie levodopy znižovalo tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe SIFROLOM v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov.
Prerušenie liečby:
Náhle prerušenie dopamínovej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu. Preto sa má postupne znižovať dávka pramipexolu po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) denne do dosiahnutia dennej dávky zredukovanej na 0,54 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po
0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4).
Dávkovanie u pacientov s poškodením obličiek:
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná schéma dávkovania:
U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.
U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 20 a 50 ml/min sa má počiatočná denná dávka SIFROLU podávať rozdelená na dve časti, najprv 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) dvakrát denne (0,176 mg bázy/0,25 mg soli denne).
Pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 20 ml/min sa denná dávka SIFROLU má podávať
jednorazovo v dávke začínajúcej od 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne.
Ak sa počas udržiavacej terapie znížia funkcie obličiek, denná dávka SIFROLU sa má znížiť percentuálne v rovnakom rozsahu, ako sa znížil klírens kreatinínu, t.j. ak sa klírens kreatinínu znížil o 30%, potom redukujte dennú dávku SIFROLU o 30%. Ak je klírens kreatinínu medzi 20 a 50
ml/min, denná dávka môže byť rozdelená na dve časti, a ak je klírens kreatinínu nižší ako 20 ml/min, denná dávka sa podáva jednorazovo.
Dávkovanie u pacientov s poškodením pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je nevyhnutná , pretože približne
90% absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. Možný vplyv insuficiencie pečene na farmakokinetiku SIFROLU sa však neskúmal.
Syndróm nepokojných nôh
Tablety sa užívajú perorálne, zapíjajú sa vodou, môžu sa užívať s jedlom alebo bez neho.
Odporúčaná začiatočná dávka SIFROLU je 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) jedenkrát denne 2-3 hodiny pred spaním. Pre pacientov vyžadujúcich dodatočné uvoľnenie symptómov, môže byť dávka zvyšovaná každých 4-7 dní až po maximum 0,54 bázy (0,75 soli) na deň (ako je ukázané v tabuľke nižšie).
Dávkovacia schéma SIFROLUTitračný krokJedenkrát denne
Večerná dávka
(mg bázy)Jedenkrát denne
Večerná dávka
(mg soli)10,0880,1252*0,180,253*0,350,504*0,540,75* ak je potreba
Keďže dlhodobá účinnosť SIFROLU v liečbe syndrómu nepokojných nôh nebola dostatočne
testovaná, odpoveď pacienta musí byť zhodnotená po 3 mesiacoch liečby a potreba pokračovania liečby musí byť znovu prehodnotená. Ak je liečba prerušená na viac ako pár dní musí byť re- iniciovaná podľa schválených titračných dávok uvedených vyššie.
Prerušenie liečby
Pokiaľ denná dávka na liečbu syndrómu nepokojných nôh neprekročí 0,54 mg bázy (0,75 mg soli), môže byť liečba SIFROLOM prerušená bez postupného znižovania dávky. Návrat symptómov (zhoršenie symptómov po náhlom prerušení liečby) nemôže byť vylúčený.
Dávkovanie u pacientov s poškodením obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. U pacientov s klírensom kreatinínu nad
20 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.
U hemodialyzovaných pacientov alebo u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek používanie SIFROLU nebolo skúmané.
Dávkovanie u pacientov s poškodením pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene nie je nevyhnutná, pretože približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami.
Dávkovanie u detí a mladistvých
SIFROL sa neodporúča používať u detí a mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti .
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pri predpisovaní tabliet SIFROL pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poškodením obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.
Pri liečbe dopamínovými agonistami a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky SIFROLU objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.
SIFROL bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s
Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít,
niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas liečby SIFROLOM. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia zdržať vedenia vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä
keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časť 4.7
a 4.8).
Patologické hráčstvo, zvýšené libido a hypersexualita sa zaznamenali u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení dopamínovými agonistami vrátane SIFROLU. Naviac, pacienti
a ošetrujúci personál si majú uvedomiť skutočnosť, že sa môžu vyskytnúť zmeny v správaní. Má sa zvážiť redukcia dávky/postupné vysadenie lieku.
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistami dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko.
Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu a antipsychotických liekov (pozri časť 4.5). Odporúča sa pravidelné oftalmologické sledovanie v pravidelných intervaloch alebo v prípade výskytu
poruchy zraku.
V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.
Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2).
Hlásenia v literatúre naznačujú, že liečba syndrómu nepokojných nôh s dopamínergnými liekmi môže viesť k augmentácii.Augmentácia hovorí o skoršom začiatku príznakov večer (alebo aj poobede), zvýšeniu príznakov a rozšíreniu sa príznakov aj na iné končatiny. Kontrolované štúdie so
SIFROLOM u pacientov so syndrómom nepokojných nôh všeobecne nemali dostatočnú dĺžku
trvania aby adekvátne zachytili fenomén augmentácie. Frekvencia augmentácie po dlhšom používaní SIFROLU a vhodný management týchto príhod neboli zhodnotené v kontrolovaných klinických štúdiách.
4.5 Liekové a iné interakcie
U ľudí je pozorovaná malá biotransformácia a veľmi nízka (< 20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholínergiká sa vylučujú prevažne biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholínergikami neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou, ako sú cimetidín alebo amantadín, môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu jedného alebo oboch liekov. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne so SIFROLOM, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.
Ak sa SIFROL podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky SIFROLU
zníženie dávky levodopy a dávkovanie ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantné.
Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom.
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický učinok.
4.6 Gravidita a laktácia
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri časť 5.3). SIFROL sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak možný prínos preváži možné riziko na plod.
Pretože liečba SIFROLOM inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie.
Vylučovanie SIFROLU do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa SIFROL, nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
SIFROL môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.
Pacienti liečení SIFROLOM a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).'
4.8 Nežiaduce účinky
Pri užívaní SIFROLU sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, stav zmätenosti, zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, únava, halucinácie, bolesť hlavy, hyperkinéza, hypotenzia, zvýšená chuť k jedlu (nekontrolované prejedanie sa, hyperfágia), nespavosť, poruchy libida, nauzea, periférny edém, paranoja; patologické hráčstvo, hypersexualita a iné neobvyklé správanie; ospanlivosť, zvýšenie telesnej hmotnosti, náhle nutkanie na spanie, svrbenie a vyrážka a iná hypersenzitivita.
Z analýzy združených, placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1923 pacientov užívajúcich SIFROL a 1354 pacientov užívajúcich placebo boli nežiaduce účinky často hlásené u obidvoch skupín. 63% pacientov užívajúcich SIFROL a 52% pacientov užívajúcich placebo hlásili aspoň jeden nežiaduci účinok.
Tabuľky 1 a 2 zobrazujú frekvenciu výskytu nežiaducich účinkov lieku z placebom kontrolovaných klinických štúdií u Parkinsonovej choroby a u syndrómu nepokojných nôh. Nežiaduce účinky lieku uvedené v týchto tabuľkách sú tie, ktoré sa objavili u 0,1% alebo u viacerých pacientov liečených SIFROLOM a boli hlásené signifikantne častejšie u pacientov užívajúcich SIFROL než u pacientov užívajúcich placebo alebo ak udalosť bola posúdená ako klinický relevantná. Akokoľvek, väčšina nežiaducich účinkov lieku bola mierna až stredná, zvyčajne sa začali na začiatku liečby a väčšinou mali tendenciu počas pokračovania liečby vymiznúť.
V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa výskytu (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (? 1/10); časté (?
1/100, < 1/10); menej časté (? 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000).
Najčastejšie hlásené (? 5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou boli častejšie pri liečbe SIFROLOM ako pri liečbe placebom hlásené nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závrat, ospanlivosť, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt ospanlivosti sa zvyšuje pri
dávkach vyšších ako 1,5 mg/deň (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je SIFROL titrovaný príliš rýchlo.
Tabuľka 1: Parkinsonova choroba
Systém orgánovej klasifikácieNežiaduci účinokPsychiatrické poruchy a ochoreniaČastéabnormálne sny, zmätenosť, halucinácie, nespavosťMenej častébludy, poruchy libida, paranojaNeznámeabnormáne správanie, hypersexualita, zvýšená chuť do jedla, patologické hráčstvoPoruchy nervového systémuVeľmi častézávraty, dyskinéza, somnolenciaČastébolesť hlavyMenej častéhyperkinéza, epizódy náhleho spánkuCievne poruchyVeľmi častéhypotenziaPoruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktuVeľmi časténauzeaČastézápchaPoruchy kože a podkožného tkanivaMenej častéprecitlivenosť, svrbenie, exantémCelkové ochorenia a reakcie v mieste podaniaČastéúnava, periférny opuchAbnormálne laborátórne a funkčné vyšetreniaMenej časténárast telesnej hmotnosti
Najčastejšie hlásené (? 5%) nežiaduce účinky u pacientov so syndrómom nepokojných nôh liečených
SIFROLOM boli nauzea, bolesť hlavy, závraty a únava. Nauzea a únava boli častejšie hlásené u žien liečených so SIFROLOM (20,8% , respektíve 10,5%) v porovnaní s mužmi (6,7% respektíve 7,3%).
Tabuľka 2: Syndrómom nepokojných nôh
Systém orgánovej klasifikácieNežiaduci účinokPsychiatrické poruchy a ochoreniaČastéabnormálne sny, nespavosťMenej častézmätenosť, halucinácie, poruchy libidaNeznámeabnormáne správanie, bludy, hypersexualita, zvýšená chuť
do jedla, paranoja, patologické hráčstvoPoruchy nervového systémuČastézávraty, bolesť hlavy, ospanlivosťMenej častéepizódy náhleho spánkuNeznámedyskineza, hyperkinezaCievne poruchyMenej častéhypotenziaPoruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktuVeľmi časténauzeaČastézápchaPoruchy kože a podkožného tkanivaMenej častéprecitlivenosť, svrbenie, exantémCelkové ochorenia a reakcie v mieste podaniaČastéúnavaMenej častéperiférny opuchAbnormálne laborátórne a funkčné vyšetreniaMenej časténárast telesnej hmotnosti
SIFROL sa spája s ospanlivosťou (8,6%) a v zvláštnych prípadoch sa spája s nadmernou ospanlivosťou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (0,1%). Pozri tiež časť 4.4.
SIFROL sa môže spájať s poruchami libida (zvýšenie (0,1%) alebo zníženie (0,4%)).
Bolo zaznamenané, že pacienti liečení dopamínovými agonistami vrátane SIFROLU pre Parkinsonovu chorobu, hlavne pri vysokých dávkach, preukazovali znaky patologického hráčstva, zvýšeného libida
a hypersexuality, ktoré sú vo všeobecnosti reverzibilné po znížení dávky alebo prerušení liečby. Pozri
časť 4.4.
