89" valign="top">
2,0 % **
1,4 %
1,1 %
0,9 %
0,7 %
* Úplne donosení novorodenci. MAC pre nedonosených novorodencov sa nestanovila.
** V skupine detských pacientov medzi 1 -< 3 rokmi bola použitá zmes 60 % N2O/40 % O2.
|
Ukončenie anestézie
Prebúdzanie z anestézie po použití Sevoranu je zvyčajne krátke. Pacienti preto môžu vyžadovať skorú pooperačnú analgéziu.
4.3 Kontraindikácie
Sevorane sa nesmie používať u pacientov so známou precitlivenosťou na sevofluran alebo na iné halogénované anestetiká. Sevorane je tiež kontraindikovaný u pacientov so známou alebo suspektnou genetickou predispozíciou na malígnu hypertermiu.
4.4 Špeciálne upozornenia
Sevorane môžu podávať iba osoby kvalifikované na podávanie celkových anestetík. Musí sa zabezpečiť okamžitá dostupnosť prostriedkov na udržanie priechodnosti dýchacích ciest, umelú pľúcnu ventiláciu, podávanie kyslíka a resuscitáciu obehu.
Keďže hĺbka anestézie sa môže zmeniť ľahko a rýchle, sevofluran sa musí podávať iba odparovačom špecificky kalibrovaným na podávanie sevofluranu. Hypotenzia a útlm dýchania sa zvyšujú s prehlbovaním anestézie.
Malígna hypertermia
U predisponovaných jedincov môžu silné inhalačné anestetiká, vrátane sevofluranu, vyvolať hypermetabolický stav kostrového svalstva, ktorý vedie k vysokej spotrebe kyslíka a klinickému syndrómu malígnej hypertermie.
V klinických skúškach bol hlásený jeden prípad malígnej hypertermie. Klinický syndróm signalizuje zvýšené množstvo CO2 v krvi a môže zahŕňať svalovú stuhnutosť, tachykardiu, tachypnoe, cyanózu, arytmiu a/alebo nestabilný tlak krvi. Niektoré z týchto nešpecifických príznakov sa môžu vyskytnúť tiež počas ľahkej anestézie, akútnej hypoxie, hyperkapnie a hypovolémie.
Liečba malígnej hypertermie zahŕňa zastavenie podávania vyvolávajúceho lieku, intravenózne podanie dantrolenu sodného a podávanie podpornej liečby. Neskôr môže prísť k zlyhaniu obličiek a preto, pokiaľ je to možné, je potrebné sledovať a udržiavať diurézu.
Pri použití inhalačných anestetík sa ojedinele zvýšili hladiny sérového draslíka, čo viedlo k srdcovým arytmiám a smrti u pediatrických pacientov v pooperačnom období. Zdá sa, že pacienti s latentým ako aj so zjavným neuromuskulárnym ochorením, najmä s Duchennenovou muskulárnou dystrofiou, sú najviac ohrození. S väčšinou týchto prípadov, ale nie so všetkými, sa spájalo súčasné podanie sukcinylcholínu.
U týchto pacientov sa tiež signifikantne zvýšili hladiny sérovej kreatinínkinázy a v niektorých prípadoch sa zmenilo zloženie moču, keď sa vyskytla myoglobinúria. Napriek podobnosti s malígnou hypertermiou sa
u žiadneho z týchto pacientov neobjavili znaky alebo príznaky svalovej stuhnutosti alebo hypermetabolický stav. Odporúča sa včasná a agresívna intervenčná liečba hyperkaliémie a rezistentných arytmií, ako aj
následné pátranie po skrytom neuromuskulárnom ochorení.
Počas vedenia anestézie spôsobuje zvyšovanie koncentrácie sevofluranu pokles tlaku krvi, ktorý je závislý od dávky. Nadmerný pokles tlaku krvi môže súvisieť s hĺbkou anestézie. Tlak krvi sa môže v takýchto prípadoch upraviť znížením koncentrácie vdychovaného sevofluranu.
Ako pri všetkých anestetikách, u pacientov s ochorením koronárnych tepien je potrebné udržiavať
hemodynamickú stabilitu, aby sa zabránilo ischémii myokardu.
