dospelých, detí a dospievajúcich (0 – 18 rokov) po inkompatibilných transfúziách Rh(D) pozitívnej krvi alebo iných produktov s obsahom erytrocytov, napr. koncentrát krvných doštičiek.
4.2 Dávkovanie a spôsob podávaniaDávkovanieDávkovanie anti-D imunoglobulínu sa stanovuje v závislosti na úrovni expozície Rh (D) - pozitívnych červených krviniek a na základe poznatkov, že 0,5 ml Rh (D)-koncentrátu pozitívnych červených krviniek alebo 1 ml Rh (D)-pozitívnej krvi sa neutralizuje približne 10 mikrogramami (50 IU) anti - D imunoglobulínu.
Na základe klinických štúdií vykonaných s Rhophylacom sa odporúčajú nasledovné dávky.
Pre konkrétne podrobnosti štúdie pozri časť 5.1.
Dávku a schému dávkovania pre ľudský anti-D imunoglobulín na intramuskulárne a intravenózne použitie je nutné zvážiť a riadiť sa odporúčanými smernicami.
Prevencia Rh(D) imunizácie u Rh(D) negatívnych žien·
Predpôrodnáprofylaxia: Odporúčaná dávka je jednorazová dávka 300 mikrogramov (1 500 IU) podaná intravenóznou alebo intramuskulárnou injekciou
- Plánovaná predpôrodná profylaxia: Jedna dávka 300 mikrogramov v 28. až 30. týždni tehotenstva.
- Predpôrodná profylaxia pri komplikáciách v tehotenstve: Jedna dávka 300 mikrogramov má byť podaná ihneď avšak najneskôr do 72 hodín a v prípade potreby zopakovať v 6 - 12 týždňových intervaloch počas tehotenstva.
·
Popôrodnáprofylaxia: Pri intravenóznom podaní je dostatočná dávka 200 mikrogramov (1 000 IU). Pri intramuskulárnom podaní sa odporúča 200 mikrogramov (1 000 IU) až 300 mikrogramov (1 500 IU).
Pre popôrodnú profylaxiu sa má liek podať matke čo najskôr a do 72 hodín po pôrode Rh pozitívneho (D, D
slabé, D
čiastočné) novorodenca. Ak uplynulo viac ako 72 hodín, liek nemá byť vysadený, ale podaný čo najskôr.
Popôrodná dávka sa má ešte podať aj napriek vykonanej profylaxii pred pôrodom a to i v prípade, keď je možné preukázať zvyškovú aktivitu po predpôrodnej profylaxii v sére matky.
Pri podozrení na rozsiahlu fetomaternálnu hemorágiu (≥4 ml (0,7% – 0,8% žien)), napr. v prípade anémie plodu/novorodenca alebo vnútromaternicovom úmrtí plodu, musí sa jej rozsah stanoviť vhodnou metódou, napr. Kleihauer-Betkeho testom elúcie kyseliny na detegovanie fetal HbF alebo prietokovou cytometriou, ktorá špecificky identifikuje Rh (D) pozitívne bunky. Ďalšie dávky anti-D imunoglobulínu treba podávať spôsobom (10 mikrogramov alebo 50 IU) na 0,5 ml plodových červených krviniek.
Inkompatibilné transfúzie červených krviniek (RBCs) Odporúčaná dávka je 20 mikrogramov (100 IU) anti-D imunoglobulínu na 2 ml transfúznej Rh(D) pozitívnej krvi alebo na 1 ml RBC koncentrátu. Vhodnú dávku treba stanoviť na základe konzultácie so špecialistom na transfúziu krvi. Po každých 48 hodinách je potrebné uskutočňovať následné testy na Rh D pozitívne červené krvinky a ďalej podávať anti-D, až pokiaľ sa Rh D pozitívne červené krvinky nevylúčia z cirkulácie.
V prípade rozsiahlejších inkompatibilných transfúzií postačuje maximálna dávka 3000 mikrogramov (15000 IU) nezávisle od toho, či je transfúzny objem väčší ako 300 ml Rh(D) pozitívnej krvi.