4.9 Predávkovanie
So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce účinky môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistami. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: agonisti dopamínu, ATC kód N04BC05
Pramipexol je dopamínový agonista, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom. Má plnú vnútornú aktivitu. Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.
Mechanizmus účinku pramipexolu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh je neznámy. Neurofarmakologické dôkazy naznačujú zapojenie sa primárneho dopaminergného systému. U zdravých dobrovoľníkov sa sledovalo zníženie sekrécie prolaktínu v závislosti od dávky.
Klinické štúdie Parkinsonovej choroby
U pacientov užívajúcich SIFROL sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby.
Kontrolované klinické štúdie zahrňovali približne 2 100 pacientov v štádiu I – IV podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich bolo približne 900 pacientov v pokročilejších štádiách, ktorí užívali súčasne levodopu a mali motorické komplikácie.
Pri ranej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bola účinnosť SIFROLU v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaná na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií
a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa
u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.
Klinické štúdie syndrómu nepokojných nôh
Účinnosť SIFROLU bola hodnotená v štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách
s približne 1000 pacientmi so stredne ťažkým až závažným idiopatickým syndrómom
nepokojných nôh. Účinnosť bola demonštrovaná v kontrolovaných štúdiách u pacientov liečených najviac 12 týždňov. Zachovanie účinku nebolo dostatočne testované.
Keď boli stanovené výsledky primárnej účinnosti znamenalo to zmenu pre základ v Hodnotiacej škále syndrómu nepokojných nôh (IRLS) a Clinical Glogal Impression-Improvement (CGI-I). Obidva primárne body štatisticky významných odlišností boli pozorované pre pramipexol dávkovaciu skupinu
0,25 mg, 0,5 mg a 0,75 mg v porovnaní s placebom. Po 12 týždňoch liečby základ IRLS výsledku sa zlepšil z 23,5 na 14,1 bodov pre placebo a z 23,4 na 9,4 bodov pre pramipexol (kombinované dávky). Dosiahnutý priemer odlišností bol -4,3 bodov (CI 95% -6,4; -2,1 bodov, p-hodnota <0,0001). Hodnoty CGI-I respondenta (zlepšenie, veľké zlepšenie) boli 51,2% a 72,0% pre placebo a pramipexol jednotlivo (odlišnosť 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). Účinnosť bola zaznamenaná už pri
dávke 0,088 mg bázy (0.125 mg soli) denne po prvom týždni liečby.
V placebom kontrolovaných polysomnografických štúdiách v priebehu 3 týždňov SIFROL významne redukoval počet periodickej činnosti nôh počas spánku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pramipexol sa po perorálnom podaní absorbuje rýchlo a úplne. Absolútna biologická dostupnosť je vyššia ako 90% a maximálne plazmatické koncentrácie sa objavujú po 1 až 3 hodinách.
Súčasné podanie s jedlom neznižovalo množstvo absorbovaného pramipexolu, ale znižovalo rýchlosť absorpcie. Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientami.
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400 l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas (t?/2) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku svojho zvýšeného farmakodynamického účinku.
U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej frekvencie. Sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.
U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.
Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
manitol, kukuričný škrob,
bezvodý koloidný oxid kremičitý, povidón K 25,
magnéziumstearát.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10 tabliet v alumíniovom pretlačovacom páse.
Papierová skladačka obsahuje 3 alebo 10 pretlačovacích pásov (30 alebo 100 tabliet). Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/97/050/005-006
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 14 Október 1997
Dátum predĺženia registrácie: 14 Október 2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
1. NÁZOV LIEKU
SIFROL 1,1 mg tablety
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
SIFROL 1,1 mg tablety obsahujú 1,1 mg bázy pramipexolu (čo zodpovedá 1,5 mg monohydrát pramipexoliumdichloridu).
Poznámka:
Dávky pramipexolu publikované v literatúre sa vzťahujú na formu soli.
Preto sa dávkovanie udáva ako pramipexolová báza, ako aj soľ pramipexolu (v zátvorkach). Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1.
3. LIEKOVÁ FORMA
Tableta
Všetky tablety sú biele a majú vyrazený kód.
Sila (mg soli)Vzhľad0,125ploché, okrúhle, priemer 6 mm, bez deliacej ryhy0,25ploché, oválne, rozmer 7,86 x 5,63 mm, deliace ryhy na oboch stranách0,5ploché, oválne, rozmer 10,59 x 7,59 mm, deliace ryhy na oboch stranách1,0ploché, okrúhle, priemer 9 mm, deliace ryhy na oboch stranách1,5ploché, okrúhle, priemer 11 mm, deliace ryhy na oboch stranách
Všetky tablety sa dajú rozdeliť na dve rovnaké polovice (s výnimkou tablety 0,088/0,125 mg).
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
SIFROL je určený na liečbu znakov a symptómov idiopatickej Parkinsonovej choroby, samotný (bez levodopy) alebo v kombinácii s levodopou, t.j. počas priebehu choroby k neskorým štádiám, keď účinok levodopy slabne alebo sa stáva nepravidelný a objavujú sa výkyvy liečebného efektu (dosiahnutie hornej hranice dávky alebo striedanie stavov „on-off“).
SIFROL je určený na symptomatickú liečbu stredne ťažkého až ťažkého idiopatického syndrómu nepokojných nôh v dávkach do 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) (pozri časť 4.2).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Parkinsonova choroba
Tablety sa užívajú perorálne, zapíjajú sa vodou, môžu sa užívať s jedlom alebo bez neho. Denná dávka
sa podáva rozdelená na tri rovnaké časti.
