RIXIMYO 500 MG INFÚZNY KONCENTRÁT con inf 2x50 ml/500 mg (liek.inj.skl.)

Po rekonštitúcii imunitného systému u imunosuprimovaných pacientov s PML sa pozorovala stabilizácia alebo zlepšenie. Nie je známe, či včasná detekcia PML a ukončenie liečby rituximabom môže viesť k podobnej stabilizácii alebo zlepšeniu.

Non-Hodgkinov lymfóm a chronická lymfocytová leukémia

Reakcie súvisiace s infúziou
Rituximab je spojený s reakciami súvisiacimi s infúziou, čo môže byť spôsobené uvoľnením cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. Syndróm uvoľnenia cytokínov môže byť klinicky nerozoznateľný od akútnych reakcií z precitlivenosti.

Tento súbor reakcií, ktorý zahŕňa syndróm uvoľnenia cytokínov, syndróm rozpadu nádoru a
anafylaktické reakcie a reakcie z precitlivenosti, je popísaný ďalej.

Počas používania intravenóznej formy rituximabu po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné reakcie súvisiace s podávaním infúzie s následkom smrti, ktoré sa objavili v priebehu 30 minút až 2 hodín po začatí prvej intravenóznej infúzie rituximabu. Charakterizované boli pľúcnymi príhodami a v niektorých prípadoch zahŕňali rýchly rozpad nádoru a znaky syndrómu rozpadu nádoru spolu s horúčkou, triaškou, zimnicou, hypotenziou, urtikáriou, angioedémom a inými príznakmi (pozri
časť 4.8).

Ťažký syndróm uvoľnenia cytokínov je charakterizovaný ťažkou dýchavičnosťou, ktorú často sprevádza bronchospazmus a hypoxia, navyše horúčka, triašky, zimnice, urtikária a angioedém. Tento syndróm môže mať niektoré spoločné črty so syndrómom rozpadu nádoru, ako napr. hyperurikémia, hyperkalémia, hypokalcémia, hyperfosfatémia, akútne zlyhanie obličiek, zvýšenie laktátdehydrogenázy (LDH) a môže byť sprevádzaný akútnym zlyhaním dýchania a úmrtím. Akútne zlyhanie dýchania môže byť sprevádzané udalosťami ako napr. pľúcny intersticiálny infiltrát alebo edém, ktoré sú viditeľné na rtg. snímke hrudníka. Syndróm sa často prejaví do jednej alebo dvoch hodín od začiatku prvej infúzie. Pacienti s anamnézou pľúcnej insuficiencie alebo nádorových pľúcnych infiltrátov majú horšiu prognózu a majú sa liečiť so zvýšenou opatrnosťou. U pacientov s rozvinutým závažným syndrómom uvoľnenia cytokínov sa má okamžite prerušiť podávanie infúzie (pozri časť 4.2) a majú dostať agresívnu symptomatickú liečbu. Keďže po úvodnom zlepšení klinických príznakov môže nasledovať zhoršenie, títo pacienti sa majú pozorne sledovať až do ústupu syndrómu rozpadu nádoru alebo vylúčenia pľúcneho infiltrátu. Ďalšia liečba u pacientov po úplnom odznení prejavov a príznakov zriedkavo viedla k opätovnému rozvoju ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Pacienti s veľkou nádorovou záťažou alebo s vysokým počtom (≥ 25 x 109/l) cirkulujúcich malígnych buniek, ako napríklad pacienti s CLL, ktorí môžu byť vystavení vyššiemu riziku najmä ťažkého syndrómu uvoľnenia cytokínov, sa majú liečiť s mimoriadnou opatrnosťou. Títo pacienti sa majú veľmi pozorne sledovať počas prvej infúzie. U týchto pacientov sa má zvážiť zníženie rýchlosti podávania prvej infúzie alebo rozdelenie dávky do dvoch dní počas prvého cyklu a každého ďalšieho cyklu, ak je počet lymfocytov stále > 25 x 109/l.

Nežiaduce reakcie, všetkých typov, ktoré súviseli s podaním infúzie pozorovali u 77 % pacientov liečených rituximabom, (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov sprevádzaného hypotenziou a bronchospazmom u 10 % pacientov), pozri časť 4.8. Tieto príznaky sú spravidla reverzibilné po prerušení infúzie rituximabu a po podaní antipyretika, antihistaminika, a niekedy kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku alebo bronchodilatancií, a ak je to potrebné glukokortikoidov. Prosím pozri vyššie syndróm uvoľnenia cytokínov kvôli vážnym reakciám.

Po intravenóznom podaní bielkovín pacientom boli hlásené prípady anafylaktických reakcií a iných reakcií z precitlivenosti. Na rozdiel od syndrómu uvoľnenia cytokínov sa pravé reakcie z precitlivenosti typicky objavujú v priebehu niekoľkých minút od začiatku infúzie. V prípade výskytu alergickej reakcie počas podávania rituximabuy majú byť okamžite dostupné lieky na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy. Klinické prejavy

anafylaxie sa môžu podobať klinickým prejavom syndrómu uvoľnenia cytokínov (opísané vyššie).
Reakcie z precitlivenosti boli hlásené zriedkavejšie ako príznaky syndrómu uvoľnenia cytokínov.

Ďalšie reakcie, nahlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny
edém a akútna reverzibilná trombocytopénia.

Vzhľadom na možnosť vzniku hypotenzie počas podávania rituximabu sa má zvážiť vysadenie
antihypertenzívneho lieku 12 hodín pred podaním infúzie Riximya.

Poruchysrdcaasrdcovejčinnosti
U pacientov, ktorí sa liečili rituximabom, sa vyskytli angina pectoris, srdcové arytmie ako napr. predsieňový flutter a fibrilácie, zlyhanie srdca a/alebo infarkt myokardu. Preto sa pacienti s anamnézou ochorenia srdca a/alebo kardiotoxickej chemoterapie majú pozorne sledovať.

Hematologická toxicita
Napriek tomu, že rituximab v monoterapii nemá myelosupresívne účinky, je potrebná opatrnosť pri zvažovaní liečby pacientov s počtom neutrofilov < 1,5 × 109/l a/alebo počtom
trombocytov < 75 × 109/l, pretože klinické skúsenosti v tejto populácii sú obmedzené. Rituximab sa
použil u 21 pacientov, ktorí sa podrobili autológnej transplantácii kostnej drene a u ďalších rizikových
skupín s predpokladanou zníženou funkciou kostnej drene bez známok myelotoxicity.

Počas liečby Riximyom sa má pravidelne kontrolovať kompletný krvný obraz, vrátane počtu
neutrofilov a trombocytov.

Infekcie
Počas liečby rituximabom sa môžu vyskytnúť závažné infekčné ochorenia, vrátane ochorení, ktoré vedú úmrtiu (pozri časť 4.8). Riximyo sa nemá podávať pacientom s aktívnym závažným infekčným ochorením (napr. tuberkulóza, sepsa a oportúnne infekcie, pozri časť 4.3).

Lekári majú byť zvlášť opatrní keď zvažujú podanie Riximya pacientom s anamnézou opakujúcich sa alebo chronických infekcií alebo u pacientov s predispozíciou ku závažným infekciám (pozri časť 4.8).

U pacientov liečených rituximabom boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B vrátane fulminantnej hepatitídy končiacej úmrtím. Väčšina týchto pacientov bola tiež vystavená cytotoxickej chemoterapii. Obmedzené množstvo informácii z jednej štúdie u pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL naznačuje, že liečba rituximabom môže tiež zhoršiť primárnu infekciu hepatitídou B. Pred začiatkom liečby Riximyom sa má u všetkých pacientov urobiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning
by mal minimálne pozostávať z vyšetrenia HBsAg-statusu a HBcAB-statusu. Tieto vyšetrenia môžu byť doplnené ďalšími vhodnými markermi v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť Riximyom. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B, (buď HBsAg alebo HBcAb) má byť pred začiatkom konzultovaná s hepatológom a pacienti majú byť prísne sledovaní a liečení v súlade s s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo reaktivácii hepatitídy B.

Počas postmarketingového používania rituximabu na liečbu NHL a CLL (pozri časť 4.8) boli hlásené veľmi zriedkavé prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie (PML). Väčšina pacientov dostávala rituximab v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie hematopoetických kmeňových buniek.

Imunizácie
Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe rituximabom nie je preskúmaná u
NLL a CLL pacientov a vakcinácia živými vírusovými vakcínami sa neodporúča. Pacientom liečeným Riximyom môžeme podať neživú vakcínu. Avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže znížiť. V nerandomizovanej štúdii mali pacienti s relapsujúcim NHL nižšieho stupňa, ktorí podstúpili monoterapiu rituximabom, v porovnaní s kontrolnou skupinou zdravých neliečených osôb, slabšiu odpoveď na vakcináciu tetanovým antigénom (16 % vs. 81 %) a KLH neoantigénom (4 % vs. 76 % pri vyhodnocovaní > 2-násobného nárastu v titri protilátok). U CLL pacientov sa predpokladajú podobné výsledky, ak sa berie do úvahy podobnosť medzi týmito ochoreniami avšak nebolo to skúmané v

klinických skúšaniach.

Priemerné titre protilátok pred liečbou oproti skupine protilátok (Streptococcus pneumoniae, chrípka typu A, mumps, osýpky, ovčie kiahne) ostali nezmenené prinajmenšom po dobu 6 mesiacov po liečbe rituximabom.

Kožné reakcie
Boli hlásené závažné kožné reakcie, niektoré s fatálnym koncom, ako je toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm (pozri časť 4.8). V prípade takýchto
udalostí, ktoré môžu súvisieť s rituximabom sa má liečba natrvalo ukončiť.

Reumatoidná artritída, granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

Pacientisreumatoidnouartritídoubezpredchádzajúcejliečbymetotrexátom(MTX)
Používanie rituximabu u pacientov bez predchádzajúcej liečby MTX sa neodporúča, pretože nebol potvrdený priaznivý pomer prínosu a rizika liečby.

Reakcie súvisiace s infúziou
Rituximab sa spája s reakciami súvisiacimi s infúziou (IRR), čo môže byť spôsobené uvoľnením cytokínov a/alebo iných chemických mediátorov. Vždy pred každou infúziou Riximya sa má podávať premedikácia pozostavajúca z analgetika/antipyretika a antihistaminika. Pri reumatoidnej artritíde pred každou infúziou Riximya sa má tiež podávať premedikácia glukokortikoidmi, na zníženie frekvencie a závažnosti IRR (pozri časť 4.2 a časť 4.8).

Po uvedení lieku na trh boli u pacientov s reumatoidnou artritídou hlásené závažné IRR s fatálnymi následkami. V klinických skúšaniach s reumatoidnou artritídou väčšina udalostí súvisiacich s infúziou bola miernej až strednej závažnosti. Najčastejšími príznakmi boli alergické reakcie ako bolesti hlavy, pruritus, dráždenie v hrdle, pocity návalu horúčavy, vyrážky, žihľavka, hypertenzia a pyrexia. Celkovo bol podiel pacientov, u ktorých sa vyskytla reakcia súvisiaca s infúziou, väčší po prvej infúzii než po druhej infúzii, a to v ktoromkoľvek liečebnom cykle. Výskyt IRR klesal s každým ďalším cyklom (pozri časť 4.8). Hlásené reakcie boli zvyčajne reverzibilné po znížení rýchlosti alebo po prerušení infúzie rituximabu a po podaní antipyretika, antihistaminika, prípadne kyslíka, intravenózneho fyziologického roztoku alebo bronchodilatancií a glukokortikoidov, ak sa to vyžadovalo. Pacientov so srdcovými ochoreniami a tých, u ktorých sa v minulosti vyskytli kardiopulmonálne nežiaduce reakcie, je potrebné starostlivo monitorovať. V závislosti od závažnosti IRR je potrebné dočasne alebo natrvalo prerušiť podávanie Riximya. Vo väčšine prípadov môže infúzia po úplnom ústupe príznakov pokračovať s rýchlosťou zníženou na 50 % (napr. zo 100 mg/hod na 50 mg/hod).

V prípade výskytu alergickej reakcie počas podávania Riximya majú byť okamžite dostupné lieky na liečbu reakcií z precitlivenosti, napr. epinefrín (adrenalín), antihistaminiká a glukokortikoidy.

Údaje o bezpečnosti rituximabu u pacientov so stredne závažným zlyhaním srdca (NYHA stupeň III) alebo so závažným, nekontrolovaným ochorením srdca a u tých, u ktorých sa v minulosti vyskytli kardiopulmonálne nežiaduce reakcie, nie sú k dispozícii. U pacientov, ktorí sa liečili rituximabom, sa pozoroval výskyt symptómov už existujúcej ischémie srdca, ako napr. angina pectoris ako aj fibrilácia predsiení a predsieňový flutter. Preto sa má u pacientov so známou anamnézou ochorenia srdca pred podaním Riximya zvážiť riziko kardiovaskulárnych komplikácií, vyplývajúcich z reakcií na infúziu, a pacienti sa majú starostlivo sledovať počas podávania infúzie. Vzhľadom na možnosť vzniku hypotenzie počas podávania infúzie rituximabu sa má zvážiť vysadenie antihypertenzív 12 hodín pred podaním infúzie Riximya.

IRR boli u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou podobné tým, ktoré sa pozorovali u pacientov s reumatoidnou artritídou v klinických skúšaniach (pozri
časť 4.8).

Poruchy srdca
U pacientov liečených rituximabom sa vyskytla angína pektoris, srdcové arytmie ako je atriálny flutter

a fibrilácia, srdcové zlyhanie a/alebo infarkt myokardu. Preto sa majú pacienti s ochorením srdca v
anamnéze dôkladne sledovať (pozri Reakcie súvisiace s infúziou vyššie).

Infekcie
Na základe mechanizmu účinku rituximabu a vedomosti, že B-bunky zohrávajú dôležitú úlohu v
udržiavaní normálnej imunitnej odpovede, môže byť zvýšené riziko infekcie u pacientov liečených rituximabom (pozri časť 5.1). Počas liečby rituximabom sa môžu vyskytnúť závažné infekcie, vrátane úmrtí (pozri časť 4.8). Riximyo sa nemá podávať pacientom s aktívnou závažnou formou infekcie (napr. tuberkulóza, sepsa a oportúnne infekcie, pozri časť 4.3) alebo pacientom s vážne oslabeným imunitným systémom (napr. ak hladiny CD4 alebo CD8 sú veľmi nízke). Lekári majú postupovať opatrne, ak uvažujú nad použitím rituximabu u pacientov s anamnézou opakujúcich sa alebo chronických infekcií alebo s anamnézou stavov, ktoré môžu byť ďalšou predispozíciou k rozvoju závažnej infekcie u pacientov napr. hypogamaglobulinémie (pozri časť 4.8). Pred začatím liečby Riximyom sa odporúča stanoviť hladiny imunoglobulínov.