Odporúča sa použitie alternatívneho intravenózneho produktu, pretože sa ním primerané hladiny v plazme dosiahnu okamžite. Ak nie je k dispozícii žiadny intravenózny liek, veľká dávka sa má podávať intramuskulárne za obdobie niekoľkých dní.
Pediatrická populáciaVzhľadom na to, že dávkovanie v prípade inkompatibilnej transfúzie závisí od objemu transfúzie Rh (D) pozitívnej krvi alebo koncentrátu erytrocytov, odporúčaná dávka u detí a dospievajúcich (0-18 rokov) neodlišuje sa od dospelých. Napriek tomu príslušná dávka sa má stanoviť po konzultácii s odborníkom na transfúziu krvi.
Spôsob podávaniaPri intravenóznom použití sa podáva pomalou injekciou.
Ak je potrebné podať vysoké dávky (> 2 ml u detí a > 5 ml u dospelých), odporúča sa podať ich v oddelených dávkach a na rôzne miesta.
Ak je intramuskulárne podanie kontraindikované (poruchy krvácania), musí sa Rhophylac podávať intravenózne.
Pacienti s nadváhouU pacientov s indexom telesnej hmotnosti (BMI) ≥ 30 sa odporúča intravenózne podávanie (pozri časť 4.4).
4.3 KontraindikáciePrecitlivenosť na liečivo alebo na ktorúkoľvek z pomocných látok uvedených v časti 6.1.
Precitlivenosť na ľudské imunoglobulíny.
Intramuskulárna cesta podania je kontraindikovaná u osôb so závažnou trombocytopéniou alebo inými poruchami hemostázy.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaníV prípade použitia po pôrode je liek určený na podanie matke. Nesmie sa podávať novorodencovi.
Liek nie je určený na použitie u Rh(D) pozitívnych osôb, ani u osôb už imunizovaných antigénom Rh (D).
Pravé alergické reakcie sú zriedkavé, ale alergické reakcie na anti-D imunoglobulínu sa môžu objaviť.
Rhophylac obsahuje malé množstvo IgA. Hoci anti-D imunuglobulín sa úspešne používa na liečenie pacientov s vyselektovaným nedostatkom IgA, pacienti s deficitom IgA majú potenciálne riziko na rozvoj protilátok proti IgA a anafylaktických reakcií po podaní krvných komponentov obsahujúcich IgA. Ošetrujúci lekár musí zvážiť benefit Rhophylacu proti potenciálnym rizikám hypersenzitívnych reakcií.
Zriedkavo môže ľudský anti-D imunoglobulín spôsobiť pokles krvného tlaku s anafylaktickou reakciou, dokonca aj u pacientov, ktorí predchádzajúcu liečbu ľudským imunoglobulínom tolerovali.
Symptómy reakcií alergického alebo anafylaktického typu vyžadujú okamžité prerušenie podávania injekcie. V prípade šoku je nutné dodržiavať štandardné lekárske postupy na protišokovú liečbu.
Pacienti dostávajúci inkompatibilnú transfúziu, ktorí dostávajú veľmi veľké dávky anti-D imunoglobulínu, musia byť monitorovaní klinicky a podľa biologických parametrov vzhľadom na riziko hemolytickej reakcie.
Dostupné sú informácie, že intramuskulárne podávanie Rhophylacu u pacientov s indexom telesnej hmotnosti (BMI) ≥ 30 je spojené s rizikom nedostatočnej účinnosti. Preto sa u pacientov s BMI ≥ 30 odporúča intravenózne podávanie.
Rhophylac obsahuje až 11,5 mg (0,5 mmol) sodíka v jednej injekčnej striekačke. Tento fakt sa má zohľadniť u pacientov s diétou s nízkym obsahom sodíka.