Začiatok liečby:
Dávka sa má zvyšovať postupne, každých 5 – 7 dní, so začiatočnou dávkou 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne. Potrebná dávka sa má titrovať tak, aby došlo k maximálnemu liečebnému efektu pri najnižšej možnej miere vzniku nežiaducich účinkov.
Vzostupne – dávkovacia schéma SIFROLUTýždeňDávka
(mg bázy)Celková denná dávka
(mg bázy)Dávka
(mg soli)Celková denná
dávka (mg soli)13 x 0,0880,2643 x 0,1250,37523 x 0,180,543 x 0,250,7533 x 0,351,13 x 0,51,50
Ak je potrebné ďalšie zvyšovanie dennej dávky, má sa zvyšovať po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) v
týždňových intervaloch až do maximálnej dennej dávky 3,3 mg bázy (4,5 mg soli).
Treba však poznamenať, že pri dávkach vyšších ako 1,5 mg/deň sa zvyšuje výskyt somnolencie (pozri
časť 4.8).
Udržiavacia liečba:
Individuálna dávka má byť v rozmedzí od 0,264 mg bázy (0,375 mg soli) do maximálne 3,3 mg bázy (4,5 mg soli) denne. Pri zvyšovaní dávky v troch úvodných štúdiách sa účinnosť pozorovala po dosiahnutí dennej dávky 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Ďalšia úprava dávkovania by mala byť založená na klinickej reakcii a na výskyte nežiaducich účinkov. V klinických štúdiách približne 5% pacientov bolo liečených dávkami menšími než 1,1 mg bázy (1,5 mg soli). Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe môžu byť dávky vyššie ako 1,1 mg bázy (1,5 mg soli) denne užitočné pre pacientov, kde sa predpokladá redukcia dávok levodopy. Odporúča sa, aby sa dávkovanie levodopy znižovalo tak počas zvyšovania dávky, ako aj pri udržiavacej liečbe SIFROLOM v závislosti od reakcie jednotlivých pacientov.
Prerušenie liečby:
Náhle prerušenie dopamínovej terapie môže viesť k rozvoju neuroleptického malígneho syndrómu. Preto sa má postupne znižovať dávka pramipexolu po 0,54 mg bázy (0,75 mg soli) denne do dosiahnutia dennej dávky zredukovanej na 0,54 mg bázy (0,75 mg soli). Potom sa dávka znižuje po
0,264 mg bázy (0,375 mg soli) denne (pozri časť 4.4).
Dávkovanie u pacientov s poškodením obličiek:
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. Pre začiatok liečby sa navrhuje nasledovná schéma dávkovania:
U pacientov s klírensom kreatinínu nad 50 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.
U pacientov s hodnotami klírensu kreatinínu medzi 20 a 50 ml/min sa má počiatočná denná dávka SIFROLU podávať rozdelená na dve časti, najprv 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) dvakrát denne (0,176 mg bázy/0,25 mg soli denne).
Pacientom s klírensom kreatinínu nižším ako 20 ml/min sa denná dávka SIFROLU má podávať
jednorazovo v dávke začínajúcej od 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) denne.
Ak sa počas udržiavacej terapie znížia funkcie obličiek, denná dávka SIFROLU sa má znížiť percentuálne v rovnakom rozsahu, ako sa znížil klírens kreatinínu, t.j. ak sa klírens kreatinínu znížil o 30%, potom redukujte dennú dávku SIFROLU o 30%. Ak je klírens kreatinínu medzi 20 a 50
ml/min, denná dávka môže byť rozdelená na dve časti, a ak je klírens kreatinínu nižší ako 20 ml/min, denná dávka sa podáva jednorazovo.
Dávkovanie u pacientov s poškodením pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene pravdepodobne nie je nevyhnutná , pretože približne
90% absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami. Možný vplyv insuficiencie pečene na farmakokinetiku SIFROLU sa však neskúmal.
Syndróm nepokojných nôh
Tablety sa užívajú perorálne, zapíjajú sa vodou, môžu sa užívať s jedlom alebo bez neho.
Odporúčaná začiatočná dávka SIFROLU je 0,088 mg bázy (0,125 mg soli) jedenkrát denne 2-3 hodiny pred spaním. Pre pacientov vyžadujúcich dodatočné uvoľnenie symptómov, môže byť dávka zvyšovaná každých 4-7 dní až po maximum 0,54 bázy (0,75 soli) na deň (ako je ukázané v tabuľke nižšie).
Dávkovacia schéma SIFROLUTitračný krokJedenkrát denne
Večerná dávka
(mg bázy)Jedenkrát denne
Večerná dávka
(mg soli)10,0880,1252*0,180,253*0,350,504*0,540,75* ak je potreba
Keďže dlhodobá účinnosť SIFROLU v liečbe syndrómu nepokojných nôh nebola dostatočne
testovaná, odpoveď pacienta musí byť zhodnotená po 3 mesiacoch liečby a potreba pokračovania liečby musí byť znovu prehodnotená. Ak je liečba prerušená na viac ako pár dní musí byť re- iniciovaná podľa schválených titračných dávok uvedených vyššie.
Prerušenie liečby
Pokiaľ denná dávka na liečbu syndrómu nepokojných nôh neprekročí 0,54 mg bázy (0,75 mg soli), môže byť liečba SIFROLOM prerušená bez postupného znižovania dávky. Návrat symptómov (zhoršenie symptómov po náhlom prerušení liečby) nemôže byť vylúčený.