Zotavenie z celkovej anestézie treba pozorne posúdiť predtým, ako sú pacienti prepustení z anestéziologickej jednotky.
Neurochirurgia
U pacientov s rizikom zvýšenia intrakraniálneho tlaku (ICP) sa má Sevorane používať opatrne a musia sa použiť postupy, ktoré znižujú intrakraniálnu hypertenziu, také ako hyperventilácia.
Poškodenie obličiek
Keďže sa študoval iba malý počet pacientov so zlyhaním obličiek (bazálny sérový kreatinín > 130 μmol/l), bezpečnosť podávania Sevoranu tejto skupine pacientov nebola dostatočne preukázaná. Preto sa má sevofluran používať u tejto skupiny pacientov s opatrnosťou.
V niektorých štúdiách na potkanoch bola u zvierat, vystavených vyšším množstvám zlúčeniny A ako je používané v klinickej praxi, pozorovaná nefrotoxicita. Mechanizmus tejto renálnej toxicity nie je známy a jeho význam pre človeka nebol dokázaný (pozri časť 5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti).
Výmena vyschnutých absorbentov CO2
Hlásili sa zriedkavé prípady extrémneho tepla, dymu a/alebo spontánneho požiaru v anestetickom zariadení,
ak sa pri podávaní sevofluranu použili vyschnuté absorbenty CO2, najmä absorbenty obsahujúce hydroxid draselný (napr. Baralyme). Nezvyčajne oneskorený nárast alebo neočakávaný pokles koncentrácie vdychovaného sevofluranu v porovnaní s nastavením odparovača môže byť spojený s nadmerným zahrievaním nádoby s absorbentom CO2.
K exotermickej reakcii, ktorá zosilňuje degradáciu sevofluranu a tvorbu rozkladných produktov (pozri časť 6.2
Inkompatibility), môže dôjsť pri vysychaní absorbenta CO2, napríklad po predĺženom prietoku suchého plynu cez nádobu s absorbentom CO2. V experimentálnych podmienkach pri použití vyschnutého absorbenta CO2 a maximálnej koncentrácie sevofluranu (8 %) v predĺženom čase (viac ako 2 hodiny) sa pozorovali v respiračnom okruhu rozkladné produkty sevofluranu (metanol, formaldehyd, kysličník uhoľnatý, zlúčenina A, B, C a D). Koncentrácie formaldehydu v respiračnom okruhu (pri použití absorbenta obsahujúceho hydroxid sodný) boli zhodné s koncentráciami, o ktorých je známe, že môžu spôsobiť mierne respiračné podráždenie. Klinický význam rozkladných produktov, pozorovaných pri týchto extrémnych podmienkach, nie je známy.
Ak má lekár podozrenie, že absorbent CO2 môže byť vyschnutý, má zaistiť jeho výmenu ešte pred podaním sevofluranu. Sfarbenie indikátora sa pri väčšine absorbentov CO2 v dôsledku ich vyschnutia nemusí nevyhnutne zmeniť. Preto neprítomnosť výraznej zmeny sfarbenia indikátora nemusí potvrdzovať adekvátne navlhčenie absorbenta. Absorbenty CO2 sa majú pravidelne vymieňať bez ohľadu na sfarbenie indikátora.
4.5 Liekové a iné interakcie
Sevorane je bezpečný a účinný, keď sa podáva súbežne s rôznymi liekmi bežne používanými pri operačných výkonoch, ako sú lieky s účinkom na centrálny nervový systém a na autonómny nervový systém, relaxanciá hladkých svalov, antiinfekčné lieky vrátane aminoglykozidov, hormóny a ich syntetické substituenty, krvné deriváty a kardiovaskulárne lieky vrátane epinefrínu.
Barbituráty
Podávanie Sevoranu je kompatibilné s barbiturátmi, ktoré sa bežne používajú v chirurgickej praxi.
Benzodiazepíny a opioidy
Predpokladá sa, že benzodiazepíny a opioidy znížia MAC sevofluranu rovnakým spôsobom ako pri iných inhalačných anestetikách. Podávanie Sevoranu je kompatibilné s benzodiazepínmi a opioidmi, ktoré sa bežne používajú v chirurgickej praxi.
Oxid dusný
Podobne ako pri iných halogénovaných prchavých anestetikách, pridaním oxidu dusného sa hodnoty MAC sevofluranu znížia, ako je uvedené v tabuľke 1 v časti 4.2 Dávkovanie a spôsob podávania. Hodnota MAC sa zníži približne o 50 % u dospelých a o 25 % u detí.
Neuromuskulárne blokátory
Tak ako iné inhalačné anestetiká, aj Sevorane ovplyvňuje intenzitu a trvanie neuromuskulárnej blokády nedepolarizujúcimi myorelaxanciami. Keď sa použije na doplnenie anestézie zmes alfentanil-N2O, sevofluran zvyšuje neuromuskulárnu blokádu vyvolanú pankuróniom, vekuróniom a atrakuriom. Pri podávaní týchto myorelaxancií so sevofluranom je úprava ich dávkovania podobná ako pri podávaní s izofluranom. Účinok sevofluranu na sukcinylcholín a trvanie depolarizujúcej neuromuskulárnej blokády sa neštudovali.
Redukcia dávky neuromuskulárnych blokátorov počas úvodu do anestézie môže mať za následok oneskorený nástup podmienok vhodných na endotracheálnu intubáciu alebo neadekvátnu myorelaxáciu, pretože potenciácia neuromuskulárnych blokátorov je pozorovaná niekoľko minút po začiatku podávania sevofluranu.
Z nedepolarizujúcich látok sa študovali interakcie pankurónia, vekurónia a atrakuria. Ak nie sú k dispozícii špeciálne návody, potom:
(1) pri endotracheálnej intubácii neznižujte dávku nedepolarizujúcich myorelaxancií,
(2) počas vedenia anestézie sa má dávka nedepolarizujúcich myorelaxancií znížiť podobne ako pri anestézii N2O/opioidom.
Podávanie suplementárnych dávok myorelaxancií sa má riadiť odpoveďou na nervovú stimuláciu.
4.6 Používanie v gravidite a počas laktácie
Gravidita
Nie sú k dispozícii adekvátne a dobre kontrolované štúdie u gravidných žien. Preto sa má Sevorane používať
v gravidite iba vtedy, ak je to nevyhnutné.
Pôrod
V klinickom skúšaní bola bezpečnosť Sevoranu demonštrovaná u matiek a dojčiat, ak sa použil pri anestézii počas pôrodu cisárskym rezom. Bezpečnosť Sevoranu počas pôrodných bolestí a počas vaginálneho pôrodu
nebola demonštrovaná.
Laktácia
Nie je známe, či sa sevofluran vylučuje do ľudského mlieka. Preto je pri podávaní Sevoranu dojčiacim matkám nutná opatrnosť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť motorové vozidlá a obsluhovať stroje
Aj keď k nadobudnutia vedomia po podávaní Sevoranu dôjde všeobecne v priebehu niekoľkých minút, jeho vplyv na intelektuálnu činnosť v priebehu dvoch až troch dní po anestézii sa ešte neštudoval. Ako pri iných anestetikách, niekoľko dní po anestézii môžu pretrvávať malé zmeny nálady. Pacientov je potrebné upozorniť, že vykonávanie činností, ktoré vyžadujú duševnú pozornosť, také ako vedenie motorového vozidla a obsluha nebezpečných strojov, môže byť určitý čas po celkovej anestézii ovplyvnené.
4.8 Nežiaduce účinky
Podobne ako všetky silné inhalačné anestetiká, aj Sevorane môže spôsobiť od dávky závislý kardiorespiračný útlm. Väčšina nežiaducich účinkov je mierna až stredne ťažká a prechodná. V pooperačnom období sú pozorované nauzea a vracanie, ktoré sú častým následkom chirurgického výkonu a celkovej anestézie. Môžu byť spôsobené inhalačným anestetikom, inými látkami podanými počas operácie alebo pooperačne
a odpoveďou pacienta na chirurgický zákrok.
Nežiaduce účinky pozorované počas klinického skúšania
Celkovo najčastejšie nežiaduce účinky (≥10 %) považované za pravdepodobne súvisiace s podaním
Sevoranu boli nauzea, vracanie, zhoršenie kašľa a hypotenzia.
U dospelých pacientov boli najčastejšie nežiaduce účinky (≥10 %) nauzea, vracanie a hypotenzia. U starších pacientov boli najčastejšie nežiaduce účinky (≥10 %) hypotenzia, nauzea a bradykardia.
U pediatrických pacientov boli najčastejšie nežiaduce účinky (≥10 %) vracanie, nepokoj, zhoršenie kašľa a nauzea.
Charakter, závažnosť a frekvencia nežiaducich účinkov u pacientov, ktorým bol podaný Sevorane, boli porovnateľné s nežiaducimi účinkami u pacientov, ktorým bol podaný referenčný liek.
Časté nežiaduce účinky (>1 %) považované za pravdepodobne súvisiace s podaním sevofluranu boli nauzea, vracanie, zhoršenie kašľa, hypotenzia, nepokoj, somnolencia, triaška, bradykardia, závrat, zvýšenie salivácie, respiračná porucha, hypertenzia, tachykardia, laryngospazmus a horúčka.
Môže sa vyskytnúť prechodné zvýšenie glukózy a zvýšený počet bielych krviniek, podobne ako pri použití iných anestetík.
Počas a po sevofluranovej anestézii sa môže vyskytnúť prechodné zvýšenie hladín sérového anorganického fluoridu. Koncentrácie anorganického fluoridu všeobecne dosahovali vrchol v priebehu dvoch hodín po ukončení sevofluranovej anestézie a na predoperačné hodnoty sa vrátili v priebehu 48 hodín. V klinickom skúšaní neboli zvýšené koncentrácie fluoridu spojené so zhoršením obličkovej funkcie.
Po použití Sevoranu a referenčných liekov boli hlásené jednotlivé prípady prechodných zmien výsledkov vyšetrení hepatálnej funkcie.
V klinickom skúšaní, ktoré zahŕňalo 5 560 pacientov/dobrovoľníkov, sa hlásilo 17 prípadov úmrtí (9 pri podaní sevofluranu, 8 pri podaní izofluranu). Všetky úmrtia mali buď neznámy pôvod, alebo nemali vzťah
k študovanému lieku.
Skúsenosti po zavedení lieku do klinickej praxe
Boli hlásené zriedkavé prípady pooperačnej hepatitídy. Okrem toho sa veľmi zriedkavo hlásilo hepatálne zlyhanie a nekróza pečene v spojitosti s použitím silných prchavých anestetík, vrátane sevofluranu. Avšak skutočný výskyt a vzťah sevofluranu s týmito prípadmi sa nemôže s určitosťou stanoviť.
Podobne ako pri podaní iných anestetických liekov, aj v spojitosti so Sevoranom sa hlásili:
• prípady spontánne odznievajúceho dystonického pohybu u detí, u ktorých bol použitý sevofluran na úvod do anestézie, s neurčitým vzťahom k Sevoranu;
• veľmi zriedkavé prípady záchvatu podobnej aktivity. Hlásené prípady boli krátkodobé, bez prítomnosti abnormalít počas prebúdzania z anestézie alebo v pooperačnej fáze;
• zriedkavé prípady malígnej hypertermie (pozri časti 4.3 Kontraindikácie a 4.4 Špeciálne upozornenia) a alergických reakcií, ako je exantém, urtikária, pruritus, bronchospazmus, anafylaktické a anafylaktoidné reakcie.
4.9 Predávkovanie
V prípade predávkovania sa majú vykonať nasledovné opatrenia: okamžite zastaviť podávanie Sevoranu, zaistiť priechodnosť dýchacích ciest, zahájiť asistovaná alebo kontrolovaná umelá ventilácia čistým kyslíkom a udržovať primeraná funkcia kardiovaskulárneho systému.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: celkové anestetikum
ATC kód: N01AB08
Charakteristika
Sevofluran je nehorľavé kvapalné anestetikum podávané vaporizáciou, patriace medzi halogénované étery.
Chemicky je to fluórmetyl-2,2,2-trifluór-1-(trifluórmetyl)etyléter, s relatívnou molekulovou hmotnosťou 200,05. Bod varu je 58,6 °C, parciálny tlak pár sevofluranu pri 20 °C je 157 mmHg, pri 25 °C 197 mmHg a pri 36 °C
317 mmHg. Koeficient rozpustnosti krv/plyn pri teplote 37 °C je v rozmedzí 0,63 - 0,69, voda/plyn 0,36, olivový olej/plyn 47,2 - 53,9 a mozog/plyn 1,15.
Obsah najmenej 0,03 % pridanej vody prispieva k stabilizácii Sevoranu voči pôsobeniu Lewisových kyselín z okolitého prostredia. Sevorane neobsahuje žiadne iné aditíva alebo chemické stabilizátory.
Sevofluran je číra bezfarebná kvapalina. Je miešateľný s etanolom, éterom, chloroformom a benzínom a je
ľahko rozpustný vo vode. Sevofluran je nehorľavý a nevýbušný.
U rôznych živočíšnych druhov a u človeka sevofluran účinkuje ako rýchlo pôsobiace nedráždivé anestetikum. Podávanie je spojené s hladkou rýchlou stratou vedomia počas úvodu do anestézie a rýchlym nadobudnutím vedomia po ukončení anestézie.
Úvod do anestézie sa dosiahne s minimom excitačných príznakov alebo príznakov dráždenia hornej časti dýchacieho traktu, bez dôkazov prebytočnej sekrécie v tracheobronchiálnom strome a bez stimulácie centrálneho nervového systému. V pediatrických štúdiách, v ktorých sa na úvod do anestézie použila maska, bol výskyt kašľa štatisticky signifikantne nižší so sevofluranom ako s halotánom.
Podobne ako iné silné inhalačné anestetiká, sevofluran potláča dýchaciu funkciu a znižuje tlak krvi v závislosti od dávky.
U psov aj u ľudí bol epinefrínom vyvolaný arytmogénny prah pre sevofluran porovnateľný s izofluranom
a vyšší ako s halotánom. Štúdie u psov dokázali, že sevofluran neznižuje kolaterálnu perfúziu myokardu. U pacientov s rizikom ischémie myokardu bol v klinických štúdiách výskyt ischémie myokardu a infarkt myokardu medzi sevofluranom a izofluranom porovnateľný.
Štúdie na zvieratách ukázali, že lokálny prietok krvi (hepatálny, renálny, cerebrálny) je pri podávaní sevofluranu dobre udržiavaný. V štúdiách na zvieratách (psi, králiky) ako aj v klinických štúdiách u ľudí boli zmeny v neurodynamike (intrakraniálny tlak, cerebrálny prietok krvi/rýchlosť prúdenia krvi, cerebrálna rýchlosť metabolizmu kyslíka a cerebrálny perfúzny tlak) medzi sevofluranom a izofluranom porovnateľné. Sevofluran má minimálny účinok na ICP a zachovával odpoveď na CO2.
Sevofluran neovplyvňuje koncentračnú schopnosť obličky, ani po predĺženej anestézii trvajúcej až do 9 hodín.
Minimálna alveolárna koncentrácia
Minimálna alveolárna koncentrácia (MAC) je koncentrácia, pri ktorej 50 % testovanej populácie nereaguje obranným pohybom po incízii kože. Hodnoty MAC sevofluranu u rôznych vekových skupín, pozri časť 4.2
Dávkovanie a spôsob podávania.
MAC sevofluranu v zmesi s kyslíkom u dospelých vo veku 40 rokov je 2,05 %. Ako pri iných halogénovaných anestetikách, MAC sa znižuje s vekom a s pridaním oxidu dusného.
Klinické štúdie
Účinnosť
So sevofluranom ako anestetikom pre deti a dospelých sa vykonali početné klinické štúdie. Výsledky ukázali, že sevofluran poskytuje hladký a rýchly úvod do anestézie a rýchle prebúdzanie z anestézie.
V porovnaní s referenčnými liekmi sa sevofluran spájal s rýchlejším úvodom do anestézie a s rýchlejším prebúdzaním z anestézie, čo sa týka rýchlosti nadobudnutia vedomia, reakcie na stimul a schopnosti orientácie.
Anestézia u dospelých
V štúdiách u dospelých s použitím masky sa dokázalo, že sevofluran vyvoláva hladký a rýchly úvod do anestézie.
V 3 štúdiách u ambulantných pacientov a v 25 štúdiách u hospitalizovaných pacientov zahrňujúcich 3 591 dospelých pacientov (u 2 022 sa použil sevofluran, u 1 196 sa použil izofluran, u 111 enfluran, u 262 propofol) sa dokázalo, ze sevofluran je účinný liek na vedenie anestézie.
Dokázalo sa, že sevofluran je vhodné anestetikum pri neurochirurgii, cisárskom reze, u pacientov podstupujúcich koronárnoarteriálny bypass (CABG) a u nekardiálnych pacientov s rizikom ischémie myokardu.
Anestézia u detí
V dvoch štúdiách u ambulantných a v troch štúdiách u hospitalizovaných pacientov zahrňujúcich 1 498 detí
(u 837 sa použil sevofluran, u 661 sa použil halotán) sa dokázalo, že sevofluran je účinný liek na úvod do anestézie a vedenie anestézie.
V štúdiách u detí s použitím masky pri úvode do anestézie bol indukčný čas štatisticky signifikantne kratší a výskyt kašľa bol štatisticky signifikantne nižší so sevofluranom v porovnaní s halotánom.
Bezpečnosť
V klinických štúdiách vykonaných v rôznych populáciách pacientov (deti, dospelí pacienti, starší pacienti, pacienti s renálnym poškodením, pacienti s hepatálnym poškodením, obézni pacienti, pacienti podstupujúci
kardiálny bypass, pacienti liečení aminoglykozidmi alebo metabolickými induktormi, pacienti podstupujúci
opakované operácie, pacienti podstupujúci operácie trvajúce ≥ 6 hodín) výsledky zhodnotenia laboratórnych parametrov (napr. ALT, AST, alkalická fosfatáza, celkový bilirubín, sérový kreatinín, dusík močoviny v krvi) ako aj hlásenia skúšajúcich o výskyte nežiaducich udalostí vzťahujúcich sa k hepatálnej a renálnej funkcii preukázali, že sevofluran neovplyvňuje klinicky signifikantne hepatálnu a obličkovú funkciu, ani nezhoršuje už existujúce obličkové a hepatálne poškodenie. Tieto štúdie tiež dokázali, že neboli štatisticky významné rozdiely medzi sevofluranom a referenčným liekom v pomere pacientov, ktorí mali zmeny v akomkoľvek klinickom biochemickom parametri.'
Vplyv na renálnu funkciu bol porovnateľný medzi referenčnými liekmi a sevofluranom, druhmi anestetických okruhov, rýchlosťami prietoku a pacientmi s alebo bez koncentrácie anorganického fluoridu ≥ 50μm.
V porovnávacích štúdiách bol výskyt renálnej dysfunkcie < 1 % pre sevofluran (0,17 %) aj pre referenčné lieky (0,22 % pre izofluran, halotán, enfluran, propofol). Tento celkový výskyt sa zhoduje s výskytom v celkovej chirurgickej populácii. Vo všetkých prípadoch bola pre renálnu dysfunkciu alternatívna príčina alebo zodpovedajúce vysvetlenie.
Sevofluran je účinný a dobre tolerovaný, keď sa používa ako primárny liek na vedenie anestézie u pacientov s poškodenou hepatálnou funkciou Child-Pugh trieda A a B. Sevofluran nezhoršoval už existujúce hepatálne poškodenie.
Použitie sevofluranu sa hodnotilo u pacientov s renálnym poškodením s východiskovým sérovým kreatinínom > 130 μmol/l. Na základe výskytu a rozsahu zmien v koncentráciách sérového kreatinínu sa ukázalo, že sevofluran nezhoršil obličkovú funkciu.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Rozpustnosť
Nízka rozpustnosť sevofluranu v krvi spôsobuje, že alveolárne koncentrácie sa po úvode do anestézie rýchlo zvýšia a následne po prerušení anestézie opäť rýchlo znížia. Potvrdilo sa to v klinickej štúdii, v ktorej sa
merali inspiračné a alveolárne koncentrácie (Fi a Fa). Pre sevofluran bola hodnota Fa/Fi (wash-in) po 30
minutách 0,85. Hodnota Fa/Fao (wash-out) bola po 5 minútach 0,15.
Distribúcia
Účinky sevofluranu na dislokáciu liekov zo sérových a tkanivových proteínov sa neskúmali. Dokázalo sa, že iné fluórované prchavé anestetiká in vitro dislokujú lieky zo sérových a tkanivových proteínov. Klinický význam
tohto zistenia nie je známy. Klinické štúdie nepreukázali neobvyklé účinky, ak sa sevofluran podal pacientom, ktorí užívali lieky, ktoré sú vysoko viazané a majú malý objem distribúcie (napr. fenytoín).
Metabolizmus
Rýchla pľúcna eliminácia sevofluranu minimalizuje množstvo anestetika, ktoré sa metabolizuje. U ľudí sa
< 5 % absorbovaného sevofluranu metabolizuje cytochrómom P450 2E1 za vzniku hexafluóroizopropanolu (HFIP) a súčasného uvoľnenia anorganického fluoridu a oxidu uhličitého (alebo jednouhlíkového fragmentu). HFIP sa potom rýchlo konjuguje s kyselinou glukurónovou a vylučuje ako urinárny metabolit. Nezistili sa iné metabolické dráhy sevofluranu. Sevofluran je jediným fluórovaným prchavým anestetikom, ktoré sa nemetabolizuje na kyselinu trifluóroctovú.
Fluoridový ión
Koncentrácie fluoridového iónu sú ovplyvnené trvaním anestézie, koncentráciou podaného sevofluranu a zložením plynovej zmesi použitej na anestéziu.
Defluorinácia sevofluranu nie je indukovateľná barbiturátmi.
Približne 7 % z dospelých, u ktorých sa v klinickom skúšaní hodnotili koncentrácie anorganického fluoridu, malo koncentrácie vyššie ako 50 μm; u týchto jedincov sa nepozoroval žiadny klinicky signifikantný účinok na obličkovú funkciu.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Sevofluran má nízku akútnu toxicitu u potkanov, myší, králikov, psov a opíc. Úvod do anestézie bol hladký a rýchly, bez excitačných príznakov, príznakov sťaženého dýchania alebo iných nežiaducich reakcií. Úmrtia po expozícii smrteľným koncentráciám boli spôsobené respiračnou zástavou. Expozícia nebola u laboratórnych zvierat spojená so špecifickou orgánovou toxicitou alebo vývojovou toxicitou.
U 344 potkanov Fischer bola navodená anestézia v priebehu dvoch až troch minút od začiatku expozície sevofluranu (1,4 %) až do 10 hodín. Po podaní sevofluranu sa nezistili žiadne funkčné ani morfologické poruchy.
Zlúčenina A
LD50 zlúčeniny A u potkanov Wistar bola 1 050 až 1 090 ppm pri 1-hodinovej expozícii a 400 až 420 ppm pri
3-hodinovej expozícii. V 8-týždňovej štúdii chronickej toxicity sa u potkanov vystavených hladinám 30, 60
alebo 120 ppm zlúčeniny A (24 expozícií, 3 hodiny/expozíciu) nezistil žiadny dôkaz toxicity okrem úbytku hmotnosti u samíc v posledný deň štúdie.
Potkanom Sprague-Dawley sa podávala zlúčenina A nazálnou inhaláciou v otvorenom systéme (25, 50, 100 alebo 200 ppm, t. j. 0,0025 až 0,02 % zlúčeniny A). Kontrolnej skupine sa podával vzduch. Prah, pri ktorom sa pozorovali reverzibilné zmeny v obličkových a klinických parametroch, ktoré naznačujú zmeny na obličkách (zýšenie dusíka močoviny v krvi, kreatinínu, glukózy, pomeru proteín/kreatinín a N-acetyl- glukózoamidáza/kreatinín, ktoré záviseli od dávky), bol 114 ppm zlúčeniny A. Všetky histologické lézie boli reverzibilné.
Klinický význam zlúčeniny A u človeka sa doteraz neobjasnil. V klinickej praxi boli najvyššie koncentrácie zlúčeniny A v anestetickom okruhu so Sodalime ako absorbentom CO2 15 ppm u pediatrických a 32 ppm
u dospelých pacientov. Pri použití Baralyme ako absorbenta CO2 boli koncentrácie zlúčeniny A až do 61 ppm.
Nie je známa hranica toxicity tejto zlúčeniny u ľudí.
Zlúčenina B
V klinickej praxi koncentrácie zlúčeniny B v anestetickom okruhu nepresiahli 1,5 ppm. Inhalačné vystavenie
zlúčenine B v koncentráciách až do 2 400 ppm (0,24 %) počas 3 hodín nemalo za následok nežiaduce účinky na obličkové parametre alebo tkanivovú histológiu u potkanov Wistar.
Karcinogenéza
Štúdie karcinogenézy sa nevykonali. V Amesovom teste sa nepozoroval žiadny mutagénny účinok sevofluranu a v kultúrach buniek cicavcov sevofluran nevyvolal žiadne chromozomálne aberácie.
Fertilita
Reprodukčné štúdie sa vykonali na potkanoch a králikoch v koncentráciách do 1 MAC. Nepozorovali sa dôkazy zhoršenej fertility alebo poškodenia plodu súvisiace so sevofluranom.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Zoznam pomocných látok
Žiadne.
6.2 Inkompatibility
Sevofluran je stabilný pri uchovávaní za normálnych svetelných izbových podmienok. V prítomnosti silných kyselín alebo tepla nedochádza k viditeľnej degradácii sevofluranu. Sevofluran nespôsobuje koróziu nehrdzavejúcej ocele, mosadze, hliníka, poniklovanej mosadze, pochrómovanej mosadze alebo zliatiny medi a berýlia.
Chemický rozklad sa môže vyskytnúť pri expozícii inhalačného anestetika absorbentu CO2 v anestetickom prístroji. Pri predpísanom použití s čerstvými absorbentmi je rozklad sevofluranu minimálny a rozkladné produkty sú nemerateľné alebo netoxické. Rozklad sevofluranu a následná tvorba rozkladných produktov sa zosilňujú pri zvyšovaní teploty absorbenta, vyschnutí absorbenta CO2 (najmä s obsahom hydroxidu draselného, napr. Baralyme), zvýšení koncentrácie sevofluranu a znížení prietoku čerstvého plynu. Alkalická degradácia sevofluranu je možná dvoma cestami. Prvá vyplýva z odštiepenia fluorovodíka a tvorby pentafluórizopropenylfluórmetyléteru (PIFE alebo známejší pod názvom zlúčenina A). Druhá cesta rozkladu sevofluranu sa vyskytuje iba v prítomnosti vyschnutých absorbentov CO2 a vedie k štiepeniu sevofluranu na hexafluórizopropanol (HFIP) a formaldehyd. HPIF je neúčinný, netoxický, rýchle glukuronidovaný, číry a jeho toxicita je porovnateľná so sevofluranom. Formaldehyd je prítomný pri normálnych metabolických procesoch. Pri expozícii vysoko vyschnutému absorbentu sa môže formaldehyd ďalej rozložiť na metanol a formiát. Pri vysokej teplote môže formiát prispieť k tvorbe oxidu uhoľnatého. Metanol môže metoxyláciou zlúčeniny A vytvoriť zlúčeninu B. Zo zlúčeniny B sa môžu odštiepením dalšieho fluorovodíka vytvoriť zlúčeniny C, D a E. Pri kontakte s veľmi vyschnutými absorbentmi, najmä tými, ktoré obsahujú hydroxid draselný (napr. Baralyme), môže dôjsť k tvorbe formaldehydu, metanolu, oxidu uhoľnatého, zlúčeniny A a prípadne aj niektorých jej rozkladných produktov, zlúčenín B,C a D.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
6.4 Upozornenia na podmienky a spôsob skladovania
Uchovávajte pri teplote do 25 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
6.5 Vlastnosti a zloženie obalu
Hnedá PEN (polyetylén-naftalátová) fľaša s ochranným viečkom alebo s uzáverom Quik-Fil, písomná informácia pre používateľov, papierová škatuľka.
Veľkosť balenia: 1 fľaša s objemom 250 ml.
6.6 Upozornenia na spôsob zaobchádzania s liekom
Sevorane sa má podávať pomocou kvantitatívneho odparovača, ktorý je špeciálne kalibrovaný na podávanie
Sevoranu.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Abbott Laboratories Ltd., Queenborough, Kent ME11 5EL, Veľká Británia
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
05/0302/97-S
9. DÁTUM REGISTRÁCIE/DÁTUM PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
5. jún 1997
10. DÁTUM POSLEDNEJ REVÍZIE TEXTU
August 2008