Pacienti, ktorí ohlásia prejavy a príznaky infekcie po liečbe Riximyom, sa majú ihneď vyšetriť a vhodne liečiť. Pred podaním ďalšieho liečebného cyklu Riximya sa majú pacienti opäť vyšetriť z dôvodu možného rizika infekcií.

Vo veľmi zriedkavých fatálnych prípadoch sa progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) objavila po používaní rituximabu pri liečbe reumatoidnej artritídy a autoimúnnych ochorení vrátane systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy.

Infekcie hepatitídy B
Prípady reaktivácie hepatitídy B, vrátane prípadov s fatálnym následkom, sa zaznamenali u pacientov s reumatoidnou artritídou, granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou
liečených rituximabom.

Pred začiatkom liečby Riximyom sa má u všetkých pacientov urobiť skríning na vírus hepatitídy B (HBV). Skríning by mal minimálne pozostávať z vyšetrenia HBsAg-statusu a HBcAB-statusu. Tieto vyšetrenia môžu byť doplnené ďalšími vhodnými markermi v súlade s lokálnymi odporúčaniami. Pacienti s aktívnou hepatitídou B sa nemajú liečiť rituximabom. Liečba pacientov so sérologickou pozitivitou hepatitídy B, (buď HBsAg alebo HBcAb) má byť pred začiatkom konzultovaná s hepatológom a pacienti majú byť prísne sledovaní a liečení v súlade s s lokálnymi postupmi, aby sa predišlo reaktivácii hepatitídy B.

Neutropénia s neskorým nástupom
Pred každým cyklom Riximya, pravidelne až do 6 mesiacov po ukončení liečby sa má merať počet
neutrofilov v krvi, z dôvodu prejavov a príznakov infekcie (pozri časť 4.8).

Kožné reakcie
Boli hlásené závažné kožné reakcie, niektoré s fatálnym koncom, ako je toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm (pozri časť 4.8). V prípade takýchto
udalostí, ktoré môžu súvisieť s Riximyom, sa má liečba natrvalo ukončiť.

Imunizácia
Lekári majú kontrolovať stav pacienta po vakcinácii a postupovať podľa najnovších odporúčaní imunizácie ešte pred liečbou Riximyom. Vakcinácia sa má ukončiť aspoň 4 týždne pred podaním prvej
dávky Riximya.

Bezpečnosť imunizácie živými vírusovými vakcínami po liečbe rituximabom ešte nie je preskúmaná. Preto sa vakcinácia živými vírusovými vakcínami pri liečbe Riximyom alebo pri zníženom počte periférnych B-buniek neodporúča.

Pacienti liečení Riximyom môžu byť očkovaní neživými vakcínami. Avšak miera odpovede na neživú vakcináciu sa môže znížiť. V randomizovanom skúšaní mali pacienti s reumatoidnou artritídou liečení rituximabom a metotrexátom porovnateľné reakcie na tetanový antigén (39 % vs. 42 %), zníženú

odpoveď na pneumokokovú polysacharidovú vakcínu (43 % vs. 82 % na aspoň 2 pneumokokové protilátkové sérotypy) a KLH neoantigén (47 % vs. 93 %) pri podaní 6 mesiacov po liečbe rituximabom, v porovnaní s tými pacientmi, ktorí užívali iba metotrexát. Ak sa počas liečby rituximabom vyžaduje vakcinácia neživou vakcínou, má sa ukončiť aspoň 4 týždne pred začiatkom ďalšieho cyklu užívania rituximabu.

Celkové skúsenosti s opakovanou liečbou rituximabom reumatoidnej artritídy počas jedného roka ukazujú, že percento pacientov s pozitívnymi titrami protilátok proti S. pneumoniae, chrípke, mumpsu, osýpkam, ovčím kiahňam a tetanu sa takmer zhodovalo s percentom pacientov pred začiatkom liečby.

Sprievodné/NáslednépodanieďalšíchDMARDprireumatoidnejartritíde
Sprievodné podanie Riximya a antireumatickej liečby inej ako je stanovená pre indikáciu reumatoidnej artritídy a dávkovanie sa neodporúča.

Existuje len obmedzené množstvo údajov z klinických skúšaní pre celkové posúdenie bezpečnosti sekvenčného použitia iných DMARD (vrátane inhibítorov TNF a iných biologických látok) po liečbe rituximabom (pozri časť 4.5). Dostupné údaje ukazujú, že miera klinicky významných infekcií je nezmenená ak sa takáto liečba podá u pacientov, ktorí boli predtým liečení rituximabom, ale napriek tomu, u pacientov po liečbe rituximabom je potrebné sledovať vznik prejavov infekcie, ak sa im podajú biologické látky a/alebo DMARD.

Malignita
Imunomodulačné lieky môžu zvyšovať riziko malignity. Na základe obmedzených skúseností s
rituximabom u pacientov s reumatoidnou artritídou (pozri časť 4.8) súčasné údaje nenaznačujú žiadne zvýšené riziko malignity. V súčasnosti sa však nedá vylúčiť možnosť rizika vzniku solídnych nádorov.

Sodík

Tento liek obsahuje až 23,06 mmol (alebo 530,1 mg) sodíka v dávke. Má sa vziať do úvahy
u pacientov na diéte s kontrolovaným obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

V súčasnosti sú k dispozícii obmedzené údaje o možných liekových interakciách rituximabu.

Ukázalo sa, že u pacientov s CLL nemalo súbežné podávanie rituximabu vplyv na farmakokinetiku fludarabínu a cyklofosfamidu. Okrem toho, fludarabín a cyklofosfamid nemajú žiaden zrejmý účinok na farmakokinetiku rituximabu.

Súbežné podávanie s metotrexátom nemá vplyv na farmakokinetiku rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou.

Pacienti s vytvorenými ľudskými protilátkami proti myším alebo chimérnym proteínom (HAMA/HACA) môžu mať alergické reakcie alebo reakcie z precitlivenosti, ak sa liečia inými diagnostickými alebo terapeutickými monoklonálnymi protilátkami.

U pacientov s reumatoidnou artritídou dostalo 283 pacientov následnú liečbu iným biologickým DMARD po liečbe rituximabom. U týchto pacientov bol výskyt klinicky významných infekcií počas liečby rituximabom 6,01 na 100 pacientorokov v porovnaní so 4,97 na 100 pacientorokov pri následnej liečbe biologickým DMARD.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Ženy vo fertilnom veku/antikoncepcia u žien
Vzhľadom na dlhý retenčný čas rituximabu u pacientov s depléciou B-buniek musia ženy vo fertilnom veku používať účinnú metódu antikoncepcie počas liečby Riximyom a počas 12 mesiacov po jej ukončení.

G r avidita

O IgG imunoglobulínoch je známe, že prechádzajú cez placentu.

Hladiny B-buniek u ľudských novorodencov po podaní rituximabu matke sa v klinických skúšaniach neskúmali. Nie sú k dispozícii dostatočné a dobre kontrolovateľné údaje zo štúdií u gravidných žien, avšak u niektorých dojčiat narodených matkám, ktorým sa podával rituximab počas gravidity, boli hlásené prechodná deplécia B-buniek a lymfocytopénia. Podobné účinky sa pozorovali v štúdiách na zvieratách (pozri časť 5.3). Z týchto dôvodov sa Riximyo nemá podávať gravidným ženám, pokiaľ možný úžitok neprevýši potenciálne riziko.

Dojčenie

Nie je známe, či sa rituximab vylučuje do materského mlieka. Avšak vzhľadom na prechod
materského IgG do mlieka a pretože rituximab sa detekoval v mlieku dojčiacich opíc, matky nemajú dojčiť počas liečby Riximyom a počas 12 mesiacov po skončení liečby Riximyom.

Fertilita

Štúdie na zvieratách neodhalili škodlivé účinky rituximabu na reprodukčné orgány.

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Rituximab môže mať mierny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Po podaní rituximabu sa môže vyskytnúť závrat (pozri časť 4.8).

4.8 Nežiaduce účinky

Skúsenosti s non-Hodgkinovým lymfómom a chronickou lymfocytovou leukémiou

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu

Celkový bezpečnostný profil rituximabu pri non-Hodgkinovom lymfóme a pri chronickej
lymfocytovej leukémii je založený na údajoch od pacientov z klinických skúšaní a z post-
marketingového sledovania. Títo pacienti boli liečení buď rituximabom v monoterapii (ako indukčná liečba alebo udržiavacia liečba po indukčnej liečbe) alebo v kombinácii s chemoterapiou.

Najčastejšie pozorovanými nežiaducimi reakciami lieku (adverse drug reactions, ADRs) u pacientov, ktorí dostávali rituximab, boli IRR, ktoré sa vyskytli u väčšiny pacientov počas prvej infúzie. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znižuje s ďalšími infúziami a po ôsmych dávkach rituximabu je menší ako 1 %.

Infekčné udalosti (najmä bakteriálne a vírusové) sa vyskytli u približne 30-55 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s NHL a u 30-50 % pacientov počas klinických skúšaní u pacientov s CLL.

Najčastejšie hlásenými alebo pozorovanými závažnými nežiaducimi reakciami (ADRs) lieku boli:
• IRR (vrátane syndrómu uvoľnenia cytokínov, syndrómu rozpadu nádoru), pozri časť 4.4.
• Infekcie, pozri časť 4.4.
• Kardiovaskulárne príhody, pozri časť 4.4.

Ďalšie hlásené závažné ADRs vrátane reaktivácie hepatitídy B a PML (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Frekvencie ADRs, hlásených na samotný rituximab alebo na kombináciu s chemoterapiou, sú uvedené

v tabuľke 1. V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky uvedené v poradí podľa klesajúcej závažnosti. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), veľmi zriedkavé (< 1/10 000) a neznáme (nemožno odhadnúť z dostupných údajov).

ADRs, zistené len počas sledovania po uvedení lieku na trh, a pre ktoré nemôže byť frekvencia určená,
sú uvedené pod „neznáme“.

Tabuľka 1 ADRs hlásené v klinických skúšaniach alebo počas post-marketingového sledovania u pacientov s ochorením NHL a CLL, ktorí sa liečili rituximabom v monoterapii/udržiavaciou liečbou alebo v kombinácii s chemoterapiou

T rieda
o rgánových systémov

Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi
zriedkavé


Neznáme

I nfekcie a nákazy

















Po ruchy krvi a lymfatického systému

bakteriálne infekcie, vírusové infekcie,
+bronchitída














neutropénia, leukopénia,
+febrilná neutropénia,
+trombocytopén ia

sepsa,
+pneumónia,
+febrilná infekcia,
+pásový opar,
+infekcia respiračného traktu, plesňové infekcie,
infekcie
neznámeho pôvodu,
+akútna bronchitída,
+sinusitída, hepatitída B1
anémia, pancytopénia,
+granulocytop énia





















poruchy koagulácie, aplastická anémia, hemolytická anémia, lymfadenopa tia

závažná vírusová infekcia2
Pneumocysti s jiroveci

PML


















prechodné zvýšenie IgM hladín v sére3





















neskorá neutropénia3,

Po ruchy imunitného systému






Po ruchy metabolizmu a výživy






P s y chické poruchy

reakcie súvisiace s podávaním infúzie, angioedém

hypersenziti vita







hyperglyké mia, úbytok hmotnosti, periférny edém, edém tváre, zvýšená hodnota LDH, hypokalcémia




















depresia, nervozita

anafylaxia syndróm rozpadu tumoru, syndróm uvoľnenia cytokínov4, sérová choroba

akútna reverzibilná trombocytopéni a súvisiaca s podávaním infúzie4

T rieda orgánových systémov


Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi
zriedkavé



Neznáme

Po ruchy nervového systému

parestézia, hypoestézia, agitácia, nespavosť, vazodilatáci a, závrat, úzkosť

dysgeúzia periférna neuropatia, ochrnutie tváre5

kraniálna neuropatia, strata iných zmyslov5

Po ruchy oka porucha slzenia, zápal spojoviek

závažná strata zraku5

Po ruchy ucha a labyrintu Poruchy srdca a srdcovej činnosti

tinnitus,
bolesť ucha
+infarkt myokardu4 a 6, arytmia,
+fibrilácia
predsiení, tachykardia,
+porucha srdca



+zlyhanie
ľavej komory,
+supraventri kulárna
tachykardia,
+ventrikulárn
a tachykardia,
+angína,
+ischémia myokardu, bradykardia



závažné srdcové poruchy4 a 6



zlyhanie srdca4 a 6

strata sluchu5

Po ruchy ciev hypertenzia, ortostatická hypotenzia, hypotenzia

vaskulitída (prevažne kožná), leukocytokla stická vaskulitída

Po ruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína





Po ruchy gastrointesti nálneho traktu

bronchospaz mus4, respiračné ochorenie, bolesť na hrudníku, dyspnoe, zväčšujúci sa kašeľ, rinitída
nauzea vracanie,
hnačka,
bolesť brucha, dysfágia, stomatitída, zápcha, dyspepsia, anorexia,
dráždenie v
hrdle

astma, bronchiolitis obliterans, porucha pľúcneho laloku, hypoxia


zväčšenie
brucha

intersticiálna pľúcna choroba7

zlyhanie dýchania4








gastrointesti nálna perforácia7

pľúcne
infiltráty,

Po ruchy kože a podkožného tkaniva

pruritis, vyrážka,
+alopécia

urtikária, potenie, nočné potenie,
+poruchy kože

závažné pľuzgierovit é reakcie kože, Stevensov- Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm)7

T rieda orgánových systémov Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Poruchy obličiek a močových ciest


Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé Veľmi
zriedkavé

hypertónia, myalgia, artralgia, bolesť chrbta, bolesť šije, bolesť
zlyhanie
obličiek4



Neznáme

Celkové poruchy a reakcie v mieste podania








L a boratórne a funkčné vyšetrenia

horúčka, triaška, asténia, bolesť hlavy










znížené hladiny
IgG

bolesť v oblasti tumoru, nával horúčavy, nevoľnosť, syndróm
prechladnutia,
+únava,
+trasenie,
+multi- orgánové zlyhanie4

bolesť v
mieste infúzie

Pre každý výraz bola frekvencia výskytu založená na reakciách všetkých stupňov (od miernych k závažným) s výnimkou výrazov označených "+", kde frekvencia výskytu bola založená len na závažných (≥ stupeň 3 všeobecných kritérií toxicity NCI) reakciách. Bola hlásená len najvyššia frekvencia výskytu pozorovaná v skúšaniach.
1 Zahŕňa reaktiváciu a primárne infekcie: frekvencia výskytu založená na režime R-FC pri relapsujúcej/refraktérnej
CLL
2 Pozri tiež nižšie časť infekcie.
3 Pozri tiež nižšie časť nežiaduce hematologické reakcie.
4 Pozri tiež nižšie časť reakcie súvisiace s podávaním infúzie. Zriedkavo hlásené smrteľné prípady.
5 Prejavy a príznaky kraniálnej neuropatie. Vyskytovala sa rôzne až do niekoľkých mesiacov po ukončení liečby
rituximabom.
6 Pozornosť bola predovšetkým venovaná pacientom s predchádzajúcimi srdcovými ťažkosťami a/alebo kardiotoxickou chemoterapiou a boli zväčša vyvolané reakciamina na infúziu.
7 Vrátane prípadov úmrtia.