Dávkovanie u pacientov s poškodením obličiek
Vylučovanie pramipexolu závisí od funkcie obličiek. U pacientov s klírensom kreatinínu nad
20 ml/min sa nevyžaduje zníženie dennej dávky.
U hemodialyzovaných pacientov alebo u pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek používanie SIFROLU nebolo skúmané.
Dávkovanie u pacientov s poškodením pečene
Úprava dávky u pacientov so zlyhaním pečene nie je nevyhnutná, pretože približne 90%
absorbovaného liečiva sa vylučuje obličkami.
Dávkovanie u detí a mladistvých
SIFROL sa neodporúča používať u detí a mladších ako 18 rokov kvôli chýbajúcim údajom o bezpečnosti a účinnosti .
4.3 Kontraindikácie
Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Pri predpisovaní tabliet SIFROL pacientom s Parkinsonovou chorobou a s poškodením obličiek sa odporúča znížené dávkovanie podľa časti 4.2.
Pri liečbe dopamínovými agonistami a levodopou sú známym nežiaducim účinkom halucinácie. Pacienti majú byť informovaní, že sa môžu objaviť (prevažne vizuálne) halucinácie.
Pri pokročilej Parkinsonovej chorobe sa pri kombinácii s levodopou môže počas začiatočnej titrácie dávky SIFROLU objaviť dyskinéza. Ak sa objaví, dávka levodopy sa má znížiť.
SIFROL bol spájaný so somnolenciou a epizódami náhleho spánku, najmä u pacientov s
Parkinsonovou chorobou. Menej často bol zaznamenaný náhly spánok počas bežných denných aktivít,
niekedy bez toho, aby si to pacient uvedomil alebo pocítil varovné príznaky. Pacienti musia byť informovaní a má sa im odporučiť zvýšená opatrnosť pri vedení vozidiel a obsluhe strojov počas liečby SIFROLOM. Pacienti, u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo náhly spánok, sa musia zdržať vedenia vozidla alebo obsluhy strojov. Okrem toho sa môže zvážiť zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Kvôli možným vedľajším účinkom sa má odporučiť zvýšená obozretnosť, najmä
keď pacienti užívajú v kombinácii s pramipexolom ďalšie sedatívne lieky alebo alkohol (pozri časť 4.7
a 4.8).
Patologické hráčstvo, zvýšené libido a hypersexualita sa zaznamenali u pacientov s Parkinsonovou chorobou, ktorí boli liečení dopamínovými agonistami vrátane SIFROLU. Naviac, pacienti
a ošetrujúci personál si majú uvedomiť skutočnosť, že sa môžu vyskytnúť zmeny v správaní. Má sa zvážiť redukcia dávky/postupné vysadenie lieku.
Pacienti s psychotickými poruchami majú byť liečení agonistami dopamínu len vtedy, ak očakávaný prínos prevýši riziko.
Je nutné sa vyvarovať súčasného podávania pramipexolu a antipsychotických liekov (pozri časť 4.5). Odporúča sa pravidelné oftalmologické sledovanie v pravidelných intervaloch alebo v prípade výskytu
poruchy zraku.
V prípade závažného kardiovaskulárneho ochorenia má byť zvýšená starostlivosť. Odporúča sa sledovať krvný tlak, najmä na začiatku liečby, vzhľadom na všeobecné riziko posturálnej hypotenzie spojenej s dopaminergnou liečbou.
Po náhlom ukončení dopaminergnej terapie boli hlásené príznaky naznačujúce neuroleptický malígny syndróm (pozri časť 4.2).
Hlásenia v literatúre naznačujú, že liečba syndrómu nepokojných nôh s dopamínergnými liekmi môže viesť k augmentácii.Augmentácia hovorí o skoršom začiatku príznakov večer (alebo aj poobede), zvýšeniu príznakov a rozšíreniu sa príznakov aj na iné končatiny. Kontrolované štúdie so
SIFROLOM u pacientov so syndrómom nepokojných nôh všeobecne nemali dostatočnú dĺžku
trvania aby adekvátne zachytili fenomén augmentácie. Frekvencia augmentácie po dlhšom používaní SIFROLU a vhodný management týchto príhod neboli zhodnotené v kontrolovaných klinických štúdiách.
4.5 Liekové a iné interakcie
U ľudí je pozorovaná malá biotransformácia a veľmi nízka (< 20%) väzba pramipexolu na plazmatické bielkoviny. Preto je interakcia s inými liekmi pôsobiacimi na väzbu na plazmatické bielkoviny alebo na vylučovanie biotransformáciou nepravdepodobná. Pretože anticholínergiká sa vylučujú prevažne biotransformáciou, možnosť interakcie je obmedzená, hoci sa interakcia s anticholínergikami neskúmala. Neexistujú farmakokinetické interakcie so selegilínom ani levodopou.
Cimetidín znižuje renálny klírens pramipexolu približne o 34%, pravdepodobne inhibíciou katiónového vylučovacieho transportného systému renálnych tubulov. Preto lieky, ktoré sú inhibítory tohoto aktívneho renálneho vylučovania alebo sa vylučujú touto cestou, ako sú cimetidín alebo amantadín, môžu vzájomne reagovať s pramipexolom, čo má za následok zníženie klírensu jedného alebo oboch liekov. Ak sa tieto lieky podávajú súčasne so SIFROLOM, má sa zvážiť zníženie dávky pramipexolu.
