SCEMBLIX 40 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 60x40 mg (blis.PCTFE/PVC/Al)

Nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo
vyššieho1

Prerušte liečbu asciminibom až do úpravy na stupeň 1 alebo
nižší.
•  Ak sa upraví: obnovte liečbu so zníženou dávkou.
•  Ak sa neupraví: trvalo ukončite liečbu.

ANC: absolútny počet neutrofilov; ULN: horná hranica normálu
1Na základe klasifikácie závažnosti podľa National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse
  Events (NCI CTCAE) verzia 4.03.

O sobitné populácie
Starší pacienti
U pacientov vo veku 65 rokov alebo starších nie je potrebná úprava dávky.

Porucha funkcie obličiek
U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie obličiek nie je potrebná úprava
dávky (pozri časť 5.2).

Porucha funkcie pečene
U pacientov s miernou, stredne ťažkou alebo ťažkou poruchou funkcie pečene nie je potrebná úprava dávky (pozri časť 5.2).

Pediatrická populácia
Bezpečnosť a účinnosť Scemblixu u detí vo veku 0 až 18 rokov neboli stanovené. K dispozícii nie sú
žiadne údaje.

Spôsob podávania

Scemblix je určený na perorálne použitie. Filmom obalené tablety sa majú prehltnúť celé s pohárom
vody a nemajú sa deliť, drviť alebo žuvať.

Tablety sa majú užívať perorálne bez jedla. Najmenej 2 hodiny pred a 1 hodinu po užití asciminibu je
potrebné sa vyhnúť konzumácii jedla (pozri časť 5.2).

4.3 Kontraindikácie

Precitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.

4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní

Myelosupresia

U pacientov užívajúcich asciminib sa vyskytla trombocytopénia, neutropénia a anémia. Počas liečby
asciminibom bola hlásená závažná (NCI CTCAE stupeň 3 alebo 4) trombocytopénia a neutropénia
(pozri časť 4.8). Myelosupresia bola vo všeobecnosti reverzibilná a manažovateľná dočasným prerušením liečby. Počas prvých 3 mesiacov liečby sa má každé dva týždne kontrolovať kompletný
krvný obraz a následne raz za mesiac alebo podľa klinickej indikácie. U pacientov je potrebné
monitorovať prejavy a príznaky myelosupresie.

Podľa závažnosti trombocytopénie a/alebo neutropénie je potrebné podávanie dočasne prerušiť, dávku
znížiť alebo liečbu trvalo ukončiť, ako je popísané v Tabuľke 1 (pozri časť 4.2).

Pankreatická toxicita

U pacientov užívajúcich asciminib sa vyskytla pankreatitída a asymptomatické zvýšenia lipázy
a amylázy v sére, vrátane závažných reakcií (pozri časť 4.8).

Počas liečby asciminibom je potrebné kontrolovať hladiny lipázy a amylázy v sére raz mesačne alebo podľa klinickej indikácie. U pacientov sa majú monitorovať prejavy a príznaky pankreatickej toxicity. U pacientov s pankreatitídou v anamnéze je potrebné častejšie monitorovanie. Ak je zvýšenie lipázy
a amylázy v sére sprevádzané brušnými príznakmi, liečba sa má dočasne prerušiť a majú sa zvážiť vhodné diagnostické testy na vylúčenie pankreatitídy (pozri časť 4.2).

Podľa závažnosti zvýšenia lipázy a amylázy v sére je potrebné podávanie dočasne prerušiť, dávku
znížiť alebo liečbu trvalo ukončiť, ako je popísané v Tabuľke 1 (pozri časť 4.2).

Predĺženie  QT intervalu

U pacientov užívajúcich asciminib sa vyskytlo predĺženie QT intervalu (pozri časť 4.8).

Odporúča sa, aby sa pred začiatkom liečby asciminibom urobil elektrokardiogram a aby sa počas liečby monitoroval podľa klinickej indikácie. Pred podaním asciminibu sa má korigovať hypokalémia a hypomagnezémia a má sa monitorovať počas liečby podľa klinickej indikácie.

Je potrebné postupovať opatrne pri podávaní asciminibu súčasne s liekmi so známym rizikom torsades de pointes (pozri časti 4.5 a 5.1).

Hypertenzia

U pacientov užívajúcich asciminib sa vyskytla hypertenzia, vrátane ťažkej hypertenzie (pozri
časť 4.8).

Hypertenzia a iné kardiovaskulárne rizikové faktory sa majú počas liečby asciminibom pravidelne
monitorovať a manažovať pomocou štandardných druhov liečby podľa klinickej indikácie.

Reaktivácia hepatitídy B

Po podaní iných BCR::ABL1 inhibítorov tyrozínkinázy (TKI) sa u pacientov, ktorí sú chronickí nosiči
vírusu hepatitídy B (HBV), vyskytla reaktivácia tohto vírusu. Pred začiatkom liečby asciminibom je
potrebné pacientov testovať na prítomnosť infekcie HBV. U nosičov HBV, ktorí potrebujú liečbu asciminibom, je potrebné dôsledne monitorovať prejavy a príznaky aktívnej infekcie HBV počas celej liečby a niekoľko mesiacov po jej ukončení.