Nasledujúce výrazy boli hlásené ako nežiaduce udalosti počas klinických skúšaní, avšak boli hlásené s
podobným alebo nižším výskytom v ramenách s rituximabom v porovnaní s kontrolnými ramenami:
hematotoxicita, infekcia neutrofilov, infekcia močových ciest, senzorická porucha, pyrexia.

Prejavy a príznaky svedčiace o reakcii súvisiacej s infúziou boli hlásené u viac ako 50 % pacientov v klinických skúšaniach a prevažne sa vyskytli počas prvej infúzie, zvyčajne v priebehu jednej až dvoch hodín. Tieto symptómy zahŕňajú horúčku, triašku a zimnicu. Ďalšie symptómy zahŕňajú nával horúčavy, angioedém, bronchospazmus, vracanie, nauzeu, urtikáriu/vyrážku, únavu, bolesť hlavy, dráždenie v hrdle, rinitídu, pruritus, bolesť, tachykardiu, hypertenziu, hypotenziu, dyspnoe, dyspepsiu, asténiu a znaky syndrómu rozpadu tumoru. Závažné reakcie súvisiace s infúziou (ako bronchospazmus, hypotenzia) sa vyskytli do 12 % prípadov. Ďalšie reakcie, ktoré boli hlásené v niekoľkých prípadoch, boli infarkt myokardu, fibrilácia predsiení, pľúcny edém a akútna reverzibilná trombocytopénia. Exacerbácia základného kardiálneho ochorenia ako anginy pectoris alebo kongestívneho zlyhania srdca alebo závažné kardiálne poruchy (zlyhanie srdca, infarkt myokardu, fibrilácia predsiení), pľúcny edém, multi-orgánové zlyhanie, syndróm rozpadu tumoru, syndróm uvoľnenia cytokínov, zlyhanie obličiek a zlyhanie dýchania boli hlásené s nižšou alebo neznámou
frekvenciou. Výskyt symptómov súvisiacich s podávaním infúzie sa výrazne znížil s ďalšími infúziami a pri ôsmom cykle liečby rituximabom (-vrátane) je u < 1 % pacientov.

P opis vybraných nežiaducich reakcií

I nfekcie
Rituximab vedie k deplécii B-buniek u približne 70-80 % pacientov, ale spájala sa s poklesom
imunoglobulínov v sére len u malej časti pacientov.

V randomizovaných štúdiách v ramene s rituximabom boli lokalizované infekcie kandidami ako aj herpes zoster hlásené s vyšším výskytom. Závažné infekcie boli hlásené u približne 4 % pacientov, ktorí boli liečení rituximabom v monoterapii. V porovnaní s pozorovaním sa počas udržiavacej liečby rituximabom do 2 rokov pozorovala celkove vyššia frekvencia infekcií, vrátane infekcií stupňa 3 alebo
4. Kumulatívna toxicita v zmysle infekcií počas 2-ročnej doby liečby nebola hlásená. Okrem toho boli počas liečby rituximabom hlásené ďalšie závažné vírusové infekcie buď nové, reaktivované alebo
exacerbované, z ktorých niektoré boli smrteľné. Väčšina pacientov dostala rituximab v kombinácii s chemoterapiou alebo ako súčasť transplantácie kmeňových buniek. Príkladmi týchto závažných
vírusových infekcií sú infekcie spôsobené herpesvírusmi (cytomegalovírus, varicella zoster vírus a herpes simplex vírus), JC vírusom (progresívna multifokálna encefalopatia [PML]) a vírusom hepatitídy C. Z klinických skúšaní boli hlásené aj prípady fatálnej PML, ktoré nastali po progresii
ochorenia a opakovanej liečbe. Boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B, pri čom väčšina z nich
bola u pacientov, ktorí dostávali rituximab v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou. U pacientov s relapsujúcou/refraktérnou CLL bola incidencia infekcie hepatitídy B stupňa 3/4 (reaktivácia a
primárna infekcia) 2 % u R-FC oproti 0 % u FC. U pacientov s Kaposiho sarkómom, ktorí sa liečili
rituximabom, sa pozorovala progresia Kaposiho sarkómu. Tieto prípady sa vyskytli v neschválených
indikáciach a väčšina pacientov bola HIV pozitívna.

Nežiaduce hematologické reakcie
V klinických skúšaniach s rituximabom v monoterapii, ktorá sa podávala 4 týždne, sa vyskytli u malej
časti pacientov hematologické poruchy a zvyčajne boli mierne a reverzibilné. Závažná (stupeň 3/4) neutropénia bola hlásená u 4,2 % pacientov, anémia u 1,1 % a trombocytopénia u 1,7 % pacientov. V porovnaní s pozorovaním bola počas udržiavacej liečby rituximabom do 2 rokov hlásené vyššia incidencia leukopénie (5 % vs. 2 %, stupeň 3/4) a neutropénie (10 % vs. 4 %, stupeň 3/4). Incidencia trombocytopénie bola nízka (< 1, stupeň 3/4) a neodlišovala sa medzi liečebnými ramenami. Počas liečby boli v štúdiách s rituximabom v kombinácii s chemoterapiou v porovnaní so samotnou chemoterapiou obvykle hlásené s vyššími frekvenciami leukopénia stupňa 3/4 (R-CHOP 88 % vs. CHOP 79 %, R-FC 23 % vs. FC 12 %), neutropénia (R-CVP 24 % vs. CVP 14 %; R-CHOP 97 % vs. CHOP 88 %, R-FC 30 % vs. FC 19 % u dovtedy neliečenej CLL), pancytopénia (R-FC 3 % vs FC 1 % u dovtedy neliečenej CLL). Avšak vyššia incidencia neutropénie u pacientov liečených rituximabom a chemoterapiou sa nespájala s vyššou incidenciou infekcií a nákaz v porovnaní s pacientami liečenými samotnou chemoterapiou. Štúdie u predtým neliečených pacientov s relapsovanou/refraktérnou CLL stanovili, že až u 25 % pacientov liečených režimom R-FC bola prolongovaná neutropénia
(definované ako počet neutrofilov nižší 1 x 109/l medzi 24 a 42 dňom po poslednej dávke) alebo sa neutropénia vyskytala s oneskoreným nástupom (definované ako počet neutrofilov nižši 1 x 109/l po
42 dni po poslednej dávke u pacientov, ktorí predtým nemali prolongovanú neutropéniu alebo u pacientov, u ktorých prišlo k úprave neutropénie pred 42. dňom) po liečbe rituximabom a FC. Pre incidenciu anémie neboli hlásené žiadne rozdiely. Bolo hlásených niekoľko prípadov neskorej
neutropénie, ktorá sa vyskytovala viac ako štyri týždne po poslednej infúzii rituximabu. V CLL štúdii
prvej línie, u pacientov v štádiu C podľa Bineta bolo pozorovaných viac nežiaducich účinkov v R-FC
ramene v porovnaní s FC ramenom (R-FC 83 % vs FC 71 %). V štúdii s relapsovanou/refraktérnou CLL bola trombocytopénia stupňa 3/4 hlásená u 11 % pacientov v skupine R-FC v porovnaní s 9 % pacientov v skupine FC.

V štúdiách s rituximabom u pacientov s Waldenstromovou makroglobulinémiou sa po začatí liečby pozorovali prechodne zvýšené hladiny IgM v sére, ktoré môžu byť vyvolané hyperviskozitou a súvisiacimi symptómami. Prechodné zvýšenie IgM sa zvyčajne vrátilo prinajmenšom do východiskovej hladiny v priebehu 4 mesiacov.

K ardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Počas klinických skúšaní s rituximabom v monoterapii boli u 18,8 % pacientov hlásené kardiovaskulárne reakcie, pri čom najčastejšie hlásenými príhodami boli hypotenzia a hypertenzia. Počas infúzie boli hlásené prípady arytmie stupňa 3 alebo 4 (vrátane ventrikulárnej a supraventrikulárnej tachykardie) a angina pectoris. Počas udržiavacej liečby bola incidencia kardiálnych porúch stupňa 3/4 porovnateľná medzi pacientami liečenými rituximabom a pozorovaním. Kardiálne príhody boli hlásené ako závažné nežiaduce udalosti (vrátane fibrilácie predsiení, infarktu myokardu, zlyhania ľavej srdcovej komory, ischémie myokardu) u 3 % pacientov liečených rituximabom v porovnaní s < 1 % na pozorovaní. V štúdiách hodnotiacich rituximab v kombinácii s chemoterapiou bola incidencia kardiálnych arytmií stupňa 3 a 4, hlavne supraventrikulárnych arytmií ako tachykardia a predsieňový flutter/fibrilácia vyššia v skupine R-CHOP (14 pacientov, 6,9 %) v porovnaní so skupinou CHOP (3 pacienti, 1,5 %). Všetky tieto arytmie sa vyskytli buď v súvislosti s infúziou rituximabu alebo boli spojené s predispozičnými faktormi ako horúčka, infekcia, akútny infarkt myokardu alebo predchádzajúcim ochorením dýchacích ciest alebo kardiovaskulárnym ochorením. Medzi skupinami R-CHOP a CHOP sa nepozoroval žiaden rozdiel v incidencii
kardiálnych príhod stupňa 3 a 4 vrátane srdcového zlyhania, poškodenia myokardu a manifestácií ischemickej choroby srdca. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch srdca stupňa 3 alebo 4 nízka aj v štúdii prvej línie (4 % R-FC, 3 % FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (4 % R-FC, 4 % FC).

Respiračný systém
Boli hlásené prípady intersticiálnej pľúcnej choroby, niektoré boli fatálne.

Neurologické poruchy
Počas obdobia liečby (fáza indukčnej liečby zahŕňala R-CHOP počas najviac ôsmich cyklov) štyria pacienti (2 %) liečení R-CHOP, všetci s kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi, zaznamenali počas
prvého liečebného cyklu tromboembolické cerebrovaskulárne príhody. Pri iných tromboembolických
príhodách nebol medzi liečenými skupinami žiaden rozdiel. Naproti tomu v skupine CHOP traja pacienti (1,5 %) zaznamenali cerebrovaskulárne príhody, pri čom sa všetky vyskytli počas obdobia sledovania. Pri liečbe CLL bola celková incidencia porúch nervového systému stupňa 3 alebo 4 nízka aj v štúdii prvej línie (4 % R-FC, 4 % FC), aj v štúdii s relapsujúcou/refraktérnou CLL (3 % R-FC,
3 % FC).

Boli nahlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS). Prejavy a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený duševný stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Poruchy gastrointestinálneho traktu
U pacientov, ktorí dostávali rituximab na liečbu non-Hodgkinovho lymfómu, sa pozorovala gastrointestinálna perforácia, ktorá v niektorých prípadoch viedla k úmrtiu. Vo väčšine týchto
prípadov sa rituximab podával s chemoterapiou.

Hladiny IgG
V klinickom skúšaní hodnotiacom udržiavaciu liečbu rituximabom pri relapsujúcom/refraktérnom
folikulovom lymfóme boli priemerné hladiny IgG po indukčnej liečbe pod dolnou hranicou normálu (Lower Limit of Normal, LLN) (< 7 g/l) v skupine s pozorovaním a v skupine s rituximabom. V skupine s pozorovaním sa priemerná hladina IgG následne zvýšila nad LLN, ale v skupine s rituximabom zostala nemenná. Pomer pacientov s hladinami IgG pod LLN bol približne 60 % v skupine s rituximabom počas liečebného obdobia 2 rokov, zatiaľ čo v skupine s pozorovaním sa znížil (36 % po 2 rokoch). U pediatrických pacientov liečených rituximabom sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.

P oruchy kože a podkožného tkaniva
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s
fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Subpopulácie pacientov - rituximab v monoterapii

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Výskyt ADRs všetkých stupňov a ADRs stupňa 3/4 u starších pacientov bol podobný v porovnaní s mladšími pacientami (< 65 rokov).

Pacienti s rozsiahlym ochorením
U pacientov s rozsiahlym ochorením bol vyšší výskyt ADRs stupňa 3/4 ako u pacientov bez rozsiahleho ochorenia (25,6 % vs. 15,4 %). Výskyt ADRs akéhokoľvek stupňa bol podobný u týchto
dvoch skupín.

Opakovaná liečba
Percento pacientov, u ktorých boli hlásené ADRs počas opakovanej liečby s ďalšími cyklami
rituximabu bolo podobné ako percento pacientov, u ktorých boli hlásené ADRs po iniciácii liečby
(ADRs akéhokoľvek stupňa a stupňa 3/4).

Subpopulácie pacientov – rituximab v kombinovanej liečbe

Starší pacienti (≥ 65 rokov)
Výskyt nežiaducich účinkov krvného a lymfatického systému stupňa 3 / 4 bol vyšší u starších pacientov v porovnaní s mladšími (< 65 rokov) s predtým neliečenou alebo relapsujúcou/refraktérnou CLL.

Skúsenosti pri reumatoidnej artritíde

Súhrnbezpečnostnéhoprofilu

Celkový bezpečnostný profil rituximabu pri reumatoidnej artritíde sa zakladá na údajoch od pacientov
z klinických skúšaní a z postmarketingového sledovania.

Bezpečnostný profil rituximabu u pacientov so stredne ťažkou až ťažkou reumatoidnou artritídou (RA) je zhrnutý v nižšie uvedených častiach. V klinických skúšaniach viac než 3 100 pacientov absolvovalo najmenej jeden liečebný cyklus a títo pacienti boli sledovaní po obdobie od 6 mesiacov do vyše
5 rokov; približne 2 400 pacientov absolvovalo dva alebo viac liečebných cyklov, pričom viac než
1 000 absolvovalo 5 alebo viac cyklov. Informácie o bezpečnosti zhromaždené počas postmarketingových skúseností sú odrazom očakávaného profilu nežiaducich reakcií, aký bol
pozorovaný v klinických skúšaniach s rituximabom (pozri časť 4.4).

Pacienti dostávali 2 × 1 000 mg rituximabu s odstupom dvoch týždňov; pridaného k metotrexátu (10-25 mg/týždeň). Infúzie rituximabu sa podávali po intravenóznej infúzii 100 mg metylprednizolónu; pacienti tiež dostávali liečbu perorálnym prednizónom počas 15 dní.

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

Nežiaduce reakcie sú uvedené v tabuľke 2. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté
(≥ 1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a veľmi zriedkavé (< 1/10 000). V rámci
jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Najčastejšie nežiaduce reakcie, ktoré sa objavili po podaní rituximabu boli IRR. Celkový výskyt IRR bol v klinických skúšaniach 23 % pri prvej infúzii a pri podaní ďalších infúzií výskyt klesal. Závažné IRR boli menej časté (0,5 % pacientov) a pozorovali sa prevažne počas úvodného liečebného cyklu. Okrem nežiaducich reakcií z klinických skúšaní pri RA na rituximab boli počas postmarketingových pozorovaní hlásené progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) (pozri časť 4.4) a reakcia

podobná sérovej chorobe.

Tabuľka 2 Súhrn ADRs, hlásených v klinických skúšaniach alebo počas postmarketingového sledovania, ktoré sa vyskytli u pacientov s reumatoidnou artritídou, ktorí dostávali rituximab.

T rieda orgánových
s y s t é m o v Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé

Veľmi
zriedkavé

I nfekcie a nákazy infekcia horného dýchacieho
traktu infekcie
močových ciest
Poruchy krvi a lymfatického systému

bronchitída, sinusitída, gastroenteritída, tinea pedis
neutropénia1 neutropénia s neskorým nástupom2

PML, reaktivácia hepatitídy B

reakcia podobná sérovej chorobe

Po ruchy imunitného systému
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania















Po ruchy metabolizmu a výživy

reakcie súvisiace s podaním infúzie
3 (hypertenzia nauzea, vyrážka, pyrexia,
pruritus,
urtikária, dráždenie v hrdle, návaly, hypotenzia, rinitída, zimnica, tachykardia, únava, orofaryngálna
bolesť, periférny
edém, erytém)






















hypercholesterol émia

reakcie súvisiace s podaním infúzie
3
(generalizovaný edém, bronchospazmu s, sipot, opuch hrtanu, angioneurotický edém, generalizované svrbenie, anafylaxia, anafylaktoidná reakcia)

P s y chické poruchy depresia, úzkosť

Po ruchy nervového systému

bolesti hlavy parestézia, migréna, závraty, ischias

Po ruchy srdca angína pektoris, fibrilácia predsiení, srdcové zlyhávanie,
infarkt myokardu

atriálny flutter

Po ruchy gastrointestinálneho traktu





Po ruchy kože a podkožného tkaniva

dyspepsia, hnačka, gastroezofagový reflux, ulcerácia úst, bolesť v hornej oblasti brucha
alopécia toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm), Stevensov- Johnsonov syndróm5

T rieda orgánových
s y s t é m o v Veľmi časté Časté Menej časté Zriedkavé

Veľmi
zriedkavé

Po ruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva


L a boratórne a funkčné
vy š etrenia







znížené hladiny
IgM4

artralgia/bolesť kostrových svalov, osteoartritída, bursitída znížené hladiny IgG4

1 Frekvencia výskytu získaná z laboratórnych hodnôt ako súčasť bežného laboratórneho sledovania v klinických
skúšaniach
2 Frekvencia výskytu získaná v postmarketingovom sledovaní.
3 Reakcie, ktoré sa vyskytli v priebehu 24 hodín po podaní infúzie. Pozri tiež nižšie reakcie súvisiace s podávaním
infúzie. IRR sa môžu vyskytnúť ako dôsledok hypersensitivity a/alebo mechanizmu účinku.
4 Zahŕňajúc pozorovania získané počas bežného laboratórneho sledovania.
5 Zahŕňajúc fatálne prípady.

Ďalšie liečebné cykly
Ďalšie liečebné cykly sú spojené s podobným profilom ADR, aký sa pozoroval po prvom podaní. Výskyt všetkých ADR po prvej expozícii rituximabu bol najvyšší počas prvých 6 mesiacov a neskôr
klesal. Ide predovšetkým o IRR (najčastejšie počas prvého liečebného cyklu), exacerbácie RA a
infekcie, pričom ku všetkým dochádzalo častejšie v prvých 6 mesiacoch liečby.

Reakcie súvisiace s podávaním infúzie
Najčastejšie ADR po podaní rituximabu v klinických skúšaniach boli IRR (pozri Tabuľku 2). Spomedzi 3 189 pacientov liečených rituximabom sa u 1 135 (36 %) vyskytla najmenej jedna IRR pri pomere 733/3 189 (23 %) pacientov, u ktorých nastala IRR po prvej infúzii pri prvej expozícii rituximabu. Incidencia IRR klesala pri nasledujúcich infúziách. V klinických skúšaniach sa vyskytla závažná IRR u menej než 1 % pacientov (pomer 17/3 189). V klinických skúšaniach sa nezaznamenala žiadna IRR 4. stupňa podľa CTC a žiadne úmrtie z dôvodu IRR. Podiel nežiaducich udalostí 3. stupňa podľa CTC a počet takých reakcií, ktoré viedli k vysadeniu lieku bol v nasledujúcich cykloch nižší a
od 3. cyklu boli tieto reakcie zriedkavé. Premedikácia intravenóznym glukokortikoidom významne znížila výskyt a závažnosť IRR (pozri časti 4.2 a 4.4). Po uvedení lieku na trh boli hlásené závažné IRR s fatálnymi následkami.

V skúšaní zameranom na hodnotenie bezpečnosti rýchlejšej infúzie rituximabu u pacientov s reumatoidnou artritídou mohli pacienti so stredne závažnou až závažnou aktívnou RA, u ktorých sa nevyskytla závažná IRR počas ich prvej infúzie podávanej v skúšaní alebo do 24 hodín od jej podania, dostať rýchlejšiu 2-hodinovú intravenóznu infúziu rituximabu. Z účasti na skúšaní boli vylúčení pacienti, ktorí mali v anamnéze závažnú reakciu súvisiacu s infúziou vyskytujúcu sa pri biologickej liečbe RA. Výskyt, typy a závažnosť IRR sa zhodovali s tými, ktoré sa pozorovali v minulosti. Nepozorovali sa žiadne závažné IRR.

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Infekcie
Celkový výskyt infekcie bol približne 94 na 100 pacientorokov u pacientov liečených rituximabom. Infekcie boli prevažne mierne až stredne závažné a spočívali väčšinou v infekciách horných dýchacích ciest a v infekciách močových ciest. Výskyt infekcií, ktoré boli závažné alebo si vyžiadali
intravenóznu antibiotickú liečbu, bol približne 4 na 100 pacientorokov. V miere výskytu závažných
infekcií sa neprejavil žiaden významný nárast po opakovaných liečebných cykloch rituximabom. Počas klinických skúšaní boli hlásené infekcie dolných dýchacích ciest (vrátane pneumónie) s
podobnou incidenciou v ramenách s rituximabom ako v kontrolných ramenách.

Objavili sa prípady progresívnej multifokálnej leukoencefalopatie so smrteľnými následkami po užívaní rituximabu pri liečbe autoimúnnych ochorení. Patrí k nim reumatoidná artritída a iné imunitné ochorenia mimo schválených indikácií, vrátane systémového lupus erythematosus (SLE) a vaskulitídy.

U pacientov s non-Hodgkinovým lymfómom, ktorí dostávali rituximab v kombinácii s cytotoxickou chemoterapiou, boli hlásené prípady reaktivácie hepatitídy B (pozri non-Hodgkinov lymfóm). Reaktivácia infekčnej hepatitídy B bola veľmi zriedkavo hlásená aj u pacientov s RA, ktorí dostávali rituximab (pozri časť 4.4).

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Závažné kardiálne reakcie boli hlásené u pacientov liečených rituximabom v miere 1,3 na
100 pacientorokov v porovnaní s 1,3 na 100 pacientorokov u pacientov dostávajúcich placebo. Podiel
pacientov, u ktorých nastali kardiálne reakcie (všetky alebo závažné), sa počas opakovaných liečebných cyklov nezvyšoval.

Neurologické udalosti
Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS) pri autoimunitných stavoch. Prejavy a príznaky
zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou
alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Neutropénia
Po prvom cykle liečby v klinických skúškach u pacientov s RA sa pozorovali neutropénie súvisiace s liečbou rituximabom. Neutropénia sa môže vyskytovať niekoľko mesiacov po podaní rituximabu (pozri časť 4.4).

V placebom kontrolovaných fázach klinických skúšaní sa u 0,94 % (13/1382) pacientov liečených
rituximabom a 0,27 % (2/731) pacientov užívajúcich placebo vyvinula závažná neutropénia.

Neutropénie, vrátane závažnej neutropénie s neskorým nástupom a pretrvávajúcej neutropénie, sa zriedkavo zaznamenali po uvedení lieku na trh, z ktorých niektoré boli asociované s fatálnymi infekciami.

Poruchy kože a podkožného tkaniva
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s
fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

Laboratórne abnormality
Hypogamaglobulinémia (IgG alebo IgM nižšie ako dolná hranica normálnej hodnoty) sa pozorovala u
pacientov s RA liečených rituximabom. Po rozvoji nízkeho IgG alebo IgM sa nezistila žiadna zvýšená
miera celkových infekcií alebo závažných infekcií (pozri časť 4.4).

U pediatrických pacientov liečených rituximabom sa vyskytol malý počet spontánnych a v literatúre uvádzaných prípadov hypogamaglobulinémie, v niektorých prípadoch závažnej a vyžadujúcej dlhodobú substitučnú liečbu imunoglobulínmi. Konsekvencie dlhodobej deplécie B-buniek u pediatrických pacientov nie sú známe.

Skúsenosti s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou

V klinickom štúdii pri granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickej polyangiitídy bolo
99 pacientov liečených rituximabom (375 mg/m2, raz týždenne počas 4 týždňov) a glukokortikoidmi
(pozri časť 5.1).

Tabuľkový súhrn nežiaducich reakcií

ADRs uvedené v tabuľke 3 boli všetky nežiaduce udalosti, ktoré sa vyskytli s incidenciou ≥ 5 % v
skupine s rituximabom.

T abuľka 3 ADRs vyskytujúce sa u ≥ 5 % pacientov dostávajúcich rituximab a s vyššou frekvenciou ako porovnávacia skupina v pivotnej klinickej štúdii po 6 mesiacoch

T elový systém

N ežiaduca reakcia
I n f ekcie a nákazy

R it uximab

( n = 99)

Infekcia močových ciest 7 % Bronchitída 5 % Herpes zoster 5 % Nazofaryngitída 5 %
Poruchy krvi a lymfatického systému
Trombocytopénia 7 %
Poruchy imunitného systému
Syndróm uvoľnenia cytokínov 5 %
Poruchy metabolizmu a výživy
Hyperkaliémia 5 %
Psychické poruchy
Insomnia 14 %
Poruchy nervového systému
Závrat 10 % Tremor 10 %
Poruchy ciev
Hypertenzia 12 % Návaly 5 %
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kašeľ 12 % Dyspnoe 11 % Epistaxia 11 % Kongescia nosa 6 %
Poruchy gastrointestinálneho systému
Hnačka 18 % Dyspepsia 6 % Zápcha 5 %
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Akné 7 %
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Svalové spazmy 18 % Artralgia 15 % Bolesť chrbta 10 % Svalová slabosť 5 % Bolesť svalov a kostí 5 % Bolesť v končatinách 5 %
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
Periférny edém 16 %
Laboratórne a funkčné vyšetrenia
Znížený hemoglobín 6 %

Popis vybraných nežiaducich reakcií

Reakcie súvisiace s infúziou
IRR v klinickom štúdii GPA a MPA sa definovali ako akákoľvek nežiaduca udalosť vyskytujúca sa v
priebehu 24 hodín od infúzie a považovaná skúšajúcimi za súvisiacu s infúziou u populácie hodnotenej
z dôvodu bezpečnosti. Deväťdesiatdeväť pacientov bolo liečených rituximabom a u 12 % sa objavila aspoň jedna IRR. Všetky IRR boli 1. alebo 2. stupňa podľa CTC. Najčastejšie IRRs zahŕňali syndróm uvoľnenia cytokínov, sčervenanie, podráždenie hrdla a tremor. Rituximab sa podával v kombinácii s

intravenóznymi glukokortikoidmi, ktoré môžu znížiť incidenciu a závažnosť týchto udalostí.

Infekcie
U 99 pacientov liečených rituximabom bola celková miera infekcie približne 237 na
100 pacientorokov (95 % CI 197-285) pri 6-mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Infekcie
boli prevažne mierne až stredne závažné a väčšinou pozostávali z infekcií horných dýchacích ciest, herpes zoster a infekcie močových ciest. Miera závažných infekcií bola približne 25 na
100 pacientorokov. Najčastejšie zaznamenaná závažná infekcia v skupine s rituximabom bola
pneumónia s frekvenciou 4 %.

Malignity
Incidencia malignity u pacientov liečených rituximabom v klinickom skúšaní GPA a MPA bola 2,00
na 100 pacientorokov pri uzavretí skúšania (keď posledný pacient ukončil obdobie sledovania). Na základe štandardizovanej incidencie, sa incidencia malignít podobala tej, ktorá bola predtým
zaznamenaná u pacientov s vaskulitídou súvisiacou s ANCA.

Kardiovaskulárne nežiaduce reakcie
Srdcové udalosti sa vyskytli s mierou približne 273 na 100 pacientorokov (95 % IS 149-470) pri
6-mesačnom primárnom koncovom ukazovateli. Miera závažných srdcových udalostí bola 2,1 na
100 pacientorokov (95 % IS 3-15). Najčastejšie zaznamenané udalosti boli tachykardia (4 %) a fibrilácia predsiení (3 %) (pozri časť 4.4).

Neurologické udalosti
Boli hlásené prípady syndrómu reverzibilnej posteriórnej encefalopatie (PRES) / syndrómu reverzibilnej posteriórnej leukoencefalopatie (RPLS) pri autoimunitných stavoch. Prejavy a príznaky zahŕňali zrakové poruchy, bolesti hlavy, kŕče a zmenený mentálny stav, so sprievodnou hypertenziou alebo bez nej. Diagnóza PRES/RPLS vyžaduje potvrdenie zobrazovacím vyšetrením mozgu. Z nahlásených prípadov boli rozpoznané rizikové faktory vzniku PRES/RPLS, vrátane pacientovho primárneho ochorenia, hypertenzie, imunosupresívnej liečby a/alebo chemoterapie.

Reaktivácia hepatitídy B
Malý počet prípadov reaktivácie hepatitídy B, niektoré s fatálnymi následkami, sa zaznamenal u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou dostávajúcich
rituximab v postmarketingovom období.

Hypogamaglobulinémia
Hypogamaglobulinémia (IgA, IgG alebo IgM pod dolnou hranicou normálnych hodnôt) sa pozorovala u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou liečených
rituximabom. Po 6 mesiacoch v aktívne kontrolovanom, randomizovanom, dvojito zaslepenom,
multicentrickom skúšaní non-inferiority, v skupine s rituximabom, 27 %, 58 % a 51 % pacientov s normálnymi východiskovými hladinami imunoglobulínu malo nízke hladiny IgA, IgG a IgM, v
uvedenom poradí, v porovnaní s 25 %, 50 % a 46 % v skupine s cyklofosfamidom. U pacientov s
nízkym IgA, IgG alebo IgM nebola žiadna zvýšená miera celkových infekcií alebo závažných infekcií.

Neutropénia
V aktívne kontrolovanom, randomizovanom, dvojito zaslepenom, multicentrickom skúšaní non- inferiority rituximabu pri granulomatóze s polyangiitídou a mikroskopickej polyangiitíde sa u 24 % pacientov v skupine s rituximabom (jedna liečebná kúra) a u 23 % pacientov v skupine s cyklofosfamidom vyvinula neutropénia 3. alebo vyššieho stupňa podľa CTC. Neutropénia nebola spojená s pozorovaným nárastom závažných infekcií u pacientov liečených rituximabom. Vplyv viacerých liečebných kúr rituximabu na vývin neutropénie u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou sa v klinických skúšaniach neskúmal.

Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Toxická epidermálna nekrolýza (Lyellov syndróm) a Stevensov-Johnsonov syndróm, niektoré s fatálnym koncom boli hlásené veľmi zriedkavo.

H l ásenie podozrení na nežiaduce reakcie

Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné
monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili
akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4.9 Predávkovanie

Z klinických skúšaní s ľuďmi sú k dispozícii obmedzené skúsenosti s podávaním dávok vyšších ako je schválená dávka intravenóznej formy rituximabu. Najvyššia intravenózna dávka rituximabu doteraz testovaná u ľudí je 5 000 mg (2 250 mg/m²), ktorá bola testovaná v štúdii s postupným zvyšovaním dávky u pacientov s chronickou lymfocytovou leukémiou. Neboli identifikované žiadne ďalšie zistenia vzhľadom na bezpečnosť.

U pacientov, u ktorých dôjde k predávkovaniu, sa má podávanie infúzie okamžite prerušiť a majú sa starostlivo sledovať.

Po uvedení na trh bolo hlásených päť prípadov predávkovania rituximabom. V troch prípadoch neboli hlásené ako nežiaduca udalosť. Dve nežiaduce udalosti, boli hlásené ako chrípke podobné symptómy pri dávke 1,8 mg rituximabu a fatálne respiračné zlyhanie pri dávke 2 g rituximabu.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatiká, monoklonálne protilátky, ATC kód: L01X C02

Riximyo je podobný biologický liek. Podrobné informácie sú dostupné na internetovej stránke
Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.

Rituximab sa špecificky viaže na transmembránový antigén, CD20, ktorý je neglykozylovaným
fosfoproteínom, ktorý sa nachádza na pre-B a zrelých B-lymfocytoch. Antigén je vyjadrený na > 95 %
všetkých B-bunkových non-Hodgkinových lymfómoch.

CD20 sa nachádza na oboch normálnych a nádorových B-bunkách, ale nie na kmeňových hematopoetických bunkách, pro-B-bunkách, normálnych plazmatických bunkách alebo na bunkách iných normálnych tkanív. Tento antigén sa po väzbe s protilátkou neinternalizuje a neodstraňuje sa z bunkového povrchu. CD20 necirkuluje v plazme ako voľný antigén, a preto nesúťaží o väzbu s protilátkami.

Fab doména rituximabu sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch a Fc doména môže spustiť funkcie imúnneho efektora, čo vedie k lýze B-buniek. Možnými mechanizmami cytolýzy je cytotoxicita závislá od komplementu (CDC), ktorá vyplýva z väzby C1q a cytotoxicita závislá od protilátky (ADCC), ktorá je sprostredkovaná jedným alebo viacerými receptormi Fcγ na povrchu granulocytov, makrofágov a NK buniek. Dokázalo sa, že rituximab, ktorý sa viaže na CD20 antigén na B-lymfocytoch, indukuje prostredníctvom apoptózy smrť buniek.

Po podaní prvej dávky rituximabu klesol počet periférnych B-buniek pod normálnu hodnotu. U
pacientov, ktorí sa liečili pre hematologické malignity, sa obnova B-buniek začala v priebehu
6 mesiacov po liečbe a zvyčajne sa do normálnych hodnôt vrátili v priebehu 12 mesiacov (až do mediánu času zotavenia 23 mesiacov po skončení indukčnej liečby) po ukončení liečby, hoci u niektorých pacientov to môže trvať aj dlhšie. U pacientov s reumatoidnou artritídou sa pozorovala deplécia B-buniek v periférnej krvi bezprostredne po podaní dvoch 1 000 mg infúzií rituximabu s odstupom 14 dní. Počet B-buniek v periférnej krvi sa začal zvyšovať od 24. týždňa a repopulácia bola evidentná u väčšiny pacientov v 40. týždni, ak sa rituximab podával v monoterapii alebo v kombinácii s metotrexátom. Malá časť pacientov mala predĺženú depléciu periférnych B-buniek trvajúcu 2 roky a

viac po podaní poslednej dávky rituximabu. U pacientov s reumatoidnou artritídou, granulomatózou s
polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou počet B-buniek v periférnej krvi klesol
pod < 10 cells/μL po dvoch týždenných infúziách rituximabu 375 mg/m2 a u väčšiny pacientov sa do
normálnych hodnôt vrátili v priebehu 6 mesiacov. Väčšina pacientov (81 %) preukázala prejavy návratu hodnôt B-buniek > 10 cells/μL v priebehu 12 mesiacov, stúpajúc na 87 % pacientov v priebehu 18 mesiacov.

Klinické skúsenosti u non-Hodgkinovho lymfómu

Folikulový lymfóm

Monoterapia

Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky
V pivotnom skúšaní dostávalo 166 pacientov s B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom
malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu,
375 mg/m2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne počas štyroch týždňov. Celková miera
odpovede (ORR) na liečbu v populácii s úmyslom liečiť (ITT) bola 48 % (IS95 % 41 % - 56 %),
pričom miera kompletnej odpovede (CR) bola 6 % a čiastočnej odpovede (PR) 42 %. Premietnutý
medián času do progresie (TTP) u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 13,0 mesiacov. Podľa
analýzy podskupín bola ORR vyššia u pacientov s histologickými podskupinami IWF B, C a D než v podskupine IWF A (58 % oproti 12 %), vyššia u pacientov, u ktorých najväčší priemer najväčšej lézie bol < 5 cm než u pacientov s rozmerom > 7 cm (53 % oproti 38 %) a vyššia u pacientov s chemosenzitívnym relapsom v porovnaní s chemorezistentným relapsom (definovaným ako trvanie odpovede < 3 mesiace) (50 % oproti 22 %). ORR u pacientov predtým liečených autológnou transplantáciou kostnej drene (ABMT) bola 78 % oproti 43 % u pacientov, ktorí sa jej nepodrobili. Odpoveď na rituximab nebola ovplyvnená (Fisherov exaktný test) vekom, pohlavím, stupňom malignity lymfómu, iniciálnou diagnózou, prítomnosťou alebo neprítomnosťou rozsiahleho ochorenia, normálnou alebo zvýšenou hladinou LDH, ani prítomnosťou extranodálneho ochorenia. Štatisticky významná korelácia sa zaznamenala medzi mierou odpovede a postihnutím kostnej drene. Na liečbu odpovedalo 40 % pacientov s postihnutím kostnej drene a 59 % pacientov bez postihnutia kostnej drene (p = 0,0186). Tento nález nebol podporený následnou analýzou logistickej regresie, v ktorej boli nasledovné faktory posudzované ako prognostické faktory: histologický typ, počiatočná pozitivita
bcl-2, rezistencia na poslednú chemoterapiu a prítomnosť rozsiahleho ochorenia.

Iniciálna liečba, raz týždenne, spolu 8 dávok
V multicentrickom skúšaní dostávalo 37 pacientov s B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu, 375 mg/m2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu osem dávok. ORR na liečbu bola 57 % (95 % interval spoľahlivosti (IS); 41 % - 73 %; CR 14 %, PR 43 %). Premietnutý
medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 19,4 mesiacov (rozsah 5,3 až 38,9 mesiacov).

Iniciálna liečba pri rozsiahlom ochorení, raz týždenne, spolu 4 dávky
Na základe údajov získaných z troch skúšaní, dostávalo 39 pacientov s rozsiahlym (jedna
lézia ≥ 10 cm v priemere) B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu, 375 mg/m2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu štyri dávky. ORR na liečbu bola 36 %
(IS95 % 21 % - 51 %; CR 3 %, PR 33 %). Medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol
9,6 mesiacov (rozsah 4,5 až 26,8 mesiacov).

Opakovaná liečba, raz týždenne, spolu 4 dávky
V multicentrickom skúšaní 58 pacientov s B-bunkovým NHL, a to lymfómom s nízkym stupňom
malignity alebo folikulovým lymfómom, pre relaps ochorenia alebo rezistenciu na chemoterapiu a
dosiahli objektívnu klinickú odpoveď na predchádzajúcu liečbu rituximabom, bolo znova liečených s
375 mg/m2 rituximabu v intravenóznej infúzii raz týždenne, spolu štyri dávky. Traja z týchto pacientov dostali ešte pred zaradením do štúdie dva cykly rituximabu, a tak v štúdii dostávali tretí cyklus. Dvaja pacienti boli znova liečení dvakrát v štúdii. V štúdii u 60 opakovaných liečení bola ORR

38 % (IS95 % 26 % - 51 %; CR 10 %, PR 28 %). Premietnutý medián TTP u pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, bol 17,8 mesiacov (rozsah 5,4-26,6). Porovnanie tohto času s časom dosiahnutým po predchádzajúcej liečbe rituximabom (12,4 mesiacov) je priaznivé.

Iniciálna liečba, v kombinácii s chemoterapiou

V otvorenom randomizovanom skúšaní bol celkový počet 322 doteraz neliečených pacientov s folikulovým lymfómom, ktorí boli randomizovaní buď na prijímanie CVP chemoterapie (cyklofosfamid 750 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2 až do maxima 2 mg v 1. deň, a prednizolon
40 mg/m2/deň od 1. - 5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo rituximabu 375 mg/m2 v kombinácii s CVP (R-CVP). Rituximab sa podával v prvý deň každého liečebného cyklu. Liečbu
dostávalo spolu 321 pacientov (162 R-CVP, 159 CVP), pričom boli analyzovaní vzhľadom na
účinnosť. Medián sledovania pacientov bol 53 mesiacov. Liečba R-CVP viedla k významnému
prínosu oproti CVP vzhľadom na primárny výsledok, čas do zlyhania liečby (27 mesiacov oproti
6,6 mesiacov, p < 0,0001, log-rank test). Pomer pacientov s nádorovou odpoveďou (CR, CRu, PR) bol
výrazne vyšší (p < 0,0001, test chí2) v skupine R-CVP (80,9 %) v porovnaní so skupinou CVP
(57,2 %). Liečba s R-CVP v porovnaní s CVP signifikantne predĺžila čas do progresie ochorenia alebo úmrtia, a to na 33,6 mesiacov pri R-CVP oproti 14,7 mesiacov pri CVP (p < 0,0001, log-rank test).
Priemerná dĺžka odpovede v skupine R-CVP bola 37,7 mesiacov a v skupine CVP bola 13,5 mesiacov
(p< 0,0001, log-rank test).

Rozdiel medzi liečebnými skupinami z hľadiska celkovej doby prežitia dokazuje významný klinický rozdiel (p = 0,029, log-rank test stratifikovaný podľa centra): počet prežitých v 53. mesiaci bol 80,9 % pacientov v skupine R-CVP v porovnaní so 71,1 % pacientov v skupine CVP.

Výsledky z troch ďalších randomizovaných skúšaní s použitím rituximabu v kombinácii s iným režimom chemoterapie ako CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferón-α) tiež ukazujú signifikantné zlepšenie rýchlosti odpovede na liečbu, časovo závislých parametrov ako aj celkovej doby prežitia. Kľúčové výsledky zo všetkých štyroch štúdií sú zhrnuté v tabuľke 4.

Tabuľka 4 Súhrn kľúčových výsledkov zo štyroch randomizovaných štúdií fázy III hodnotiacich prínos rituximabu a rôznych chemoterapeutických režimov pri folikulovom lymfóme

Štúdia Liečba,
n



M39021 CVP, 159

Medián
FU, mesiace

ORR,
%



57

CR,
%



10

Medián TTF/PFS/
EFS
mesiace
Medián TTP:
14,7

Dosiahnuté
OS,
%
53 mesiacov
71,1

R-CVP, 162 53 81

18

GLSG’00 CHOP, 205 90
R-CHOP, 223 96

41 33,6
P < 0,0001
Medián TTF:
17 2,6 rokov
20 Nebol dosiahnutý p < 0,001
Medián PFS:

80,9
p = 0,029
18 mesiacov
90
95
p = 0,016
48 mesiacov

O SHO-39  MCP, 96
R-MCP, 105

CHVP-IFN,

47 75
92

25 28,8
50 Nebol dosiahnutý p < 0,0001
Medián EFS:

74
87
p = 0,0096
42 mesiacov

F L 2000

183
R-CHVP-IFN,
175

42 85
94

49 36
76 Nebol dosiahnutý p < 0,0001

84
91
p = 0,029

EFS – prežívanie bez udalosti
TTP – čas do progresie ochorenia alebo úmrtia
PFS – prežívanie bez progresie
TTF – čas do zlyhania liečby

OS výskyt– čas prežitia počas trvania analýzy

Udržiavacia liečba

Doteraz neliečený folikulový lymfóm
Na prospektívnom, nezaslepenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III sa zúčastnilo
1 193 pacientov s predtým neliečeným pokročilým folikulovým lymfómom, ktorí dostali indukčnú liečbu R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) alebo R-FCM (n = 44), podľa voľby skúšajúceho lekára.
Celkovo 1 078 pacientov odpovedalo na indukčnú liečbu, z nich 1 018 bolo randomizovaných na
udržiavaciu liečbu rituximabom (n = 505) alebo na pozorovanie (n = 513). Obidve tieto liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na východiskové charakteristiky a štádium ochorenia. Udržiavacia liečba rituximabom pozostávala z jednorazovej infúzie rituximabu v dávke 375 mg/m2 plochy tela, ktorá sa podávala každé 2 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

Po strednom čase sledovania (medián) v trvaní 25 mesiacov od randomizácie viedla udržiavacia liečba rituximabom ku klinicky relevantnému a štatisticky signifikantnému zlepšeniu v primárnom cieli prežívanií bez progresie ochorenia (PFS) hodnotenom skúšajúcim lekárom v porovnaní s pozorovanou skupinou pacientov s predtým neliečeným folikulovým lymfómom (tabuľka 5).

Takisto sa pozorovalo signifikantné zlepšenie udržiavacej liečby rituximabom v sekundárnych cieľoch prežívania bez udalosti (EFS), času do najbližšej liečby lymfómu (TNLT), času do najbližšej chemoterapie (TNCT) a celkovej miery odpovede (ORR) (tabuľka 5). Výsledky primárnej analýzy
boli potvrdené dlhším sledovaním (medián času pozorovania 48 mesiacov a 73 mesiacov) a
aktualizované výsledky boli pridané do tabuľky 5 na porovnanie medzi 25, 48 a 73 mesiacom sledovania.

T abuľka 5 Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti liečby rituximabom oproti pozorovaniu po 73 mesiacoch mediánu času pozorovania (porovnané s výsledkami primárnej analýzy s mediánom času pozorovania 25 mesiacov a aktualizované výsledky analýzy s mediánom času pozorovania 48 mesiacov)

P ozorovanie
N = 513

R it uximab
N = 505

L og-rank
p hodnota

Z níženie rizika

P r i m árna účinnosť
PFS (medián) 48,5 mesiacov NR < 0,0001 42 %
[48,4 mesiacov] [NR] [< 0,0001] [45 %] (NR) (NR) (< 0,0001) (50 %)'
Sekundárna účinnosť
EFS (medián) 48,4 mesiacov NR < 0,0001 39 %
[47,6 mesiacov] [NR] [< 0,0001] [42 %] (37,8 mesiacov) (NR) (< 0,0001)# (46 %)
OS (medián) NR NR 0,8959 −2 %
[NR] [NR] [0,9298] [−2 %] (NR) (NR) (0,7246) (11 %)
TNLT (medián) 71,0 mesiacov NR < 0,0001 37 %
[60,2 mesiacov] [NR] [< 0,0001] [39 %] (NR) (NR) (0,0003) (39 %)
TNCT (medián) 85,1 mesiacov NR 0,0006 30 %
[NR] [NR] [0,0006] [34 %] (NR) (NR) (0,0011) (40 %)
ORR* 60,7 % 79,0 % < 0,0001# OR = 2,43
[60,7 %] [79,0 %] [< 0,0001#] [OR = 2,43] (55,0 %) (74,0 %) (< 0,0001) # (OR = 2,33)

Úplná odpoveď
(CR/CRu) miera*

52,7 % 66,8 % < 0,0001 OR = 2,34
[52,7 %] [72,2 %] [< 0,0001#] [OR = 2,34] (47,7 %) (66,8 %) (< 0,0001#) (OR = 2,21)

*V čase ukončenia udržiavacej liečby/pozorovania; # p hodnota podľa chi-squared testu
Priemerné hodnoty zodpovedajúce 73 mesačnému mediánu času sledovania, kurzívou v zátvorkách, zodpovedajú 48 mesačnému mediánu času sledovania a hodnoty v hranatých zátvorkách zodpovedajú 25 mesačnému mediánu času sledovania (primárna analýza). : prežívanie bez progresie ochorenia; EFS: prežívanie bez udalosti; OS: celkové prežívanie; TNLT: čas do nasadenia najbližšej liečby lymfómu; TNCT: čas do najbližšej chemoterapie; ORR: celková miera odpovede: NR: nebolo možné odhadnúť v čase ukončenia zberu klinických údajov; OR: pomer rizika.

Udržiavacia liečba rituximabom bola konzistentne prínosná vo všetkých skúmaných podskupinách: pohlavie (muž, žena), vek (< 60 rokov, ≥ 60 rokov), FLIPI skóre (≤ 1, 2 alebo ≥ 3), indukčná liečba (R-CHOP, R-CVP alebo R-FCM) a bez ohľadu na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR, CRu
alebo PR). Prieskumné analýzy ukázali menej významný prínos udržiavacej ličby u starších pacientov
(> 70 rokov) avšak u malej skupiny

Relapsujúci/refraktérny folikulový lymfóm
V prospektívnom, otvorenom, medzinárodnom, multicentrickom skúšaní fázy III boli 465 pacienti s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v prvej fáze randomizovaní na indukčnú liečbu buď CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolon; n = 231), alebo na rituximab a CHOP (R-CHOP, n = 234). Obidve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Celkovo 334 pacienti, ktorí dosiahli úplnú alebo čiastočnú remisiu po indukčnej liečbe, boli v druhej fáze randomizovaní na udržiavaciu liečbu rituximabom (n = 167), alebo na pozorovanie (n = 167). Udržiavacia liečba rituximabom pozostávala z jednorazovej infúzie rituximabu v dávke 375 mg/m2 plochy povrchu tela, ktorá sa podávala každé 3 mesiace až do progresie ochorenia alebo maximálne po obdobie dvoch rokov.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých pacientov randomizovaných do oboch častí štúdie. Po priemernom čase sledovania v dĺžke 31 mesiacov pre pacientov randomizovaných do indukčnej fázy, R-CHOP významne zlepšila výsledok pacientov s relapsujúcim/refraktérnym folikulovým lymfómom v porovnaní s CHOP (pozri tabuľka 6).

Tabuľka 6 Indukčná fáza: prehľad výsledkov účinnosti pre CHOP oproti R-CHOP
(priemerný čas sledovania v dĺžke 31 mesiacov)

P r i m árna účinnosť

C H O P R-CHOP p-hodnota Zníženie rizika 1)

ORR2) 74 % 87 % 0,0003 Na
CR2) 16 % 29 % 0,0005 Na
PR2) 58 % 58 % 0,9449 Na
1) Odhady sa vypočítali podľa pomerov šancí
2) Posledná odpoveď nádoru na liečbu zhodnotená skúšajúcim. “Primárnym” štatistickým testom pre “odpoveď”
bol test trendu CR oproti PR oproti chýbajúcej odpovedi (p < 0,0001)
Skratky: na: nie je k dispozícii; ORR: celková miera odpovede; CR: úplná odpoveď; PR: čiastočná odpoveď

U pacientov, ktorí boli randomizovaní do udržiavacej fázy skúšania, bol priemerný čas sledovania
28 mesiacov od randomizácie do udržiavacej liečby. Udržiavacia liečba rituximabom viedla ku klinicky relevantnému a štatisticky významnému zlepšeniu v primárnom koncovom bode, PFS (čas od randomizácie udržiavacej liečby do relapsu, progresie ochorenia alebo úmrtia), v porovnaní so samotným pozorovaním (p < 0,0001, log-rank test). Priemerné PFS bolo 42,2 mesiacov v skupine s udržiavacou liečbou rituximabom v porovnaní so 14,3 mesiacmi v skupine s pozorovaním. Riziko výskytu progresívneho ochorenia alebo úmrtia sa pri vyhodnotení Coxovou regresnou analýzou znížilo o 61 % pri udržiavacej liečbe rituximabom v porovnaní s pozorovaním (95 % IS; 45 % - 72 %). Odhadovaná miera chýbajúcej progresie podľa Kaplan-Meiera v 12. mesiaci bola 78 % v skupine s udržiavacou liečbou rituximabom oproti 57 % v skupine s pozorovaním. Analýza celkového
prežívania potvrdila významný prínos udržiavacej liečby rituximabom oproti pozorovaniu (p = 0,0039, log-rank test). Udržiavacia liečba rituximabom znížila riziko úmrtia o 56 % (95 % IS; 22 % - 75 %).

T abuľka 7 Udržiavacia fáza: prehľad výsledkov účinnosti rituximabu oproti pozorovaniu
( priemerný čas sledovania v dĺžke 28 mesiacov)

P arameter účinnosti Kaplan-Meierov odhad priemerného
času do udalosti (mesiace)

Z níženie
rizika

P ozorovanie
( N = 167)

R it uximab
( N = 167)

L og-Rank p hodnota

Prežívanie bez progresie
ochorenia (PFS)

14,3 42,2 < 0,0001 61 %

Celkové prežívanie NR NR 0,0039 56 %

Čas do nasadenia novej lymfómovej liečby

20,1

38,8

< 0,0001

50 %

Prežívanie bez ochoreniaa
Analýza podskupiny
PFS





CHOP

16,5



11,6

53,7



37,5

0,0003



< 0,0001

67 %



71 %

R-CHOP CR PR

22,1
14,3
14,3
NR

51,9
52,8
37,8

0,0071
0,0008
< 0,0001

46 %
64 %
54 %

OS
CHOP
R-CHOP NR


NR 0,0348
NR 0,0482


55 %
56 %

NR: nedosiahnuté; a: týka sa len pacientov, ktorí dosiahli CR

Prínos udržiavacej liečby rituximabom bol potvrdený vo všetkých analyzovaných podskupinách, bez ohľadu na režim indukčnej liečby (CHOP alebo R-CHOP) alebo na kvalitu odpovede na indukčnú liečbu (CR alebo PR) (tabuľka 7). Udržiavacia liečba rituximabom významne predĺžila priemerné PFS u pacientov, ktorí odpovedali na indukčnú liečbu CHOP (priemerné PFS 37,5 mesiacov oproti 11,6 mesiacom, p < 0,0001) ako aj u tých, ktorí odpovedali na indukciu R-CHOP (priemerné PFS
51,9 mesiacov oproti 22,1 mesiacom, p = 0,0071). Aj keď boli podskupiny malé, udržiavacia liečba
rituximabom poskytla významný prínos v zmysle celkového prežívania u pacientov, ktorí odpovedali na CHOP aj u pacientov, ktorí odpovedali na R-CHOP, aj keď na potvrdenie tohto zistenia je potrebné dlhšie sledovanie.

Difúzny non-Hodgkinov lymfóm veľkých B-buniek

V randomizovanom, otvorenom skúšaní dostávalo 399 predtým neliečených starších pacientov
(vek 60 až 80 rokov) s difúznym NHL veľkých B-buniek štandardnú CHOP chemoterapiu (cyklofosfamid 750 mg/m2, doxorubicín 50 mg/m2, vinkristín 1,4 mg/m2 až do maxima 2 mg v 1. deň a prednizolón 40 mg/m2/deň počas 1.-5. dňa) každé 3 týždne počas 8 cyklov, alebo rituximab
375 mg/m2 a CHOP (R-CHOP). Rituximab sa podával v prvý deň liečebného cyklu.

Konečná analýza účinnosti zahŕňala všetkých randomizovaných pacientov (197 CHOP, 202 R-CHOP) a priemerná doba sledovania bola približne 31 mesiacov. Tieto dve liečebné skupiny boli dobre vyvážené vzhľadom na charakteristiky ochorenia vo východiskovom bode a stav ochorenia. Konečná analýza potvrdila, že liečba R-CHOP bola spojená s klinicky významným a štatisticky významným zlepšením, čo sa týka doby prežívania bez udalostí (primárny parameter účinnosti; za udalosti sa považovalo úmrtie, relaps alebo progresia lymfómu alebo nasadenie novej antilymfómovej liečby)
(p = 0,0001). Kaplan-Meierove odhady priemernej doby prežívania bez udalostí boli 35 mesiacov v skupine R-CHOP v porovnaní s 13 mesiacmi v skupine CHOP, čo predstavuje zníženie rizika o 41 %.
Po 24 mesiacoch odhady celkového prežívania tvorili 68,2 % v skupine R-CHOP v porovnaní s

57,4 % v skupine CHOP. Následná analýza doby celkového prežívania pri priemernej dobe sledovania
60 mesiacov potvrdila úžitok liečby R-CHOP v porovnaní s CHOP (p = 0,0071), čo predstavuje
zníženie rizika o 32 %.

Analýza všetkých sekundárnych parametrov (miera odpovede, prežívanie bez progresie, prežívanie bez ochorenia, dĺžka odpovede) potvrdila liečebný účinok R-CHOP v porovnaní s CHOP. Miera úplnej odpovede po 8 cykloch bola 76,2 % v skupine R-CHOP a 62,4 % v skupine CHOP
(p = 0,0028). Riziko progresie ochorenia sa znížilo o 46 % a riziko relapsu o 51 %. Vo všetkých
podskupinách pacientov (pohlavie, vek, IPI upravené podľa veku, stupeň podľa Ann Arbor, ECOG, β-
2-mikroglobulín, LDH, albumín, B-symptómy, rozsiahle ochorenie, extranodálne miesta, účasť
kostnej drene) miera rizika pre prežívanie bez udalostí a pre celkové prežívanie (R-CHOP v porovnaní s CHOP) bola nižšia ako 0,83 pre R-CHOP a 0,95 pre CHOP. Liečba R-CHOP bola spojená so zlepšením výsledkov pre vysokorizikových i nízkorizikových pacientov podľa IPI upraveného vzhľadom na vek.

Klinické laboratórne nálezy

Zo 67 pacientov, ktorí boli vyšetrení na prítomnosť ľudských protilátok proti myším proteínom
(HAMA), ani jeden nevykazoval odpoveď na liečbu. Z 356 pacientov, ktorí boli vyšetrení na
prítomnosť HAMA, bolo 1,1 % (4 pacienti) pozitívne.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rituximabom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie s folikulovým lymfómom. Informácie o použití
pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Klinické skúsenosti pri reumatoidnej artritíde

Účinnosť a bezpečnosť rituximabu na zmiernenie symptómov a prejavov reumatoidnej artritídy u
pacientov, ktorí neodpovedali adekvátne na liečbu inhibítormi TNF, sa preukázala v pivotnom
randomizovanom, kontrolovanom, dvojito-zaslepenom, multicentrickom skúšaní (skúšanie č. 1).

V skúšaní č. 1 sa hodnotilo 517 pacientov, u ktorých nedošlo k primeranej odpovedi alebo netolerovali liečbu jedným alebo viacerými inhibítormi TNF. Pacienti vhodní na zaradenie do štúdie mali aktívnu reumatoidnú artritídu diagnostikovanú podľa kritérií American College of Rheumatology (ACR). Rituximab sa podával ako dve intravenózne infúzie v intervale 15 dní. Pacienti dostali 2 × 1 000 mg intravenózne infúzie rituximabu alebo placeba v kombinácii s MTX. Všetci pacienti súbežne dostali perorálnu dávku 60 mg prednizónu na 2. - 7. deň a 30 mg na 8. - 14. deň po prvej infúzii. Primárny
cieľ bol podiel pacientov, ktorí dosiahli ACR20 odpoveď v 24. týždni. Pacienti sa po 24. týždni
sledovali ďalej na dosiahnutie dlhodobých cieľov, vrátane rádiografických výsledkov v 56. a
104. týždni. Počas tohto obdobia dostalo rituximab 81 % pacientov z pôvodnej skupiny s placebom v období medzi 24. až 56. týždňom, podľa protokolu otvorenej predĺženej štúdie.

Skúšania s rituximabom so včasnou artritídou (pacienti bez predchádzajúcej liečby metotrexátom a pacienti s nedostatočnou odpoveďou na metotrexát, ale zatiaľ neliečení inhibítormi TNF-alfa) dosiahli primárne ciele. Rituximab nie je určený pre týchto pacientov, pretože bezpečnosné údaje pri dlhodobej liečbe rituximabom nie sú dostatočné, hlavne pokiaľ ide o vznik malignít a PML.

Hodnotenie aktivity ochorenia
Rituximab v kombinácii s metotrexátom signifikantne zvýšil počet pacientov, ktorí dosiahli aspoň
20 % zlepšenie v ACR skóre v porovnaní s pacientmi, ktorí sa liečili len metotrexátom (tabuľka 8). V
rámci všetkých vývojových štúdií bol liečebný prínos podobný u pacientov bez ohľadu vek, pohlavie, plochu povrchu tela, rasu, množstvo predošlých liečení alebo stav ochorenia.

Klinicky a štatisticky významné zlepšenie sa tiež preukázalo vo všetkých jednotlivých zložkách ACR
odpovede (počet bolestivých a opuchnutých kĺbov, celkové zhodnotenie pacientom a lekárom, index

nespôsobilosti (HAQ), hodnotenie bolesti a C-reaktívnych proteínov (mg/dl).

Tabuľka 8 Klinické porovnanie odpovedí z časového hľadiska primárneho cieľa v skúšaní 1
(ITT populácia)

Hodnotenie† Placebo+MTX Rituximab +MTX (2 × 1 000 mg)


Skúšanie 1 N = 201 N = 298

ACR20
ACR50
ACR70

36 (18 %)
11 (5 %)
3 (1 %)

153 (51 %)***
80 (27 %)***
37 (12 %)***

odpoveď EULAR (dobrá/mierna) priemerná zmena v DAS

44 (22 %) 193 (65 %)***

−0,34 −1,83***

† Hodnotenie v 24. týždni
Signifikantný rozdiel oproti placebu + MTX v primárnom časovom bode:, ***p ≤ 0,0001

Pacienti liečení rituximabom v kombinácii s metotrexátom mali signifikantne väčšiu redukciu skóre aktivity ochorenia (DAS28 – disease activity score) než pacienti, liečení samostatným metotrexátom (tabuľka 8). Podobne vo všetkých štúdiách dobrá až priemeraná odpoveď podľa kritérii Európskej ligy proti reumatizmu (EULAR) sa dosiahla u signifikantne väčšieho počtu pacientov, ktorí sa liečili rituximabom a metotrexátom v porovnaní s pacientmi, ktorí sa liečili samotným metotrexátom
(tabuľka 8).

Rádiografická odpoveď
Štruktúrne poškodenie kĺbov bolo hodnotené rádiograficky a vyjadrené ako zmena modifikovaného
celkového Sharpovho skóre (mTSS) a jeho komponentov, skóre erózie a skóre zúženia kĺbovej štrbiny.

V skúšaní č. 1 u pacientov s nedostatočnou odpoveďou alebo intoleranciou jedného alebo viacerých TNF inhibítorov, ktorí dostávali rituximab v kombinácii s metotrexátom, sa zistila významne menšia rádiografická progresia v 56. týždni ako u pacientov pôvodne liečených samotným metotrexátom. Z pacientov, ktorí pôvodne dostávali samotný metotrexát, dostalo rituximab 81 % pacientov buď ako pomocnú liečbu v období medzi 16. - 24. týždňom alebo v predĺženom skúšaní pred 56. týždňom. Vyšší podiel pacientov, ktorí pôvodne dostávali liečbu rituximabom/MTX, tiež nemal progresiu erózie po 56 týždňoch (tabuľka 9).

Tabuľka 9 Rádiografické výsledky po 1 roku v skúšaní č. 1 (populácia mITT)

Placebo+MTX Rituximab +MTX
2 × 1 000 mg
Skúšanie č. 1 (n = 184) (n = 273)
priemerná zmena oproti hodnote pri základe:
modifikované Sharpovo skóre 2,30 1,01* skóre erózie 1,32 0,60* skóre zúženia kĺbovej štrbiny 0,98 0,41** podiel pacientov bez rádiologickej zmeny 46 % 53 %, NS podiel pacientov bez zmeny erózie 52 % 60 %, NS
150 pacientov, ktorým bola pôvodne randomizáciou pridelená liečba placebom + MTX v skúšaní č. 1, absolvovalo najmenej jeden liečebný cyklus RTX + MTX v priebehu jedného roka *p < 0,05, **p < 0,001. Skratka: NS, nevýznamný

Pozorovala sa aj inhibícia miery progresie poškodenia kĺbov z dlhodobého hľadiska. Rádiografická analýza po 2 rokoch v skúšaní č. 1 potvrdila významne zníženú progresiu štrukturárneho poškodenia kĺbov u pacientov, ktorí boli liečení rituximabom v kombinácii s metotrexátom v porovnaní so samotným metotrexátom, ako aj významne vyšší podiel pacientov bez progresie poškodenia kĺbov počas obdobia 2 rokov.

Hodnotenie fyzických funkcií a kvality života
Signifikantné zníženie indexu nespôsobilosti (HAQ-DI) a skóre únavy (FACIT-F) boli zistené u pacientov, ktorí sa liečili rituximabom v porovnaní s pacientmi, ktorí sa liečili samotným metotrexátom. Podiel pacientov liečených rituximabom, ktorí vykazovali minimálny klinicky významný rozdiel (MCIC) v HAQ-DI (definovaný ako pokles individuálneho celkového skóre
o > 0,22) bol taktiež vyšší než u pacientov liečených samostatným metotrexátom (tabuľka 10).

Signifikantné zlepšenie zdravia vo vzťahu ku kvalite života sa taktiež potvrdilo signifikantným zlepšením skóre fyzického zdravia (PHS) aj duševného zdravia (MHS) SF-36. Okrem toho sa u významne vyššieho podielu pacientov dosiahlo MCIDs pri týchto skóre (tabuľka 10).

Tabuľka 10 Hodnotenie fyzických funkcií a kvality života v 24 týždni v skúšaní č. 1

Hodnotenie† Placebo+MTX Rituximab +MTX (2 × 1 000 mg)

n = 201 n = 298

priemerná zmena HAQ-DI 0,1 −0,4***
% HAQ-DI MCID 20 % 51 %
priemerná zmena FACIT-T −0,5 −9,1***
n = 197 n = 294

priemerná zmena SF-36 PHS 0,9 5,8***
% SF-36 PHS MCID 13 % 48 %***
priemerná zmena SF-36 MHS 1,3 4,7**
% SF-36 MHS MCID 20 % 38 %*
† Hodnotenie v 24. týždni
Signifikantný rozdiel oproti placebu v primárnom časovom bode: *p < 0,05, **p < 0,001, ***p ≤ 0,0001
MCID HAQ-DI ≥ 0,22, MCID SF-36 PHS > 5,42, MCID SF-36 MHS > 6,33

Účinnosť u pacientov so séropozitivitou na autoprotilátky (RF a/alebo anti-CCP)
Pacienti so séropozitivitou na reumatoidný faktor (RF) a/alebo anticyklický citrulínový peptid (anti-
CCP), ktorí boli liečení rituximabom v kombinácii s metotrexátom vykazovali zvýšenú odpoveď v
porovnaní s pacientmi s negativitou na obe protilátky.

Hodnotenie účinnosti u pacientov liečených rituximabom sa analyzovalo na základe stavu autoprotilátok pred začatím liečby. V 24. týždni u pacientov so séropozitivitou na RF a/alebo anti-CCP na začiatku skúšania bola významne zvýšená pravdepodobnosť dosiahnutia odpovede ACR20 a 50 v porovnaní so séronegatívnymi pacientmi (p = 0,0312 a p = 0,0096) (tabuľka 11). Tieto nálezy sa zopakovali v 48. týždni, kde séropozitivita na autoprotilátky takisto významne zvýšila pravdepodobnosť dosiahnuť ACR70. V 48. týždni séropozitívni pacienti mali 2- až 3-krát väčšiu pravdepodobnosť dosiahnuť odpovede ACR v porovnaní so séronegatívnymi pacientmi. Séropozitívni pacienti mali taktiež významne výraznejší pokles DAS28-ESR v porovnaní so séronegatívnymi pacientmi (obrázok 1).

T abuľka 11 Súhrn hodnotenia účinnosti na základe stavu autoprotilátok pred začiatkom
s kúšania

24. týždeň 48. týždeň

séropozitivita
( n = 514)

s éronegativita
( n = 106)

séropozitivita
( n = 506)

s éronegativita
( n = 101)

ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5
ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8
ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9
odpoveď EULAR (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3

priemerná zmena DAS28- ESR

−1,97** −1,50 −2,48*** −1,72

Hladina významnosti bola definovaná ako *p < 0,05 **p < 0,001, ***p < 0,0001.

Obrázok 1: Zmena DAS28-ESR od pôvodnej hodnoty podľa stavu autoprotilátok na začiatku
skúšania


Dlhodobá účinnosť pri opakovaných liečebných cykloch
Liečba rituximabom v kombinácii s metotrexátom počas opakovaných liečebných cyklov viedla k
trvalému zlepšovaniu klinických prejavov a príznakov RA, ako ukazujú odpovede ACR, DAS28-ESR
a EULAR, čo bolo zreteľné vo všetkých skúmaných populáciách pacientov (obrázok 2). Pozorovalo sa trvalé zlepšovanie fyzických funkcií, ako ukazuje skóre HAQ-DI, a tiež rastúci podiel pacientov, ktorí dosiahli MCID v HAQ-DI.

O brázok 2: Odpovede ACR pri 4 liečebných cykloch (24 týždňov po každom cykle (u jedného pacienta, v rámci jednej návštevy) u pacientov, ktorí neodpovedali adekvátne na liečbu inhibítormi TNF (n = 146)


K li n i cké laboratórne nálezy

Z celkového počtu 3 095 pacientov s reumatoidnou artritídou malo 392 (12,7 %) v klinických štúdiách
po liečbe rituximabom pozitivitu HACA. Výskyt HACA u väčšiny pacientov nesúvisel s klinickým zhoršením alebo zvýšeným rizikom reakcií na nasledujúce infúzie. Prítomnosť HACA môže súvisieť
so zhoršením reakcií na infúziu alebo alergických reakcií po druhej infúzii ďalších cyklov.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila výnimku z povinnosti predložiť výsledky štúdií s rituximabom vo
všetkých podskupinách pediatrickej populácie s autoimunitnou artritídou. Informácie o použití v
pediatrickej populácii, pozri časť 4.2.

Klinickáskúsenosťsgranulomatózou s polyangiitídou (Wegenerovou) a mikroskopickoupolyangiitídou

Celkovo 197 pacientov vo veku 15 rokov alebo starších so závažne aktívnou granulomatózou s
polyangiitídou (75 %) a mikroskopickou polyangiitídou (24 %) bolo zahrnutých a liečených v randomizovanom, dvojito zaslepenom, placebom kontrolovanom, multicentrickom skúšaní non- inferiority s aktívnym komparátorom.

Pacienti boli randomizovaní v pomere 1:1 na podávanie buď perorálneho cyklofosfamidu denne (2 mg/kg/deň) počas 3-6 mesiacov alebo rituximabu (375 mg/m2) raz týždenne počas 4 týždňov. Všetci pacienti v skupine s cyklofosfamidom dostávali udržiavaciu liečbu azatioprinom v priebehu sledovania. Pacienti v oboch skupinách dostávali 1 000 mg pulzného intravenózneho metylprednizolónu (alebo ekvivalentnú dávku iného glukokortikoidu) na deň počas 1 až 3 dní, po
ktorom nasledoval perorálny prednizón (1 mg/kg/deň, nepresahujúci 80 mg/deň). Postupné znižovanie prednizónu sa má dokončiť do 6 mesiacov od začiatku skúmanej liečby.

Primárne hodnotený výsledok bol dosiahnutie kompletnej remisie po 6 mesiacoch definovanej ako Birminghamovo skóre aktivity vaskulitídy pre Wegenerovu granulomatózu (Birmingham Vasculitis Activity Score for Wegener’s Granulomatosis - BVAS/WG) 0 a bez glukokortikoidovej liečby.
Vopred špecifikovaná hranica non-inferiority pre rozdiel v liečbe bola 20 %. Skúšanie preukázalo non- inferioritu rituximabu k cyklofosfamidu pre úplnú remisiu (complete remission - CR) po 6 mesiacoch
(tabuľka 12).

Účinnosť sa pozorovala u pacientov s novodiagnostikovaným ochorením aj u pacientov s
recidivujúcim ochorením (tabuľka 13).

Tabuľka 12 Percento pacientov, ktorí dosiahli kompletnú remisiu po 6 mesiacoch (populácia
so zámerom liečiť*)

R it uximab
( n = 99)

C yklofosfamid
( n = 98)

R ozdiel liečby
( rituximab- cyklofosfamid)
10,6 %

Miera 63,6 % 53,1 %

IS = interval spoľahlivosti.
* Pričítanie najhoršieho prípadu

95,1 %b IS
(−3,2 %, 24,3 %) a

a Non-inferiorita sa preukázala, pretože dolná hranica (−3,2 %) bola vyššia ako vopred stanovená hranica non-inferiority (−20 %).
b Interval spoľahlivosti 95,1 % vyjadruje dodatočné 0,001 alfa, ktoré sa podieľa na predbežnej analýze účinnosti.

Tabuľka 13 Kompletná remisia po 6 mesiacoch podľa stavu ochorenia

Rituximab Cyklofosfamid Rozdiel (IS95 %)


Všetci pacienti n = 99 n = 98

Novodiagnostikovaní n = 48 n = 48

Recidivujúci n = 51 n = 50
Kompletná remisia
Všetci pacienti 63,6 % 53,1 % 10,6 % (−3,2, 24,3) Novodiagnostikovaní 60,4 % 64,6 % −4,2 % (−23,6, 15,3) Recidivujúci 66,7 % 42,0 % 24,7 % (5,8, 43,6) Pričítanie najhoršieho prípadu je u pacientov s chýbajúcimi údajmi

Úplná remisia po 12 a 18 mesiacoch
V skupine s rituximabom dosiahlo 48 % pacientov CR po 12 mesiacoch a 39 % pacientov dosiahlo CR
po 18 mesiacoch. U pacientov liečených cyklofosfamidom (nasledovaným azatioprinom na udržanie úplnej remisie) 39 % pacientov dosiahlo CR po 12 mesiacoch a 33 % pacientov dosiahlo CR po
18 mesiacoch. Od 12. mesiaca do 18. mesiaca sa pozorovalo 8 relapsov v skupine s rituximabom v
porovnaní so štyrmi v skupine s cyklofosfamidom.

Opakovaná liečba rituximabom
Na základe uváženia skúšajúceho dostalo 15 pacientov druhú liečebnú kúru rituximabom na liečbu
relapsu aktivity ochorenia, ktorý sa vyskytol medzi 6 a 18 mesiacmi po prvej liečebnej kúre
rituximabom. Obmedzené údaje z tohto skúšania znemožňujú urobiť akýkoľvek záver týkajúci sa účinnosti následných liečebných kúr rituximabom u pacientov s granulomatózou s polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou.

Pokračujúca imunosupresívna liečba môže byť zvlášť vhodná u pacientov, u ktorých je riziko relapsu (napr. s anamnézou skorého relapsu a granulomatózou s polyangiitídou alebo u pacientov s rekonštitúciou B-lymfocytov zároveň s PR3-ANCA pri monitoringu). V prípade dosiahnutia remisie pri liečbe rituximabom sa môže zvážiť pokračovanie imunosupresívnej liečby ako prevencie relapsu. Účinnosť a bezpečnosť udržiavacej liečbou rituximabom zatiaľ nebola stanovená.

Laboratórne vyšetrenia
Celkovo 23/99 (23 %) pacientov liečených rituximabom v skúšaní malo pozitívne výsledky HACA do

Klinický význam tvorby HACA u pacientov liečených rituximabom nie je jasný.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Non-Hodgkinov lymfóm

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy u 298 pacientov s NHL, ktorí dostali jednorazovú
infúziu alebo opakované infúzie rituximabu v monoterapii alebo v kombinácii s CHOP terapiou (podané dávky rituximabu v rozsahu od 100 do 500 mg/m2), boli typické populačné odhady hodnôt nešpecifického klírensu (CL1), špecifického klírensu (CL2), na ktorom sa pravdepodobne podieľali B-bunky alebo tumorózna záťaž, a distribučného objemu v centrálnom kompartmente (V1) nasledovné: 0,14 l/deň (CL1), 0,59 l/deň (CL2) a 2,7 l (V1). Odhadovaný priemerný terminálny eliminačný polčas rituximabu bol 22 dní (rozsah 6,1 až 52 dní). Východiskový počet CD19-
pozitívnych buniek a veľkosť merateľných tumoróznych lézií sa sčasti podieľali na variabilite hodnoty CL2 rituximabu v údajoch získaných od 161 pacientov, ktorí dostávali 375 mg/m2 formou intravenóznej infúzie raz týždenne, spolu 4 dávky. Pacienti s vyšším počtom CD19-pozitívnych
buniek alebo väčšími tumoróznymi léziami mali vyššiu hodnotu CL2. Interindividuálna variabilita hodnoty CL2 však z veľkej časti zostala aj po korekcii počtu CD19-pozitívnych buniek a veľkosti tumoróznych lézií. Hodnota V1 sa menila v závislosti od plochy povrchu tela (body surface area, BSA) a CHOP terapie. Táto variabilita hodnoty V1 (27,1 % v dôsledku BSA a 19,0 % v dôsledku CHOP terapie), na ktorej sa podieľali rozsah BSA (1,53 až 2,32 m2) a súbežná CHOP terapia, bola relatívne nízka. Vek, pohlavie, rasa a výkonnostný stav definovaný podľa Svetovej zdravotníckej organizácie (WHO) nemali žiadny vplyv na farmakokinetiku rituximabu. Táto analýza poukazuje na to, že úprava dávky rituximabu pri akomkoľvek z testovaných kovariátov pravdepodobne nebude viesť k významnému zníženiu variability jeho farmakokinetiky.

Rituximab, ktorý sa podával formou intravenóznej infúzie raz týždenne v dávke 375 mg/m2, spolu 4 dávky, 203 pacientom s NHL predtým neliečených rituximabom, viedol k priemernej hodnote Cmax po štvrtej infúzii 486 µg/ml (rozsah 77,5 až 996,6 µg/ml). Rituximab bol zistiteľný v sére pacientov ešte po 3 až 6 mesiacoch po ukončení poslednej terapie.

Po podaní rituximabu v dávke 375 mg/m2 formou intravenóznej infúzie raz týždenne, spolu 8 dávok,
37 pacientom s NHL, sa priemerná hodnota Cmax zvyšovala s každou následnou infúziou a bola v priemernom rozsahu od 243 µg/ml (rozsah 16-582 µg/ml) po prvej infúzii do 550 µg/ml (rozsah
171-1 177 µg/ml) po ôsmej infúzii.

Farmakokinetický profil rituximabu podávaného formou 6 infúzií v dávke 375 mg/m2 v kombinácii so
6 cyklami CHOP chemoterapie bol podobný ako farmakokinetický profil pozorovaný pri podávaní samostatného rituximabu.

Chronická lymfocytová leukémia

Rituximab bol u pacientov s CLL podávaná ako intravenózna infúzia, v dávke 375 mg/m2 počas
prvého cyklu a so zvýšenou dávkou na 500 mg/m2 počas ďalších 5 cyklov v kombinácii s
fludarabínom a cyklofosfamidom. Priemerné Cmax (N = 15) bolo 408 μg/ml (rozsah 97-764 μg/ml po
piatej 500 mg/m2 infúzii a priemerný konečný polčas rozpadu bol 32 dní (rozsah 14-62 dní).

Reumatoidná artritída

Po podaní dvoch intravenóznych infúzií rituximabu v dávke 1 000 mg s odstupom dvoch týždňov bol
priemerný terminálny polčas 20,8 dní (rozsah, 8,58 až 35,9 dní), priemerný systémový klírens bol
0,23 l/deň (rozsah, 0,091 až 0,67 l/deň) a priemerný distribučný objem v rovnovážnom stave bol 4,6 l
(rozsah, 1,7 až 7,51 l). Populačná farmakokinetická analýza rovnakých údajov poskytla podobné
priemerné hodnoty pre systémový klírens 0,26 l/deň a pre polčas 20,4 dní. Populačná
farmakokinetická analýza preukázala, že plocha povrchu tela a pohlavie sú najsignifikantnejšie faktory na vysvetlenie interindividuálnej variability farmakokinetických parametrov. Po prepočítaní na plochu povrchu tela mali muži väčší distribučný objem a a rýchlejší klírens ako ženy. Rozdiely vo

farmakokinetike v závislosti od pohlavia sa nepovažujú za klinicky významné a úprava dávky nie je
potrebná. U pacientov s poškodením pečene alebo obličiek nie sú k dispozícii farmakokinetické údaje.

Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch intravenóznych dávkach 500 mg a 1 000 mg v 1. a
15. deň v štyroch štúdiách. Vo všetkých týchto štúdiách bola farmakokinetika rituximabu úmerná
dávke v rámci skúmaného obmedzeného rozsahu dávok. Priemerná hodnota Cmax pre sérový rituximab po prvej infúzii sa pohybovala od 157 do 171 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a od 298 do 341 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Po druhej infúzii sa priemerná hodnota Cmax pohybovala od 183 do 198 μg/ml pri dávke 2 x 500 mg a od 355 do 404 μg/ml pri dávke 2 x 1 000 mg. Priemerný terminálny polčas vylučovania sa pohyboval od 15 do 16 dní v skupine s dávkou 2 x 500 mg a od 17 do 21 dní v skupine s dávkou 2 x 1 000 mg. Priemerná hodnota Cmax bola o 16 až 19 % vyššia po druhej infúzii v
porovnaní s prvou infúziou pri oboch dávkach.

Farmakokinetika rituximabu sa hodnotila po dvoch intravenóznych dávkach 500 mg a 1 000 mg po
opakovanej liečbe v druhom cykle. Priemerná hodnota Cmax sérového rituximabu po prvej infúzii bola
170 až 175 μg/ml pri dávke 2 × 500 mg a 317 až 370 μg/ml pri dávke 2 × 1 000 mg. Cmax po druhej infúzii bola 207 μg/ml pri dávke 2 × 500 mg a pohybovala sa od 377 do 386 μg/ml pri dávke
2 × 1 000 mg. Priemerný terminálny polčas vylučovania po druhej infúzii po druhom cykle bol 19 dní pri dávke 2 × 500 mg a pohyboval sa od 21 do 22 dní pri dávke 2 × 1 000 mg. Farmakokinetické parametre rituximabu boli porovnateľné v rámci týchto dvoch liečebných cyklov.

Farmakokinetické (PK) parametre v populácii s neadekvátnou odpoveďou na anti-TNF po podaní rovnakej dávky (2 × 1 000 mg, intravenózne, s odstupom 2 týždňov) boli podobné s priemernou maximálnou koncentráciou v sére 369 µg/ml a priemerným terminálnym polčasom 19,2 dní.

Granulomatóza s polyangiitídou a mikroskopická polyangiitída

Na základe populačnej farmakokinetickej analýzy údajov u 97 pacientov s granulomatózou s
polyangiitídou a mikroskopickou polyangiitídou, ktorí dostávali 375 mg/m2 rituximabu raz týždenne
po štyri dávky, bol odhadovaný medián terminálneho eliminačného polčasu 23 dní (rozsah, 9 - 49 dní).
Priemerný klírens rituximabu a distribučný objem boli 0,313 l/deň (rozsah, 0,116 - 0,726 l/deň) a
4,50 l (rozsah 2,25 - 7,39 l), v uvedenom poradí. Zdá sa, že FK parametre rituximabu boli u týchto pacientov podobné ako tie, ktoré sa pozorovali u pacientov s reumatoidnou artritídou.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Dokázalo sa, že rituximab má vysokú špecifickosť pre CD20 antigén, ktorý sa nachádza na
B-bunkách. V toxikologických štúdiách na makakoch sa nedokázal žiadny iný účinok okrem
predpokladanej, farmakologicky navodenej deplécie B-buniek v periférnej krvi a lymfatickom tkanive.

Uskutočnili sa štúdie toxicity na makakoch v dávkach až do 100 mg/kg (liečba počas tehotnosti dni
20-50) a nepreukázala sa toxicita rituximabu na plod. Avšak pozorovala sa farmakologická deplécia
B-buniek závislých od dávky v lymfoidných orgánoch plodu, ktorý trval postnatálne a bol sprevádzaný poklesom hladiny IgG u čerstvo narodených postihnutých mláďat. Počty B-buniek u týchto zvierat sa vrátili do normálnych hodnôt v priebehu 6 mesiacov po narodení a nezhoršili reakciu na imunizáciu.

Nevykonali sa štandardné testy na zisťovanie mutagenity, pretože uvedené testy nie sú pre túto molekulu relevantné. Nevykonali sa žiadne dlhodobé štúdie na zvieratách na určenie možnej karcinogenity rituximabu.
Nevykonali sa žiadne špecifické štúdie na stanovenie vplyvu rituximabu na fertilitu. V štúdiách
celkovej toxicity na makakoch sa nepozorovali žiadne nežiaduce účinky na reprodukčné orgány
samcov alebo samíc.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Trinátriumcitrát
Polysorbát 80
Chlorid sodný
Hydroxid sodný
Kyselina chlorovodíková
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Neboli pozorované žiadne inkompatibility medzi Riximyom a polyvinylchloridovými alebo polyetylénovými vakmi alebo infúznymi súpravami.

6.3 Čas použiteľnosti

Neotvorená liekovka
3 roky.

Zriedený roztok
Pripravený infúzny roztok Riximya je fyzikálne a chemicky stabilný 24 hodín pri 2 °C - 8 °C a následne 12 hodín pri izbovej teplote (≤ 25 °C).

Z mikrobiologického hľadiska sa má pripravený infúzny roztok použiť ihneď. Ak sa nepoužije ihneď, za čas a podmienky uchovávania pred použitím je zodpovedný používateľ a nemá byť dlhší ako
24 hodín pri 2 °C - 8 °C, pokiaľ sa riedenie nevykonalo za kontrolovaných a validovaných aseptických
podmienok.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Uchovávajte v chladničke (2 °C - 8 °C).
Uchovávajte vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
Podmienky na uchovávanie po riedení lieku, pozri časť 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

10 ml injekčná liekovka: injekčná liekovka z priehľadného skla Typu I so zátkou z butylovej gumy, ktorá obsahuje 100 mg rituximabu v 10 ml. Balenie obsahújce 2 alebo 3 injekčné liekovky.

50 ml injekčná liekovka: injekčná liekovka z priehľadného skla Typu I so zátkou z butylovej gumy, ktorá obsahuje 500 mg rituximabu v 50 ml. Balenie obsahújce 1 alebo 2 injekčné liekovky.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Riximyo sa dodáva v sterilných, nepyrogénnych injekčných liekovkách na jednorazové použitie bez obsahu konzervačných látok.

Za aseptických podmienok natiahnite potrebné množstvo Riximya a narieďte ho na vypočítanú koncentráciu 1 až 4 mg/ml rituximabu do infúzneho vaku, ktorý obsahuje sterilný, apyrogénny injekčný roztok chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) alebo 5 % roztok D-glukózy vo vode. Kvôli premiešaniu roztoku vak jemne prevráťte tak, aby sa jeho obsah nespenil. Je potrebné dodržiavať sterilitu pripravených roztokov. Je nutné používať aseptickú techniku prípravy, pretože tento liek neobsahuje žiadne antimikrobiálne konzervačné alebo bakteriostatické látky. Parenterálne lieky sa majú pred ich podaním vizuálne skontrolovať, či neobsahujú čiastočky a či nedošlo k zmene ich sfarbenia.

Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku treba vrátiť do lekárne



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Sandoz GmbH Biochemiestrasse 10
A-6250 Kundl
Rakúsko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

Riximyo 100 mg infúzny koncentrát
EU/1/17/1184/001
EU/1/17/1184/002

Riximyo 500 mg infúzny koncentrát
EU/1/17/1184/003
EU/1/17/1184/004



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.