Ak sa SIFROL podáva v kombinácii s levodopou, odporúča sa pri zvyšovaní dávky SIFROLU
zníženie dávky levodopy a dávkovanie ďalších antiparkinsoník sa má udržiavať konštantné.
Kvôli možným vedľajším účinkom sa vyžaduje opatrnosť u pacientov užívajúcich iné sedatívne lieky alebo alkohol v kombinácii s pramipexolom.
Treba sa vyhýbať súčasnému podávaniu antipsychotík s pramipexolom (pozri časť 4.4) napr. ak je možné očakávať antagonistický učinok.
4.6 Gravidita a laktácia
U ľudí sa nepozoroval vplyv na priebeh gravidity a laktácie. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri toxických dávkach podaných gravidnej samici (pozri časť 5.3). SIFROL sa nemá používať počas gravidity, len ak je to výslovne nevyhnutné, t.j. ak možný prínos preváži možné riziko na plod.
Pretože liečba SIFROLOM inhibuje vylučovanie prolaktínu u ľudí, možno očakávať aj inhibíciu laktácie.
Vylučovanie SIFROLU do materského mlieka u žien sa neskúmalo. U potkanov bola koncentrácia rádioaktívne označeného liečiva vyššia v materskom mlieku ako v plazme.
Pre chýbajúce údaje u ľudí sa SIFROL, nemá užívať počas dojčenia. Ak je však jeho užívanie nevyhnuté, dojčenie sa má prerušiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
SIFROL môže mať veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Môžu sa objaviť halucinácie alebo somnolencia.
Pacienti liečení SIFROLOM a u ktorých sa vyskytla somnolencia a/alebo epizódy náhleho spánku, musia byť informovaní, že nemajú viesť vozidlo alebo sa zaoberať činnosťami, kde by im nedostatok pozornosti mohol priniesť riziko vážneho zranenia alebo smrti (napr. obsluhovanie strojov), kým nebudú vedieť zvládať rekurentné epizódy a somnolenciu (pozri aj časti 4.4, 4.5 a 4.8).
4.8 Nežiaduce účinky
Pri užívaní SIFROLU sa predpokladajú nasledovné nežiaduce účinky: neobvyklé sny, stav zmätenosti, zápcha, ilúzie, závraty, dyskinéza, únava, halucinácie, bolesť hlavy, hyperkinéza, hypotenzia, zvýšená chuť k jedlu (nekontrolované prejedanie sa, hyperfágia), nespavosť, poruchy libida, nauzea, periférny edém, paranoja; patologické hráčstvo, hypersexualita a iné neobvyklé správanie; ospanlivosť, zvýšenie telesnej hmotnosti, náhle nutkanie na spanie, svrbenie a vyrážka a iná hypersenzitivita.
Z analýzy združených, placebom kontrolovaných štúdií vyplýva, že pri porovnaní celkovo 1923 pacientov užívajúcich SIFROL a 1354 pacientov užívajúcich placebo boli nežiaduce účinky často hlásené u obidvoch skupín. 63% pacientov užívajúcich SIFROL a 52% pacientov užívajúcich placebo hlásili aspoň jeden nežiaduci účinok.
Tabuľky 1 a 2 zobrazujú frekvenciu výskytu nežiaducich účinkov lieku z placebom kontrolovaných klinických štúdií u Parkinsonovej choroby a u syndrómu nepokojných nôh. Nežiaduce účinky lieku uvedené v týchto tabuľkách sú tie, ktoré sa objavili u 0,1% alebo u viacerých pacientov liečených SIFROLOM a boli hlásené signifikantne častejšie u pacientov užívajúcich SIFROL než u pacientov užívajúcich placebo alebo ak udalosť bola posúdená ako klinický relevantná. Akokoľvek, väčšina nežiaducich účinkov lieku bola mierna až stredná, zvyčajne sa začali na začiatku liečby a väčšinou mali tendenciu počas pokračovania liečby vymiznúť.
V systéme orgánovej klasifikácie sú nežiaduce účinky evidované podľa výskytu (počet pacientov, u ktorého sa očakáva výskyt reakcie) použitím nasledujúcich kategórií: veľmi časté (? 1/10); časté (?
1/100, < 1/10); menej časté (? 1/1 000, < 1/100); zriedkavé (? 1/10 000, < 1/1 000); veľmi zriedkavé
(< 1/10 000).
Najčastejšie hlásené (? 5%) nežiaduce účinky u pacientov s Parkinsonovou chorobou boli častejšie pri liečbe SIFROLOM ako pri liečbe placebom hlásené nauzea, dyskinéza, hypotenzia, závrat, ospanlivosť, nespavosť, zápcha, halucinácie, bolesť hlavy a únava. Výskyt ospanlivosti sa zvyšuje pri
dávkach vyšších ako 1,5 mg/deň (pozri časť 4.2). Častejším nežiaducim účinkom v kombinácii s levodopou bola dyskinéza. Na začiatku liečby sa môže objaviť hypotenzia hlavne, ak je SIFROL titrovaný príliš rýchlo.