Informácia o bezpečnosti s ohľadom na prenosných pôvodcov nákazyŠtandardné opatrenia na prevenciu infekcií vyplývajúcich z používania liekov pripravovaných z ľudskej krvi alebo plazmy zahŕňajú výber darcov, skríning individuálnych odberov a plazmatických poolov na špecifické markery infekcií a zaradenie účinných výrobných krokov na inaktiváciu/odstránenie vírusov. Napriek tomu nemožno úplne vylúčiť prenos pôvodcov infekčných ochorení pri podávaní liekov vyrobených z ľudskej krvi alebo plazmy. Platí to tiež pre doposiaľ neznáme alebo novoobjavené vírusy a iné patogény.
Podniknuté opatrenia sa považujú za účinné proti obaleným vírusom, ako sú vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV), vírus hepatitídy B (HBV) a vírus hepatitídy C (HCV).
Môžu mať iba obmedzenú účinnosť proti neobaleným vírusom, ako je hepatitída A (HAV) a parvovírus B19.
Dostatočné klinické skúsenosti potvrdzujú, že nedochádza k prenosu hepatitídy A alebo parvovírus B19 imunoglobulínmi a tiež sa predpokladá, že obsah protilátok významne prispieva k protivírusovej ochrane.
Dôrazne sa odporúča, aby sa vždy po podaní Rhophylacu pacientovi zaznamenal názov a číslo šarže lieku, aby sa zachovala informácia v súvislosti s tým, ktorú výrobnú šaržu pacient dostal.
Interferenciasosérologickýmitestami
Po podaní injekcie imunoglobulínu prechodne vzrastú rôzne pasívne prenesené protilátky v krvi pacienta, čo môže viesť k falošne pozitívnym výsledkom sérologických testov.
Pasívny prenos protilátok proti antigénom erytrocytov, napríklad A, B, C, D môže ovplyvňovať niektoré sérologické testy na protilátky červených krviniek, napríklad antiglobulínový test (Coombsov 'test), najmä u Rh (D) pozitívnych novorodencov, ktorých matky dostali predpôrodnú profylaxiu.
4.5 Liekové a iné interakcieOčkovanie so živýmioslabenýmivírusmi
Aktívnu imunizáciu živými vírusovými vakcínami (napr. osýpky, mumps alebo rubeola) treba odložiť o 3 mesiace po poslednom podaní anti-D imunoglobulínu, pretože môže byť oslabená účinnosť živých vírusových vakcín. Ak je potrebné podať anti-D-imunoglobulín v priebehu 2-4 týždňov po živých vírusových vakcínach, potom účinnosť takejto vakcinácie môže byť oslabená.
4.6 Fertilita, gravidita a laktáciaFertilitaS Rhophylacom neboli vykonané žiadne štúdie na zvieratách. Klinické skúsenosti s ľudským anti-D imunoglobulínom naznačujú, že žiadne škodlivé účinky na fertilitu nie je možné očakávať.
GraviditaTento liek je určený na použitie v gravidite.
V štúdii o lieku neboli hlásené žiadne nežiaduce účinky u detí narodených 432 ženám, ktorým bol podávaný Rhophylac 300 mikrogramov antepartum.
LaktáciaTento liek sa môže používať počas dojčenia.
Imunoglobuulíny sú vylučované do materského mlieka. V súvislosti s použitím lieku neboli v žiadnej štúdii hlásené nežiaduce účinky u detí narodených 256 ženám, u ktorých bolo popôrodné podanie Rhophylac 300 mikrogramov, ani u detí narodených 139 ženám, u ktorých bolo popôrodné podanie Rhophylac 200 mikrogramov.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať strojeRhophylac nemá žiadny vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.
4.8 Nežiaduce účinkyZhrnutie bezpečnostného profilu
Počas liečby sa z nežiaducich reakcií vyskytli precitlivenosť alebo alergické reakcie, ktoré môžu zriedkavo pokračovať náhlym poklesom krvného tlaku a anafylaktickým šokom, aj keď sa u pacienta po predchádzajúcom podávaní nevyskytli žiadne príznaky precitlivenosti.
Tabuľkovýprehľad nežiaducich účinkov
V klinických štúdiách na 592 pacientoch a z post-marketingových skúseností boli hlásené nasledujúce nežiaduce účinky. Nasledujúca súhrnná tabuľka je v súlade s klasifikáciou orgánových systémov (SOC a prednostne Termín Level).
Frekvencia bola hodnotená pomocou nasledujúcich kritérií: veľmi časté (≥ 1/10),
časté (≥ 1/100, <1/10), menej časté (≥ 1/1 000, <1/100), zriedkavé (≥ 1/10 000, <1/1 000),
veľmi zriedkavé (<1/10 000).
Trieda orgánových systémov (SOC, MedDRA)
| Nežiaduce účinky
| Frekvencia ADR (MedDRA preferovaný výraz, PT)
|
Poruchy imunitného systému
| hypersenzitivita
anafylaktický šok
| Zriedkavé
|
Poruchy nervového systému
| bolesť hlavy
| Menej časté
|
Poruchy srdca a srdcovej činnosti
| tachykardia
| Zriedkavé
|
Poruchy ciev
| hypotenzia
| Zriedkavé
|
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
| dýchavičnosť
| Zriedkavé
|
Poruchy gastrointestinálneho traktu
| nauzea, vracanie
| Zriedkavé
|
Poruchy kože a podkožného tkaniva
| kožné reakcie, erytém, pruritus
| Menej časté
|
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva
| bolesť kĺbov
| Zriedkavé
|
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania
| horúčka, malátnosť, triaška
| Menej časté
|
reakcia v mieste vpichu:
opuch, bolesť, erytém, indurácia, teplo, svrbenie, vyrážka'
| Zriedkavé
|
Spontánne hlásenia o závažnej intravaskulárnej hemolýze boli po intravenóznom podaní anti D pacientkám s Rh (D) pozitívnou imunitnou trombocytopenickou purpurou (ITP). Hlásená bola hemolýza s následkom smrti. Presná frekvencia týchto nežiaducich účinkov nie je známa.
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcieHlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie prostredníctvom národného systému hlásenia uvedeného v
Prílohe V.
Bezpečnosť, týkajúca sa prenosu agens, pozri časť 4.4.
4.9 PredávkovanieDôsledky predávkovania nie sú známe.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: imunoséra a imunoglobulíny: Anti-D (Rh) imunoglobulín.
ATC kód: J06BB01
Rhophylac obsahuje špecifické protilátky (IgG) proti Rh(D) antigénu ľudských erytrocytov. To môže tiež obsahovať protilátky proti antigénom Rh napr. anti-Rh protilátky C.
Počas gravidity a najmä v čase pôrodu erytrocyty plodu môžu prenikať do krvného obehu matky. Ak je žena Rh(D) negatívna a plod Rh(D) pozitívny, žena môže byť imunizovaná na Rh(D) antigén a môže vytvárať anti-Rh(D) protilátky, ktoré prechádzajú placentou a môžu spôsobiť hemolytické ochorenie novorodenca. Pasívna imunizácia anti-D imunoglobulínom zabráni imunizácii proti Rh(D) vo viac ako 99% prípadoch za predpokladu, že sa podá postačujúca dávka anti-D imunoglobulínu dostatočne včas po expozícii Rh(D) pozitívnych červených krviniek plodu.
Mechanizmus, ktorým anti-D imunoglobulín potláča imunizáciu voči Rh(D) pozitívnym erytrocytom, nie je známy. Supresia môže súvisieť s odstránením erytrocytov z obehu skôr ako dosiahnu imunokompetentné miesta alebo môže byť dôsledkom komplexnejších mechanizmov, vrátane rozpoznania cudzieho antigénu alebo prezentácie antigénu vhodnými bunkami na vhodných miestach za prítomnosti alebo absencie protilátky.
U Rh(D) negatívnych zdravých mužských dobrovoľníkov spôsobilo ako intravenózne, tak aj intramuskulárne podanie 200 mikrogramov (1 000 IU) Rhophylacu, uskutočnené 48 hodín po injekcii 5 ml Rh(D) pozitívnych erytrocytov, takmer úplné vymiznutie Rh(D) pozitívnych erytrocytov počas 24 hodín. Zatiaľ čo intravenózne podanie Rhophylacu vyvolalo okamžitý začiatok ústupu erytrocytov, nástup eliminácie erytrocytov po intramuskulárnom podaní bol oneskorený, pretože anti-D IgG sa musel najprv absorbovať z miesta podania injekcie. Po intravenóznom podaní Rhophylacu vymizlo za 2 hodiny priemerne 70% injikovaných erytrocytov. Po intramuskulárnom podaní sa podobný stupeň klírensu erytrocytov nameral po 12 hodinách.
Okrem toho je účinnosť, bezpečnosť a farmakokinetika Rhophylacu potvrdená výsledkami troch klinických štúdií uskutočnených na pacientoch. Rhophylac 200 mikrogramov (1 000 IU) sa po pôrode podával podľa protokolu 139 pacientkam. Rhophylac 300 mikrogramov (1 500 IU) sa podával pred pôrodom podľa protokolu 446 pacientkam a 256 pacientkam po pôrode. U žiadnej z pacientok zaradených do týchto štúdií sa nevyvinuli protilátky proti Rh(D) antigénu.
Neuskutočnili sa klinické štúdie s Rhophylacom v dávkach nižších ako 200 mikrogramov
(1 000 IU).
5.2 Farmakokinetické vlastnostiBiologická dostupnosť ľudského anti-D imunoglobulínu na intravenózne podanie je kompletná a okamžitá. IgG je rýchlo distribuovaný medzi plazmou a extravaskulárnou tekutinou.
Ľudský anti-D imunoglobulín podaný intramuskulárne je pomaly absorbovaný do obehu príjemcu a dosiahne maximálne sérové hladiny s oneskorením 2-3 dní.
Ľudský anti-D imunoglobulín má biologický polčas v obehu asi 3-4 týždne. Tento polčas sa môže líšiť od pacienta k pacientovi.
IgG a IgG komplexy sa odbúravajú v bunkách retikuloendoteliálneho systému.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnostiNie sú k dispozícii relevantné predklinické údaje o anti-D imunoglobulíne. Testovanie po opakovanom podávaní a štúdie embryo-fetálnej toxicity sa nevykonali a nie sú uskutočniteľné vzhľadom na indukciu protilátok a interferenciu s protilátkami. Neskúmal sa potenciál mutagénnych účinkov imunoglobulínu.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE6.1 Zoznam pomocných látokĽudský albumín
Glycín
Chlorid sodný
Voda na injekciu
6.2 InkompatibilityNevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.
6.3 Čas použiteľnosti3 roky.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanieUchovávajte v chladničke (2°C – 8°C). Neuchovávajte v mrazničke.
Injekčnú striekačku uchovávajte (v originálnom blistrovom balení) vo vonkajšom obale na ochranu pred svetlom.
6.5 Druh obalu a obsah balenia2 ml injekčného roztoku naplneného v injekčnej striekačke (sklo typ I) s 1 injekčnou ihlou v 1 balení alebo v multibalení, ktoré obsahuje 5 jednodávkových balení.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekomRhophylac sa pred použitím má zohriať na teplotu miestnosti alebo telesnú teplotu.
Nepoužívajte roztoky, ktoré sú zakalené alebo obsahujú častice.
Na jednorazové použitie (jedna injekčná striekačka – jeden pacient).
Nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku má byť zlikvidovaný v súlade s národnými požiadavkami.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCIICSL Behring GmbHEmil-von-Behring-Strasse 76
35041 Marburg, Nemecko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO59/0397/07-S
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIEDátum prvej registrácie: 19. novembra 2007
Dátum posledného predĺženia registrácie: 14. septembra 2012
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTUJún 2014