SAPHNELO 300 MG KONCENTRÁT NA INFÚZNY ROZTOK con inf 1x2 ml/300 mg (liek.inj.skl.)

Precitlivenosť

Po podaní anifrolumabu sa hlásili závažné reakcie z precitlivenosti vrátane anafylaxie (pozri časť 4.8).

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach sa závažné reakcie z precitlivenosti (vrátane angioedému) hlásili u 0,6 % pacientov dostávajúcich anifrolumab.

U pacientov s anamnézou reakcií súvisiacich s infúziou a/alebo precitlivenosti sa pred infúziou anifrolumabu môže podať premedikácia (napr. antihistaminikum) (pozri časť 4.2).

Ak sa objaví závažná reakcia súvisiaca s infúziou alebo reakcia z precitlivenosti (napr. anafylaxia), podanie anifrolumabu sa má okamžite prerušiť a má sa začať vhodná liečba.

Infekcie

Anifrolumab zvyšuje riziko respiračných infekcií a pásového oparu (pozorovali sa udalosti
diseminovaného pásového oparu), pozri časť 4.8. Pacienti so SLE užívajúci imunosupresíva môžu mať
zvýšené riziko infekcií pásového oparu.

V kontrolovaných klinických skúšaniach sa vyskytli závažné a niekedy smrteľné infekcie, vrátane prípadov u pacientov dostávajúcich anifrolumab.

Vzhľadom na mechanizmus účinku sa má anifrolumab používať s opatrnosťou u pacientov
s chronickou infekciou, anamnézou rekurentných infekcií alebo známymi rizikovými faktormi pre infekciu. Liečba anifrolumabom sa nemá začínať u pacientov s akoukoľvek klinicky významnou aktívnou infekciou až kým infekcia neustúpi alebo nie je primerane liečená. Pacientov je potrebné poučiť, aby v prípade výskytu prejavov alebo príznakov klinicky významnej infekcie vyhľadali zdravotnú starostlivosť. Ak sa u pacienta vyskytne infekcia alebo ak infekcia neodpovedá na štandardnú liečbu, pacienta je potrebné starostlivo sledovať a má sa dôkladne zvážiť prerušenie liečby anifrolumabom až kým infekcia neustúpi.

Štúdie u pacientov s anamnézou primárnej imunodeficiencie sa neuskutočnili.

Z placebom kontrolovaných klinických skúšaní boli vylúčení pacienti s anamnézou aktívnej tuberkulózy (TB) alebo latentnej TB, u ktorých nebolo možné potvrdiť dostatočnú liečbu. U pacientov s neliečenou latentnou TB sa má pred začatím liečby anifrolumabom zvážiť protituberkulózna (anti- TB) liečba. Anifrolumab sa nemá podávať pacientom s aktívnou TB.

Imunizácie

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa imunitnej odpovede na očkovacie látky.

Pred začatím liečby sa má zvážiť absolvovanie všetkých vhodných imunizácií podľa aktuálnych imunizačných usmernení. U pacientov liečených anifrolumabom sa má vyhnúť súbežnému použitiu živých alebo oslabených očkovacích látok.

Malignita

Vplyv liečby anifrolumabom na možnosť vzniku malignít nie je známy. Štúdie u pacientov
s anamnézou malignity sa neuskutočnili; pacienti so skvamóznym alebo bazálnym bunkovým
karcinómom kože a karcinómom krčka maternice, ktorý bol chirurgicky úplne odstránený alebo primerane liečený, boli spôsobilí pre zaradenie do klinických skúšaní SLE.

V placebom kontrolovaných klinických skúšaniach pri ktorejkoľvek dávke sa malígne neoplazmy (vrátane nemelanómových karcinómov kože) hlásili u 1,2 % pacientov dostávajúcich anifrolumab v porovnaní s 0,6 % pacientov dostávajúcich placebo (EAIR: 1,2 a 0,7 na 100 pacientorokov,
v uvedenom poradí). Malignity s výnimkou nemelanómových karcinómov kože sa pozorovali u 0,7 %

pacientov dostávajúcich anifrolumab a 0,6 % pacientov dostávajúcich placebo. Medzi pacientmi dostávajúcimi anifrolumab boli malignity, ktoré sa pozorovali u viac ako jedného pacienta, karcinóm prsníka a skvamocelulárny karcinóm.

U pacientov so známymi rizikovými faktormi pre vznik alebo opätovný výskyt malignít sa má zvážiť individuálny pomer prínosu a rizika. Pri zvažovaní pokračovania v liečbe u pacientov, u ktorých sa vyskytne malignita, sa má postupovať s opatrnosťou.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie.

Neočakáva sa, že anifrolumab podlieha metabolizmu sprostredkovanému hepatálnymi enzýmami alebo renálnej eliminácii.

Tvorba niektorých enzýmov CYP450 je počas chronického zápalu potláčaná zvýšenými hladinami určitých cytokínov. Anifrolumab mierne znižuje hladiny niektorých cytokínov; vplyv na aktivitu CYP450 nie je známy. U pacientov liečených ďalšími liekmi, ktoré sú substrátmi CYP s úzkym terapeutickým indexom a pri ktorých je dávka upravená individuálne (napr. warfarín), sa odporúča sledovanie liečby.

Imunitná odpoveď

Súbežné podávanie anifrolumabu s očkovacími látkami sa neskúmalo (pozri časť 4.4).

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita


K dispozícii sú obmedzené údaje (menej ako 300 ukončených gravidít) o použití Saphnela
u gravidných žien.

Štúdie na zvieratách sú nedostatočné z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Saphnelo sa neodporúča používať počas gravidity a u žien vo fertilnom veku, ktoré nepoužívajú antikoncepciu, pokiaľ možný prínos nepreváži potenciálne riziko.

Dojčenie

Nie je známe, či sa anifrolumab vylučuje do ľudského mlieka. Anifrolumab bol detegovaný v mlieku
samíc makaka (pozri časť 5.3).

Riziko u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené.

Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť liečbu Saphnelom, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

K dispozícii nie sú žiadne údaje týkajúce sa fertility u ľudí.

Štúdie na zvieratách nepreukázali žiadne nežiaduce účinky anifrolumabu na nepriame parametre fertility (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Saphnelo nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

4. 8 Nežiaduce účinky

Súhr n bezpečnostnéhoprofilu

Najčastejšie hlásenými nežiaducimi reakciami počas liečby anifrolumabom boli infekcia horných
dýchacích ciest (34 %), bronchitída (11 %), reakcia súvisiaca s infúziou (9,4 %) a pásový opar
(6,1 %). Najčastejšou závažnou nežiaducou reakciou bol pásový opar (0,4 %).

Tabuľkový zoznamnežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie hlásené v kontrolovaných klinických skúšaniach sú klasifikované podľa triedy
orgánových systémov (system organ class, SOC) MedDRA, pozri tabuľku 1. V rámci každej SOC sú
preferované výrazy zoradené podľa klesajúcej frekvencie výskytu a následne podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie výskytu nežiaducich reakcií sú definované ako: veľmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (z dostupných údajov).

Tabuľka 1 Nežiaduce liekové reakcie

MedDRA SOC	Preferovaný výraz MedDRA	Frekvencia
Infekcie a nákazy	infekcia horných dýchacích ciest*	veľmi časté
	bronchitída*	veľmi časté
	pásový opar	časté
	infekcia dýchacích ciest*	časté
Poruchy imunitného systému	precitlivenosť	časté
	anafylaktická reakcia	menej časté§
Úrazy, otravy a komplikácie liečebného postupu	reakcia súvisiaca s infúziou	časté

* Zoskupené výrazy: infekcia horných dýchacích ciest (zahŕňajúca infekciu horných dýchacích ciest,
nazofaryngitídu, faryngitídu); bronchitída (zahŕňajúca bronchitídu, vírusovú bronchitídu, tracheobronchitídu); infekcia dýchacích ciest (zahŕňajúca infekciu dýchacích ciest, vírusovú infekciu dýchacích ciest, bakteriálnu infekciu dýchacích ciest).
§ pozri „ Popis vybraných nežiaducich reakcií“ nižšie a časť 4.4.

Popis vybranýchnežiaducichreakcií

Reakcie z precitlivenosti a reakcie súvisiace s infúziou
Výskyt reakcií z precitlivenosti bol 2,8 % v skupine s anifrolumabom a 0,6 % v skupine s placebom. Všetky reakcie z precitlivenosti sa hlásili v priebehu prvých 6 infúzií. Reakcie z precitlivenosti boli prevažne miernej až strednej intenzity a neviedli k ukončeniu liečby anifrolumabom. Jedna závažná nežiaduce reakcia z precitlivenosti sa hlásila počas prvej infúzie pacienta; pacient pokračoval v liečbe anifrolumabom s podaním premedikácie pri následných infúziách.

V rámci vývojového programu SLE sa anafylaktická reakcia hlásila u 0,1 % (1/837) pacientov; udalosť sa vyskytla po podaní 150 mg anifrolumabu, pacientovi bola poskytnutá liečba a zotavil sa (pozri časť 4.4).

Výskyt reakcií súvisiacich s infúziou bol 9,4 % v skupine s anifrolumabom a 7,1 % v skupine
s placebom. Reakcie súvisiace s infúziou boli miernej alebo strednej intenzity (najčastejšími príznakmi boli bolesť hlavy, nevoľnosť, vracanie, únava a závrat); žiadna nebola závažná a žiadna neviedla
k ukončeniu liečby anifrolumabom. Reakcie súvisiace s infúziou sa najčastejšie hlásili na začiatku liečby, počas prvej a druhej infúzie, s menším počtom hlásení pri následných infúziách.

Respiračné infekcie
Miery hlásení pre anifrolumab v porovnaní s placebom boli: infekcia horných dýchacích ciest (34,4 % oproti 23,2 %), bronchitída (10,7 % oproti 5,2 %) a infekcia dýchacích ciest (3,3 % oproti 1,5 %). Infekcie boli prevažne nezávažné, miernej alebo strednej intenzity a ustúpili bez ukončenia liečby anifrolumabom (pozri časť 4.4).

Pásový opar
Výskyt infekcií pásového oparu bol 6,1 % v skupine s anifrolumabom a 1,3 % v skupine s placebom (pozri časť 4.4). V 52-týždňových klinických skúšaniach bol priemerný čas do nástupu 139 dní (rozsah 2 – 351 dní).

Infekcie pásového oparu boli prevažne v lokalizovanej kožnej forme, miernej alebo strednej intenzity
a ustúpili bez ukončenia liečby anifrolumabom. Hlásili sa prípady s multidermatomálnym postihnutím
a prípady diseminového ochorenia (vrátane postihnutia centrálneho nervového systému) (pozri časť
4.4).

Imunogenita

V skúšaniach fázy III sa u 6 z 352 (1,7 %) pacientov liečených anifrolumabom v odporúčanom
dávkovacom režime počas 60-týždňového obdobia štúdie zistili protilátky proti liečivu vznikajúce
v dôsledku liečby. Kvôli metodologickým obmedzeniam klinický význam tohto nálezu nie je známy.

Hlásenie podozrenínanežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

V klinických skúšaniach sa pacientom so SLE intravenózne podávali dávky až do 1 000 mg bez známok toxicít obmedzujúcich dávku.

K dispozícii nie je žiadna špecifická liečba predávkovania anifrolumabom. V prípade predávkovania má pacient dostávať podpornú liečbu s vhodným sledovaním na základe potreby.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: imunosupresíva, selektívne imunosupresíva, ATC kód: L04AA51. Mechanizmusúčinku

Anifrolumab je humánna monoklonálna protilátka predstavujúca imunoglobulín G1 kappa, ktorá sa
s vysokou špecificitou a afinitou viaže na podjednotku 1 receptora pre interferón typu I (IFNAR1).
Táto väzba inhibuje signalizáciu IFN typu I, čím blokuje biologickú aktivitu IFN typu I. Anifrolumab tiež indukuje internalizáciu IFNAR1, čím znižuje hladiny IFNAR1 na povrchu buniek dostupnej na formovanie receptorov. Blokáda receptormi sprostredkovanej signalizácie IFN typu I inhibuje génovú expresiu podmienenú IFN, rovnako ako aj nadväzujúce zápalové a imunologické procesy. Inhibícia IFN typu I blokuje diferenciáciu plazmatických buniek a normalizuje podskupiny periférnych
T-buniek, čím obnovuje rovnováhu medzi adaptívnou a vrodenou imunitou, ktorej regulácia je pri
SLE narušená.