Tabuľka 1: Parkinsonova choroba
Systém orgánovej klasifikácieNežiaduci účinokPsychiatrické poruchy a ochoreniaČastéabnormálne sny, zmätenosť, halucinácie, nespavosťMenej častébludy, poruchy libida, paranojaNeznámeabnormáne správanie, hypersexualita, zvýšená chuť do jedla, patologické hráčstvoPoruchy nervového systémuVeľmi častézávraty, dyskinéza, somnolenciaČastébolesť hlavyMenej častéhyperkinéza, epizódy náhleho spánkuCievne poruchyVeľmi častéhypotenziaPoruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktuVeľmi časténauzeaČastézápchaPoruchy kože a podkožného tkanivaMenej častéprecitlivenosť, svrbenie, exantémCelkové ochorenia a reakcie v mieste podaniaČastéúnava, periférny opuchAbnormálne laborátórne a funkčné vyšetreniaMenej časténárast telesnej hmotnosti
Najčastejšie hlásené (? 5%) nežiaduce účinky u pacientov so syndrómom nepokojných nôh liečených
SIFROLOM boli nauzea, bolesť hlavy, závraty a únava. Nauzea a únava boli častejšie hlásené u žien liečených so SIFROLOM (20,8% , respektíve 10,5%) v porovnaní s mužmi (6,7% respektíve 7,3%).
Tabuľka 2: Syndrómom nepokojných nôh
Systém orgánovej klasifikácieNežiaduci účinokPsychiatrické poruchy a ochoreniaČastéabnormálne sny, nespavosťMenej častézmätenosť, halucinácie, poruchy libidaNeznámeabnormáne správanie, bludy, hypersexualita, zvýšená chuť
do jedla, paranoja, patologické hráčstvoPoruchy nervového systémuČastézávraty, bolesť hlavy, ospanlivosťMenej častéepizódy náhleho spánkuNeznámedyskineza, hyperkinezaCievne poruchyMenej častéhypotenziaPoruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktuVeľmi časténauzeaČastézápchaPoruchy kože a podkožného tkanivaMenej častéprecitlivenosť, svrbenie, exantémCelkové ochorenia a reakcie v mieste podaniaČastéúnavaMenej častéperiférny opuchAbnormálne laborátórne a funkčné vyšetreniaMenej časténárast telesnej hmotnosti
SIFROL sa spája s ospanlivosťou (8,6%) a v zvláštnych prípadoch sa spája s nadmernou ospanlivosťou počas dňa a s epizódami náhleho nutkania na spanie (0,1%). Pozri tiež časť 4.4.
SIFROL sa môže spájať s poruchami libida (zvýšenie (0,1%) alebo zníženie (0,4%)).
Bolo zaznamenané, že pacienti liečení dopamínovými agonistami vrátane SIFROLU pre Parkinsonovu chorobu, hlavne pri vysokých dávkach, preukazovali znaky patologického hráčstva, zvýšeného libida
a hypersexuality, ktoré sú vo všeobecnosti reverzibilné po znížení dávky alebo prerušení liečby. Pozri
časť 4.4.
4.9 Predávkovanie
So závažným predávkovaním nie sú klinické skúsenosti. Očakávané nežiaduce účinky môžu byť tie, ktoré súvisia s farmakodynamickým profilom dopamínových agonistov vrátane nauzey, vracania, hyperkinézy, halucinácií, nepokoja a hypotenzie. Nie je stanovená protilátka pre predávkovanie dopamínovými agonistami. Ak sa vyskytnú príznaky stimulácie centrálneho nervového systému, môže byť indikované podanie neuroleptík. Zvládnutie predávkovania môže vyžadovať všeobecné podporné prostriedky zahŕňajúce výplach žalúdka, intravenózne podávanie tekutín podávanie aktivovaného uhlia a monitorovanie EKG.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: agonisti dopamínu, ATC kód N04BC05
Pramipexol je dopamínový agonista, ktorý sa viaže s veľkou selektívnosťou a špecifickosťou na dopamínové receptory podtriedy D2 a má prednostnú afinitu k D3 receptorom. Má plnú vnútornú aktivitu. Pramipexol zmierňuje parkinsonovský motorický deficit stimuláciou dopamínových receptorov v striate. Pokusy na zvieratách ukázali, že pramipexol inhibuje syntézu dopamínu, jeho vylučovanie a premenu.
Mechanizmus účinku pramipexolu pri liečbe syndrómu nepokojných nôh je neznámy. Neurofarmakologické dôkazy naznačujú zapojenie sa primárneho dopaminergného systému. U zdravých dobrovoľníkov sa sledovalo zníženie sekrécie prolaktínu v závislosti od dávky.
Klinické štúdie Parkinsonovej choroby
U pacientov užívajúcich SIFROL sa zmiernili znaky a príznaky idiopatickej Parkinsonovej choroby.
Kontrolované klinické štúdie zahrnovali približne 2 100 pacientov v štádiu I – IV podľa Hoehna a Yahra. Okrem nich bolo približne 900 pacientov v pokročilejších štádiách, ktorí užívali súčasne levodopu a mali motorické komplikácie.
Pri ranej a pokročilej Parkinsonovej chorobe bol účinnosť SIFROLU v kontrolovaných klinických štúdiách udržiavaný na rovnakej úrovni po dobu približne 6 mesiacov. V otvorených pokračovacích štúdiách trvajúcich viac ako 3 roky sa nezaznamenali znaky klesajúcej účinnosti. V kontrolovanej dvojročnej dvojito zaslepenej štúdii začiatok liečby pramipexolom v porovnaní so začatím liečby levodopou výrazne oddialil nástup motorických komplikácií a znížil ich výskyt. Toto oddialenie motorických komplikácií pri pramipexole má vyrovnať vyššie zlepšenie motorických funkcií
s levodopou (merané ako stredná hodnota zmeny v UPDRS škále). Celkový výskyt halucinácií
a somnolencie bol všeobecne vyšší vo fáze zvyšovania v skupine užívajúcej pramipexol. Avšak počas udržiavacej fázy sa výrazný rozdiel nezaznamenal. Tieto skutočnosti sa majú zvážiť, keď sa
u pacientov s Parkinsonovou chorobou začína liečba pramipexolom.