Laktóza

Pacienti so zriedkavými dedičnými problémami galaktózovej intolerancie, celkovým deficitom laktázy
alebo glukózo-galaktózovou malabsorpciou nesmú užívať tento liek.

Sodík

Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej filmom obalenej tablete, t.j. v podstate
zanedbateľné množstvo.

4.5 Liekové a iné interakcie

Lieky so známym rizikom torsades de pointes

Pri súčasnom podávaní asciminibu s liekmi so známym rizikom torsades de pointes, vrátane ale nie
výlučne bepridilu, chlorochínu, klaritromycínu, halofantrínu, haloperidolu, metadónu, moxifloxacínu
alebo pimozidu je potrebné postupovať opatrne (pozri časť 5.1).

Lieky, ktorémôžuznižovaťkoncentrácie  asciminibu v plazme

Silné induktory CYP3A4
Súčasné podávanie silného induktoru CYP3A4 (rifampicínu) znížilo AUCinf asciminibu o 15%
a zvýšilo Cmax o 9% u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostali jednu 40 mg dávku asciminibu.

Pri súčasnom podávaní asciminibu so silnými induktormi CYP3A4, vrátane ale nie výlučne karbamazepínu, fenobarbitalu, fenytoínu alebo ľubovníka bodkovaného (Hypericum perforatum), ktoré môže mať za následok nižšiu účinnosť asciminibu, je potrebné postupovať opatrne.

Lieky, ktorých koncentrácie v plazme môže  asciminib ovplyvňovať

Substráty CYP3A4 s úzkym terapeutickým indexom
Súčasné podávanie asciminibu so substrátom CYP3A4 (midazolam) zvýšilo u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali asciminib 40 mg dvakrát denne, AUCinf midazolamu o 28% a Cmax o 11%.

Pri súčasnom podávaní asciminibu so substrátmi CYP3A4, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index, vrátane ale nie výlučne substrátov CYP3A4 fentanylu, alfentanilu, dihydroergotamínu alebo ergotamínu (pozri časť 5.2) je potrebné postupovať opatrne. Úprava dávky asciminibu nie je potrebná.

Substráty CYP2C9
Súčasné podávanie asciminibu so substrátom CYP2C9 (warfarínom) zvýšilo u zdravých dobrovoľníkov, ktorí dostávali asciminib 40 mg dvakrát denne, AUCinf S-warfarínu o 41% a Cmax o 8%.

Pri súčasnom podávaní asciminibu so substrátmi CYP2C9, o ktorých je známe, že majú úzky terapeutický index, vrátane ale nie výlučne fenytoínu alebo warfarínu (pozri časť 5.2) je potrebné postupovať opatrne. Úprava dávky asciminibu nie je potrebná.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vofertilnomveku  /Antikoncepcia

Pred začatím liečby asciminibom je u žien vo fertilnom veku potrebné vylúčiť graviditu.

Sexuálne aktívne ženy vo fertilnom veku musia počas liečby asciminibom a minimálne počas 3 dní po ukončení liečby používať účinnú antikoncepciu (metódy, pri ktorých je menej ako 1% riziko otehotnenia).

Gravidita

K dispozícii nie sú žiadne alebo iba obmedzené údaje o používaní asciminibu u gravidných žien.
Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu (pozri časť 5.3). Asciminib sa nesmie používať počas gravidity alebo u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu. Pacientku je
potrebné poučiť o potenciálnych rizikách pre plod, ak sa asciminib užíva počas gravidity, alebo ak
pacientka otehotnie počas užívania asciminibu.

Dojčenie

Nie je známe, či sa asciminib alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského materského mlieka. Nie sú
k dispozícii informácie o účinkoch asciminibu na dojčeného novorodenca/dieťa alebo na tvorbu materského mlieka. Kvôli potenciálu závažných nežiaducich reakcií u dojčených novorodencov/detí sa má prerušiť dojčenie počas liečby asciminibom a minimálne 3 dní po ukončení liečby.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku asciminibu na ľudskú fertilitu. V štúdiách fertility u
potkanov asciminib neovplyvnil reprodukčnú funkciu u samcov ani samíc potkanov. Nežiaduce účinky na pohyblivosť a počet spermií sa však pozorovali u potkanov pri dávkach 200 mg/kg/deň
(pozri časť 5.3). Závažnosť u ľudí nie je známa.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Asciminib nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Avšak odporúča sa, aby sa pacienti, ktorí pociťujú závraty, únavu alebo iné nežiaduce účinky (pozri časť 4.8), ktoré by potenciálne mohli ovplyvniť schopnosť bezpečne viesť vozidlá a obsluhovať stroje, vyhli týmto aktivitám, pokiaľ pretrvávajú nežiaduce účinky.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie nežiaduce reakcie akéhokoľvek stupňa (incidencia ≥20%) u pacientov užívajúcich
asciminib boli bolesť svalov a kostí (37,1%), infekcie horných dýchacích ciest (28,1%), trombocytopénia (27,5%), únava (27,2%), bolesť hlavy (24,2%), bolesť kĺbov (21,6%), zvýšené
pankreatické enzýmy (21,3%), bolesť brucha (21,3%), hnačka (20,5%) a nauzea (20,2%).

Najčastejšie nežiaduce reakcie stupňa 3 alebo vyššieho (incidencia ≥5%) u pacientov užívajúcich asciminib boli trombocytopénia (18,5%), neutropénia (15,7%), zvýšené pankreatické enzýmy (12,4%), hypertenzia (8,7%) a anémia (5,3%).

Závažné nežiaduce reakcie sa vyskytli u 12,4% pacientov užívajúcich asciminib. Najčastejšie závažné nežiaduce reakcie (incidencia ≥1%) boli pleurálny výpotok (2,5%), infekcie dolných dýchacích ciest (2,2%), trombocytopénia (1,7%), pyrexia (1,4%), pankreatitída (1,1%), nekardiologická bolesť hrudníka (1,1%) a vracanie (1,1%).

Tabuľkový zoznamnežiaducichreakcií

Celkový profil bezpečnosti asciminibu sa vyhodnocoval u 356 pacientov s Ph+ CML v chronickej
(CP) a akcelerovanej (AP) fáze v pivotnej štúdii fázy III A2301 (ASCEMBL) a v štúdii fázy I X2101. V štúdii ASCEMBL pacienti dostávali asciminib ako monoterapiu v dávke 40 mg dvakrát denne.
V štúdii X2101 pacienti dostávali asciminib ako monoterapiu v dávkach v rozpätí od 10 do 200 mg dvakrát denne a 80 až 200 mg raz denne. V súbore so združenými dátami bol medián trvania expozície
asciminibu 116 týždňov (rozpätie: 0,1 až 342 týždňov).

Nežiaduce reakcie z klinických štúdií (Tabuľka 2) sú uvedené podľa triedy orgánových systémov MedDRA. V každej triede orgánových systémov sú nežiaduce liekové reakcie zoradené podľa frekvencie, s najčastejšími reakciami ako prvými. V každej skupine frekvencií sú nežiaduce liekové reakcie uvedené v poradí klesajúcej závažnosti. Okrem toho je zodpovedajúca kategória frekvencie pre každú liekovú reakciu založená na nasledujúcej konvencii: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až
<1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé
(<1/10 000).

T abuľka 2  Nežiaduce reakcie pozorované pri asciminibe v klinických štúdiách

T rieda orgánových systémov	K ategória f rekvencie	N ežiaduca reakcia
Infekcie a nákazy	Veľmi časté	Infekcia horných dýchacích ciest1
	Časté	Infekcia dolných dýchacích ciest2, chrípka
Poruchy krvi a lymfatického systému	Veľmi časté	Trombocytopénia3, neutropénia4, anémia5
	Menej časté	Febrilná neutropénia
Poruchy metabolizmu a výživy	Veľmi časté	Dyslipidémia6
	Časté	Znížená chuť do jedla, hyperglykémia
Poruchy nervového systému	Veľmi časté	Bolesť hlavy, závraty
Poruchy oka	Časté	Suché oko, zahmlené videnie
Poruchy srdca	Časté	Palpitácie
Poruchy ciev	Veľmi časté	Hypertenzia7
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína	Veľmi časté	Kašeľ
	Časté	Pleurálny výpotok, dyspnoe, nekardiologická bolesť hrudníka
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Veľmi časté	Zvýšené pankreatické enzýmy8, vracanie, hnačka, nauzea, bolesť brucha9
	Časté	Pankreatitída10
Poruchy pečene a žlčových ciest	Veľmi časté	Zvýšené pečeňové enzýmy11
	Časté	Zvýšený bilirubín v krvi12
Poruchy kože a podkožného tkaniva	Veľmi časté	Vyrážka13
	Časté	Žihľavka
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva	Veľmi časté	Svalová a kostrová bolesť14, bolesť kĺbov
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Veľmi časté	Únava15, pruritus
	Časté	Pyrexia16, edém17
Laboratórne a funkčné vyšetrenia	Časté	Zvýšená kreatínfosfokináza v krvi
	Menej časté	Predĺžený QT interval na EKG
1 Infekcia horných dýchacích ciest zahŕňa: infekcia horných dýchacích ciest, nazofaryngitída, faryngitída a rinitída. 2 Infekcie dolných dýchacích ciest zahŕňajú: pneumónia, bronchitída a tracheobronchitída. 3 Trombocytopénia zahŕňa: trombocytopénia a znížený počet trombocytov. 4 Neutropénia zahŕňa: neutropénia a znížený počet neutrofilov. 5 Anémia zahŕňa: anémia, znížený hemoglobín a normocytická anémia. 6 Dyslipidémia zahŕňa: hypertriglyceridémia, zvýšený cholesterol v krvi, hypercholesterolémia, zvýšené triglyceridy v krvi, hyperlipidémia a dyslipidémia. 7 Hypertenzia zahŕňa: hypertenzia a zvýšený krvný tlak. 8 Zvýšené pankreatické enzýmy zahŕňajú: zvýšená lipáza, zvýšená amyláza a hyperlipazémia. 9 Bolesť brucha zahŕňa: bolesť brucha a bolesť v hornej časti brucha. 10  Pankreatitída zahŕňa: pankreatitída a akútna pankreatitída. 11  Zvýšené pečeňové enzýmy zahŕňajú: zvýšená alanínaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, zvýšená gamaglutamyltransferáza a zvýšené aminotransferázy. 12  Zvýšený bilirubín v krvi zahŕňa: zvýšený bilirubín v krvi, zvýšený konjugovaný bilirubín a hyperbilirubinémia. 13  Vyrážka zahŕňa: vyrážka a makulopapulárna vyrážka. 14  Svalová a kostrová bolesť zahŕňa: bolesť končatiny, bolesť chrbta, myalgia, bolesť kostí, svalovokostrová bolesť, bolesť krku, svalovokostrová bolesť hrudníka a svalovokostrový diskomfort. 16  Pyrexia zahŕňa: pyrexia a zvýšená telesná teplota. 17  Edém zahŕňa: edém a periférny edém.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Myelosupresia
Trombocytopénia sa vyskytla u 27,5% pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3
hlásilo 6,7% pacientov a reakcie stupňa 4 11,8% pacientov. U pacientov s trombocytopéniou
≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 6 týždňov (rozpätie: 0,14 až 64 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 1,71 týždňa (95% IS, rozpätie: 1,43 až
2 týždne). 2% pacientov, ktorí dostávali asciminib, trvalo ukončili liečbu pre trombocytopéniu a
12,6% pacientov dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.

Neutropénia sa vyskytla u 19,4% pacientov užívajúcich asciminib, pričom 7,3% pacientov hlásilo reakcie stupňa 3 a 8,4% pacientov reakcie stupňa 4. U pacientov s neutropéniou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 6 týždňov (rozpätie: 0,14 až 180 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie 1,79 týždňa (95% IS, rozpätie: 1,29 až 2 týždne). 1,1% pacientov, ktorí dostávali asciminib, trvalo ukončilo liečbu pre neutropéniu a 9,6% pacientov dočasne prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.

Anémia sa vyskytla u 12,9% pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 sa vyskytli u 5,3% pacientov. U pacientov s anémiou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií
30 týždňov (rozpätie: 0,4 až 207 týždňov), s mediánom trvania akejkoľvek vyskytujúcej sa reakcie
0,9 týždňa (95% IS, rozpätie: 0,43 až 2,14 týždňa). Liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie dočasne prerušilo 0,6% pacientov.

Pankreatická toxicita
Pankreatitída sa vyskytla u 2,5% pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 sa vyskytli u 1,1% pacientov. Všetky tieto reakcie sa vyskytli v štúdii fázy I (X2101). 0,6% pacientov, ktorí
dostávali asciminib, trvalo ukončilo liečbu pre pankreatitídu, zatiaľ čo 1,1% pacientov dočasne
prerušilo liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie. Asymptomatické zvýšenia lipázy
a amylázy v sére sa vyskytlo u 21,3% pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 hlásilo
10,1% pacientov a reakcie stupňa 4 hlásilo 2,2% pacientov. Z pacientov so zvýšenými pankreatickými enzýmami, 2,2% trvalo ukončili liečbu asciminibom v dôsledku nežiaducej reakcie.

 Predĺže ni e  QT
Predĺženie QT intervalu na EKG sa vyskytlo u 0,8% pacientov užívajúcich asciminib. V klinickej
štúdii ASCEMBL mal jeden pacient predĺžený QTcF viac ako 500 milisekúnd (ms) pri náraste QTcF
od východiskovej hodnoty o viac ako 60 ms a jeden pacient mal predĺžený QTcF pri náraste QTcF
od východiskovej hodnoty o viac ako 60 ms.

Hypertenzia
Hypertenzia sa vyskytla u 18,5% pacientov užívajúcich asciminib, pričom reakcie stupňa 3 hlásilo
8,4% pacientov a reakcie stupňa 4 hlásilo 0,3% pacientov. U pacientov s hypertenziou ≥ stupňa 3 bol medián času do prvého výskytu reakcií 14 týždňov (rozpätie: 0,1 až 156 týždňov). Liečbu asciminibom dočasne prerušilo 0,8% pacientov v dôsledku nežiaducej reakcie.

Laboratórne abnormality
Pokles hladiny fosfátu sa ako laboratórna abnormalita vyskytol u 17,9% (všetky stupne) a 6,4% (stupeň 3/4) zo 156 pacientov užívajúcich asciminib v dávke 40 mg dvakrát denne.

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických štúdiách sa asciminib podával v dávkach až do 280 mg dvakrát denne bez akýchkoľvek dôkazov zvýšenej toxicity.

V prípade podozrenia na predávkovanie sa má začať so všeobecnými podpornými opatreniami
a symptomatickou liečbou.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastiká, inhibítory proteínkinázy, ATC kód: L01EA06

Mechanizmus účinku

Asciminib je silný inhibítor ABL/BCR::ABL1 tyrozínkinázy. Asciminib inhibuje aktivitu ABL1
kinázy fúzneho proteínu BCR::ABL1 špecifickým zacielením na ABL myristoylové väzbové miesto.

Farmakodynamické účinky

In vitro, asciminib inhibuje aktivitu ABL1 tyrozínkinázy pri priemerných IC50 hodnotách pod
3 nanomoláre. V rakovinových bunkách odobraných pacientom, asciminib špecificky inhibuje
proliferáciu buniek obsahujúcich BCR::ABL1 s hodnotami IC50 medzi 1 a 25 nanomolárov.
V bunkách vytvorených tak, aby exprimovali buď wild-type formu alebo T315I mutáciu BCR::ABL1, asciminib inhibuje rast bunky pri priemerných hodnotách IC50 0,61 ± 0,21 a 7,64 ± 3,22 nanomoláru,
v uvedenom poradí.

Na myšacích xenograftových modeloch CML, asciminib v závislosti od dávky inhibuje rast tumorov exprimujúcich buď wild-type formu alebo T315I mutáciu BCR::ABL1, pričom regresia tumoru sa pozoruje pri dávkach nad 7,5 mg/kg alebo 30 mg/kg dvakrát denne, v uvedenom poradí.

Kardiálna elektrofyziológia
Liečba asciminibom sa spája s predĺžením QT intervalu súvisiacim s expozíciou.

Korelácia medzi koncentráciou asciminibu a odhadovanou priemernou zmenou QT intervalu
s korekciou podľa Fridericia (ΔQTcF) od východiskovej hodnoty sa vyhodnocovala u 239 pacientov s Ph+ CML alebo Ph+ akútnou lymfoblastovou leukémiou (ALL) užívajúcich asciminib v dávkach
v rozpätí od 10 do 280 mg dvakrát denne a od 80 do 200 mg raz denne. Odhadovaný priemer ΔQTcF
bol 3,35 ms (horná hranica 90% IS: 4,43 ms) pre asciminib v dávke 40 mg dvakrát denne. Pozri
časť 4.4.

Klinická účinnosť abezpečnosť

Ph+ CML-CP
Klinická účinnosť a bezpečnosť asciminibu pri liečbe pacientov s myelocytovou leukémiou
s pozitívnym chromozómom Philadelphia v chronickej fáze (Ph+ CML-CP) po zlyhaní alebo
netolerovaní liečby dvoma alebo viacerými inhibítormi tyrozínkinázy sa vyhodnocovali
v multicentrickej, randomizovanej, otvorenej štúdii ASCEMBL fázy III s aktívnou kontrolou. Rezistencia na posledný TKI bola definovaná ako niektorý z nasledujúcich prípadov: nedosiahnutie
hematologickej alebo cytogenetickej odpovede po 3 mesiacoch; BCR::ABL1 (na medzinárodnej škále,
IS) >10% po 6 mesiacoch alebo neskôr; >65% Ph+ metafáz po 6 mesiacoch alebo >35% po
12 mesiacoch alebo neskôr; strata kompletnej hematologickej odpovede (CHR), parciálnej cytogenetickej odpovede (PCyR), kompletnej cytogenetickej odpovede (CCyR) alebo veľkej
molekulovej odpovede (MMR) v ktoromkoľvek čase; nové mutácie BCR::ABL1, ktoré potenciálne
spôsobujú rezistenciu na skúšaný liek alebo klonálna evolúcia Ph+ metafáz v ktoromkoľvek čase.

Netolerovanie posledného TKI bolo definované ako nehematologické toxicity nereagujúce na optimálny manažment, alebo ako hematologické toxicity recidivujúce po znížení dávky na najnižšiu odporúčanú dávku.

V tejto štúdii bolo celkovo 233 pacientov randomizovaných v pomere 2:1 a stratifikovaných podľa stavu veľkej cytogenetickej odpovede (MCyR) pri vstupe buď na asciminib 40 mg dvakrát denne (N=157) alebo na bosutinib 500 mg raz denne (N=76). Pacienti so známou prítomnosťou mutácií T315I a/alebo V299L kedykoľvek pred vstupom do štúdie, neboli do štúdie ASCEMBL zaradení. Pacienti pokračovali v liečbe až do výskytu netolerovateľnej toxicity alebo zlyhania liečby.

Z pacientov s Ph+ CML-CP boli 51,5% ženy a 48,5% muži, s mediánom veku 52 rokov (rozpätie: 19
až 83 rokov). Z 233 pacientov bolo 18,9% vo veku 65 rokov alebo starších a 2,6% boli vo veku
75 rokov alebo starší. Pacienti boli kaukazskej (74,7%), ázijskej (14,2%) a čiernej (4,3%) rasy.
Z 233 pacientov malo 80,7% skóre výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 a
18% skóre výkonnosti 1. Pacienti v minulosti dostali 2 (48,1%), 3 (31,3%), 4 (14,6%) a 5 alebo viac
(6%) línií TKI.

Medián trvania randomizovanej liečby bol u pacientov liečených asciminibom 103 týždňov
(rozpätie: 0,1 až 201 týždňov) a 31 týždňov u pacientov liečných bosutinibom (rozpätie: 1 až
188 týždňov).

Výsledky
Primárny cieľový ukazovateľ štúdie bola miera MMR po 24 týždňoch a kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ bola miera MMR po 96 týždňoch. MMR je definovaná ako pomer BCR::ABL1 IS ≤0,1%.
Ďalšie sekundárne cieľové ukazovatele boli miera CCyR po 24 a 96 týždňoch, definovaná ako stav bez
pozitívnych metafáz Philadelphia v kostnej dreni pri vyšetrení minimálne 20 metafáz. Hlavné výsledky v ukazovateľoch účinnosti zo štúdie ASCEMBL sú zhrnuté v Tabuľke 3.
Tabuľka 3  Výsledky ukazovateľov účinnosti u pacientov liečených dvoma alebo viacerými
inhibítormi tyrozínkinázy (ASCEMBL)

A sciminib
40 mg

B osutinib
500 mg

R ozdiel
( 95% IS) 1 p-hodnota

dvakrát denne raz denne

Miera MMR, % (95%

N=157
25,48

N=76
13,16


12,24
(2,19; 22,30) 0,0292

  IS) po 24 týždňoch (18,87; 33,04) (6,49; 22,87) '

Miera MMR, % (95%

37,58

15,79

21,74 2

  IS) po 96 týždňoch (29,99; 45,65) (8,43; 25,96) (10,53; 32,95) 0,001

Miera CCyR, % (95%

N=1033
40,78

N=623
24,19


17,30


Formálne

  IS) po 24 týždňoch (31,20; 50,90) (14,22; 36,74) ( 3,62; 30,99) netestovaná

Miera CCyR, % (95% IS) po 96 týždňoch

39,81 (30,29; 49,92)

16,13 (8,02; 27,67)

23,87 (10,3; 37,43)

Formálne netestovaná

1 Po úprave podľa východiskového stavu veľkej cytogenetickej odpovede
2 Cochran-Mantel-Haenszelov obojstranný test stratifikovaný podľa východiskového stavu veľkej
cytogenetickej odpovede
3 Analýza CCyR u pacientov, ktorí pri vstupe nemali CCyR

Primárny a kľúčový sekundárny cieľový ukazovateľ boli jediné, pri ktorých bola podľa protokolu
formálne testovaná štatistická významnosť.

V štúdii ASCEMBL malo 12,7% pacientov liečených asciminibom a 13,2% pacientov liečených bosutinibom pri vstupe zachytenú jednu alebo viaceré mutácie BCR::ABL1. U pacientov liečených asciminibom bola MMR po 24 týždňoch pozorovaná u 35,3% pacientov s BCR::ABL1 mutáciou pri vstupe a u 24,8% pacientov bez nej. U pacientov liečených bosutinibom bola MMR po 24 týždňoch pozorovaná u 25% pacientov s BCR-ABL1 mutáciou pri vstupe a u 11,1% pacientov bez nej.
U pacientov liečených asciminibom bola miera MMR po 24 týždňoch u pacientov, pre ktorých to bola tretia línia TKI 29,3%, štvrtá línia 25% a piata alebo ďalšia línia TKI 16,1%. U pacientov liečených bosutinibom bola miera MMR po 24 týždňoch u pacientov, pre ktorých to bola tretia línia 20%, štvrtá línia 13,8% a piata alebo ďalšia línia TKI 0%.

Kaplan-Meierov odhadovaný podiel pacientov užívajúcich asciminib a udržiavajúcich si MMR
minimálne počas 72 týždňov bol 96,7% (95% IS: 87,4; 99,2).

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií so Scemblixom
v jednej alebo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre liečbu CML (informácie o použití
v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Asciminib sa rýchlo absorbuje s mediánom dosiahnutia maximálnej hladiny v plazme (Tmax) 2 až
3 hodiny po perorálnom podaní, nezávisle od dávky. Geometrický priemer (geoCV%) Cmax
v stabilnom stave je 793 ng/ml (49%) a AUCtau 5262 ng*h/ml (48%) po podaní asciminibu v dávke
40 mg dvakrát denne. Modely PBPK predpovedajú, že absorpcia asciminibu je približne 100%
a biologická dostupnosť približne 73%.

Biologická dostupnosť asciminibu sa môže znižovať pri súčasnom podávaní s perorálnymi liekmi obsahujúcimi hydroxypropyl-β-cyklodextrín ako pomocnú látku. Súčasné podávanie viacerých dávok perorálneho roztoku itrakonazolu obsahujúceho hydroxypropyl-β-cyklodextrín v množstve 8 g na dávku so 40 mg dávkou asciminibu znížilo u zdravých dobrovoľníkov AUCinf asciminibu o 40,2%.

 Úči nok  j edl a
Konzumácia jedla znižuje biologickú dostupnosť asciminibu, pričom jedlo s vysokým obsahom tukov má väčší vplyv na farmakokinetiku asciminibu ako jedlo s nízkym obsahom tukov. AUC asciminibu sa s vysokotučným jedlom znižuje o 62,3% a s nízkotučným jedlom o 30% v porovnaní so stavom nalačno (pozri časť 4.2).

Distribúcia

Zdanlivý objem distribúcie asciminibu v stabilnom stave je na základe analýzy populačnej
farmakokineticky 111 litrov. Asciminib sa distribuuje hlavne do plazmy, s priemerným pomerom krv- plazma 0,58, nezávisle od dávky, na základe in vitro dát. Asciminib sa na 97,3% viaže na ľudské
plazmatické proteíny, nezávisle od dávky.

Biotransformácia

Asciminib je primárne metabolizovaný prostredníctvom oxidácie mediovanej CYP3A4
a glukuronidácie mediovanej UGT2B7 a UGT2B17. Asciminib je hlavnou zložkou cirkulujúcou v
plazme (92,7% podanej dávky).

Eliminácia

Asciminib je eliminovaný hlavne vylúčením stolicou s miernym prispením vylúčenia renálnou cestou.
Po perorálnom podaní jednej 80 mg dávky asciminibu označeného [14C] sa u zdravých dobrovoľníkov našlo 80% dávky asciminibu v stolici a 11% v moči. Vylúčenie nezmeneného asciminibu stolicou
zodpovedá 56,7% podanej dávky.

Asciminib je eliminovaný biliárnou sekréciou prostredníctvom proteínu rezistencie voči rakovine
prsníka (BCRP).

Celkový klírens po perorálnom podaní (CL/F) asciminibu je na základe analýzy populačnej farmakokinetiky 6,31 l/hodinu. Polčas eliminácie asciminibu je 5,2 hodiny pri dávke 40 mg dvakrát denne.

Linearita/nelinearita

Asciminib vykazuje v rozmedzí dávkovania 10 až 200 mg podávaného raz alebo dvakrát denne mierne
nadproporcionálne zvýšenie expozície v stabilnom stave (AUC a Cmax).

Geometrický priemerný pomer akumulácie je približne 2-násobok. Podmienky rovnovážneho stavu sa pri dávke 40 mg dvakrát denne dosahujú do 3 dní.

In vitro hodnotenie potenciálu liekových interakcií

Enzýmy CYP450 a UGT
In vitro, asciminib pri plazmatických koncentráciách dosiahnutých pri dávke 40 mg dvakrát denne reverzibilne inhibuje CYP3A4/5, CYP2C9 a UGT1A1.

Transportéry
Asciminib je substrátom pre BCRP a P-gp.

Asciminib inhibuje BCRP s Ki hodnotou 24,3 mikromoláru a P-gp s Ki hodnotou 21,7 mikromoláru.

Viaceré dráhy
Asciminib je metabolizovaný viacerými dráhami, vrátane enzýmov CYP3A4, UGT2B7 a UGT2B17
a vylučovaný biliárne transportérom BCRP. Lieky inhibujúce alebo indukujúce dráhy CYP3A4, UGT
a BCRP môžu meniť expozíciu asciminibu.

Osobitné skupiny pacientov

Vplyv pohlavia, rasy a telesnej hmotnosti
Systémová expozícia asciminibu nie je v klinicky relevantnom rozsahu ovplyvnená pohlavím, rasou
alebo telesnou hmotnosťou.

 Porucha  f unkc ie obl i či ek
Realizovala sa štúdia zameraná na poruchu funkcie obličiek, ktorá zahŕňala 6 osôb s normálnou funkciou obličiek (absolútna miera glomerulárnej filtrácie [aGFR] ≥90 ml/min) a 8 osôb s ťažkou poruchou funkcie obličiek nevyžadujúcich dialýzu (aGFR 15 až <30 ml/min). Po perorálnom podaní jednej 40 mg dávky asciminibu sa u osôb s ťažkým poškodením funkcie obličiek zvýšila AUCinf asciminibu o 56% a Cmax o 8% v porovnaní s osobami s normálnou funkciou obličiek (pozri časť 4.2). Modely populačnej farmakokinetiky naznačujú nárast mediánu AUC0-24h asciminibu v rovnovážnom stave u osôb s miernou až stredne ťažkou poruchou funkcie obličiek o 11,5%v porovnaní s osobami
s normálnou funkciou obličiek.

 Porucha  f unkc ie peče ne
Realizovala sa štúdia zameraná na poruchu funkcie pečene, ktorá zahŕňala po 8 osôb v skupinách
s normálnou funkciou pečene, miernou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh A skóre 5-6), stredne
ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh B skóre 7-9) alebo ťažkou poruchou funkcie pečene (Child-Pugh C skóre 10-15). Po perorálnom podaní jednej 40 mg dávky asciminibu sa AUCinf asciminibu zvýšila u osôb s miernou poruchou pečene o 22%, so stredne ťažkou poruchou pečene o 3% a s ťažkou poruchou funkcie pečene o 66%, v porovnaní s osobami s normálnou funkciou pečene (pozri časť 4.2).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Farmakológia bezpečnosti

V in vivo kardiologických štúdiách bezpečnosti u psov sa pozorovali stredne ťažké kardiovaskulárne
účinky (zvýšená srdcová frekvencia, znížený systolický tlak, znížený priemerný arteriálny tlak
a znížený arteriálny pulzný tlak), pravdepodobne pri expozíciách s AUC 12-krát väčšími, ako sa
dosahujú u pacientov pri odporúčanej dávke (RD) 40 mg dvakrát denne.

Toxicita pri opakovanom podávaní

Účinky na pankreas (zvýšenia sérovej amylázy a lipázy, lézie acinárnych buniek) sa vyskytli u psov
pri expozíciách s AUC menšími, ako sa dosahujú u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne. Pozoroval sa trend k zotaveniu.

Zvýšenia pečeňových enzýmov a/alebo bilirubínu sa pozorovali u potkanov, psov a opíc. U potkanov a opíc sa pozorovali histopatologické zmeny na pečeni (centrilobulárna hypertrofia hepatocytov, mierna hyperplázia žlčovodu, zvýšená individuálna nekróza hepatocytov a difúzna hepatocelulárna hypertrofia). Tieto zmeny sa vyskytli pri expozíciách AUC buď rovnakých (potkany), alebo
12-násobne (psy) až 18-násobne (opice) vyšších, ako sa dosahujú u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne. Tieto zmeny boli úplne reverzibilné.

Účinky na hematopoetický systém (pokles erytrocytovej masy, zvýšenie pigmentu sleziny alebo kostnej drene a zvýšenie retikulocytov) sa u všetkých druhov vyskytli zhodne s miernou a regeneračnou, extravaskulárnou, hemolytickou anémiou. Tieto zmeny sa vyskytli pri expozíciách s AUC buď rovnakými (potkany), alebo 12-násobne (psy) až 14-násobne (opice) väčšími, ako sa dosahujú u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne. Tieto zmeny boli úplne reverzibilné.

V duodene potkanov, pri AUC expozíciách 30-násobne vyšších, ako sa dosahujú u pacientov pri RD
40 mg dvakrát denne, bola prítomná minimálna hypertrofia/hyperplázia sliznice (nárast hrúbky sliznice s častým predĺžením klkov). Táto zmena bola úplne reverzibilná.

Minimálna alebo mierna hypertrofia nadobličky a mierne až stredne závažné zníženie vakuolácie v zona fasciculata sa vyskytli pri AUC expozíciách buď ekvivalentných (opice) alebo 19-násobne (potkany) vyšších ako u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne. Tieto zmeny boli úplne reverzibilné.

Karcinogenita a mutagenita

Asciminib nemal mutagénny, klastogénny ani aneugénny potenciál ani in vitro ani in vivo. Štúdie
karcinogenity sa s asciminibom nerealizovali.

R eprodukčná toxicita

Štúdie reprodukcie na zvieratách u gravidných potkanov a králikov preukázali, že perorálne podanie
asciminibu počas organogenézy indukovalo embryotoxicitu, fetotoxicitu a teratogenitu.

U potkanov sa v štúdiách embryofetálneho vývinu pozoroval mierny nárast výskytu malformácií plodu
(anasarka a kardiologické malformácie) a viscerálnych a kostrových variantov. U králikov sa
pozoroval zvýšený výskyt resorpcií plodu, čo svedčí pre embryofetálnu mortalitu a nízky výskyt kardiologických malformácií, čo svedčí pre teratogenitu. U potkanov, pri fetálnej hladine bez
nežiaduceho účinku na plod (NOAEL) 25 mg/kg/deň, boli expozície AUC ekvivalentné tým, ktoré sa
dosiahli u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne. U králikov, pri fetálnej NOAEL 15 mg/kg/deň, boli expozície AUC ekvivalentné tým, ktoré sa dosiahli u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne.

V štúdii fertility u potkanov asciminib neovplyvnil reprodukčnú funkciu u samcov a samíc potkanov. Mierny účinok na pohyblivosť spermií a počet spermií sa pozoroval pri dávkach 200 mg/kg/deň, pravdepodobne pri expozíciách AUC 19-násobne vyšších ako expozície dosiahnuté u pacientov pri RD 40 mg dvakrát denne.
Štúdia pre- a postnatálnej vývinovej toxicity sa nevykonala. Fototoxicita

U myší preukázal asciminib fototoxický účinok závislý od dávky začínajúci pri dávke 200 mg/kg/deň.
Pri NOAEL 60 mg/kg/deň bola expozícia v plazme na základe Cmax 15-násobná ako u pacientov pri
RD 40 mg dvakrát denne.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Scemblix 20 mg a 40 mg filmom obalené tablety

monohydrát laktózy
mikrokryštalická celulóza (E460i)
hydroxypropylcelulóza (E463) sodná soľ kroskarmelózy (E468) polyvinylalkohol (E1203)
oxid titaničitý (E171)
stearát horečnatý
mastenec (E553b) koloidný oxid kremičitý lecitín (E322)
xantánová guma (E415)
oxid železitý červený (E172)

Iba Scemblix 20 mg filmom obalené tablety

Oxid železitý žltý (E172)

Iba Scemblix 40 mg filmom obalené tablety

Oxid železitý čierny (E172)

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

2 roky.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte pri teplote neprevyšujúcej 25°C.
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred vlhkosťou.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

Scemblix sa dodáva v PCTFE/PVC/Alu (polychlórtrifluóretylén/ polyvinylchlorid/ hliník) blistroch obsahujúcich 10 filmom obalených tabliet.

Dostupné sú nasledujúce veľkosti balenia:
Balenia obsahujúce 20 alebo 60 filmom obalených tabliet.

Scemblix 40 mg filmom obalené tablety sú dostupné aj ako multibalenia obsahujúce 180 (3 balenia po
60) filmom obalených tabliet.

Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Novartis Europharm Limited
Vista Building
Elm Park, Merrion Road
Dublin 4
Írsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA

EU/1/22/1670/001-005



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

25. august 2022



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.