Far m akodynamické účinky

U dospelých pacientov so SLE sa pri podávaní anifrolumabu v dávkach ≥ 300 mg vo forme
intravenóznej infúzie každé 4 týždne preukázala konzistentná neutralizácia (≥ 80 %)
farmakodynamického (FD) podpisu 21 génov pre interferóny typu I v krvi. Táto supresia nastúpila už
4 týždne po liečbe a supresia sa buď udržala alebo bola ďalej prehĺbená v priebehu 52-týždňového
obdobia liečby. Po ukončení liečby anifrolumabom na konci 52-týždňového obdobia liečby
v klinických skúšaniach SLE sa FD podpis IFN typu I v krvných vzorkách vrátil k východiskovým hladinám v priebehu 8 až 12 týždňov.
Anifrolumab v dávke 150 mg i.v. preukázal < 20 % supresiu génového podpisu v skorých časových
bodoch, ktorá dosiahla maximum v hodnote < 60 % na konci obdobia liečby.

U pacientov so SLE s pozitívnymi anti-dsDNA protilátkami na začiatku viedla liečba anifrolumabom v dávke 300 mg k číselným zníženiam anti-dsDNA protilátok v priebehu času do 52. týždňa.

Medzi pacientmi s nízkymi hladinami komplementu (C3 a C4) sa u pacientov dostávajúcich anifrolumab pozorovali zvýšenia hladín komplementu do 52. týždňa.

Klinická účinnosť

Bezpečnosť a účinnosť anifrolumabu sa hodnotili v dvoch multicentrických, randomizovaných,
dvojito zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách fázy III s 52-týždňovým obdobím liečby (skúšanie 1 [TULIP 1] a skúšanie 2 [TULIP 2]). Pacientom bol diagnostikovaný SLE podľa klasifikačných kritérií Amerického kolégia reumatológie (American College of Rheumatology) (1997).

Všetci pacienti boli vo veku > 18 rokov a mali stredne závažné až závažné ochorenie, so skóre indexu aktivity ochorenia SLE 2000 (SLE Disease Activity Index 2000, SLEDAI-2K) v hodnote ≥ 6 bodov, hladinou postihnutia orgánov na základe skóre hodnotenia podľa skupiny pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch (British Isles Lupus Assessment Group, BILAG) a skóre celkového hodnotenia lekára [Physician’s Global Assessment, PGA] v hodnote ≥ 1, napriek východiskovému podávaniu štandardnej liečby SLE pozostávajúcej z jedného alebo akejkoľvek kombinácie perorálnych kortikosteroidov (oral corticosteroid, OCS), antimalarík a/alebo imunosupresív. S výnimkou OCS (prednizón alebo ekvivalent), pri ktorých bolo postupné znižovanie dávky súčasťou protokolu, pacienti počas klinických skúšaní pokračovali v užívaní stabilných dávok ich existujúcej liečby SLE. Zo štúdií boli vylúčení pacienti, ktorí mali závažnú aktívnu lupusovú nefritídu a pacienti, ktorí mali závažný aktívny lupus centrálneho nervového systému. Počas klinických skúšaní nebolo povolené použitie iných biologických liečiv a cyklofosfamidu. U pacientov dostávajúcich iné biologické liečby sa pred zaradením do štúdie vyžadovalo absolvovanie obdobia pre vylúčenie liečiva z organizmu v trvaní minimálne 5 biologických polčasov. Obe štúdie sa uskutočnili v Severnej Amerike, Európe, Južnej Amerike a Ázii. Pacienti dostávali anifrolumab alebo placebo, podávané vo forme intravenóznej
infúzie každé 4 týždne.

Skúšanie 1 (N = 457) a skúšanie 2 (N = 362) mali podobný dizajn.

V skúšaní 1 bola primárnym ukazovateľom odpoveď podľa indexu pacientov so SLE s odpoveďou (SLE Responder Index, SRI-4), definovaná ako splnenie každého z nasledujúcich kritérií v 52. týždni v porovnaní s východiskovým stavom:
· zníženie SLEDAI-2K o ≥ 4 body oproti východiskovej hodnote;
· absencia postihnutia nového orgánového systému definovaná ako 1 alebo viac položiek
BILAG A alebo 2 alebo viac položiek BILAG B v porovnaní s východiskovým stavom;
· absencia zhoršenia aktivity lupusového ochorenia oproti východiskovému stavu, definovaného ako zvýšenie o ≥ 0,30 bodu na 3-bodovej PGA vizuálnej analógovej stupnici (VAS);
· absencia použitia obmedzenej liečby nad rámec protokolom povolených limitov;
· absencia ukončenia liečby.

V skúšaní 2 bola primárnym ukazovateľom odpoveď podľa kombinovaného hodnotenia lupusu na základe skupiny pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch (British Isles Lupus Assessment Group based Composite Lupus Assessment, BICLA) v 52. týždni, definovaná ako zlepšenie vo všetkých orgánových doménach s východiskovou stredne závažnou alebo závažnou aktivitou:
· zníženie všetkých východiskových BILAG A na B/C/D a východiskových BILAG B na C/D a absencia zhoršenia BILAG pri ďalších orgánových systémoch, definovaného ako ≥ 1 nový BILAG A alebo ≥ 2 nové BILAG B;
· absencia zhoršenia SLEDAI-2K oproti východiskovej hodnote, pričom zhoršenie je definované ako zvýšenie o > 0 bodov oproti východiskovej hodnote;
· absencia zhoršenia aktivity lupusového ochorenia oproti východiskovému stavu, pričom zhoršenie je definované ako zvýšenie o ≥ 0,30 bodu na 3-bodovej PGA VAS;
· absencia použitia obmedzenej liečby nad rámec protokolom povolených limitov;
· absencia ukončenia liečby.

Sekundárne ukazovatele účinnosti zahrnuté v oboch štúdiách zahŕňali udržanie zníženia dávky OCS
a ročnú mieru vzplanutí. V oboch štúdiách sa hodnotila účinnosť anifrolumabu v dávke 300 mg oproti placebu.

Demografické charakteristiky pacientov boli v oboch skúšaniach vo všeobecnosti podobné; medián veku bol 41,3 a 42,1 rokov (rozsah 18 – 69), 4,4 % a 1,7 % bolo vo veku ≥ 65 rokov, 92 % a 93 % bolo žien, 71 % a 60 % bolo bielej rasy, 14 % a 12 % bolo čiernej/afroamerickej rasy a 5 % a 17 % bolo ázijskej rasy, v skúšaniach 1 a 2, v uvedenom poradí. V oboch skúšaniach malo 72 % pacientov vysokú aktivitu ochorenia (skóre SLEDAI-2K ≥ 10). V skúšaniach 1 a 2, v uvedenom poradí, malo
47 % a 49 % závažné ochorenie (BILAG A) minimálne v 1 orgánovom systéme a 46 % a 47 % pacientov malo stredne závažné ochorenie (BILAG B) minimálne v 2 orgánových systémoch. Najčastejšie postihnutými orgánovými systémami (BILAG A alebo B na začiatku) boli mukokutánny (skúšanie 1: 87 %, skúšanie 2: 85 %) a muskuloskeletálny (skúšanie 1: 89 %, skúšanie 2: 88 %) systém.

V skúšaniach 1 a 2 bolo 90 % pacientov (obe skúšania) séropozitívnych na antinukleárne protilátky (anti-nuclear antibodies, ANA) a 45 % a 44 % na protilátky proti dvojvláknovej DNA (anti-double- stranded DNA, anti-dsDNA); 34 % a 40 % pacientov malo nízky C3 a 21 % a 26 % malo nízky C4.

Liečivá východiskovej súbežnej štandardnej liečby zahŕňali perorálne kortikosteroidy (skúšanie 1:
83 %, skúšanie 2: 81 %), antimalariká (skúšanie 1: 73 %, skúšanie 2: 70 %) a imunosupresíva
(skúšanie 1: 47 %, skúšanie 2: 48 %; vrátane azatioprinu, metotrexátu, mykofenolátu a mizoribínu).
U pacientov, ktorí na začiatku užívali OCS (prednizón alebo ekvivalent), bola priemerná denná dávka
12,3 mg v skúšaní 1 a 10,7 mg v skúšaní 2. Počas 8. – 40. týždňa sa u pacientov s východiskovou
dávkou OCS ≥ 10 mg/deň vyžadovalo postupné zníženie ich dávky OCS na ≤ 7,5 mg/deň, pokiaľ nedošlo k zhoršeniu aktivity ochorenia.

Pri odpovedi BICLA a SRI(4) boli pacienti, ktorí vysadili liečbu pred 52. týždňom, považovaní za pacientov bez odpovede. V skúšaní 1 vysadilo liečbu pred 52. týždňom 35 (19 %) pacientov dostávajúcich anifrolumab a 38 (21 %) pacientov dostávajúcich placebo a v skúšaní 2 vysadilo liečbu pred 52. týždňom 27 (15 %) pacientov dostávajúcich anifrolumab a 52 (29 %) pacientov dostávajúcich placebo. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.

Tabuľk a 2 Výsledky účinnosti u dospelých so SLE v skúšaní 1 a skúšaní 2

	Skúšani e 1		Skúšani e 2
	Anifrolumab 300 mg	Placebo	Anifrolumab 300 mg	Placebo
Odpove ď BICLA v 52. týždni*
Miera pacientov s odpoveďou, % (n/N)	47,1 (85/180)	30,2 (55/184)	47,8 (86/180)	31,5 (57/182)
Rozdiel % (95 % IS)	17,0 (7,2; 26,8)		16,3 (6,3; 26,3)
Zložky odpovede BICLA: Zlepšenie BILAG, n (%) † Bez zhoršenia SLEDAI-2K, n (%) † Bez zhoršenia PGA, n (%) † Bez ukončenia liečby, n (%) Bez použitia obmedzenej liečby nad rámec protokolom povoleného limitu, n (%)	85 (47,2) 121 (67,2) 117 (65,0) 145 (80,6) 140 (77,8)	58 (31,5) 104 (56,5) 105 (57,1) 146 (79,3) 128 (69,6)	88 (48,9) 122 (67,8) 122 (67,8) 153 (85,0) 144 (80,0)	59 (32,4) 94 (51,6) 95 (52,2) 130 (71,4) 123 (67,6)
Odpove ď SRI-4 v 52. týždni*
Miera pacientov s odpoveďou, % (n/N) †	49,0 (88/180)	43,0 (79/184)	55,5 (100/180)	37,3 (68/182)'
Rozdiel % (95 % IS)	6,0 (-4,2; 16,2)		18,2 (8,1; 28,3)
Pretrvávajúc e zníženie dávky OCS ‡
Miera pacientov s odpoveďou, % (n/N) †	49,7 (51/103)	33,1 (34/102)	51,5 (45/87)	30,2 (25/83)
Rozdiel % (95 % IS)	16,6 (3,4; 29,8)		21,2 (6,8; 35,7)
Mier a vzplanutí
Odhad anualizovanej miery vzplanutí, (95 % IS)	0,57 (0,43; 0,76)	0,68 (0,52; 0,90)	0,43 (0,31; 0,59)	0,64 (0,47; 0,86)
Odhad pomeru miery (95 % IS)	0,83 (0,61; 1,15)		0,67 (0,48; 0,94)

BICLA: kombinované hodnotenie lupusu na základe skupiny pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch; BILAG: skupina pre hodnotenie lupusu na Britských ostrovoch, PGA: celkové hodnotenie lekára; SLEDAI-2K: index aktivity ochorenia SLE
2000; SRI-4: index pacientov so SLE s odpoveďou. Všetci pacienti dostávali štandardnú liečbu.
*  BICLA a SRI(4) sú založené na kombinovanom odhade, kde ukončenie liečby alebo podávanie obmedzenej liečby sú súčasťou kritérií odpovede.
†  Pacienti, ktorí ukončili liečbu alebo užívali obmedzenú liečbu nad rámec protokolom povoleného limitu, sú považovaní za pacientov bez odpovede.
‡ Podskupina pacientov s východiskovou dávkou OCS ≥ 10 mg/deň. Pacienti s odpoveďou boli definovaní ako pacienti so znížením dávky OCS na ≤ 7,5 mg/deň v 40. týždni pretrvávajúcim do 52. týždňa.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s anifrolumabom
v jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie v liečbe systémového lupus
erythematosus (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika (FK) anifrolumabu sa skúmala u dospelých pacientov so SLE po podávaní intravenóznych dávok v rozsahu od 100 do 1 000 mg každé 4 týždne a zdravých dobrovoľníkoch po podaní jednorazovej dávky.

Anifrolumab vykazuje nelineárnu FK v rozsahu dávok 100 mg až 1 000 mg. FK expozícia sa znižovala rýchlejšie pri dávkach nižších ako 300 mg každé 4 týždne (odporúčaná dávka).

Absorpcia

Anifrolumab sa podáva intravenóznou infúziou.

Distribúcia

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy bol odhadovaný centrálny a periférny distribučný
objem anifrolumabu u pacienta s hmotnosťou 69,1 kg 2,93 l (s 26,9 % variačným koeficientom [VK]
interindividuálnej variability) a 3,3 l, v uvedenom poradí.

Biotransformácia

Anifrolumab je proteín, špecifické štúdie metabolizmu sa preto neuskutočnili.

Anifrolumab je eliminovaný cieľovou eliminačnou dráhou sprostredkovanou IFNAR
a retikuloendoteliálnym systémom, kde sa očakáva degradácia anifrolumabu na malé peptidy
a individuálne aminokyseliny účinkom proteolytických enzýmov, ktoré sú v tele široko distribuované.

Eliminácia

V dôsledku saturácie klírensu sprostredkovaného IFNAR1 pri vysokých dávkach sú zvýšenia
expozície viac ako úmerné dávke.

Z populačného FK modelovania bol odhadovaný typický systémový klírens (CL) 0,193 l/deň s 33,0 % VK interindividuálnej variability. Medián CL sa v priebehu času pomaly znižuje s 8,4 % znížením po
1 roku liečby.

Na základe populačnej FK analýzy boli koncentrácie v sére pod hranicou detekcie u väčšiny (95 %) pacientov po približne 16 týždňoch po poslednej dávke anifrolumabu, keď sa anifrolumab podával počas jedného roka.

Osobitné skupinypacientov

Nepozoroval sa žiadny klinicky významný rozdiel v systémovom klírense na základe veku, rasy,
etnickej príslušnosti, regiónu, pohlavia, stavu IFN alebo telesnej hmotnosti, ktorý vyžaduje úpravu dávky.

Starší pacienti (vo veku ≥ 65 rokov)
Na základe populačnej FK analýzy nemal vek (rozsah 18 až 69 rokov) vplyv na klírens anifrolumabu;
populačný FK súbor údajov zahŕňal 20 (3 %) pacientov vo veku ≥ 65 rokov.

Porucha funkcie obličiek
Neuskutočnili sa žiadne špecifické klinické štúdie na preskúmanie účinku poruchy funkcie obličiek na anifrolumab. Na základe populačných FK analýz bol klírens anifrolumabu porovnateľný u pacientov so SLE s miernym (60 – 89 ml/min/1,73 m2) a stredne závažným znížením hodnôt eGFR (30 –
59 ml/min/1,73 m2) a u pacientov s normálnou funkciou obličiek (≥ 90 ml/min/1,73 m2). Pacienti so
SLE so závažným znížením eGFR alebo ochorením obličiek v terminálnom štádiu
(< 30 ml/min/1,73 m2) boli vylúčení z klinických skúšaní; anifrolumab sa neodstraňuje renálnou cestou.

Pacienti s UPCR > 2 mg/mg boli vylúčení z klinických skúšaní. Na základe populačných FK analýz, zvýšený pomer proteínov/kreatinínu v moči (urine protein/creatinine ratio, UPCR) významne neovplyvnil klírens anifrolumabu.

Porucha funkcie pečene
Neuskutočnili sa žiadne špecifické klinické štúdie na preskúmanie účinku poruchy funkcie pečene na
anifrolumab.

Ako monoklonálna protilátka predstavujúca IgG1 sa anifrolumab eliminuje predovšetkým prostredníctvom katabolizmu a neočakáva sa, že podlieha metabolizmu sprostredkovanému pečeňovými enzýmami, a teda nie je pravdepodobné, že zmeny vo funkcii pečene budú mať akýkoľvek účinok na elimináciu anifrolumabu. Na základe populačných farmakokinetických analýz nemali biomarkery východiskovej funkcie pečene (ALT a AST ≤ 2,0 × ULN a celkový bilirubín) žiadny klinicky významný účinok na klírens anifrolumabu.

Interakcie

Na základe populačných FK analýz súbežné použitie perorálnych kortikosteroidov, antimalarík,
imunosupresív (vrátane azatioprinu, metotrexátu, mykofenolátu a mizoribínu), NSAID, inhibítorov
ACE, inhibítorov HMG-CoA reduktázy významne neovplyvnilo FK anifrolumabu.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti alebo toxicity
po opakovanom podávaní u makakov neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí.

Mutagenita a karcinogenita

Anifrolumab je monoklonálna protilátka a preto sa štúdie genotoxicity a karcinogenity neuskutočnili.

V hlodavčích modeloch blokády IFNAR1 sa pozoroval zvýšený karcinogénny potenciál. Klinický význam týchto zistení nie je známy.

Reprodukčná toxicita

Vývinová toxicita
V štúdii prenatálneho a postnatálneho vývinu vykonanej u makakov sa pozoroval zvýšený výskyt embryonálno-fetánych strát; výskyt týchto nálezov bol v rámci historických kontrolných hodnôt
a nebol štatisticky významný. Význam týchto nálezov pre ľudí nie je známy. Pri expozíciách až do približne 28-násobku maximálnej odporúčanej dávky u ľudí (maximum recommended human dose, MRHD) na základe AUC sa nepozorovali žiadne účinky na matku alebo postnatálny vývin. Na základe dostupných údajov nemožno vylúčiť potenciálny účinok anifrolumabu na počatie
a implantáciu.

Fertilita
Účinky na mužskú a ženskú fertilitu sa neskúmali priamo v štúdiách na zvieratách. V 9-mesačnej
štúdii s opakovaným podávaním sa nevyskytli žiadne nežiaduce účinky súvisiace s anifrolumabom na nepriame parametre samčej alebo samičej fertility na základe analýzy semena, štádií spermatogenézy, menštruačného cyklu, hmotnosti orgánov a histopatologických nálezov v reprodukčných orgánoch
u makakov pri približne 58-násobku MRHD na základe AUC.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

histidín
monohydrát histidínium-chloridu lyzínium-chlorid
dihydrát trehalózy
polysorbát 80
voda na injekcie

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa žiadne štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6. 3 Čas použiteľnosti

Neotvoren á injekčnáliekovka

3 roky.

Zriedený infúznyroztok

Chemická a fyzikálna stabilita počas používania sa preukázala počas 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C
a počas 4 hodín pri teplote 25 °C.

Z mikrobiologického hľadiska sa má liek použiť ihneď po zriedení. Ak sa nepoužije okamžite, za čas uchovávania počas používania a podmienky pred použitím zodpovedá používateľ a zvyčajne by nemali presiahnuť 24 hodín pri teplote 2 °C – 8 °C.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Neotvorená injekčnáliekovka

Uchovávajte v chladničke (2 °C – 8 °C).
Uchovávajte v pôvodnom obale na ochranu pred svetlom. Neuchovávajte v mrazničke ani netraste.

Zriedený infúznyroztok

Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

2,0 ml koncentrátu v čírej injekčnej liekovke zo skla typu I s elastomérovou zátkou a sivým odklápacím hliníkovým tesnením.

Veľkosť balenia po 1 injekčnej liekovke.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Saphnelo sa dodáva v jednodávkovej injekčnej liekovke. Infúzny roztok má pripraviť a podávať zdravotnícky pracovník s použitím aseptickej techniky nasledovne:

Príprava roztoku

1. Vizuálne skontrolujte injekčnú liekovku na prítomnosť častíc a zmenu sfarbenia. Saphnelo je
číry až opalescenčný, bezfarebný až svetložltý roztok. Injekčnú liekovku zlikvidujte, ak je roztok zakalený, má zmenenú farbu alebo spozorujete viditeľné častice. Injekčnú liekovku netraste.

2. Zrieďte 2,0 ml infúzneho roztoku Saphnelo v infúznom vaku na objem 100 ml s injekčným roztokom chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %).

3. Roztok premiešajte miernym prevrátením. Netraste.

4. Akýkoľvek zvyšok koncentrátu v injekčnej liekovke sa musí zlikvidovať.

5. Infúzny roztok sa odporúča podať ihneď po príprave. Ak sa infúzny roztok uchovával
v chladničke (pozri časť 6.3), pred podaním ho nechajte dosiahnuť izbovú teplotu (15 °C –
25 °C).

Likvidácia

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými
požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

AstraZeneca AB SE-151 85
Södertälje
Švédsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/21/1623/001



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU



Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.