Klinické štúdie syndrómu nepokojných nôh
Účinnosť SIFROLU bola hodnotená v štyroch placebom kontrolovaných klinických štúdiách
s približne 1000 pacientmi so stredne ťažkým až závažným idiopatickým syndrómom
nepokojných nôh. Účinnosť bola demonštrovaná v kontrolovaných štúdiách u pacientov liečených najviac 12 týždňov. Zachovanie účinku nebolo dostatočne stanovené.
Keď boli stanovené výsledky primárnej účinnosti znamenalo to zmenu pre základ v Hodnotiacej škále syndrómu nepokojných nôh (IRLS) a Clinical Glogal Impression-Improvement (CGI-I). Obidva primárne body štatisticky významných odlišností boli pozorované pre pramipexol dávkovaciu skupinu
0,25 mg, 0,5 mg a 0,75 mg v porovnaní s placebom. Po 12 týždňoch liečby základ IRLS výsledku sa zlepšil z 23,5 na 14,1 bodov pre placebo a z 23,4 na 9,4 bodov pre pramipexol (kombinované dávky). Dosiahnutý priemer odlišností bol -4,3 bodov (CI 95% -6,4; -2,1 bodov, p-hodnota <0,0001). Hodnoty CGI-I respondenta (zlepšenie, veľké zlepšenie) boli 51,2% a 72,0% pre placebo a pramipexol jednotlivo (odlišnosť 20% CI 95%: 8,1%; 31,8%, p<0,0005). Účinnosť bola zaznamenaná už pri
dávke 0,088 mg bázy (0.125 mg soli) denne po prvom týždni liečby.
V placebom kontrolovaných polysomnografických štúdiách v priebehu 3 týždňov SIFROL významne redukoval počet periodickej činnosti nôh počas spánku.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Pramipexol sa po perorálnom podaní absorbuje rýchlo a úplne. Absolútna biologická dostupnosť je vyššia ako 90% a maximálne plazmatické koncentrácie sa objavujú po 1 až 3 hodinách.
Súčasné podanie s jedlom neznižovalo množstvo absorbovaného pramipexolu, ale znižovalo rýchlosť absorpcie. Pramipexol preukazuje lineárnu kinetiku a malú variabilitu plazmatických hladín medzi jednotlivými pacientami.
U ľudí je väzba pramipexolu na bielkoviny veľmi nízka (<20%) a distribučný objem je rozsiahly (400 l). Vysoké koncentrácie v mozgovom tkanive sa pozorovali u potkanov (približne 8-násobok koncentrácie v plazme).
Pramipexol sa u ľudí metabolizuje len v malom rozsahu.
Hlavnou cestou vylučovania je renálna exkrécia nezmeneného pramipexolu. Približne 90% 14C označenej dávky sa vylúči obličkami a menej ako 2% sa nachádzalo v stolici. Celkový klírens pramipexolu je približne 500 ml/min a renálny klírens je približne 400 ml/min. Eliminačný polčas (t?/2) kolíše od 8 hodín u mladých do 12 hodín u starších pacientov.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Štúdie toxicity po opakovanom podaní ukázali, že pramipexol má vplyv prevažne na funkcie CNS a ženského reprodukčného systému, pravdepodobne v dôsledku svojho zvýšeného farmakodynamického účinku.
U miniprasiat bolo zaznamenané zníženie diastolického i systolického tlaku a pokles tepovej frekvencie. Sklon k hypotenznému účinku sa zaznamenal u opíc.
U potkanov a králikov boli zistené možné účinky pramipexolu na reprodukčnú funkciu. Pramipexol nebol teratogénny u potkanov a králikov, ale bol embryotoxický u potkanov pri dávkach toxických pre matku. V dôsledku výberu živočíšnych druhov a obmedzenia sledovaných parametrov neboli nežiaduce účinky pramipexolu na graviditu a mužskú fertilitu plne objasnené.
Pramipexol nebol genotoxický. V štúdii karcinogenity sa u samcov potkanov rozvinula hyperplázia Leydigových buniek a adenómy, ktoré sa vysvetľujú inhibičným účinkom pramipexolu na prolaktín. Tento nález nie je klinicky relevantný pre človeka. Rovnaká štúdia tiež preukázala, že pri dávkach pramipexolu 2 mg/kg (vo forme soli) a vyšších sa u albínskych potkanov pozorovala degenerácia sietnice. Tento posledný nález sa však nepozoroval u pigmentovaných potkanov, ako ani pri dvojročnej štúdii karcinogenity u albínskych myší či iných sledovaných živočíšnych druhov.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
manitol, kukuričný škrob,
bezvodý koloidný oxid kremičitý, povidón K 25,
magnéziumstearát.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 30°C. Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
10 tabliet v alumíniovom pretlačovacom páse.
Papierová skladačka obsahuje 3 alebo 10 pretlačovacích pásov (30 alebo 100 tabliet). Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu
Žiadne zvláštne požiadavky
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Boehringer Ingelheim International GmbH D-55216 Ingelheim nad Rýnom
Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU 1/97/050/009-010
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 14 Október 1997
Dátum predĺženia registrácie: 14 Október 2007
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU