abráneniu otehotnenia partneriek mužov, ktorí užívajú Rebetol (pozri časti 4.6 a 5.3).
Hemolýza: V klinických skúšaniach sa až u 14 % dospelých pacientov a 7 % detí a dospievajúcich, liečených Rebetolom v kombinácii s peginterferónom alfa-2b (iba dospelí) alebo interferónom alfa-2b (dospelí a deti alebo dospievajúci), pozoroval pokles hladín hemoglobínu na < 10 g/dl. I keď ribavirín nemá priame kardiovaskulárne účinky, anémia spojená s užívaním Rebetolu môže vyústiť do zhoršenia funkcie srdca alebo do exacerbácie symptómov koronárneho ochorenia či do oboch. Preto musí byť Rebetol pacientom s už existujúcim ochorením srdca podávaný so zvýšenou opatrnosťou
(pozri časť 4.3). Pred zahájením liečby sa musí vyhodnotiť stav srdca a v jej priebehu sa musí klinicky monitorovať. Ak dôjde k akémukoľvek zhoršeniu stavu, liečba sa musí zastaviť (pozri časť 4.2).
Kardiovaskulárny systém: Dospelí pacienti s anamnézou kongestívneho zlyhania srdca, infarktu myokardu a/alebo s prekonanými alebo súčasnými poruchami srdcového rytmu musia byť dôkladne sledovaní. Odporúča sa urobiť elektrokardiogramy pred zahájením liečby a opakovane v jej priebehu všetkým pacientom, ktorí majú už existujúce abnormality srdca. Srdcové arytmie (najmä supraventrikulárne) zvyčajne odpovedajú na konvenčnú terapiu, môžu si však vyžiadať ukončenie liečby. Nie sú údaje u detí alebo dospievajúcich s anamnézou ochorenia srdca.
Akútna hypersenzitivita: Ak sa rozvinie akútna reakcia z precitlivenosti (napr. urtikária, angioedém, bronchokonstrikcia, anafylaxia), liečba Rebetolom sa musí ihneď ukončiť a treba začať s primeranou medikamentóznou liečbou. Prechodné vyrážky nie sú dôvodom na prerušenie liečby.
Funkcia pečene: Každý pacient, u ktorého dôjde ku významným odchýlkam vo funkcii pečene, musí byť starostlivo sledovaný. U pacientov, u ktorých dôjde k predĺženiu koagulačných markerov, čo môže naznačovať dekompenzáciu pečene, liečbu ukončite.
Špecifické doplnkové sledovanie detí a dospievajúcich
Rast a vývin: Počas 1-ročného trvania liečby bol zistený pokles tempa lineárneho rastu (priemerný
pokles percentilu o 9 %) a pokles tempa nárastu hmotnosti (priemerný pokles percentilu o 13 %). Počas 6-mesačného následného sledovania po liečbe sa zaznamenal úplný obrat týchto trendov. Na základe predbežných údajov z dlhodobej následnej štúdie bol však u 12 (14 %) z 84 detí pokles tempa lineárneho rastu o > 15 percentilu, pričom u 5 (6 %) detí bol pokles percentilu o > 30, napriek tomu, že boli už viac ako 1 rok bez liečby. Navyše, výsledky predklinických štúdií juvenilnej toxicity ukázali malé, dávkovo-závislé zníženie celkového rastu u čerstvo narodených potkanov, ktoré dostávali ribavirín (pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu je pred začatím liečby u malých detí potrebné vyhodnotiť pomer rizika a prospechu kombinovaného použitia Rebetolu a interferónu alfa-2b. Lekárom sa odporúča sledovať rast detí, ktoré užívajú Rebetol v kombinácii s interferónom alfa-2b. Nie sú údaje
o dlhodobých účinkoch na rast a vývin a na pohlavné dozrievanie.
Sledovanie štítnej žľazy: Približne u 12 % detí liečených Rebetolom a interferónom alfa-2b sa vyvinulo zvýšenie hladiny TSH. U ďalších 4 % došlo k prechodnému zníženiu pod dolnú hranicu normálu. Pred začatím liečby interferónom alfa-2b, sa majú vyhodnotiť hladiny TSH a všetky pritom zistené abnormality štítnej žľazy sa musia liečiť konvenčnou liečbou. Liečbu interferónom alfa-2b
možno začať, ak je možné liekmi udržať hladiny TSH v rámci normálneho rozmedzia. Počas liečby Rebetolom a interferónom alfa-2b sa pozorovala dysfunkcia štítnej žľazy. Ak sa odhalia abnormality štítnej žľazy, má sa vyhodnotiť stav pacientovej štítnej žľazy a liečiť ho, ak je to klinicky potrebné. Deti a dospievajúci sa majú monitorovať každé 3 mesiace na znaky dysfunkcie štítnej žľazy (napr. TSH).
HCV/HIV koinfekcia:
Mitochondriálna toxicita a laktátová acidóza:
So zvýšenou opatrnosťou sa musí postupovať u HIV pozitívnych pacientov koinfikovaných HCV, ktorí sú liečení režimom s nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitor - NRTI) (najmä ddI a d4T), s pridruženou liečbou interferónom
alfa-2b/ribavirínom. U HIV pozitívnej populácie používajúcej režim s NRTI spolu s ribavirínom lekári musia starostlivo monitorovať ukazovatele mitochondriálnej toxicity a laktátovej acidózy. Predovšetkým:
- súbežné podávanie Rebetolu a didanozínu sa neodporúča kvôli riziku mitochondriálnej toxicity
(pozri časť 4.5);
- súbežnému podávaniu Rebetolu a stavudínu sa treba vyhnúť, aby sa obmedzilo riziko prekročenia mitochondriálnej toxicity.
Hepatálna dekompenzácia u pacientov s HCV/HIV koinfekciou s pokročilou cirhózou: Koinfikovaní pacienti s pokročilou cirhózou, ktorí sú liečení HAART, môžu mať zvýšené riziko vzniku dekompenzácie pečene a smrti. Riziko môže u tejto podskupiny pacientov zvýšiť pridanie liečby alfa interferónmi v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom. U pacientov liečených kombinovanou terapiou Rebetol s interferón alfa-2b alebo peginterferón alfa-2b a zidovudínom byt‘ zvýšené riziko rozvoja anémie. Ďalšie vstupné faktory, ktoré môžu byť u koinfikovaných pacientov spojené s vyšším rizikom pečeňovej dekompenzácie, zahŕňajú liečbu didanozínom a zvýšenú koncentráciu bilirubínu v sére.
Koinfikovaní pacienti liečení oboma typmi terapie, antiretrovírusovou (ARV) a protihepatitídovou, majú byť starostlivo monitorovaní s vyhodnocovaním Child-Pughovho skóre. U pacientov, u ktorých dôjde k progresii pečeňovej dekompenzácie, sa má okamžite prerušiť ich protihepatitídová liečba a má sa prehodnotiť ARV terapia.
Hematologické abnormality u pacientov s HCV/HIV koinfekciou:
Pacienti s HCV/HIV koinfekciou liečení peginterferónom alfa-2b/ribavirínom a HAART môžu byť, v porovnaní s pacientami, ktorí majú monoinfekciu HCV, vo zvýšenej miere ohrození vývojom hematologických abnormalít (ako sú neutropénia, trombocytopénia a anémia). Aj keď sa to u väčšiny z nich dá zvládnuť redukciou dávky, v tejto populácii pacientov je potrebné vykonávať starostlivé sledovanie hematologických parametrov (pozri časť 4.2 a nižšie „Laboratórne testy“ a časť 4.8). Pacienti, ktorí sa liečia ribavirínom a zidovudínom majú zvýšené riziko vzniku anémie. Súbežné používanie ribavirínu so zidovudínom sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).
Pacienti s nízkym počtom CD4:
Dostupné informácie týkajúce sa účinnosti a bezpečnosti u pacientov s koinfekciou HCV/HIV, ktorí majú hladiny CD4 nižšie ako 200 buniek/µl, sú obmedzené (n = 25). Z tohto dôvodu je pri liečbe pacientov s nízkym počtom CD4 potrebná zvýšená opatrnosť.
Oboznámte sa, prosím, aj s príslušným súhrnom charakteristických vlastností antiretrovírusových liekov, ktoré sa používajú súbežne s liečbou HCV, aby ste sa dozvedeli potrebné informácie a ako zvládať toxicity špecifické pre každý z liekov a možné prekrývanie sa toxicít s Rebetolom
a peginterferónom alfa-2b.
Poruchy zubov a ďasien: U pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu Rebetolom a peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b, boli hlásené poruchy zubov a ďasien, ktoré môžu viesť k vypadávaniu zubov. Okrem toho, sucho v ústach môže počas dlhodobej liečby kombináciou Rebetolu a peginterferónu alfa-2b alebo interferónu alfa-2b pôsobiť škodlivo na zuby a ústnu sliznicu. Pacienti si majú dôkladne čistiť zuby 2-krát denne a pravidelne absolvovať zubné prehliadky. Niektorí
pacienti navyše môžu zvracať. Ak sa takáto reakcia objaví, treba im poradiť, aby si po vracaní dôkladne vypláchli ústa.
Laboratórne testy: Pred zahájením liečby sa musia všetkým pacientom vykonať štandardné hematologické a biochemické vyšetrenia krvi (kompletný krvný obraz [complete blood count - CBC] a diferenciálny krvný obraz, počet krvných doštičiek, elektrolyty, sérový kreatinín, testy pečeňových funkcií, kyselina močová). Akceptovateľné bazálne hodnoty, ktoré možno považovať za smerodajné pred zahájením liečby Rebetolom:
• hemoglobín dospelí: ≥ 12 g/dl (ženy); ≥ 13 g/dl (muži);
pediatrickí: ≥ 11 g/dl (dievčatá); ≥ 12 g/dl (chlapci);
• trombocyty ≥ 100 000/mm3;
• počet neutrofilov ≥ 1 500/mm3.
Laboratórne vyšetrenia sa musia vykonať v 2. a 4. týždni liečby a potom periodicky podľa klinickej potreby.
Pre ženy v plodnom veku: Pacientkám v plodnom veku sa musí raz mesačne v priebehu liečby a počas štyroch mesiacov po jej ukončení rutinne vykonávať tehotenský test. Partnerkám pacientov mužského pohlavia sa tak isto raz mesačne v priebehu liečby a počas ďalších sedem mesiacov po jej ukončení musí rutinne robiť tehotenský test (pozri časť 4.6).
Hladina kyseliny močovej sa môže pri liečbe Rebetolom zvýšiť kvôli hemolýze. Pre možnosť rozvoja dny musia byť predisponovaní pacienti starostlivo sledovaní.
Použitie u pacientov so zriedkavými dedičnými poruchami: Každá kapsula Rebetolu obsahuje 40 mg laktózy. Pacienti so zriedkavými dedičnými ochoreniami, ako sú intolerancia galaktózy, Lappova deficiencia laktázy alebo glukózo-galaktózová malabsorpcia, nesmú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Výsledky in vitro štúdií za použitia mikrozómových prípravkov tak z ľudskej, ako aj z krysej pečene nedokázali, že by bol metabolizmus ribavirínu sprostredkovaný enzýmami cytochrómu P450. Ribavirín neinhibuje enzýmy cytochrómu P450. Štúdie toxicity nepriniesli dôkaz o indukcii pečeňových enzýmov ribavirínom. Preto je možnosť interakcií na báze enzýmu P450 minimálna.
Štúdie interakcií medzi Rebetolom a inými liekmi neboli vykonané, s výnimkou peginterferónu alfa-
2b, interferónu alfa-2b a antacíd.
Interferón alfa-2b: Vo farmakokinetickej štúdii s viacnásobným podávaním liekov neboli zaznamenané žiadne farmakokinetické interakcie medzi Rebetolom a peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b.
Antacidá: Biologická dostupnosť ribavirínu v dávke 600 mg sa pri súčasnom podaní antacíd obsahujúcich magnézium, alumínium a simetikón znížila; AUCtf klesla o 14 %. Je možné, že zníženie biologickej dostupnosti v tejto štúdii bolo zapríčinené oneskoreným prechodom ribavirínu alebo zmenou pH. Táto interakcia sa nepovažuje za klinicky relevantnú.
Nukleozidové analógy: Používanie nukleozidových analógov, či už samotných, alebo v kombinácii
s inými nukleozidmi, spôsobilo laktátovú acidózu. Farmakologicky ribavirín in vitro zvyšuje hladiny fosforylovaných metabolitov purínových nukleozidov. Tento účinok môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy indukovanej analógmi purínových nukleozidov (napr. didanozín alebo abakavir). Súbežné používanie Rebetolu a didanozínu sa neodporúča. Boli hlásené prípady mitochondriálnej toxicity, hlavne laktátovej acidózy a pankreatitídy, z ktorých niektoré boli smrteľné (pozri časť 4.4).
Hlásila sa exacerbácia anémie spôsobená ribavirínom, ak bol zidovudín súčasťou použitej schémy na
liečbu HIV, hoci presný mechanizmus zostáva neobjasnený. V dôsledku zvýšeného rizika anémie sa súbežné používanie ribavirínu so zidovudínom neodporúča (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť
nahradenie zidovudínu v schéme kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (ARV), ak už je nasadená. Toto by mohlo byť osobitne dôležité u pacientov so známou anémiou v anamnéze vyvolanou zidovudínom.
Vzhľadom na dlhý polčas môžu potenciálne interakcie pretrvávať až do dvoch mesiacov (päť polčasov ribavirínu) po ukončení liečby Rebetolom (pozri časť 5.2).
Nie je dôkaz o tom, že by ribavirín vykazoval interakciu s nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy alebo s inhibítormi proteáz.
4.6 Gravidita a laktácia
Používanie Rebetolu počas gravidity je kontraindikované.
Predklinické údaje:
- Fertilita: V štúdiách na zvieratách ribavirín vyvolával reverzibilné účinky na spermatogenézu
(pozri časť 5.3).
- Teratogenicita: Významný teratogénny a/alebo embryocídny potenciál ribavirínu bol preukázaný u všetkých zvieracích druhov, na ktorých boli vykonané adekvátne štúdie, a to už pri tak nízkych dávkach, ako je jedna dvadsatina dávky odporúčanej pre človeka (pozri časť
5.3).
- Genotoxicita: Ribavirín indukuje genotoxicitu (pozri časť 5.3).
Pacientky ženského pohlavia: Rebetol nesmú používať gravidné ženy (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.3). Mimoriadna starostlivosť sa musí venovať zabráneniu otehotnenia pacientok. Liečba Rebetolom sa nesmie zahájiť, kým sa neobdrží negatívny výsledok testu gravidity bezprostredne pred zahájením liečby. Ženy v plodnom veku a ich partneri musia obaja počas liečby a 4 mesiace po jej ukončení používať účinnú antikoncepciu. V tomto období sa raz mesačne musia rutinne vykonávať tehotenské testy (pozri časť 4.4). Ak pacientka otehotnie v priebehu liečby alebo počas nasledujúcich štyroch mesiacov po jej ukončení, musí byť poučená o významnom riziku teratogénneho účinku ribavirínu na plod.
Pacienti mužského pohlavia a ich partnerky: Mimoriadna starostlivosť sa musí venovať zabráneniu otehotnenia partneriek mužov, ktorí užívajú Rebetol (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.3). Ribavirín sa akumuluje intracelulárne a z tela sa vylučuje len veľmi pomaly. Nie je známe, či ribavirín obsiahnutý v spermiách uplatní svoje potenciálne teratogénne alebo genotoxické účinky na ľudské embryo/plod. Aj keď údaje
o približne 300 prospektívne sledovaných gravidít, pri ktorých bol jeden z rodičov vystavený ribavirínu, neukázali zvýšené riziko malformácie oproti bežnej populácii, ani akýkoľvek špecifický typ malformácie, musia byť pacienti mužského pohlavia a ich partnerky v plodnom veku poučení
o nevyhnutnosti toho, aby obaja používali účinnú antikoncepciu v priebehu liečby Rebetolom a počas nasledujúcich siedmich mesiacov. Muži, ktorých partnerky sú gravidné, musia byť poučení o nutnosti používať kondóm, aby sa minimalizoval prenos ribavirínu na partnerku.
Dojčenie: Nie je známe, či sa ribavirín vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na možnosť
nežiaducich reakcií u dojčených detí dojčenie sa musí pred zahájením liečby ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Rebetol nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje; avšak v kombinácii použitý peginterferón alfa-2b alebo interferón alfa-2b takýto účinok môže mať. Preto pacienti, u ktorých sa v priebehu liečby rozvinie únava, somnolencia alebo zmätenosť, musia byť upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Dospelí pacienti:
Bezpečnosť kapsúl Rebetolu je vyhodnotená z údajov z troch klinických skúšaní u pacientov, ktorí ešte neboli vystavení interferónu (predtým neliečení pacienti - naïve patients): v dvoch skúšaniach sa skúmal Rebetol v kombinácii s interferónom alfa-2b, v jednom skúšaní Rebetol v kombinácii
s peginterferónom alfa-2b.
Pacienti, ktorí sú liečení interferónom alfa-2b a ribavirínom po predchádzajúcom relapse po interferónovej liečbe, alebo pacienti, ktorí sú liečení kratšiu dobu, budú mať pravdepodobne lepší profil bezpečnosti, ako je opísaný ďalej.
Tabuľka 4 opisuje dávkovacie režimy a expozíciu pacientov z jednoročného skúšania u predtým neliečených pacientov. Nežiaduce účinky, hlásené u týchto pacientov, sú uvedené v Tabuľke 5.
Tabuľka 4 Dávkovacie režimy a expozícia pacientov
Liečba Dávkovací režim Počet pacientov liečených jeden rok
Rebetol + peginterferón alfa-2b Rebetol + interferón
alfa-2b
Rebetol (> 10,6 mg/kg/deň) + peginterferón alfa-
2b (1,5 µg/kg/týždeň)
Rebetol (1 000/1 200 mg/deň) + interferón alfa-2b
(3 MIU trikrát za týždeň)
188
505
Tabuľka 5 Nežiaduce účinky hlásené (s incidenciou 1 % - ≥ 10 %) u dospelých pacientov užívajúcich
kapsuly Rebetolu s injekciami pegylovaného interferónu alfa-2b alebo interferónu alfa-2b
Veľmi časté (≥ 1/10) – Časté (≥ 1/100 a < 1/10) (CIOMS III)
Telesný systém ≥ 10% 5 % - < 10 % 1 % - < 5 %
Infekcie a nákazy Vírusová infekcia, faryngitída
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Rinitída Bronchitída, herpes simplex, fungálna infekcia, zápal
stredného ucha, infekcia močovej sústavy, sínusitída
Nádor
(nešpecifikovaný)
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Poruchy endokrinného systému
Poruchy metabolizmu a výživy
Anémia, neutropénia Lymfopénia, lymfadenopatia, trombocytopénia
Hypotyroidizmus Hypertyroidizmus
Anorexia Hyperglykémia, hyperurikémia, hypokalcémia, dehydratácia, zvýšená chuť do jedla
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Depresia, insomnia, emocionálna labilita, anxieta
Agitatácia, nervozita Agresívne správanie, apatia, nezvyčajné sny, psychóza, porucha spánku, samovražedné úvahy, znížené libido, zmätenosť, nezvyčajný plač
Poruchy nervového systému
Sucho v ústach, bolesť hlavy, závrat, znížená koncentrácia
Parestézia, porucha chuti
Návaly horúčavy, hyperestézia, somnolencia, hypoestézia, tremor, migréna, hypertónia, ataxia, dysfónia, synkopa, strata chuti
Ochorenia oka Zastreté videnie Konjunktivitída, abnormálne videnie, bolesť oka, poruchy slznej žľazy
Ochorenia ucha a labyrintu
Ochorenia srdca a
poruchy srdcovej činnosti
Vertigo, porucha/strata sluchu, tinitus, bolesť ucha
Tachykardia Palpitácie
Cievne poruchy Hypotenzia, hypertenzia
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Kašeľ, dyspnoe Neproduktívny kašeľ Upchatý nos, respiračná porucha, výtok z nosa, epistaxa
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Nauzea, hnačka, bolesť
brucha, vracanie
Zápcha, dyspepsia, bolesť v pravom hornom kvadrante
Flatulencia, krvácanie z ďasien, glositída, riedka stolica, stomatitída, ulceratívna stomatitída, gingivitída, kolitída
Hepatomegália, žltačka
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
Poruchy kostrovej
a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Poruchy obličiek a močovej sústavy
Alopécia, svrbenie, suchá koža, kožná vyrážka
Myalgia, artralgia, muskuloskeletárna bolesť
Zvýšené potenie Ekzém, porucha štruktúry vlasov, fotosenzitívna reakcia, erytém, erytematózna vyrážka, makulopapulárna vyrážka, akné, dermatitída, psoriáza, zhoršenie psoriázy, porucha kože, modrina Artritída
Časté močenie, polyúria
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Ženy: menorágia, porucha menštruácie
Ženy: amenorea, dysmenorea, bolesť prsníka, porucha vaječníka, vaginálna porucha
Muži: impotencia, prostatitída
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Zápal v mieste podania, reakcia v mieste podania, únava, horúčka, triaška, príznaky podobné chrípke, asténia, podráždenosť
Bolesť na hrudníku Bolesť v mieste podania, periférny edém, nevoľnosť, smäd
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Úbytok hmotnosti Srdcový šelest, nezvyčajný moč
U 30 % pacientov, ktorí boli liečení Rebetolom a peginterferónom alfa-2b, a u 37 % pacientov, ktorí
boli liečení Rebetolom a interferónom alfa-2b, sa pozoroval pokles koncentrácií hemoglobínu o > 4 g/dl. Hladiny hemoglobínu klesli pod 10 g/dl až u 14 % dospelých pacientov a 7 %detí a dospievajúcich, liečených Rebetolom v kombinácii buď s peginterferónom alfa-2b (iba dospelí), alebo s interferónom alfa-2b.
Väčšina prípadov anémie, neutropénie a trombocytopénie bolo miernych (WHO stupeň 1 alebo 2). Vyskytlo sa niekoľko prípadov závažnejšej neutropénie u pacientov, liečených Rebetolom
v kombinácii s peginterferónom alfa-2b (WHO stupeň 3: 39 zo 186 [21 %]; a WHO stupeň 4: 13 zo
186 [7 %]); u 7 % pacientov v tejto liečebnej skupine bola hlásená aj leukopénia WHO stupňa 3.
Život ohrozujúce psychiatrické udalosti, hlásené v klinickom skúšaní u pacientov liečených Rebetolom v kombinácii s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b, zahŕňali pomýšľanie na samovraždu (1 %) a pokus o samovraždu (0,4 %). Po uvedení lieku na trh boli zriedkavo hlásené psychóza a halucinácie.
U niektorých pacientov, liečených v klinických skúšaniach Rebetolom v kombinácii
s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b, sa pozoroval nárast hodnôt kyseliny močovej a nepriameho bilirubínu spojený s hemolýzou, avšak hodnoty sa vrátili k hodnotám pred liečbou počas štyroch týždňov po ukončení liečby. Len u veľmi málo pacientov z tých, ktorí mali zvýšené hladiny kyseliny močovej a boli liečení kombináciou liekov, sa vyvinula klinická dna a stav si u žiadneho
z nich nevyžiadal úpravu liečby alebo vyradenie pacienta z klinického skúšania.
Po uvedení Rebetolu na trh boli pri liečbe kombináciou s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b hlásené nasledovné udalosti:
Ochorenia krvi a lymfatického systému
Aplastická anémia. Bola hlásená izolovaná aplázia červených krviniek.
Poruchy nervového systému
Záchvaty
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva
Multiformný erytém, Stevens-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza.
HCV/HIV koinfikovaní pacienti:
U pacientov s koinfekciou HCV/HIV liečených Rebetolom v kombinácii s peginterferónom alfa-2b boli v štúdiách hlásené ďalšie nežiaduce účinky (ktoré neboli hlásené u pacientov s jednou infekciou) s frekvenciou > 5 %: orálna kandidóza (14 %), získaná lipodystrofia (13 %), znížené CD4 lymfocyty (8 %), znížená chuť do jedla (8 %), zvýšená gamaglutamyltransferáza (9 %), bolesť chrbta (5 %), zvýšená amyláza v krvi (6 %), zvýšená hladina kyseliny mliečnej v krvi (5 %), cytolytická hepatitída (6 %), zvýšená lipáza (6 %) a bolesť končatín (6 %).
Mitochondriálna toxicita:
U HIV-pozitívnych pacientov liečených NRTI režimom súbežne s ribavirínom pre HCV koinfekciu bola hlásená mitochondriálna toxicita a laktátová acidóza (pozri časť 4.4).
Laboratórne hodnoty u pacientov s HCV/HIV koinfekciou
Aj keď sa hematologické toxicity ako neutropénia, trombocytopénia a anémia vyskytovali u pacientov s HCV/HIV koinfekciou častejšie, vo väčšine prípadov sa dajú zvládnuť úpravou dávky, zriedkavo bolo potrebné predčasne ukončiť liečbu (pozri časť 4.4). Hematologické abnormality boli hlásené častejšie u pacientov liečených Rebetolom v kombinácii s peginterferónom alfa-2b ako u pacientov, ktorí dostávali Rebetol v kombinácii s interferónom alfa-2b. V štúdii 1 (pozri časť 5.1) sa pokles absolútneho počtu neutrofilov pod 500 buniek/mm3 pozoroval u 4 % (8/194) pacientov a pokles trombocytov pod 50 000/mm3 u 4 % (8/194) pacientov liečených Rebetolom v kombinácii
s peginterferónom alfa-2b. Anémia (hemoglobín < 9,4 g/dl) bola hlásená u 12 % (23/194) pacientov liečených Rebetolom v kombinácii s peginterferónom alfa-2b.
Pokles CD4 lymfocytov:
Liečba Rebetolom v kombinácii s peginterferónom alfa-2b bola spojená so znížením absolútneho počtu CD4+ buniek počas prvých 4 týždňov bez zníženia percenta CD4+ buniek. Pokles počtu CD4+ buniek bol reverzibilný po znížení dávky alebo ukončení liečby. Používanie Rebetolu
v kombinácii s peginterferónom alfa-2b nemalo pozorovateľný negatívny vplyv na kontrolu
HIV virémie počas liečby alebo následného sledovania. Údaje o bezpečnosti u pacientov
s koinfekciou, ktorí majú hladiny CD4+ < 200/µl, sú obmedzené (n = 25) (pozri časť 4.4).
Oboznámte sa, prosím, aj s príslušným súhrnom charakteristických vlastností antiretrovírusových liekov, ktoré sa používajú súbežne s liečbou HCV, aby ste sa dozvedeli potrebné informácie a ako zvládať toxicity špecifické pre každý z liekov a možné prekrývanie sa toxicít s Rebetolom v kombinácii s peginterferónom alfa-2b.
Deti a dospievajúci:
V klinických skúšaniach na 118 deťoch alebo dospievajúcich vo veku od 3 do 16 rokov ukončilo liečbu kvôli nežiaducim udalostiam 6 % pacientov. Celkovo bol profil nežiaducich udalostí
v limitovanej študovanej pediatrickej populácii podobný profilu pozorovanému u dospelých, aj keď existuje znepokojenie, špecifické pre pediatrickú populáciu, týkajúce sa inhibície rastu, ako je pokles percentilu výšky (priemerný pokles percentilu rýchlosti rastu o 9 %) a hmotnosti (priemerný pokles percentilu o 13 %), pozorované počas liečby (pozri časť 4.4). Okrem toho, pomýšľanie na samovraždu alebo pokusy o samovraždu boli, v priebehu liečby a počas 6-mesačného následného sledovania po liečbe, v porovnaní s dospelými pacientami, hlásené častejšie (2,4 % oproti 1 %). Rovnako, ako
dospelí pacienti, aj deti a dospievajúci pociťovali ďalšie psychiatrické nežiaduce udalosti (napr. depresiu, emočnú labilitu a somnolenciu) (pozri časť 4.4). Navyše, ťažkosti v mieste injekcie, horúčka, anorexia, vracanie a emočná labilita sa u detí a dospievajúcich, v porovnaní s dospelými pacientami, objavovali častejšie. Úpravy dávky boli potrebné u 30 % pacientov, najčastejšie pre anémiu
a neutropéniu.
Tabuľka 5a uvádza nežiaduce účinky hlásené v pediatrických klinických skúšaniach, ktoré predtým neboli hlásené s incidenciou ≥ 1 % u dospelých. Všetky účinky hlásené s incidenciou ≥ 10 %
v pediatrických skúšaniach boli predtým hlásené u dospelých (Tabuľka 5) a v pediatrickej tabuľke sa
neopakujú.
Tabuľka 5a Nežiaduce účinky hlásené v pediatrických klinických skúšaniach
(≥ 1 % pacientov liečených Rebetolom + injekciami intereferónu alfa-2b) Veľmi časté (≥ 1/10) – Časté (≥ 1/100 a < 1/10)
Telesný systém ≥ 10% 5 % - < 10 % 1 % - < 5 %
Infekcie a nákazy Vírusová infekcia, faryngitída
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Zubný absces, bakteriálna infekcia, fungálna infekcia, herpes simplex, zápal stredného ucha, pľúcna infekcia,
gastroenteritída, infekcia močovej sústavy, vaginitída
Nádor
(nešpecifikovaný)
Ochorenia krvi a lymfatického systému Poruchy endokrinného systému
Poruchy metabolizmu a výživy
Anémia, neutropénia Trombocytopénia, lymfadenopatia
Hypotyroidizmus Hypertyroidizmus, virilizmus
Anorexia Hypertriglyceridémia, hyperurikémia, zvýšená chuť do jedla
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Depresia, emocionálna labilita, insomnia
Agitatácia Agresívna reakcia, anxieta, apatia, porucha správania, abnormálne sny, nervozita, porucha spánku, somnambulizmus, samovražedné úvahy, zmätok
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy, závrat Tremor, somnolencia Hyperkinézia, dysfónia, parestézia, hyperestézia, hypoestézia, znížená koncentrácia
Ochorenia oka Konjunktivitída, bolesť oka, abnormálne videnie, poruchy slznej žľazy
Cievne poruchy Bledosť Raynaudova choroba návaly horúčavy
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie
Epistaxis Kašeľ, dyspnoe, upchatý nos, podráždenie nosa, výtok z nosa, kýchanie, zrýchlené dýchanie Zápcha, dyspepsia, gastroesofageálny
reflux,
gastrointestinálna porucha, glositída, riedka stolica, ulcerácia v ústach, porucha konečníka, stomatitída, ulceratívna stomatitída, bolesť zubov, zubné ťažkosti, bolesť
v pravom hornom
kvadrante
Ochorenia pečene a žlčových ciest Poruchy kože
a podkožného tkaniva
Abnormálna funkcia pečene
Alopécia, kožná vyrážka Svrbenie Akné, ekzém, porucha nechtov, suchá koža, fotosenzitívna reakcia, makulopapulárna vyrážka, zmena sfarbenia kože, porucha kože, erytém, zvýšené potenie, modrina
Poruchy kostrovej
a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Poruchy obličiek a močovej sústavy
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Úrazy, otravy
a komplikácie liečebného postupu
Artralgia, muskuloskeletárna bolesť, myalgia
Reakcia v mieste podania, zápal v mieste podania, únava, horúčka, triaška, príznaky podobné chrípke, nevoľnosť, podráždenosť Spomalenie rýchlosti rastu (znížená výška a/alebo hmotnost‘ pre daný vek)
Enuréza, porucha močenia, neschopnosť udržať moč
Ženy: amenorea, menorágia, poruchy menštruácie, vaginálna poruchy
Muži: bolesť testes
Bolesť v mieste podania Asténia, edém, bolesť
na hrudníku
Kožná lacerácia
4.9 Predávkovanie
V klinických skúšaniach s Rebetolom používaným v kombinácii s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b bolo najväčšie hlásené predávkovanie celkovou dávkou 10 g Rebetolu (50 kapsúl po 200 mg) a 39 MIU interferónu alfa-2b (13 podkožných injekcií každá po 3 MIU), ktoré použil pacient v jeden deň pri pokuse o samovraždu. Pacient bol počas dvoch dní pozorovaný na pohotovosti a v tomto období sa u neho nezaznamenali žiadne nežiaduce udalosti z predávkovania.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Priamo účinkujúce antivirotiká, nukleozidy a nukleotidy (s výnimkou inhibítorov reverznej transkriptázy), ATC kód: J05A B04.
Ribavirín (Rebetol) je syntetický analóg nukleozidu, ktorý vykazuje in vitro aktivitu proti niektorým RNA a DNA vírusom. Mechanizmus, ktorým Rebetol v kombinácii s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b účinkuje proti HCV, je neznámy. Monoterapia perorálnymi formuláciami Rebetolu bola skúmaná ako liečba chronickej hepatitídy C vo viacerých klinických skúšaniach.
hepatitídy (HCV-RNA) ani na zlepšenie histologického obrazu pečene po šesť až 12 mesačnej liečbe ani po nasledujúcom šesť mesačnom sledovaní.
Klinické skúšania s Rebetolom u dospelých
Použitie Rebetolu v kombinovanej terapii s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b bolo vyhodnotené vo viacerých klinických skúšaniach. Pacienti vhodní pre zaradenie do týchto skúšaní mali chronickú hepatitídu C potvrdenú pozitívnou skúškou HCV-RNA reťazovou polymerázovou reakciou (polymerase chain reaction - PCR) (> 30 IU/ml), výsledok biopsie pečene zodpovedajúci
histologickej diagnóze chronickej hepatitídy nespôsobenej inou príčinou a abnormálnu sérovú hladinu
ALT.
Predtým neliečení pacienti
Tri skúšania skúmali použitie interferónu u predtým neliečených pacientov, dve s Rebetolom +
interferónom alfa-2b (C95-132 a I95-143) a jedna s Rebetolom + peginterferónom alfa-2b (C/I98-
580). Vo všetkých prípadoch trvala liečba jeden rok so šesť mesačným následným sledovaním. Pridaním Rebetolu k interferónu alfa-2b sa nález pretrvávajúcej odpovede na konci doby sledovania významne zvýšil (41 % oproti 16 %, p < 0,001).
V klinických skúšaniach C95-132 a I95-143 sa ukázalo, že kombinovaná liečba Rebetolom + interferónom alfa-2b je signifikantne účinnejšia ako monoterapia interferónom alfa-2b (zdvojnásobenie nálezu pretrvávajúcej odpovede). Kombinovaná liečba tiež znížila množstvo relapsov. Toto platí pre všetky HCV genotypy, obzvlášť pre genotyp 1, u ktorého sa častosť relapsov znížila o 30 % v porovnaní s monoterapiou interferónom alfa-2b.
V klinickom skúšaní C/I98-580 bolo liečených 1 530 predtým neliečených pacientov po dobu jedného roku jedným z nasledovných kombinovaných režimov:
• Rebetol (800 mg/deň) + peginterferón alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týždeň) (n = 511).
• Rebetol (1 000/1 200 mg/deň) + peginterferón alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týždeň po dobu jedného mesiaca a potom 0,5 mikrogramu/kg/týždeň po dobu 11 mesiacov) (n = 514).
• Rebetol (1 000/1 200 mg/deň) + interferón alfa-2b (3 MIU tri krát týždenne) (n = 505).
V tomto skúšaní bola kombinácia Rebetol + peginterferón alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg/týždeň) významne účinnejšia ako kombinácia Rebetol + interferón alfa-2b, zvlášť u pacientov nakazených genotypom 1. Pretrvávajúca odpoveď bola hodnotená častosťou odpovede šesť mesiacov po ukončení liečby.
Genotyp HCV a záťaž vírusom tesne pred začiatkom liečby (baseline virus load) sú prognostické faktory, o ktorých je známe, že ovplyvňujú častosti odpovede. V tomto skúšaní sa však ukázalo, že častosti odpovede sú závislé aj od dávky Rebetolu, ktorý sa podával v kombinácii s peginterferónom alfa-2b alebo s interferónom alfa-2b. Bez ohľadu na genotyp alebo záťaž vírusom boli u pacientov, ktorí dostávali > 10,6 mg/kg Rebetolu (dávka 800 mg u typického 75 kg pacienta), častosti odpovede významne vyššie ako u pacientov, ktorí dostávali ≤ 10,6 mg/kg Rebetolu (Tabuľka 6). U pacientov, ktorí dostávali > 13,2 mg/kg Rebetolu, boli častosti odpovede ešte vyššie.
Tabuľka 6 Častosti pretrvávajúcej odpovede pri Rebetole + peginterferóne alfa-2b
(podľa dávky Rebetolu [mg/kg], genotypu a záťaže vírusom)
HCV genotyp Dávka Rebetolu (mg/kg)
P 1,5/R P 0,5/R I/R
Všetky genotypy
Genotyp 1
Všetci 54 % 47 % 47 %
≤ 10,6 50 % 41 % 27 %
> 10,6 61 % 48 % 47 %
Všetci 42 % 34 % 33 %
≤ 10,6 38 % 25 % 20 %
> 10,6 48 % 34 % 34 %
Genotyp 1 Všetci 73 % 51 % 45 %
≤ 600 000 IU/ml
Genotyp 1
> 600 000 IU/ml
Genotyp 2/3
≤ 10,6 74 % 25 % 33 %
> 10,6 71 % 52 % 45 % Všetci 30 % 27 % 29 %
≤ 10,6 27 % 25 % 17 %
> 10,6 37 % 27 % 29 %
Všetci 82 % 80 % 79 %
≤ 10,6 79 % 73 % 50 %
> 10,6 88 % 80 % 80 %
P1,5/R Rebetol (800 mg) + peginterferón alfa-2b (1,5 mikrogramu/kg)
P0,5/R Rebetol (1 000/1 200 mg) + peginterferón alfa-2b (1,5 až 0,5 mikrogramu/kg) I/R Rebetol (1 000/1 200 mg) + interferón alfa-2b (3 MIU)
V jednom skúšaní dostávalo 224 pacientov s genotypom 2 alebo 3 peginterferón alfa-2b v dávke
1,5 mikrogramu/kg subkutánne jedenkrát týždenne v kombinácii s 800 mg - 1 400 mg Rebetolu p. o. (na základe telesnej hmotnosti, iba traja pacienti s hmotnosťou > 105 kg dostávali dávku 1 400 mg); pacienti boli liečení 6 mesiacov (Tabuľka 7). Dvadsaťštyri % pacientov malo mostíkovú fibrózu alebo cirhózu pečene (Knodell 3/4).
Tabuľka 7. Virologická odpoveď na konci liečby, pretrvávajúca virologická odpoveď a relaps podľa genotypu HCV a záťaže vírusom*
Peginterferón alfa-2b 1,5 μg/kg raz týždenne plus Rebetol 800 –
1 400* mg/deň
Odpoveď na konci liečby
Pretrvávajúca virologická odpoveď
Relaps
Všetci pacienti 94 % (211/224) 81 % (182/224) 12 % (27/224)
HCV 2 100 % (42/42) 93 % (39/42) 7 % (3/42)
≤ 600 000 IU/ml 100 % (20/20) 95 % (19/20) 5 % (1/20)
> 600 000 IU/ml 100 % (22/22) 91 % (20/22) 9 % (2/22) HCV 3 93 % (169/182) 79 % (143/182) 14 %
(24/166)
≤ 600 000 IU/ml 93 % (92/99) 86 % (85/99) 8 % (7/91)
> 600 000 IU/ml 93 % (77/83) 70 % (58/83) 23 % (17/75)
* Každý subjekt, ktorý mal pri návšteve v 12. týždni sledovania nedetekovateľnú hladinou HCV-RNA a pri návšteve v 24. týždni sledovania mal chýbajúce údaje, bol považovaný za subjekt s pretrvávajúcou odpoveďou. Každý subjekt, u ktorého chýbali údaje v 12. týždni sledovania a neskôr, sa pokladal za neodpovedajúceho v 24. týždni sledovania.
V tomto skúšaní bola 6-mesačná liečba lepšie tolerovaná ako jednoročná liečba počas kľúčového kombinovaného skúšania; prerušenie liečby 5 % oproti 14 %, zmeny dávky 18 % oproti 49 %.
V neporovnávacom skúšaní 235 pacientov s genotypom 1 a nízkou záťažou vírusom
(< 600 000 IU/ml) dostávalo peginterferón alfa-2b 1,5 mikrogramu/kg subkutánne raz týždenne
v kombinácii s Rebetolom v dávke upravenej podľa telesnej hmotnosti. Celková častosť pretrvávajúcej odpovede bola po 24-týždňovej liečbe 50 %. Štyridsaťjeden percent jedincov (97/235) malo v 4. a
v 24. týždni liečby nedetegovateľné plazmatické hladiny HCV-RNA. V tejto podskupine bola častosť
pretrvávajúcej virologickej odpovede 92 % (89/97). Vysoká častosť pretrvávajúcej odpovede v tejto podskupine pacientov sa zistila pri predbežnej analýze (n = 49) a bola prospektívne potvrdená
(n = 48).
Obmedzené údaje z minulosti ukazujú, že 48-týždňová liečba môže byť spojená s vyššou častosťou pretrvávajúcej odpovede (11/11) a s nižším rizikom relapsu (0/11 v porovnaní so 7/96 po 24-týždňovej liečbe).
Predvídateľnosť udržania virologickej odpovede u predtým neliečených pacientov Virologická odpoveď do 12. týždňa, definovaná ako zníženie vírusovej záťaže o 2-log alebo nedetegovateľné hladiny HCV RNA, sa ukázala ako vhodná na predvídanie udržania odpovede (Tabuľka 8).
Tabuľka 8 Predvídateľnosť udržania odpovede podľa virologickej odpovede v 12. týždni a genotypu*
Liečba Genotyp Vírusová odpoveď
v 12. týždni
Udržanie odpovede Negatívna prediktívna hodnota
Rebetol (> 10,6 1
mg/kg)
+ peginterferón alfa-2b 1,5
48 týždňová
liečba
Áno 75 % (82/110) 71 % (58/82) ---- Nie 25 % (28/110) 0 % (0/28) 100 %
Rebetol 800 –
1 400 mg
+ peginterferón alfa-2b 1,5
24 týždňová
liečba
2 a 3
Áno 99 % (213/215) 83 % (177/213) ----
Nie 1 % (2/215) 50 % (1/2) 50 %
* odzrkadľuje pacientov, u ktorých boli k dispozícii údaje z 12 týždňov
Pacienti s HCV/HIV koinfekciou
U pacientov koinfikovaných vírusmi HIV a HCV sa uskutočnili dve skúšania. Odpoveď na liečbu v oboch týchto skúšaniach je uvedená v tabuľke 9. Štúdia 1 (RIBAVIC; P01017) bola randomizovaná, multicentrická štúdia, do ktorej bolo zaradených 412 predtým neliečených dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C a HIV koinfekciou. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu Rebetolom (800 mg/deň) plus peginterferónom alfa-2b (1,5 µg/kg/týždeň), alebo na liečbu Rebetolom (800 mg/deň) plus interferónom alfa-2b (3 MIU TIW); liečba trvala 48 týždňov s následným
sledovaním 6 mesiacov. Štúdia 2 (P02080) bola randomizovaná štúdia v jednom centre, do ktorej bolo zaradených 95 predtým neliečených dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C a HIV koinfekciou. Pacienti boli randomizovaní buď na liečbu Rebetolom (800 - 1 200 mg/deň na základe telesnej hmotnosti) plus peginterferónom alfa-2b (100 alebo 150 µg/týždeň na základe telesnej hmotnosti), alebo na liečbu Rebetolom (800 – 1 200 mg/deň na základe telesnej hmotnosti) plus interferónom alfa-2b (3 MIU TIW). Dĺžka liečby bola 48 týždňov s následným sledovaním
6 mesiacov, s výnimkou pacientov infikovaných genotypmi 2 alebo 3 a s vírusovou
záťažou < 800 000 IU/ml (Amplicor), ktorí boli liečení 24 týždňov so 6-mesačným následným sledovaním.
Tabuľka 9 Pretrvávajúca virologická odpoveď po liečbe Rebetolom v kombinácii s peginterferonom alfa-2b u pacientov s HCV/HIV koinfekciou na základe genotypu
Štúdia 11 Štúdia 22
Rebetol
(800 mg/deň)
+ peginterferón alfa-2b
(1,5 µg/kg/
týždeň)
Rebetol (800 mg/deň) + interferón
alfa-2b
(3 MIU TIW)
hodnota pa
Rebetol (800 –
1 200 mg/deň)d
+ peginterferón alfa-2b (100 alebo
150c µg/týždeň)
Rebetol
(800 –
1 200 mg
/deň)d +
interferón alfa-2b
(3 MIU TIW)
hodnota pb
Spolu 27 % (56/205) 20 % (41/205) 0,047 44 % (23/52) 21 % (9/43) 0,017
Genotyp 1,
4
17 % (21/125) 6 % (8/129) 0,006 38 % (12/32) 7 % (2/27) 0,007
Genotyp 2,
3
44 % (35/80) 43 % (33/76) 0,88 53 % (10/19) 47 % (7/15) 0,730
MIU = milión medzinárodných jednotiek; TIW = trikrát týždenne.
a: hodnota p založená na Cochran-Mantel Haenszelovom Chi square teste. b: hodnota p založená na chi-square teste.
c: účastníci < 75 kg dostávali peginterferón alfa-2b v dávke 100 µg/týždeň a účastníci ≥ 75 kg dostávali peginterferón alfa-2b
v dávke 150 µg/týždeň.
d: dávkovanie Rebetolu bolo 800 mg u pacientov < 60 kg, 1 000 mg u pacientov 60 - 75 kg a 1 200 mg u pacientov > 75 kg.
1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Histologická odpoveď
V štúdii 1 sa pred liečbou a po liečbe vykonávali biopsie pečene; výsledky boli dostupné od 210
z 412 účastníkov (51 %). U účastníkov liečených Rebetolom v kombinácii s peginterferónom alfa-2b pokleslo ako Metavir skóre, tak Ishak stupeň. Tento pokles bol signifikantný u odpovedajúcich pacientov (-0,3 pre Metavir a -1,2 pre Ishak) a stabilný (-0,1 pre Metavir a -0,2 pre Ishak)
u neodpovedajúcich pacientov. Čo sa týka aktivity ochorenia, približne u jednej tretiny pacientov
s pretrvávajúcou odpoveďou došlo k zlepšeniu a u žiadneho pacienta sa nepozorovalo zhoršenie.
V tejto štúdii sa nepozorovalo žiadne zlepšenie pokiaľ ide o fibrózu. Steatóza sa významne zlepšila u pacientov infikovaných vírusom HCV genotypu 3.
Zlyhanie predchádzajúcej liečby pacientov
Opakovaná liečba po predchádzajúcich zlyhaniach liečby (relapsy a pacienti nereagujúci na liečbu)
peginterferónom alfa-2b v kombinácii s Rebetolom
V rámci nekomparatívneho skúšania bolo 1336 pacientov so stredne závažnou až závažnou fibrózou, u ktorých zlyhala predchádzajúca liečba kombináciou alfa interferónu s ribavirinom, opakovane liečených podkožne aplikovaným peginterferónom alfa-2b v dávke 1,5 mikrogramu/kg 1x týždenne
v kombinácii s Rebetolom, ktorého dávka bola upravená podľa telesnej hmotnosti. Zlyhanie
predchádzajúcej liečby bolo definované ako relaps alebo žiadna odpoveď (pozitivita HCV-RNA na konci najmenej 12-týždňovej liečby).
Pacienti, u ktorých bola zaznamenaná negativita na HCV-RNA v 12. týždni liečby pokračovali
v liečbe ďalších 48 týždňov a ich stav sa sledoval ešte 24 týždňov po liečbe. Reakcia na liečbu bola definovaná ako nedetegovateľná hladina HCV-RNA počas 24 týždňov po liečbe (Tabuľka 10).
Tabuľka 10 Miera reakcií na opakovanú liečbu po zlyhaniach predchádzajúcej liečby
interferón alfa/Ribavirin peginterferón alfa/Ribavirin
SVR %(n) 99 % CI SVR %(n) 99 % CI Celkovo 25 (255/1,030) 21, 28 16 (48/299) 11, 22
Predchádzajúca reakcia
Relaps 45 (95/213) 36, 53 36 (40/112) 24, 47
Genotyp 1/4 34 (52/154) 24, 44 29 (24/83) 16, 42
Genotyp 2/3 73 (41/56) 58, 89 55 (16/29) - NR 17 (117/673) 14, 21 4 (7/172) 0, 8
Genotyp 1/4 13 (75/592) 9, 16 4 (6/160) 0, 8
Genotyp 2/3 51 (40/78) 37, 66 10 (1/10) - Genotyp
1 17 (138/825) 13, 20 12 (28/243) 6, 17
2/3 62 (103/166) 52, 72 44 (17/39) 23, 64
4 31 (10/32) 10, 52 20 (3/15) - Skóre METAVIR
fibrózy
F2 32 (92/289) 25, 39 23 (15/66) 9, 36
F3 27 (86/323) 20, 33 17 (16/92) 7, 28
F4 19 (77/416) 14, 23 12 (17/141) 5, 19
Východisková vírusová záťaž
HVL
(≥600 000 IU/ml) LVL
(<600 000 IU/ml)
21 (128/622) 16, 25 9 (17/192) 4, 14
31 (127/406) 25, 37 29 (30/105) 17, 40
Pozn.: Pacienti nereagujúci na liečbu (non-responder) sú definovaní sérovou/plazmatickou pozitivitou HCV-RNA na konci
najmenej 12-týždňovej liečby.
Sérová hladina HCV-RNA sa stanovuje v centrálnom laboratóriu experimentálnou kvantitatívnou analýzou polymerázovej reťazovej reakcie.
Celkovo sa týmto experimentálnym vyšetrením v 12. týždni liečby zistili nedetegovateľné plazmatické hladiny HCV-RNA u približne 37% pacientov (limit detekcie 125 IU/ml). V tejto podskupine sa zaznamenalo 57 % prípadov (282/499) zachovanej miery virologickej odpovede. U pacientov,
u ktorých už skôr zlyhala liečba nepegylovanými interferónmi či pegylovanými interferónmi pri negativite v 12. týždni, sa zaznamenalo 59 %, respektíve 47 % prípadov zachovanej miery virologickej odpovede. U pacientov s > 2 log znížením vírusovej záťaže, avšak detegovateľnými hladinami vírusu v 12. týždni, bol celkový odhad SVR približne 6 %.
U pacientov nereagujúcich na predchádzajúcu liečbu pegylovanými interferónmi/ribavirinom (non- responders) bola nižšia pravdepodobnosť odpovede na opakovanú liečbu ako u pacientov nereagujúcich na predchádzajúcu liečbu nepegylovanými interferónmi/ribavirinom (4 % oproti 17 %).
Opakovaná liečba relapsov u pacientov liečených kombinovanou terapiou Rebetolom s interferónom alfa-2b
Dve skúšania skúmali použitie kombinovanej liečby Rebetol + interferón alfa-2b u pacientov
s relapsom (C95-144 a I95-145); liečených bolo 345 pacientov s chronickou hepatitídou, ktorí mali relaps po predchádzajúcej interferónovej terapii, po dobu šesť mesiacov s následným šesť mesačným sledovaním. Kombinovaná liečba Rebetolom + interferónom alfa-2b viedla k desaťkrát vyššej pretrvávajúcej virologickej odpovedi ako liečba samotným interferónom alfa-2b (49 % oproti 5 %,
p < 0,0001). Tento benefit sa udržal bez ohľadu na štandardné prediktory odpovede na interferón
alfa-2b, ako sú hladina vírusu, HCV genotyp a histologické štádium.
Údaje týkajúce sa účinnosti dlhodobej liečby:
Dve veľké dlhodobé nadväzujúce štúdie zahŕňajú 1 071 pacientov po liečbe nepegylovaným interferónom alfa-2b (s Rebetolom alebo bez neho) v predchádzajúcich štúdiách, resp. 567 pacientov po liečbe pegylovaným interferónom alfa-2b (s Rebetolom alebo bez neho) v predchádzajúcich štúdiách. Cieľom štúdií bolo hodnotenie stálosti pretrvávania virologickej odpovede (SVR) a stanovenie vplyvu pokračujúcej vírusovej negativity na klinické výsledky. Minimálne 5-ročné dlhodobé sledovanie sa po liečbe ukončilo u 462 pacientov a 327 pacietov. U 12 zo 492 pacientov
s pretrvávajúcou odpoveďou a u iba 3 z 366 pacientov s pretrvávajúcou odpoveďou došlo počas štúdií k relapsu.
Kaplan-Meierov odhad pretrvávajúcej odpovede počas 5 rokov je pre pacientov, ktorí užívajú nepegylovaný interferón alfa-2b (s Rebetolom alebo bez neho) 97 % (95 % CI: 95-99 %) a 99 %
(95 % CI: 98-100 %) pre pacientov, ktorí užívajú pegylovaný interferón alfa-2b (s Rebetolom alebo bez neho).
SVR (sustained virologic response - pretrvávajúca virologická odpoveď) po liečbe chronickej HCV interferónom alfa-2b (pegylovaný a nepegylovaný, s Rebetolom alebo bez neho) vedie k dlhodobému odstráneniu vírusu, čo má za následok vymiznutie infekcie pečene a klinické „vyliečenie“ chronickej HCV. Toto však nevylučuje objavenie sa hepatálnych príhod u pacientov s cirhózou (vrátane hepatokarcinómu).
Klinické skúšania s Rebetolom na deťoch a dospievajúcich:
Deti a dospievajúci vo veku od 3 do 16 rokov s kompenzovanou chronickou hepatitídou C
a detegovateľnou HCV-RNA (stanovenou centrálnym laboratóriom za použitia z výskumu
vychádzajúceho rozboru RT-PCR) boli zaradení do dvoch multicentrických skúšaní. Pacienti dostávali
Rebetol v dávke 15 mg/kg denne plus interferón alfa-2b 3 MIU/m2 3 krát týždenne počas 1 roka
s následným 6-mesačným sledovaním po liečbe. Z celkového počtu 118 zaradených pacientov bolo:
57 % mužského pohlavia, 80 % belochov, 78 % genotyp 1 a 64 % ≤ 12 ročných. Populácia zaradených pacientov pozostávala hlavne z detí s miernou až stredne ťažkou hepatitídou C. Miery pretrvávajúcej virologickej odpovede u detí a dospievajúcich boli podobné ako u dospelých. Pretože chýbajú údaje
u detí so závažnou progresiou ochorenia a o potenciáli nežiaducich udalostí, u tejto populácie sa má
starostlivo zvážiť prospech/riziko kombinácie ribavirínu a interferónu alfa-2b (pozri časti 4.1, 4.4
a 4.8).
Výsledky štúdie sú zhrnuté v Tabuľke 11.
Tabuľka 11 Virologická odpoveď u predtým neliečených detí a dospievajúcich
Rebetol 15 mg/kg/deň
+
interferón alfa-2b 3 MIU/m2 3 krát týždenne
Celková odpoveď1 (n = 118) 54 (46 %)*
Genotyp 1 (n = 92) 33 (36 %)*
Genotyp 2/3/4 (n = 26) 21 (81 %)*
*Počet (%) pacientov
1. Definované ako HCV-RNA pod hranicou detekovateľnosti s použitím z výskumu vychádzajúceho rozboru RT-PCR na konci liečby a počas obdobia následného sledovania.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Ribavirín sa po perorálnom podaní jednej dávky rýchlo absorbuje (priemerný Tmax = 1,5 hod), nasleduje fáza rýchlej distribúcie a fáza predĺženej eliminácie (po podaní jednej dávky je polčas absorpcie 0,05 hod, distribúcie 3,73 hod a eliminácie 79 hod). Absorpcia je rozsiahla, približne 10 % rádioaktívne označenej dávky sa vylúči stolicou. Absolútna biologická dostupnosť je však približne
45 % - 65 %, čo sa zdá byť zapríčinené metabolizmom pri prvom prechode pečeňou (first pass metabolism). Závislosť medzi dávkou a AUCtf po jednotlivých dávkach 200 – 1 200 mg ribavirínu je lineárna. Distribučný objem je približne 5 000 l. Ribavirín sa neviaže na bielkoviny plazmy.
Ribavirín má po perorálnom podaní jednej dávky vysokú interindividuálnu a intraindividuálnu variabilitu farmakokinetiky (intraindividuálna variabilita je približne 30 % pre AUC aj Cmax). Táto variabilita môže byť zapríčinená extenzívnym „first pass“metabolizmom, ako aj prechodom v rámci krvného kompartmentu a mimo neho.
Transport ribavirínu v kompartmentoch mimo plazmy bol najviac skúmaný na červených krvinkách a bolo zistené, že primárne sa uskutočňuje ekvilibratívnym nukleozidovým transportérom typu es. Tento typ transportéra sa nachádza prakticky na všetkých typoch buniek a môže byť príčinou vysokého distribučného objemu ribavirínu. Pomer koncentrácií ribavirínu v celej krvi a v plazme je približne
60:1; nadbytok ribavirínu v celej krvi tvoria ribavirínové nukleotidy sekvestrované v erytrocytoch.
Ribavirín má dve metabolické cesty: 1) cestu reverzibilnej fosforylácie; 2) degradatívnu cestu, zahŕňajúcu deribozyláciu a amidovú hydrolýzu za vzniku metabolitu - triazolkarboxykyseliny. Ribavirín aj jeho metabolity triazolkarboxyamid a triazolkarboxykyselina sa tiež vylučujú obličkami.
Po opakovanom podávaní sa ribavirín značne akumuluje v plazme; AUC12hr je šesťnásobne vyššia po opakovanom podaní, než po jednej dávke. Po perorálnom podávaní dávky 600 mg dvakrát za deň sa rovnovážny stav dosiahol približne počas štyroch týždňov, pričom priemerné plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave boli približne 2 200 ng/ml. Po ukončení podávania bol polčas približne 298 hodín, čo pravdepodobne odzrkadľuje pomalú elimináciu z neplazmatických kompartmentov.
Účinok potravy: Biologická dostupnosť po jednej perorálnej dávke ribavirínu stúpla, ak sa súčasne podalo jedlo bohaté na tuky (AUCtf aj Cmax stúpli o 70 %). Je možné, že vyššia biologická dostupnosť
v tejto štúdii bola zapríčinená oneskoreným prechodom ribavirínu alebo zmenou pH. Klinický význam
výsledkov tejto štúdie po jednej dávke nie je známy. V kľúčovom skúšaní klinickej účinnosti boli pacienti inštruovaní, aby užívali ribavirín spolu s jedlom pre dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie ribavirínu.
Funkcia obličiek: V porovnaní s kontrolnou skupinou (klírens kreatinínu > 90 ml/min) bola farmakokinetika ribavirínu po podaní jednej dávky u pacientov s renálnou dysfunkciou alterovaná (vzostup AUCtf a Cmax). Príčinou tejto zmeny sa javí byť zníženie zdanlivého klírensu u týchto pacientov. Hemodialýzou sa koncentrácie ribavirínu v podstate nemenia.
Funkcia pečene: Farmakokinetiky jednej dávky ribavirínu u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou hepatálnou dysfunkciou (klasifikácia Child-Pugh A, B alebo C) sú podobné ako u kontrolných pacientov s normálnou funkciou pečene.
Starší pacienti (≥ 65 rokov): Špeciálne farmakokinetické hodnotenia u starších jedincov neboli vykonané. V populačnej farmakokinetickej štúdii však vek nebol kľúčovým faktorom v kinetike ribavirínu; determinujúcim faktorom je funkcia obličiek.
Analýza populačnej farmakokinetiky bola vykonaná za použitia riedko vzorkovaných hodnôt sérových koncentrácií zo štyroch kontrolovaných klinických skúšaní. Vyvinutý model klírensu ukázal, že hlavnými kovariantami boli telesná hmotnosť, pohlavie, vek a sérový kreatinín. Muži vykázali asi
o 20 % vyšší klírens ako ženy. Klírens stúpal ako funkcia telesnej hmotnosti a klesal u pacientov po
40. roku života. Zdá sa, že účinky týchto kovariantov na klírens ribavirínu majú obmedzený klinický význam, pretože v modeli nebolo rátané s podstatnou reziduálnou variabilitou.
Deti a dospievajúci: Farmakokinetické vlastnosti kapsúl Rebetolu a interferónu alfa-2b pri opakovanom podávaní deťom a dospievajúcim s chronickou hepatitídou C vo veku medzi 5 a l6 rokmi sú zhrnuté v Tabuľke 12. Farmakokinetika Rebetolu a interferónu alfa-2b (normalizovaná na dávku)
je u dospelých a detí alebo dospievajúcich podobná.
Tabuľka 12 Priemerné (% CV) farmakokinetické parametre interferónu alfa-2b a kapsúl Rebetol pri opakovanom podávaní deťom alebo dospievajúcim s chronickou hepatitídou C
Parameter Rebetol
15 mg/kg/deň rozdelený do 2 dielčích dávok
(n = 17)
Interferón alfa-2b
3 MIU/m2 3 krát týždenne
(n = 54)
Tmax (hod) 1,9 (83) 5,9 (36) Cmax (ng/ml) 3 275 (25) 51 (48) AUC* 29 774 (26) 622 (48)
Zdanlivý klírens l/hod/kg 0,27 (27) Nerobený
*AUC12 (ng.hod/ml) pre Rebetol; AUC0-24(IU.hod/ml) pre interferón alfa-2b
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Ribavirín: Ribavirín je pre všetky zvieracie druhy, na ktorých boli vykonané štúdie, embryotoxický alebo teratogénny, prípadne oboje, a to už v dávkach podstatne nižších, ako je odporučená dávka pre človeka. Boli zistené malformácie lebky, podnebia, oka, čeľuste, končatín, kostry
a gastrointestinálneho traktu. Incidencia a závažnosť teratogénnych účinkov stúpali so zvyšovaním
dávky. Prežívanie plodov a potomstva bolo znížené.
V štúdii juvenilnej toxicity u potkanov sa u mláďat, ktoré dostávali ribavirín v dávke 10, 25 a
50 mg/kg od 7. do 63. dňa po narodení, vyvinulo dávkovo-závislé zníženie celkového rastu, čo sa následne prejavilo miernym znížením telesnej hmotnosti, dĺžky temeno - zadok a dĺžky kostí. Na konci obdobia rekonvalescencie boli zmeny na píšťale a stehennej kosti minimálne, aj keď
v porovnaní s kontrolnou skupinou vo všeobecnosti štatisticky významné, a to u plodov mužského pohlavia pri všetkých dávkach a u plodov ženského pohlavia pri dávkach dvojnásobne vyšších. Nepozorovali sa žiadne histopatologické vplyvy na kostiach. Čo sa týka neurobehaviorálneho alebo reprodukčného vývoja, nezaznamenali sa žiadne účinky ribavirínu. Plazmatické koncentrácie, ktoré sa dosiahli u mláďat potkanov, boli nižšie ako ľudské plazmatické koncentrácie pri terapeutickej dávke.
Primárnym cieľom toxického účinku ribavirínu v štúdiách na zvieratách sú erytrocyty. Anémia sa objavuje krátko po začatí podávania, je však rýchlo reverzibilná po ukončení liečby.
V 3- a 6-mesačných štúdiách na myšiach, ktoré skúmali ribavirínom indukované účinky na testes a spermie, sa abnormality spermií vyskytli pri dávke 15 mg/kg a vyššej. Tieto dávky vyvolávajú
u zvierat systémové expozície, ktoré sú podstatne nižšie než tie, ktoré sa dosiahnu pri terapeutických dávkach u ľudí. Po ukončení liečby sa dostavilo v podstate úplné zotavenie z testikulárnej toxicity navodenej ribavirínom v priebehu jedného alebo dvoch spermatogénnych cyklov (pozri časť 4.6).
Genotoxické štúdie ukázali, že ribavirín má nejakú genotoxickú aktivitu. Ribavirín bol aktívny
v Balb/3T3 in vitro transformačnej skúške. Genotoxická aktivita bola pozorovaná v skúške s myšacím lymfómom a v dávkach 20 - 200 mg/kg v skúške s myšacím mikronukleolom. Skúška dominantnej letality na krysách bola negatívna, čo ukazuje, že ak vznikli u krýs mutácie, nepreniesli sa pomocou samčích gamét.
Konvenčné štúdie karcinogenity na hlodavcoch s nízkymi expozíciami ribavirínu, v porovnaní s expozíciou u človeka v podmienkach terapie (faktor 0,1 u krýs a 1 u myší), neodhalili tumorogenicitu ribavirínu. Okrem toho, v 26-týždňovej štúdii karcinogenity s použitím modelu heterogénnej myši p53 (+/-) ribavirín v maximálne tolerovanej dávke 300 mg/kg (faktor plazmatickej
expozície bol približne 2,5 v porovnaní s expozíciou u človeka) nevyvolal vznik nádorov. Tieto štúdie
naznačujú, že karcinogénny potenciál ribavirínu u ľudí nie je pravdepodobný.
Ribavirín plus interferón alfa-2b: Keď sa použil v kombinácii s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b, ribavirín nespôsobil žiadne účinky, ktoré by sa neboli predtým vyskytli pri použití každého liečiva samostatne. Najväčšou s liečbou spojenou zmenou bola reverzibilná mierna až stredne ťažká anémia, závažnosť ktorej bola väčšia, než závažnosť anémie spôsobenej ktorýmkoľvek
z jednotlivých liečiv samostatne.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Kapsula obsahuje: mikrokryštalickú celulózu, monohydrát laktózy,
sodnú soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát.
Stena kapsuly:
želatína,
oxid titaničitý. Potlač kapsuly:
šelak, propylénglykol,
koncentrovaný roztok amoniaku,
farbivo (E 132).
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
2 roky
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Kapsuly ribavirínu sú balené v blistroch pozostávajúcich z polyvinylchloridu (PVC)/polyetylénu
(PE)/polyvinylidénchloridu (PVdC).
Balenia po 84, 112, 140 a 168 kapsúl.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLA
EU/1/99/107/001 84 tvrdých kapsúl EU/1/99/107/005 112 tvrdých kapsúl EU/1/99/107/002 140 tvrdých kapsúl EU/1/99/107/003 168 tvrdých kapsúl
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 7. máj 1999
Dátum posledného predĺženia: 2. septembra 2004
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/
1. NÁZOV LIEKU
Rebetol 40 mg/ml perorálny roztok
2. KVALITATÍVNE A KVANTITATÍVNE ZLOŽENIE
Každý ml perorálneho roztoku obsahuje 40 mg ribavirínu.
Úplný zoznam pomocných látok, pozri časť 6.1. Rebetol obsahuje 142 mg sorbitolu a 300 mg sacharózy v 1 ml.
3. LIEKOVÁ FORMA
Perorálny roztok
Číry, bezfarebný až dobiela sfarbený alebo svetložltý perorálny roztok
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikácie
Rebetol je určený na použitie, ako súčasť kombinovaného liečebného režimu s interferónom alfa-2b, na liečbu detí a dospievajúcich vo veku 3 rokov a starších, ktoré majú chronickú hepatitídu C, neboli ešte liečené, nemajú dekompenzáciu pečene a majú pozitívnu HCV-RNA v sére. Rozhodovanie
o liečbe sa má robiť individuálne pre každý prípad, pričom treba vziať do úvahy znaky progresie ochorenia, ako sú zápal pečene a fibróza, ako aj prognostické faktory odpovede, genotyp HCV
a vírusovú záťaž. Očakávaný prínos liečby musí prevažovať nad zisteniami o bezpečnosti
pozorovanými v klinických skúšaniach u pediatrických účastníkov (pozri časti 4.4, 4.8 a 5.1). Monoterapia Rebetolom sa nesmie použiť.
U detí alebo dospievajúcich neexistujú informácie o bezpečnosti alebo účinnosti použitia Rebetolu s pegylovanými alebo inými formami interferónu (t. j. nie alfa-2b).
4.2 Dávkovanie a spôsob podávania
Liečbu musí iniciovať a sledovať lekár, ktorý je skúsený v manažmente chronickej hepatitídy C.
Dávka, ktorá sa má podať
Rebetol perorálny roztok sa dodáva v koncentrácii 40 mg/ml.
Deti vo veku 3 rokov alebo staršie a dospievajúci:
Rebetol perorálny roztok sa podáva v dvoch dielčích dávkach (ráno a večer) spolu s jedlom.
V klinických štúdiách vykonaných u tejto populácie sa ribavirín používal v dávke 15 mg/kg/deň
(Tabuľka 1).
Rebetol sa musí používať v kombinácii s interferónom alfa-2b injekčným roztokom, podávanom v dávke 3 milióny medzinárodných jednotiek (MIU)/m2 trikrát týždenne.
Oboznámte sa, prosím, aj so súhrnom charakteristických vlastností lieku (Summary of Product
Characteristics - SPC) interferónu alfa-2b.
Tabuľka 1 Rebetol perorálny roztok - pediatrické dávkovanie
Telesná hmotnosť (kg) Stanovená dávka
(ráno / večer)
10 - 12 2 ml / 2 ml
13 - 14 3 ml / 2 ml
15 - 17 3 ml / 3 ml
18 - 20 4 ml/ 3 ml
21 - 22 4 ml / 4 ml
23 - 25 5 ml / 4 ml
26 - 28 5 m / 5 ml
29 - 31 6 ml / 5 ml
32 - 33 6 ml / 6 ml
34 - 36 7 ml/ 6 ml
37 - 39 7 ml/ 7 ml
40 - 41 8 ml / 7 ml
42 - 44 8 ml / 8 ml
45 - 47 9 ml / 8 ml
Pacienti, ktorí vážia > 47 kg a sú schopní prehltnúť kapsuly, môžu užiť ekvivalentnú dávku
ribavirínových 200 mg kapsúl v dvoch dielčích dávkach (prosím, pozri SPC ribavirínových kapsúl).
Trvanie liečby
Genotyp 1: Odporúčané trvanie liečby je jeden rok. U pacientov, u ktorých sa nedosiahla virologická odpoveď po 12 týždňoch, sa pretrvávajúca virologická odpoveď dosiahne len veľmi nepravdepodobne (negatívna prediktívna hodnota 96 %). Virologická odpoveď sa definuje ako neprítomnosť detekovateľnej HCV-RNA v 12. týždni liečby. U týchto pacientov sa má liečba ukončiť.
Genotyp 2/3: Odporúčané trvanie liečby je 24 týždňov.
Virologické odpovede po 1 roku liečby a 6 mesiacoch následného sledovania boli 36 % pre genotyp 1
a 81 % pre genotyp 2/3/4.
Úprava dávky
Ak sa počas liečby perorálnym roztokom Rebetol a interferónom alfa-2b vyvinú závažné nežiaduce účinky alebo abnormality laboratórnych testov, upravujte, ak je to potrebné, dávkovanie každého lieku dovtedy, kým sa nežiaduce účinky nezmiernia. Návody boli vypracované v klinických skúšaniach na úpravu dávkovania (pozri Návody na úpravu dávkovania, Tabuľka 2). Keďže dodržiavanie liečby môže byť dôležité pre výsledok terapie, dávka sa má udržiavať čo najviac na úrovni odporúčanej štandardnej dávky. Možný negatívny vplyv zníženia dávky ribavirínu na výslednú účinnosť nemožno vylúčiť.
Tabuľka 2 Návody na úpravu dávkovania pre deti a dospievajúcich
Laboratórne hodnoty
Znížte len dávku
Rebetolu na
7,5 mg/kg* denne, ak:
Znížte len dávku interferónu alfa-2b na polovičnú dávku, ak:
Ukončite kombinovanú liečbu, ak:
Hemoglobín < 10 g/dl - < 8,5 g/dl Biele krvinky - < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l Neutrofily - < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l Trombocyty - < 80 x 109/l < 50 x 109/l Priamy bilirubín - - 2,5 x HHN** Nepriamy bilirubín > 5 mg/dl - > 5 mg/dl
(počas > 4 týždňov) Kreatinín - - > 2,0 mg/dl
Alanínamino- transferáza / aspartátamino- transferáza (ALT/AST)
- - 2 x hodnota pred liečbou a
> 10 x HHN**
* Detskí a dospievajúci pacienti, ktorým sa znížila dávka Rebetolu na 7,5 mg/kg denne užívajú dávku rozdelenú do dvoch dielčích dávok ráno a večer
** Horná hranica normálu
Špeciálne skupiny pacientov
Použitie pri poškodení obličiek: U pacientov s renálnou dysfunkciou je farmakokinetika ribavirínu
zmenená z dôvodu zníženia zdanlivého klírensu u týchto pacientov (pozri časť 5.2). Preto sa odporúča pred zahájením podávania Rebetolu vyhodnotiť renálne funkcie u všetkých pacientov. Pacienti, ktorých klírens kreatinínu je < 50 ml/min, sa nesmú liečiť Rebetolom (pozri časť 4.3). Pacientov
s poruchou funkcie obličiek je potrebné dôkladnejšie sledovať pre možný vývoj anémie. Ak stúpne
sérový kreatinín na > 2 mg/dl (pozri Tabuľku 2) musí sa podávanie Rebetolu a interferónu alfa-2b ukončiť.
Použitie pri poškodení pečene: Medzi ribavirínom a funkciou pečene nenastáva žiadna farmakokinetická interakcia (pozri časť 5.2). U pacientov s poškodením pečene nie je preto potrebné upravovať dávku Rebetolu.
Pacienti koinfikovaní HCV/HIV: U pacientov, ktorí používajú NRTI liečbu spolu s ribavirínom a interferónom alfa-2b alebo peginterferónom alfa-2b, môže byť zvýšene riziko vzniku mitochondriálnej toxicity, laktátovej acidózy a hepatálnej dekompenzácie (pozri časť 4.4). Oboznámte sa, prosím, aj
s informáciami príslušných antiretrovírusových liekov.
4.3 Kontraindikácie
- Precitlivenosť na liečivo alebo na niektorú z pomocných látok.
- Gravidné ženy (pozri časť 4.4). U žien v plodnom veku sa Rebetol nesmie začať podávať, kým sa neobdrží negatívny výsledok testu gravidity bezprostredne pred začatím liečby.
- Ženy, ktoré dojčia.
- Anamnéza závažného už existujúceho ochorenia srdca, vrátane nestabilizovaného alebo nekontrolovaného ochorenia srdca, v uplynulých šiestich mesiacoch (pozri časť 4.4).
- Závažné, oslabujúce zdravotné ťažkosti, vrátane pacientov s chronickým zlyhaním obličiek,
pacientov s klírensom kreatinínu < 50 ml/min a/alebo pacientov na hemodialýze.
- Ťažká dysfunkcia pečene alebo dekompenzovaná cirhóza pečene.
- Hemoglobinopatie (napr. talasémia, kosáčikovitá anémia).
Deti a dospievajúci:
- Závažné psychiatrické ochorenie, či už prebiehajúce alebo v anamnéze, najmä závažná depresia, pomýšľanie na samovraždu alebo pokus o samovraždu.
Z dôvodu súbežného podávania s interferónom alfa-2b:
- Autoimunitná hepatitída alebo anamnéza autoimunitného ochorenia.
4.4 Osobitné upozornenia a opatrenia pri používaní
Psychiatrické ochorenia a centrálny nervový systém (CNS): U niektorých pacientov sa pozorovali závažné účinky na CNS, zvlášť depresia, pomýšľanie na samovraždu a pokus o samovraždu, a to počas kombinovanej liečby Rebetolom s interferónom alfa-2b, a tiež po jej ukončení, hlavne počas
6 mesiacov následného sledovania. U detí a dospievajúcich liečených Rebetolom v kombinácii
s interferónom alfa-2b boli, počas liečby a počas následného 6-mesačného sledovania po liečbe, pomýšľanie na samovraždu alebo pokusy o samovraždu hlásené, v porovnaní s dospelými pacientami, častejšie (2,4 % oproti 1 %). Rovnako, ako dospelí pacienti, aj deti a dospievajúci pociťovali ďalšie psychiatrické nežiaduce udalosti (napr. depresiu, emočnú labilitu a somnolenciu). Počas liečby interferónmi alfa boli pozorované aj iné účinky na CNS, vrátane agresívneho správania (niekedy namiereného proti druhým), zmätenosti a zmien mentálneho stavu. Pacienti musia byť starostlivo sledovaní, či u nich nevznikajú akékoľvek znaky alebo príznaky psychiatrických porúch. Ak sa takéto symptómy objavia, predpisujúci lekár si musí uvedomiť možnú závažnosť týchto nežiaducich účinkov a je potrebné zvážiť primeraný liečebný manažment. Ak psychiatrické symptómy pretrvávajú alebo sa
zhoršujú alebo sa zistí pomýšľanie na samovraždu, odporúča sa liečbu Rebetolom a interferónom alfa-
2b ukončiť a pacienta sledovať, a ak je to potrebné, začať psychiatrickú liečbu. Použitie Rebetolu
a interferónu alfa-2b u detí a dospievajúcich so závažným psychickým ochorením, či už prebiehajúcim alebo v anamnéze, je kontraindikované (pozri časť 4.3).
Na základe výsledkov klinických skúšaní je použitie ribavirínu ako monoterapie neúčinné a Rebetol sa
nesmie používať samostatne. Bezpečnosť a účinnosť kombinovanej liečby bola stanovená len pre používanie ribavirínu spolu s interferónom alfa-2b.
Teratogénne riziko:
Pacientky ženského pohlavia: Rebetol nesmú používať gravidné ženy (pozri časť 4.3). Mimoriadna starostlivosť sa musí venovať zabráneniu otehotnenia pacientok (pozri časti 4.6 a 5.3).
Pacienti mužského pohlavia a ich partnerky: Mimoriadna starostlivosť sa musí venovať zabráneniu otehotnenia partneriek mužov, ktorí užívajú Rebetol (pozri časti 4.6 a 5.3).
Hemolýza: V klinických skúšaniach sa až u 14 % dospelých pacientov a u 7 % detí a dospievajúcich liečených Rebetolom v kombinácii s peginterferónom alfa-2b (iba dospelí) alebo s interferónom
alfa-2b (dospelí, deti a dospievajúci), pozoroval pokles hladín hemoglobínu na < 10 g/dl. I keď
ribavirín nemá priame kardiovaskulárne účinky, anémia spojená s užívaním Rebetolu môže vyústiť do zhoršenia funkcie srdca alebo do exacerbácie symptómov koronárneho ochorenia, či do oboch. Preto musí byť Rebetol pacientom s už existujúcim ochorením srdca podávaný so zvýšenou opatrnosťou (pozri časť 4.3). Pred zahájením liečby sa musí vyhodnotiť stav srdca a v jej priebehu sa musí klinicky monitorovať. Ak dôjde k akémukoľvek zhoršeniu stavu, liečba sa musí zastaviť.
Kardiovaskulárny systém: Dospelí pacienti s anamnézou kongestívneho zlyhania srdca, infarktu myokardu a/alebo s prekonanými alebo súčasnými poruchami srdcového rytmu musia byť dôkladne sledovaní. Odporúča sa urobiť elektrokardiogramy pred zahájením liečby a opakovane v jej priebehu všetkým pacientom, ktorí majú už existujúce abnormality srdca. Srdcové arytmie (najmä supraventrikulárne) zvyčajne odpovedajú na konvenčnú terapiu, môžu si však vyžiadať ukončenie liečby. Údaje o deťoch a dospievajúcich s anamnézou ochorenia srdca neexistujú.
Akútna hypersenzitivita: Ak sa rozvinie akútna reakcia z precitlivenosti (napr. urtikária, angioedém, bronchokonstrikcia, anafylaxia), liečba Rebetolom sa musí ihneď ukončiť a treba začať s primeranou medikamentóznou liečbou. Prechodné vyrážky nie sú dôvodom na prerušenie liečby.
Funkcia pečene: Každý pacient, u ktorého dôjde ku významným odchýlkam vo funkcii pečene, musí byť starostlivo sledovaný. U pacientov, u ktorých dôjde k predĺženiu koagulačných markerov, čo môže naznačovať dekompenzáciu pečene, liečbu ukončite.
Špecifické doplnkové sledovanie detí a dospievajúcich
Rast a vývin: Počas 1-ročného trvania liečby bol zistený pokles tempa lineárneho rastu (priemerný
pokles percentilu o 9 %) a pokles tempa nárastu hmotnosti (priemerný pokles percentilu o 13 %). Počas 6-mesačného následného sledovania po liečbe sa zaznamenal úplný obrat týchto trendov. Na základe predbežných údajov z dlhodobej následnej štúdie bol však u 12 (14 %) z 84 detí pokles tempa lineárneho rastu o > 15 percentilu, pričom u 5 (6 %) detí bol pokles percentilu o > 30, napriek tomu, že boli už viac ako 1 rok bez liečby. Navyše, výsledky predklinických štúdií juvenilnej toxicity ukázali malé, dávkovo-závislé zníženie celkového rastu u čerstvo narodených potkanov, ktoré dostávali ribavirín pozri časť 5.3). Z tohto dôvodu je pred začatím liečby u malých detí potrebné vyhodnotiť pomer rizika a prospechu kombinovaného použitia Rebetolu a interferónu alfa-2b. Lekárom sa odporúča sledovať rast detí, ktoré užívajú Rebetol v kombinácii s interferónom alfa-2b. Nie sú údaje
o dlhodobých účinkoch na rast a vývin a na pohlavné dozrievanie.
Sledovanie štítnej žľazy: Približne u 12 % detí liečených Rebetolom a interferónom alfa-2b sa vyvinulo zvýšenie hladiny TSH. U ďalších 4 % došlo k prechodnému zníženiu pod dolnú hranicu normálu. Pred začatím liečby interferónom alfa-2b, sa majú vyhodnotiť hladiny TSH a všetky pritom
zistené abnormality štítnej žľazy sa musia liečiť konvenčnou liečbou. Liečbu interferónom alfa-2b možno začať, ak je možné liekmi udržať hladiny TSH v rámci normálneho rozmedzia. Počas liečby Rebetolom a interferónom alfa-2b sa pozorovala dysfunkcia štítnej žľazy. Ak sa odhalia abnormality štítnej žľazy, má sa vyhodnotiť stav pacientovej štítnej žľazy a liečiť ho, ak je to klinicky potrebné. Deti a dospievajúci sa majú monitorovať každé 3 mesiace na znaky dysfunkcie štítnej žľazy (napr. TSH).
Koinfekcia HCV/HIV: So zvýšenou opatrnosťou sa musí postupovať u HIV pozitívnych pacientov koinfikovaných HCV, ktorí sú liečení režimom s nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (nucleoside reverse transcriptase inhibitor - NRTI) (najmä ddI a d4T), s pridruženou liečbou interferónom alfa-2b/ribavirínom. U HIV pozitívnej populácie používajúcej režim s NRTI spolu
s ribavirínom lekári musia starostlivo monitorovať ukazo vatele mitochondriálnej toxicity a laktátovej acidózy. Predovšetkým sa neodporúča súbežné podávanie Rebetolu a didanozínu kvôli riziku mitochondriálnej toxicity (pozri časť 4.5).
Okrem toho sa treba vyhnúť súbežnému podávaniu Rebetolu a stavudínu, aby sa obmedzilo riziko
prekročenia mitochondriálnej toxicity.
Koinfikovaní pacienti s pokročilou cirhózou, ktorí sú liečení HAART, môžu mať zvýšené riziko vzniku dekompenzácie pečene a smrti. Riziko môže u tejto podskupiny pacientov zvýšiť pridanie liečby alfa interferónmi v monoterapii alebo v kombinácii s ribavirínom.
Hematologické abnormality u pacientov s HCV/HIV koinfekciou:
Pacienti, ktorí sa liečia ribavirínom a zidovudínom majú zvýšené riziko vzniku anémie. Súbežné používanie ribavirínu so zidovudínom sa preto neodporúča (pozri časť 4.5).
Poruchy zubov a ďasien: U pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu Rebetolom a interferónom alfa-2b, boli hlásené poruchy zubov a ďasien, ktoré môžu viesť k vypadávaniu zubov. Okrem toho, sucho v ústach môže počas dlhodobej liečby kombináciou Rebetolu a interferónu alfa-2b pôsobiť škodlivo na zuby a ústnu sliznicu. Pacienti si majú dôkladne čistiť zuby 2-krát denne a pravidelne absolvovať zubné prehliadky. Niektorí pacienti navyše môžu vracať. Ak sa takáto reakcia objaví, treba im poradiť, aby si po vracaní dôkladne vypláchli ústa.
Laboratórne testy: Pred zahájením liečby sa musia všetkým pacientom vykonať štandardné hematologické a biochemické vyšetrenia krvi (kompletný krvný obraz [complete blood count - CBC] a diferenciálny krvný obraz, počet krvných doštičiek, elektrolyty, sérový kreatinín, testy pečeňových funkcií, kyselina močová). Akceptovateľné bazálne hodnoty, ktoré možno považovať za smerodajné pred zahájením liečby Rebetolom u detí a dospievajúcich:
hemoglobín ≥ 11 g/dl (ženy); ≥ 12 g/dl (muži);
trombocyty ≥ 100 000/mm3;
počet neutrofilov ≥ 1 500/mm3.
Laboratórne vyšetrenia sa musia vykonať v 2. a 4. týždni liečby a potom periodicky podľa klinickej potreby.
Pre ženy v plodnom veku: Pacientkám v plodnom veku sa musí raz mesačne v priebehu liečby a počas štyroch mesiacov po jej ukončení rutinne vykonávať tehotenský test. Partnerkám pacientov mužského pohlavia sa tak isto raz mesačne v priebehu liečby a počas ďalších sedem mesiacov po jej ukončení musí rutinne robiť tehotenský test (pozri časť 4.6).
Hladina kyseliny močovej sa môže pri liečbe Rebetolom zvýšiť kvôli hemolýze. Pre možnosť rozvoja dny musia byť predisponovaní pacienti starostlivo sledovaní.
Tento liek obsahuje sacharózu a sorbitol. Pacienti so zriedkavými dedičnými ochoreniami, ako sú intolerancia fruktózy, syndróm glukózo-galaktózovej malabsorpcie alebo insuficiencia sacharózo- izomaltázy, nesmú tento liek užívať.
4.5 Liekové a iné interakcie
Výsledky in vitro štúdií za použitia mikrozómových prípravkov tak z ľudskej, ako aj z krysej pečene nedokázali, že by bol metabolizmus ribavirínu sprostredkovaný enzýmami cytochrómu P450. Ribavirín neinhibuje enzýmy cytochrómu P450. Štúdie toxicity nepriniesli dôkaz o indukcii pečeňových enzýmov ribavirínom. Preto je možnosť interakcií na báze enzýmu P450 minimálna.
Štúdie interakcií medzi Rebetolom a inými liekmi neboli vykonané, s výnimkou interferónu alfa-2b a antacíd.
Interferón alfa-2b: Vo farmakokinetickej štúdii s viacnásobným podávaním liekov neboli zaznamenané žiadne farmakokinetické interakcie medzi Rebetolom a interferónom alfa-2b.
Antacidá: Biologická dostupnosť ribavirínu v dávke 600 mg sa pri súčasnom podaní antacíd obsahujúcich magnézium, alumínium a simetikón znížila; AUCtf klesla o 14 %. Je možné, že zníženie biologickej dostupnosti v tejto štúdii bolo zapríčinené oneskoreným prechodom ribavirínu alebo zmenou pH. Táto interakcia sa nepovažuje za klinicky relevantnú.
Nukleozidové analógy: Používanie nukleozidových analógov, či už samotných, alebo v kombinácii
s inými nukleozidmi, spôsobilo laktátovú acidózu. Farmakologicky ribavirín in vitro zvyšuje hladiny fosforylovaných metabolitov purínových nukleozidov. Tento účinok môže zvýšiť riziko laktátovej acidózy indukovanej analógmi purínových nukleozidov (napr. didanozín alebo abakavir). Súbežné používanie Rebetolu a didanozínu sa neodporúča. Boli hlásené prípady mitochondriálnej toxicity, hlavne laktátovej acidózy a pankreatitídy, z ktorých niektoré boli smrteľné (pozri časť 4.4).
Hlásila sa exacerbácia anémie spôsobená ribavirínom, ak bol zidovudín súčasťou použitej schémy na liečbu HIV, hoci presný mechanizmus zostáva neobjasnený. V dôsledku zvýšeného rizika anémie sa súbežné používanie ribavirínu so zidovudínom neodporúča (pozri časť 4.4). Je potrebné zvážiť nahradenie zidovudínu v schéme kombinovanej antiretrovírusovej liečbe (ARV), ak už je nasadená. Toto by mohlo byť osobitne dôležité u pacientov so známou anémiou v anamnéze vyvolanou zidovudínom.
Vzhľadom na dlhý polčas môžu potenciálne interakcie pretrvávať až do dvoch mesiacov (päť polčasov ribavirínu) po ukončení liečby Rebetolom (pozri časť 5.2).
Nie je dôkaz o tom, že by ribavirín vykazoval interakciu s nenukleozidovými inhibítormi reverznej transkriptázy alebo s inhibítormi proteáz.
4.6 Gravidita a laktácia
Používanie Rebetolu počas gravidity je kontraindikované.
Predklinické údaje:
- Fertilita: V štúdiách na zvieratách ribavirín vyvolával reverzibilné účinky na spermatogenézu
(pozri časť 5.3).
- Teratogenita: Významný teratogénny a/alebo embryocídny potenciál ribavirínu bol preukázaný u všetkých zvieracích druhov, na ktorých boli vykonané adekvátne štúdie, a to už pri tak nízkych dávkach, ako je jedna dvadsatina dávky odporúčanej pre človeka (pozri časť 5.3).
- Genotoxicita: Ribavirín indukuje genotoxicitu (pozri časť 5.3).
Pacientky ženského pohlavia: Rebetol nesmú používať gravidné ženy (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.3). Mimoriadna starostlivosť sa musí venovať zabráneniu otehotnenia pacientok. Liečba Rebetolom sa nesmie zahájiť, kým sa neobdrží negatívny výsledok testu gravidity bezprostredne pred zahájením liečby. Ženy v plodnom veku a ich partneri musia obaja počas liečby a 4 mesiace po jej ukončení používať účinnú antikoncepciu. V tomto období sa raz mesačne musia rutinne vykonávať tehotenské testy (pozri časť 4.4). Ak pacientka otehotnie v priebehu liečby alebo počas nasledujúcich štyroch mesiacov po jej ukončení, musí byť poučená o významnom riziku teratogénneho účinku ribavirínu na plod.
Pacienti mužského pohlavia a ich partnerky: Mimoriadna starostlivosť sa musí venovať zabráneniu otehotnenia partneriek mužov, ktorí užívajú Rebetol (pozri časti 4.3, 4.4 a 5.3). Ribavirín sa akumuluje intracelulárne a z tela sa vylučuje len veľmi pomaly. Nie je známe, či ribavirín obsiahnutý v spermiách uplatní svoje potenciálne teratogénne alebo genotoxické účinky na ľudské embryo/plod. Aj keď údaje
o približne 300 prospektívne sledovaných gravidít, pri ktorých bol jeden z rodičov vystavený ribavirínu, neukázali zvýšené riziko malformácie oproti bežnej populácii, ani akýkoľvek špecifický typ malformácie, musia byť pacienti mužského pohlavia a ich partnerky v plodnom veku poučení
o nevyhnutnosti toho, aby obaja používali účinnú antikoncepciu v priebehu liečby Rebetolom a počas
nasledujúcich siedmich mesiacov. Muži, ktorých partnerky sú gravidné, musia byť poučení o nutnosti používať kondóm, aby sa minimalizoval prenos ribavirínu na partnerku.
Dojčenie: Nie je známe, či sa ribavirín vylučuje do materského mlieka. Vzhľadom na možnosť
nežiaducich reakcií u dojčených detí dojčenie sa musí pred zahájením liečby ukončiť.
4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje
Rebetol nemá žiadny alebo má zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť vozidlá alebo obsluhovať
stroje; avšak v kombinácii použitý interferón alfa-2b takýto účinok môže mať. Preto pacienti,
u ktorých sa v priebehu liečby rozvinie únava, somnolencia alebo zmätenosť, musia byť upozornení, aby neviedli vozidlá a neobsluhovali stroje.
4.8 Nežiaduce účinky
Deti a dospievajúci:
V klinických skúšaniach na 118 deťoch alebo dospievajúcich vo veku od 3 do 16 rokov ukončilo liečbu kvôli nežiaducim udalostiam 6 % pacientov. Celkovo bol profil nežiaducich udalostí
v limitovanej študovanej pediatrickej populácii podobný profilu pozorovanému u dospelých, aj keď
existuje znepokojenie, špecifické pre pediatrickú populáciu, týkajúce sa inhibície rastu, ako je pokles percentilu výšky (priemerný pokles percentilu rýchlosti rastu o 9 %) a hmotnosti (priemerný pokles percentilu o 13 %) pozorované počas liečby (pozri časť 4.4). Okrem toho, pomýšľanie na samovraždu alebo pokusy o samovraždu boli v priebehu liečby a počas 6-mesačného následného sledovania po liečbe, v porovnaní s dospelými pacientami, hlásené častejšie (2,4 % oproti 1 %). Rovnako, ako dospelí pacienti, aj deti a dospievajúci pociťovali ďalšie psychiatrické nežiaduce udalosti (napr.
depresiu, emočnú labilitu a somnolenciu) (pozri časť 4.4). Navyše, ťažkosti v mieste injekcie, horúčka, anorexia, vracanie a emočná labilita sa u detí a dospievajúcich, v porovnaní s dospelými pacientami, objavovali častejšie. Úpravy dávky boli potrebné u 30 % pacientov, najčastejšie pre anémiu
a neutropéniu.
Tabuľka 3 vymenúva s liečbou súvisiace nežiaduce účinky hlásené s incidenciou ≥ 1 % spomedzi všetkých detí a dospievajúcich, ktorí dostávali odporúčanú dávku Rebetolu/interferónu alfa-2b
v kombinovanej terapii.
Tabuľka 3 Nežiaduce účinky hlásené v pediatrických klinických skúšaniach
(≥ 1 % pacientov liečených Rebetolom + injekciami interferónu alfa-2b) Veľmi časté (≥ 1/10) – Časté (≥ 1/100 a < 1/10)
Telesný systém ≥ 10% 5 % - < 10 % 1 % - < 5 %
Infekcie a nákazy Vírusová infekcia, faryngitída
Zubný absces, bakteriálna infekcia, fungálna infekcia, herpes simplex, zápal stredného ucha, pľúcna infekcia,
gastroenteritída, infekcia
močovej sústavy, vaginitída
Benígne a malígne nádory, vrátane nešpecifikovaných novotvarov (cysty a polypy)
Ochorenia krvi a lymfatického systému Poruchy endokrinného systému
Poruchy metabolizmu a výživy
Nádor
(nešpecifikovaný)
Anémia, neutropénia Trombocytopénia, lymfadenopatia
Hypotyroidizmus Hypertyroidizmus, virilizmus
Anorexia Hypertriglyceridémia, hyperurikémia, zvýšená chuť do jedla
Psychiatrické poruchy a ochorenia
Depresia, emocionálna labilita, insomnia
Agitatácia Agresívna reakcia, anxieta, apatia, porucha správania, abnormálne sny, nervozita, porucha spánku, somnambulizmus, samovražedné úvahy, zmätok
Poruchy nervového systému
Bolesť hlavy, závrat Tremor, somnolencia Hyperkinézia, dysfónia, parestézia, hyperestézia, hypoestézia, znížená koncentrácia
Ochorenia oka Konjunktivitída, bolesť oka, abnormálne videnie, poruchy slznej žľazy
Cievne poruchy Bledosť Raynaudova choroba návaly horúčavy
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu
Ochorenia pečene a žlčových ciest
Bolesť brucha, hnačka, nauzea, vracanie
Epistaxis Kašeľ, dyspnoe, upchatý nos, podráždenie nosa, výtok z nosa, kýchanie, zrýchlené dýchanie Zápcha, dyspepsia, gastroesofageálny
reflux,
gastrointestinálna porucha, glositída, riedka stolica, ulcerácia v ústach, porucha konečníka, stomatitída, ulceratívna stomatitída, bolesť zubov, zubné ťažkosti, bolesť
v pravom hornom kvadrante Abnormálna funkcia pečene
Poruchy kože
a podkožného tkaniva
Alopécia, kožná vyrážka Svrbenie Akné, ekzém, porucha nechtov, suchá koža, fotosenzitívna reakcia, makulopapulárna vyrážka, zmena sfarbenia kože, porucha kože, erytém, zvýšené potenie, modrina
Poruchy kostrovej
a svalovej sústavy a spojivového tkaniva Poruchy obličiek a močovej sústavy
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania
Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia
Úrazy, otravy
a komplikácie liečebného postupu
Artralgia, muskuloskeletárna bolesť, myalgia
Reakcia v mieste podania, zápal v mieste podania, únava, horúčka, triaška, príznaky podobné chrípke, nevoľnosť, podráždenosť Spomalenie rýchlosti rastu (znížená výška a/alebo hmotnost‘ pre daný vek)
Enuréza, porucha močenia, neschopnosť udržať moč
Ženy: amenorea, menorágia, poruchy menštruácie, vaginálna poruchy
Muži: bolesť testes
Bolesť v mieste podania Asténia, edém, bolesť
na hrudníku
Kožná lacerácia
Dospelí pacienti:
Nežiaduce účinky hlásené s incidenciou > 10 % u dospelých pacientov liečených počas jedného roka ribavirínovými kapsulami v kombinácii s interferónom alfa-2b alebo s pegylovaným interferónom alfa-2b, boli hlásené aj u detí a dospievajúcich. Aj pri nižších incidenciách bol profil nežiaducich účinkov podobný.
Ďalšie nežiaduce účinky hlásené často (≥ 1 %, < 10 %) v dospelej populácii, ale nie v pediatrickom skúšaní, zahŕňajú:
Infekcie a nákazy: bronchitída, rinitída, sínusitída;
Poruchy metabolizmu a výživy: hyperglykémia, hypokalcémia, dehydratácia; Psychiatrické poruchy a ochorenia: psychóza, znížené libido, nezvyčajný plač;
Poruchy nervového systému: sucho v ústach, hypertónia, ataxia, migréna, synkopa, porucha alebo
strata chuti;
Ochorenia oka: zastreté videnie;
Ochorenia ucha a labyrintu: strata/porucha sluchu, tinitus, bolesť ucha, vertigo; Ochorenia srdca a poruchy srdcovej činnosti: tachykardia, palpitácie;
Cievne poruchy: hypertenzia, hypotenzia;
Ochorenia dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína: neproduktívny kašeľ, respiračná porucha; Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu: flatulencia, krvácanie z ďasien, gingivitída, kolitída; Ochorenia pečene a žlčových sústavy: hepatomegália, žltačka;
Poruchy kože a podkožného tkaniva: abnormálna štruktúra vlasov, dermatitída, erytematózna vyrážka, psoriáza a zhoršenie psoriázy;
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva: artritída; Poruchy obličiek a močovej sústavy: polyúria;
Ochorenia reprodukčného systému a prsníkov: dysmenorea, bolesť prsníka, ovariálna porucha, prostatitída, impotencia;
Celkové ochorenia a reakcie v mieste podania: periférny edém, smäd; Abnormálne laboratórne a funkčné vyšetrenia: srdcový šelest, abnomálny moč.
Po uvedení Rebetolu na trh boli pri liečbe kombináciou Rebetol s interferónom alfa-2b hlásené nasledovné udalosti:
Ochorenia krvi a lymfatického systému:
Aplastická anémia. Bola hlásená izolovaná aplázia červených krviniek.
Poruchy metabolizmu a výživy:
Mitochondriálna toxicita a laktátová acidóza boli zaznamenané u HIV pozitívnych pacientov používajúcich NRTI režim spolu s ribavirínom pre koinfekciu HCV.
Poruchy nervového systému
Záchvaty
Poruchy a ochorenia gastrointestinálneho traktu: Pankreatitída
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Multiformný erytém, Stevens-Johnsonov syndróm, toxická epidermálna nekrolýza
U niektorých pacientov, liečených v klinických skúšaniach Rebetolom v kombinácii s interferónom alfa-2b, sa pozoroval nárast hodnôt kyseliny močovej a nepriameho bilirubínu spojený s hemolýzou, avšak hodnoty sa vrátili k hodnotám pred liečbou počas štyroch týždňov po ukončení liečby.
4.9 Predávkovanie
V klinických skúšaniach s Rebetolom používaným v kombinácii s interferónom alfa-2b bolo najväčšie hlásené predávkovanie celkovou dávkou 10 g Rebetolu (50 kapsúl po 200 mg) a 39 MIU interferónu alfa-2b (13 podkožných injekcií každá po 3 MIU), ktoré použil pacient v jeden deň pri pokuse
o samovraždu. Pacient bol počas dvoch dní pozorovaný na pohotovosti a v tomto období sa u neho nezaznamenali žiadne nežiaduce udalosti z predávkovania.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Priamo účinkujúce antivirotiká, nukleozidy a nukleotidy (s výnimkou inhibítorov reverznej transkriptázy), ATC kód: J05A B04.
Ribavirín (Rebetol) je syntetický analóg nukleozidu, ktorý vykazuje in vitro aktivitu proti niektorým RNA a DNA vírusom. Mechanizmus, ktorým Rebetol v kombinácii s interferónom alfa-2b účinkuje proti HCV, je neznámy. Monoterapia perorálnymi formuláciami Rebetolu bola skúmaná ako liečba chronickej hepatitídy C vo viacerých klinických skúšaniach. Výsledky týchto skúmaní ukázali, že monoterapia Rebetolom nemá účinok na eliminovanie vírusu hepatitídy (HCV-RNA), ani na zlepšenie histologického obrazu pečene po šesť až 12-mesačnej liečbe, ani po nasledujúcom šesť mesačnom sledovaní.
Klinické skúšania s Rebetolom na deťoch a dospievajúcich:
Deti a dospievajúci vo veku od 3 do 16 rokov s kompenzovanou chronickou hepatitídou C a detegovateľnou HCV-RNA (stanovenou centrálnym laboratóriom za použitia z výskumu vychádzajúceho rozboru RT-PCR) boli zaradení do dvoch multicentrických skúšaní. Pacienti dostávali Rebetol v dávke 15 mg/kg denne plus interferón alfa-2b 3 MIU/m2 trikrát týždenne počas 1 roka
s následným 6-mesačným sledovaním po liečbe. Z celkového počtu 118 zaradených pacientov bolo:
57 % mužského pohlavia, 80 % belochov, 78 % genotyp 1 a 64 % ≤ 12 ročných. Populácia zaradených pacientov pozostávala hlavne z detí s miernou až stredne ťažkou hepatitídou C. Stupne pretrvávajúcej virologickej odpovede u detí a dospievajúcich boli podobné ako u dospelých (pozri Tabuľku 4). Pretože chýbajú údaje u detí so závažnou progresiou ochorenia a o potenciáli nežiaducich udalostí,
u tejto populácie sa má starostlivo zvážiť prospech/riziko kombinácie ribavirínu a interferónu alfa-2b
(pozri časti 4.1, 4.4 a 4.8).
Tabuľka 4 Virologická odpoveď: predtým neliečené deti a dospievajúci
Rebetol 15 mg/kg/deň
+
interferón alfa-2b 3 MIU/m2 3 krát týždenne
Celková odpoveď1 (n = 118) 54 (46 %)*
Genotyp 1 (n = 92) 33 (36 %)*
Genotyp 2/3/4 (n = 26) 21 (81 %)*
*Počet (%) pacientov
1. Definované ako HCV-RNA pod hranicou detekovateľnosti s použitím z výskumu vychádzajúceho rozboru RT-PCR na konci liečby a počas obdobia následného sledovania.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Deti a dospievajúci: Farmakokinetické vlastnosti kapsúl Rebetolu a interferónu alfa-2b pri opakovanom podávaní deťom a dospievajúcim s chronickou hepatitídou C vo veku medzi 5 a l6 rokmi sú zhrnuté v Tabuľke 5. Farmakokinetiky Rebetolu a interferónu alfa-2b (normalizovaná na dávku) sú u dospelých a detí alebo dospievajúcich podobné.
Tabuľka 5 Priemerné (% CV) farmakokinetické parametre interferónu alfa-2b a kapsúl Rebetol pri opakovanom podávaní deťom alebo dospievajúcim s chronickou hepatitídou C
PARAMETER Rebetol
15 mg/kg/deň rozdelený do 2 dielčích dávok
(n = 17)
Interferón alfa-2b
3 MIU/m2 3 krát týždenne
(n = 54)
Tmax (hod) 1,9 (83) 5,9 (36) Cmax (ng/ml) 3 275 (25) 51 (48) AUC* 29 774 (26) 622 (48)
Zdanlivý klírens l/hod/kg 0,27 (27) Nerobený
*AUC12 (ng.hod/ml) pre Rebetol; AUC0-24(IU.hod/ml) pre interferón alfa-2b
Ribavirín sa po perorálnom podaní jednej dávky rýchlo absorbuje (priemerný Tmax = 1,5 hod), nasleduje fáza rýchlej distribúcie a fáza predĺženej eliminácie (po podaní jednej dávky je polčas absorpcie 0,05 hod, distribúcie 3,73 hod a eliminácie 79 hod). Absorpcia je rozsiahla, približne 10 % rádioaktívne označenej dávky sa vylúči stolicou. Absolútna biologická dostupnosť je však približne
45 % - 65 %, čo sa zdá byť zapríčinené metabolizmom pri prvom prechode pečeňou (first pass metabolism). Závislosť medzi dávkou a AUCtf po jednotlivých dávkach 200 – 1 200 mg ribavirínu je lineárna. Distribučný objem je približne 5 000 l. Ribavirín sa neviaže na bielkoviny plazmy.
Ribavirín má po perorálnom podaní jednej dávky vysokú interindividuálnu a intraindividuálnu variabilitu farmakokinetiky (intraindividuálna variabilita je približne 30 % pre AUC aj Cmax). Táto variabilita môže byť zapríčinená extenzívnym metabolizmom počas prvého prechodu, ako aj prechodom v rámci krvného kompartmentu a mimo neho.
Transport ribavirínu v kompartmentoch mimo plazmy bol najviac skúmaný na červených krvinkách a bolo zistené, že primárne sa uskutočňuje ekvilibratívnym nukleozidovým transportérom typu es. Tento typ transportéra sa nachádza prakticky na všetkých typoch buniek a môže byť príčinou vysokého distribučného objemu ribavirínu. Pomer koncentrácií ribavirínu v celej krvi a v plazme je približne
60:1; nadbytok ribavirínu v celej krvi tvoria ribavirínové nukleotidy sekvestrované v erytrocytoch.
Ribavirín má dve metabolické cesty: 1) cestu reverzibilnej fosforylácie; 2) degradatívnu cestu, zahŕňajúcu deribozyláciu a amidovú hydrolýzu za vzniku metabolitu - triazolkarboxykyseliny. Ribavirín aj jeho metabolity triazolkarboxyamid a triazolkarboxykyselina sa tiež vylučujú obličkami.
Po opakovanom podávaní sa ribavirín značne akumuluje v plazme; AUC12hr je šesťnásobne vyššia po opakovanom podaní, než po jednej dávke. Po perorálnom podávaní dávky 600 mg dvakrát za deň sa rovnovážny stav dosiahol približne počas štyroch týždňov, pričom priemerné plazmatické koncentrácie v rovnovážnom stave boli približne 2 200 ng/ml. Po ukončení podávania bol polčas približne 298 hodín, čo pravdepodobne odzrkadľuje pomalú elimináciu z neplazmatických kompartmentov.
Účinok potravy: Biologická dostupnosť po jednej perorálnej dávke ribavirínu stúpla, ak sa súčasne podalo jedlo bohaté na tuky (AUCtf aj Cmax stúpli o 70 %). Je možné, že vyššia biologická dostupnosť
v tejto štúdii bola zapríčinená oneskoreným prechodom ribavirínu alebo zmenou pH. Klinický význam
výsledkov tejto štúdie po jednej dávke nie je známy. V kľúčovom skúšaní klinickej účinnosti boli pacienti inštruovaní, aby užívali ribavirín spolu s jedlom pre dosiahnutie maximálnej plazmatickej koncentrácie ribavirínu.
Funkcia obličiek: V porovnaní s kontrolnou skupinou (klírens kreatinínu > 90 ml/min) bola farmakokinetika ribavirínu po podaní jednej dávky u pacientov s renálnou dysfunkciou alterovaná (vzostup AUCtf a Cmax). Príčinou tejto zmeny sa javí byť zníženie zdanlivého klírensu u týchto pacientov. Hemodialýzou sa koncentrácie ribavirínu v podstate nemenia.
Funkcia pečene: Farmakokinetiky jednej dávky ribavirínu u pacientov s ľahkou, stredne ťažkou alebo ťažkou hepatálnou dysfunkciou (klasifikácia Child-Pugh A, B alebo C) sú podobné ako u kontrolných pacientov s normálnou funkciou pečene.
5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti
Ribavirín: Ribavirín je pre všetky zvieracie druhy, na ktorých boli vykonané štúdie, embryotoxický alebo teratogénny, prípadne oboje, a to už v dávkach podstatne nižších, ako je odporučená dávka pre človeka. Boli zistené malformácie lebky, podnebia, oka, čeľuste, končatín, kostry
a gastrointestinálneho traktu. Incidencia a závažnosť teratogénnych účinkov stúpali so zvyšovaním dávky. Prežívanie plodov a potomstva bolo znížené.
V štúdii juvenilnej toxicity u potkanov sa u mláďat, ktoré dostávali ribavirín v dávke 10, 25 a
50 mg/kg od 7. do 63. dňa po narodení, vyvinulo dávkovo-závislé zníženie celkového rastu, čo sa následne prejavilo miernym znížením telesnej hmotnosti, dĺžky temeno - zadok a dĺžky kostí. Na konci obdobia rekonvalescencie boli zmeny na píšťale a stehennej kosti minimálne, aj keď
v porovnaní s kontrolnou skupinou vo všeobecnosti štatisticky významné, a to u plodov mužského pohlavia pri všetkých dávkach a u plodov ženského pohlavia pri dávkach dvojnásobne vyšších. Nepozorovali sa žiadne histopatologické vplyvy na kostiach. Čo sa týka neurobehaviorálneho alebo reprodukčného vývoja, nezaznamenali sa žiadne účinky ribavirínu. Plazmatické koncentrácie, ktoré sa dosiahli u mláďat potkanov, boli nižšie ako ľudské plazmatické koncentrácie pri terapeutickej dávke.
Primárnym cieľom toxického účinku ribavirínu v štúdiách na zvieratách sú erytrocyty. Anémia sa objavuje krátko po začatí podávania, je však rýchlo reverzibilná po ukončení liečby.
V 3- a 6-mesačných štúdiách na myšiach, ktoré skúmali ribavirínom indukované účinky na testes a spermie, sa abnormality spermií vyskytli pri dávke 15 mg/kg a vyššej. Tieto dávky vyvolávajú
u zvierat systémové expozície, ktoré sú podstatne nižšie než tie, ktoré sa dosiahnu pri terapeutických
dávkach u ľudí. Po ukončení liečby sa dostavilo v podstate úplné zotavenie z testikulárnej toxicity navodenej ribavirínom v priebehu jedného alebo dvoch spermatogénnych cyklov.
Genotoxické štúdie ukázali, že ribavirín má nejakú genotoxickú aktivitu. Ribavirín bol aktívny
v Balb/3T3 in vitro transformačnej skúške. Genotoxická aktivita bola pozorovaná v skúške s myšacím lymfómom a v dávkach 20 - 200 mg/kg v skúške s myšacím mikronukleolom. Skúška dominantnej
letality na krysách bola negatívna, čo ukazuje, že ak vznikli u krýs mutácie, nepreniesli sa pomocou samčích gamét.
Konvenčné štúdie karcinogenity na hlodavcoch s nízkymi expozíciami ribavirínu, v porovnaní s expozíciou u človeka v podmienkach terapie (faktor 0,1 u krýs a 1 u myší), neodhalili tumorogenicitu ribavirínu. Okrem toho, v 26-týždňovej štúdii karcinogenity s použitím modelu heterogénnej myši p53 (+/-) ribavirín v maximálne tolerovanej dávke 300 mg/kg (faktor plazmatickej
expozície bol približne 2,5 v porovnaní s expozíciou u človeka) nevyvolal vznik nádorov. Tieto štúdie naznačujú, že karcinogénny potenciál ribavirínu u ľudí nie je pravdepodobný.
Ribavirín plus interferón alfa-2b: Keď sa použil v kombinácii s interferónom alfa-2b, ribavirín nespôsobil žiadne účinky, ktoré by sa neboli predtým vyskytli pri použití každého liečiva samostatne. Najväčšou s liečbou spojenou zmenou bola reverzibilná mierna až stredne ťažká anémia, závažnosť ktorej bola väčšia, než závažnosť anémie spôsobenej ktorýmkoľvek z jednotlivých liečiv samostatne.
6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE
6.1 Zoznam pomocných látok
Perorálny roztok obsahuje:
citrónan sodný
bezvodú kyselinu citrónovú benzoan sodný
glycerol sacharózu
tekutý sorbitol (kryštalizujúci)
propylénglykol
čistenú vodu
prírodnú a umelú ovocnú arómu.
6.2 Inkompatibility
Neaplikovateľné.
6.3 Čas použiteľnosti
3 roky
Počas používania: Po prvom otvorení sa má liek použiť v priebehu jedného mesiaca.
6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balenia
Rebetol perorálny roztok 100 ml je balený v 118 ml fľaškách z jantárového skla (farebné EP sklo typu IV, Ph Eur.).
Bezpečnostný uzáver má vnútorný a vonkajší polypropylénový plášť.
10 ml perorálna dávkovacia striekačka pozostávajúca z valca z prirodzeného polyetylénu a bielej polystyrénovej tyčky, slúžiacej ako piest. Kalibrácie sú vyznačené v 0,5 ml intervaloch od 1,5 ml po
10 ml.
6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom
Žiadne zvláštne požiadavky.
7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SP Europe
73, rue de Stalle
B-1180 Bruxelles
Belgicko
8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/107/004
9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/ PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE
Dátum prvej registrácie: 25. januára 2005
10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/
PRÍLOHA II
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
A. DRŽITEĽ POVOLENIA NA VÝROBU ZODPOVEDNÝ ZA UVOĽNENIE ŠARŽE
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže pre tvrdé kapsuly
SP Labo N.V.
Industriepark 30
2220 Heist op den Berg
Belgicko
Meno a adresa výrobcu zodpovedného za uvoľnenie šarže pre perorálny roztok
SP S.A.
2, rue Louis Pasteur
14200 Hérouville St Clair
Francúzsko
B. PODMIENKY REGISTRÁCIE
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA TÝKAJÚCE SA DODÁVKY A POUŽITIA, KTORÉ SA VZŤAHUJÚ NA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis s obmedzením predpisovania (pozri Prílohu I: Súhrn charakteristických vlastností lieku, časť 4.2).
• PODMIENKY ALEBO OBMEDZENIA S OHĽADOM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVANIE LIEKU
Neaplikovateľné.
• ĎALŠIE PODMIENKY
Držiteľ rozhodnutia o registrácii musí 6-mesačne podávať PSURy pre liek, ktorý bol povolený týmto rozhodnutím, až do ďalšej revízie CHMP.
PRÍLOHA III
OZNAČENIE OBALU A PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
A. OZNAČENIE OBALU
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
REBETOL – 84, 112, 140, 168 tvrdých kapsúl
1. NÁZOV LIEKU
Rebetol 200 mg tvrdé kapsuly
ribavirín
2. LIEČIVO
Každá kapsula obsahuje 200 mg ribavirínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje laktózu
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
84 tvrdých kapsúl
112 tvrdých kapsúl
140 tvrdých kapsúl
168 tvrdých kapsúl
200 mg
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Perorálne použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
SP Europe
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles
Belgicko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/107/001 (84 tvrdých kapsúl)
EU/1/99/107/005 (112 tvrdých kapsúl) EU/1/99/107/002 (140 tvrdých kapsúl) EU/1/99/107/003 (168 tvrdých kapsúl)
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Rebetol
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
Vnútorný obal (fólia blistra)
1. NÁZOV LIEKU
Rebetol
ribavirín 200 mg
2. NÁZOV DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
SP Europe
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. INÉ
ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA VONKAJŠOM OBALE
Rebetol perorálny roztok 40 mg/ml
1. NÁZOV LIEKU
Rebetol 40 mg/ml perorálny roztok
ribavirín
2. LIEČIVO
Každý jeden ml perorálneho roztoku obsahuje 40 mg ribavirínu.
3. ZOZNAM POMOCNÝCH LÁTOK
Obsahuje: glycerol, propylénglykol, tekutý sorbitol (kryštalizujúci), sacharózu.
Ďalšie informácie pozri v písomnej informácii pre používateľov.
4. LIEKOVÁ FORMA A OBSAH
perorálny roztok
100 ml
5. SPÔSOB A CESTA PODANIA
Perorálne použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
6. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, ŽE LIEK SA MUSÍ UCHOVÁVAŤ MIMO DOSAHU A DOHĽADU DETÍ
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
7. INÉ ŠPECIÁLNE UPOZORNENIE, AK JE TO POTREBNÉ
8. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
9. ŠPECIÁLNE PODMIENKY NA UCHOVÁVANIE
Uchovávajte pri teplote do 30 °C. Uchovávajte v pôvodnom obale.
10. ŠPECIÁLNE UPOZORNENIA NA LIKVIDÁCIU NEPOUŽITÝCH LIEKOV ALEBO ODPADOV Z NICH VZNIKNUTÝCH, AK JE TO VHODNÉ
11. NÁZOV A ADRESA DRŽITEĽA ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII
Držiteľ rozhodnutia o registrácii:
SP Europe
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles, Belgicko
12. REGISTRAČNÉ ČÍSLO
EU/1/99/107/004
13. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
14. ZATRIEDENIE LIEKU PODĽA SPÔSOBU VÝDAJA
Výdaj lieku viazaný na lekársky predpis.
15. POKYNY NA POUŽITIE
16. INFORMÁCIE V BRAILLOVOM PÍSME
Rebetol
MINIMÁLNE ÚDAJE, KTORÉ MAJÚ BYŤ UVEDENÉ NA MALOM VNÚTORNOM OBALE
Rebetol perorálny roztok 40 mg/ml
1. NÁZOV LIEKU A CESTA PODANIA
Rebetol 40 mg/ml perorálny roztok
ribavirín
2. SPÔSOB PODÁVANIA
Na vnútorné použitie
Pred použitím si prečítajte písomnú informáciu pre používateľov.
3. DÁTUM EXSPIRÁCIE
EXP
4. ČÍSLO VÝROBNEJ ŠARŽE
Č. šarže
5. OBSAH V HMOTNOSTNÝCH, OBJEMOVÝCH ALEBO V KUSOVÝCH JEDNOTKÁCH
100 ml
6. INÉ
B. PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Rebetol 200 mg tvrdé kapsuly
ribavirín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.'
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácií pre používateľov:
1. Čo je Rebetol a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Rebetol
3. Ako užívať Rebetol
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Rebetol
6. Ďalšie informácie
1. ČO JE REBETOL A NA ČO SA POUŽÍVA
Rebetol (ribavirín) zabraňuje rozmnožovaniu mnohých druhov vírusov. Zistilo sa, že kombinácia Rebetolu s peginterferónom alfa-2b alebo s interferónom alfa–2b je v liečbe vírusovej infekcie hepatitídy C (zápalu pečene), účinnejšia, ako liečba peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-
2b samotným.
Rebetol sa používa, v kombinácii s interferónom alfa-2b, na liečbu pacientov vo veku 18 rokov alebo starších, ktorí majú chronickú hepatitídu C. Kombinácia Rebetolu s peginterferónom alfa-2b sa používa aj na liečbu pacientov vo veku 18 rokov alebo starších, ktorí majú chronickú hepatitídu C, vrátane pacientov so súbežnou infekciou HIV v stabilnom klinickom stave. Obe kombinácie (Rebetol s peginterferónom alfa-2b a Rebetol s interferónom alfa-2b) sa môžu použiť u predtým neliečených pacientov a pacientov, ktorí predtým reagovali na liečbu interferónom alfa, ale ochorenie sa u nich znovu objavilo.
Rebetol sa okrem toho môže použiť v kombinácii s peginterferónom alfa-2b na liečbu dospelých pacientov s chronickou hepatitídou C, u ktorých došlo k relapsu po predchádzajúcej kombinovanej liečbe interferónom alfa (pegylovaným alebo nepegylovaným) a ribavirínom alebo ktorí neodpovedali na predchádzajúcu kombinovanú liečbu interferónom alfa (pegylovaným alebo nepegylovaným) a ribavirínom alebo na liečbu interferónom alfa samotným.
U detí vo veku 3 roky a starších, ktoré majú predtým neliečenú chronickú hepatitídu C, sa Rebetol používa v kombinácii s injekčným interferónom alfa-2b. Pre deti s hmotnosťou menej ako 47 kg je dostupný vo forme roztoku.
Rebetol sa nesmie používať samotný.
2. SKÔR AKO UŽIJETE REBETOL
- Pred zahájením Vašej liečby bude možno potrebné vyšetriť Vaše obličky, najmä ak ste starší ako 65 rokov alebo ak máte problémy s obličkami.
- Rebetol kapsuly sa neodporúča používať u detí s hmotnosťou menej ako 47 kg.
- Ak máte alebo ste mali nejakú závažnú chorobu, oznámte to Vášmu lekárovi. Liečba Rebetolom možno nebude pre Vás vhodná.
- Oznámte tiež Vášmu lekárovi, ak ste niekedy mali srdcový infarkt alebo problém so srdcom,
závažné ochorenia pečene, iné ako chronickú hepatitídu C; problémy so štítnou žľazou, ak ste sa niekedy liečili na depresiu alebo iné psychiatrické ochorenie, zmätenosť, bezvedomie alebo ak ste mysleli na samovraždu alebo ste sa o samovraždu pokúsili.
Skôr ako začnete s liečbou Rebetolom a peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b, určite si prečítajte aj písomnú informáciu pre používateľov lieku s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa 2-b.
Nepoužívajte Rebetol
- keď ste alergický (precitlivený) na ribavirín alebo na niektorú z ďalších zložiek Rebetolu.
- keď ste tehotná alebo tehotenstvo plánujete. Rebetol môže poškodiť nenarodené dieťa, ak ho užíva tehotná žena počas tehotenstva alebo ak má tehotná žena nechránený pohlavný styk (bez použitia kondómu) s mužom, ktorý užíva Rebetol. Rebetol môže poškodiť spermie a zárodok (nenarodené dieťa). Preto, ak ste pacientka ženského pohlavia je veľmi dôležité zabrániť otehotneniu počas liečby a v priebehu nasledujúcich 4 mesiacov po liečbe. Ak ste pacient mužského pohlavia, je pre Vašu partnerku veľmi dôležité, aby neotehotnela počas Vašej liečby Rebetolom a počas ďalších 7 mesiacov po liečbe (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Rebetolu“).
- keď dojčíte.
- keď ste mali problém so srdcom v priebehu posledných šiestich mesiacov alebo ste v minulosti mali akékoľvek vážne ochorenie srdca.
- keď máte závažné ochorenie, ktoré Vás veľmi oslabuje, vrátane závažného ochorenia obličiek.
- keď máte vážny problém s pečeňou, iný ako chronickú hepatitídu C.
- keď máte ochorenie krvi, vrátane anémie (nízky počet červených krviniek), talasémie
(stredomorskej anémie) alebo kosáčikovitej anémie.
- keď máte autoimunitnú hepatitídu alebo akýkoľvek iný problém s Vaším imunitným systémom, keď užívate liek, ktorý potláča Váš imunitný systém (Váš imunitný systém Vás chráni pred infekciou a niektorými ochoreniami).
Deti a dospievajúci:
- keď ste mali vážne nervové alebo duševné problémy, ako sú ťažká depresia alebo myšlienky na samovraždu.
Rebetol tiež nie je vhodný pre pacientov, ktorí mali alebo majú niektoré ďalšie vážne ochorenia. Povedzte preto Vášmu lekárovi o akejkoľvek vážnej chorobe, ktorú ste prekonali alebo ňou práve trpíte.
Určite si tiež prečítajte časť "Nepoužívajte" v písomnej informácii pre používateľov lieku s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Rebetolu
• keď ste v minulosti mali vážnu nervovú alebo duševnú poruchu. Používanie Rebetolu a interferónu alfa-2b u detí a dospievajúcich, ktorí majú alebo v minulosti mali závažné psychiatrické ochorenie, je kontraindikované (pozri “Nepoužívajte Rebetol”).
• keď ste niekedy mali depresiu alebo ste si všimli príznaky spojené s depresiou (napr. pocity smútku, skľúčenosť atď.) počas liečby Rebetolom (pozri časť 4).
Rebetol môže byť veľmi škodlivý pre nenarodené dieťa, a preto, ak jestvuje akákoľvek možnosť otehotnenia, musia všetci pacienti, ženského aj mužského pohlavia, dodržiavať vo svojej sexuálnej aktivite zvláštne opatrenia:
- keď ste tehotná, nesmiete užívať Rebetol.
- keď ste dievča alebo žena v plodnom veku, musíte mať negatívny tehotenský test pred zahájením liečby, každý mesiac v priebehu liečby a počas 4 mesiacov po jej ukončení. Môžete sa o tom poradiť s Vaším lekárom.
- keď ste muž, ktorý užíva Rebetol, nepraktizujte pohlavný styk s tehotnou ženou bez použitia kondómu. Použitie kondómu zníži možnosť toho, že ribavirín zostane v tele ženy. Ak Vaša partnerka nie je tehotná, ale je v plodnom veku, musí si robiť tehotenský test každý mesiac
v priebehu Vašej liečby a počas ďalších 7 mesiacov po jej ukončení. O tomto sa môžete
porozprávať s Vaším lekárom. Ak ste pacient mužského pohlavia, musíte Vy i Vaša partnerka počas Vášho užívania Rebetolu a 7 mesiacov po ukončení liečby používať účinné prostriedky na zabránenie počatia (antikoncepčné prostriedky). O tom ako zabrániť otehotneniu sa takisto môžete poradiť s Vaším lekárom (pozri „Nepoužívajte Rebetol“).
Ak sa u Vás počas užívania tejto liečby vyvinú príznaky ťažkej alergickej reakcie (ako sú ťažkosti s dýchaním, sipot alebo žihľavka), vyhľadajte okamžite lekársku pomoc.
V priebehu liečby Vám budú robiť štandardné vyšetrenia krvi, aby sa skontrolovala Vaša krv a funkcia obličiek a pečene. Ak trpíte ochorením obličiek, Váš lekár by Vás mal sledovať dôkladnejšie pre
možné zníženie počtu červených krviniek.
U pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu Rebetolom a peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b, boli hlásené poruchy zubov a ďasien, ktoré môžu viesť k vypadávaniu zubov. Okrem toho, sucho v ústach môže počas dlhodobej liečby kombináciou Rebetolu a peginterferónu alfa-2b alebo interferónu alfa-2b pôsobiť škodlivo na zuby a ústnu sliznicu. Musíte si dôkladne čistiť
zuby 2-krát denne a pravidelne chodiť na zubné prehliadky. Niektorí pacienti navyše môžu vracať. Ak sa takáto reakcia objaví, určite si po vracaní dôkladne vypláchnite ústa.
V priebehu jedného roka liečby mnoho detí nerástlo alebo nepriberalo podľa očakávaní. Tento sklon sa však počas nasledujúcich 6 mesiacov po liečbe zvyčajne zvrátil, aj keď niekoľko detí sa nevrátilo k ich pôvodnej rýchlosti rastu počas prvého roka po ukončení liečby.
Určite si tiež prečítajte časť "Buďte zvlášť opatrný pri užívaní" v písomnej informácii pre používateľov lieku s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Ak sa liečite aj na infekciu vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) – AIDS – zidovudínom alebo stavudínom, nie je isté, či Rebetol neovplyvní spôsob, akým tieto lieky účinkujú. Preto Vám budú pravidelne kontrolovať krv, aby bolo isté, že infekcia HIV sa nezhoršuje. Ak sa infekcia zhorší, Váš lekár rozhodne, či je potrebné zmeniť Vašu liečbu Rebetolom, alebo nie.
Okrem toho, pacienti, ktorí sa liečia ribavirínom a zidovudínom môžu byť viacej ohrození rozvojom anémie (nízky počet červených krviniek).
Súbežné podávanie Rebetolu a didanozínu a/alebo stavudínu sa neodporúča kvôli riziku laktátovej
acidózy (zvýšená hladina kyseliny mliečnej v tele) a pankreatitídy.
Určite si tiež prečítajte časť "Užívanie iných liekov" v písomnej informácii pre používateľov lieku s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b.
Užívanie Rebetolu s jedlom a nápojmi
Rebetol sa musí užívať s jedlom.
Tehotenstvo a dojčenie
Dievča alebo žena, ktorá je tehotná, nesmie užívať Rebetol (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní
Rebetolu“).
Rebetol nesmú užívať ženy, ktoré dojčia svoje dieťa. Predtým než začnete užívať Rebetol, ukončite dojčenie.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Rebetol neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje; peginterferón alfa-2b alebo interferón alfa-2b však tieto schopnosti ovplyvniť môže. Ak sa z tejto liečby cítite unavený, neveďte vozidlo ani neobsluhujte žiadne stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Rebetolu
Každá kapsula Rebetolu obsahuje malé množstvo laktózy (mliečneho cukru). Ak Vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, pred tým ako začnete tento liek užívať, porozprávajte sa o tom s Vaším lekárom.
3. AKO UŽÍVAŤ REBETOL
Váš lekár Vám určil správnu dávku Rebetolu na základe Vašej hmotnosti. Podľa Vašej odpovede na liečbu Vám lekár môže upraviť dávku a dobu užívania lieku. Pravidelne Vám budú robiť vyšetrenia krvi, aby ich výsledky pomohli Vášmu lekárovi posúdiť, či liečba účinkuje. V závislosti od výsledkov týchto testov Vám môže lekár zmeniť počet kapsúl, ktoré budete užívať, a môže Vám predpísať inú veľkosť balenia Rebetolu.
Ak máte alebo začínate mať vážne problémy s obličkami alebo s pečeňou, táto liečba sa zastaví. Rebetol tvrdé kapsuly na vnútorné použitie:
Dospelí s hmotnosťou:
- menej ako 65 kg je zvyčajná dávka 2 kapsuly ráno a 2 kapsuly večer (celkovo 800 mg denne);
- od 65 kg do 85 kg je zvyčajná dávka 2 kapsuly ráno a 3 kapsuly večer (celkovo 1 000 mg denne);
- od 86 kg do 105 kg je zvyčajná dávka 3 kapsuly ráno a 3 kapsuly večer (celkovo 1 200 mg denne);
- nad 105 kg je zvyčajná dávka 3 kapsuly ráno a 4 kapsuly večer (celkovo 1 400 mg denne).
Deti alebo dospievajúci s hmotnosťou:
- od 47 do 49 kg je zvyčajná dávka 1 kapsula ráno a 2 kapsuly večer (celkovo 600 mg denne);
- od 50 do 65 kg je zvyčajná dávka 2 kapsuly ráno a 2 kapsuly večer (celkovo 800 mg denne);
- nad 65 kg pozri hore dospelých.
Predpísané množstvo kapsúl užite ústami s vodou počas jedla. Kapsuly nerozhrýzajte (nežujte). Pre deti alebo dospievajúcich, ktorí nevedia prehltnúť kapsuly, je dostupný perorálny roztok ribavirínu.
Rebetol sa používa v kombinácii s peginterferónom alfa-2b (dospelí) alebo s interferónom alfa-2b (dospelí, deti a dospievajúci). Pre úplnú informáciu si určite prečítajte časť "Ako používať" v písomnej informácii pre používateľov lieku s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b.
Peginterferón alfa-2b: Zvyčajná dávka je 1,5 mikrogramu/kg raz za týždeň podaných subkutánne (pod kožu).
Interferón alfa-2b na podkožné podanie: Zvyčajná dávka pre dospelých je 3 milióny medzinárodných
jednotiek (IU) trikrát týždenne, každý druhý deň, injikovaných subkutánne (injekčne pod kožu). U detí a dospievajúcich je zvyčajná dávka 3 milióny IU/m2 trikrát týždenne, každý druhý deň, injikovaných subkutánne (injekčne pod kožu).
V každý určený deň sa podáva jedna dávka interferónu alfa-2b. Táto sa podáva trikrát týždenne, každý druhý deň; napr. v pondelok, stredu a piatok.
Interferóny môžu zapríčiniť nezvyčajnú únavu; ak si podávate injekcie tohto lieku sami, podávajte si ich pred spaním.
Rebetol sa podáva v kombinovanej liečbe s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b počas
3 až 6 mesiacov a niekedy jeden rok, podľa posúdenia Vášho lekára. U pacientov so súbežnou
HCV/HIV je trvanie liečby Rebetolom v kombinácii s peginterferónom alfa-2b 48 týždňov.
Vždy užívajte Rebetol presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to
u svojho lekára alebo lekárnika. Neužívajte väčšie ako odporúčané dávkovanie a užívajte liek tak dlho, ako Vám to predpísali.
Ak použijete viac Rebetolu ako máte
Čo najskôr o tom povedzte Vášmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Ak zabudnete užiť Rebetol
Užite vynechanú dávku čo najskôr, ako je to možné ešte v ten istý deň. Ak ste vynechali celý deň, poraďte sa s Vaším lekárom. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Určite si tiež prečítajte časť "Možné vedľajšie účinky" v písomnej informácii pre používateľov lieku s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b.
Tak ako všetky lieky, Rebetol použitý v kombinácii s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Aj keď sa všetky tieto nechcené účinky nemusia vyskytnúť, ak sa objavia, môžu si vyžadovať lekársku starostlivosť.
Pri užívaní Rebetolu v kombinovanej liečbe s interferónom sa u niektorých ľudí vyvinula depresia a v niektorých prípadoch mali ľudia samovražedné úmysly alebo sa agresívne správali (niekedy namierené proti druhým). Niektorí pacienti naozaj spáchali samovraždu. Ak si všimnete, že sa začínate cítiť depresívne alebo myslíte na samovraždu alebo zbadáte zmeny vo svojom správaní, určite choďte na pohotovosť. Možno by ste mali požiadať príbuzných alebo blízkych priateľov, aby Vám pomohli dávať pozor na známky depresie alebo zmeny vo Vašom správaní.
Použitie u detí: Deti sú počas liečby Rebetolom a interferónom alfa obzvlášť náchylné k rozvoju depresie. Ak majú deti neobvyklé prejavy správania, sú depresívne alebo chcú ublížiť sebe alebo iným, okamžite sa spojte s lekárom alebo vyhľadajte pohotovosť.
Svojho lekára vyhľadajte okamžite, keď sa počas liečby Rebetolom v kombinácii s peginterferónom
alfa-2b alebo interferónom alfa-2b objaví hociktorý z nasledujúcich vedľajších účinkov: bolesť na hrudníku alebo pretrvávajúci kašeľ; zmeny v spôsobe, akým Vám bije srdce; zmätenosť; pocit depresie; samovražedné myšlienky alebo agresívne správanie, pokus o samovraždu; pocity zníženej citlivosti alebo pálenia/pichania; porucha spánku; myslenia alebo sústredenia sa; závažná bolesť žalúdka; čierne alebo dechtovité stolice; krv v stolici alebo v moči; závažné krvácanie z nosa; horúčka alebo zimnica, ktoré začnú niekoľko týždňov po začiatku liečby; bolesť v dolnej časti chrbta alebo
v boku; bolestivé alebo sťažené močenie; problémy so zrakom alebo sluchom; závažná kožná vyrážka alebo sčervenanie.
Nasledujúce vedľajšie účinky sa vyskytli u dospelých pri kombinovanej liečbe kapsulami Rebetolu a peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b:
Veľmi často hlásené vedľajšie účinky (najmenej u 1 z každých 10 pacientov):
podráždenie alebo sčervenanie v mieste vpichu injekcie, bolesť hlavy, pocit únavy, zimnica s triaškou, horúčka, príznaky podobné chrípke, kašeľ, slabosť, úbytok telesnej hmotnosti, závrat, nevoľnosť,
strata chuti do jedla, hnačka, bolesť žalúdka, vracanie, sucho v ústach, bolesti svalov, bolesť kĺbov a
svalov, pocit depresie alebo podráždenosti, sťažené zaspávanie alebo prerušovaný spánok, pocit úzkosti alebo nervozity, problém sústrediť sa, výkyvy nálady, vírusová infekcia, vypadávanie vlasov, svrbenie, suchá koža, kožná vyrážka, faryngitída (bolesť hrdla), namáhavé dýchanie a zníženie počtu
červených krviniek alebo jedného druhu bielych krviniek, ktoré bojujú s infekciou, nazývaných neutrofily.
Často hlásené vedľajšie účinky (najmenej u 1 z každých 100 pacientov, ale menej ako u 1 z každých
10 pacientov):
bolesť v mieste vpichu, zvýšené potenie, návaly horúčavy, pocit slabosti, bolesť na hrudníku, rýchly tlkot srdca, nízky alebo vysoký krvný tlak, palpitácie (búšenie srdca), opuchnuté alebo zdurené ruky alebo členky, modrina, znížená citlivosť alebo pocit pálenia alebo pichania, mdloba, trasenie rúk, zvýšená alebo znížená citlivosť na dotyk, migréna, napäté svaly, bolesť kĺbov, zápal kĺbu, nestabilná chôdza, závrat (pocit točenia hlavy), zmeny sluchu alebo hlasu, zvonenie v ušiach, infekcia ucha, bolesť ucha, neostré alebo nezvyčajné videnie, bolesť alebo infekcia oka, suché oči alebo slzenie, nepokoj, nervozita, agresívne správanie, duševná porucha, chuť ublížiť si, strata záujmu, nezvyčajný plač, pocit zmätenosti, pocit ospalosti, nezvyčajné sny, problém so spaním, zmena činnosti štítnej žľazy (ktorá Vám môže spôsobiť pocit únavy alebo zriedkavejšie pocit čulosti), bolesť v pravom boku okolo rebier, zväčšená pečeň, žltačka (žltá koža), zmeny chuti, strata chuti, krvácanie z ďasien alebo vriedky v ústach, bolesť jazyka, zapálené ďasná, zvýšená chuť do jedla, smäd, žalúdočná nevoľnosť, zápcha, vetry (nafukovanie), podráždené črevo, riedke stolice, častá potreba močiť, močenie väčšieho množstva, ako je zvyčajné, infekcia močového systému, abnormálny moč, problém s menštruačným cyklom, nepravidelný menštruačný cyklus alebo jeho vynechanie, nezvyčajne silné alebo predĺžené menštruačné cykly, bolestivá menštruácia, porucha vaječníkov alebo pošvy, bolesť prsníka, strata záujmu o sex alebo impotencia, podráždenie predstojnej žľazy (prostaty), pľuzgiere sprevádzané horúčkou, hubové infekcie, opuchnuté uzliny, infekcie dýchacích orgánov, zápal prínosných dutín, krvácanie z nosa, neproduktívny kašeľ, upchatý nos alebo výtok z nosa, zrýchlené dýchanie alebo ťažkosti s dýchaním, nezvyčajná štruktúra vlasov, citlivosť kože na slnečné svetlo, sčervenanie kože alebo iná kožná porucha, psoriáza, ekzém (zapálená, červená, svrbiaca a suchá koža, môže byť sprevádzaná mokvajúcimi
ložiskami), kožná vyrážka s vystupujúcimi bodkovanými ložiskami, akné, tumor (nešpecifikovaný), srdcový šelest (abnormálne zvuky pri tlkote srdca), zníženie počtu krvných buniek zodpovedných za zrážanie krvi alebo zníženie jedného druhu bielych krviniek, ktoré bojujú
s infekciou, nazývaných lymfocyty, nadbytok cukru alebo kyseliny močovej (ako pri dne) v krvi, nízka koncentrácia vápnika v krvi a poškodenia spôsobené nahromadením vody v tele.
Nasledujúce vedľajšie účinky sa vyskytli pri kombinovanej liečbe Rebetolom a interferónom alfa-2b u detí a dospievajúcich:
Veľmi často hlásené vedľajšie účinky (najmenej u 1 z každých 10 pacientov):
podráždenie alebo sčervenanie v mieste vpichu injekcie, bolesť hlavy, pocit únavy, zimnica s triaškou, horúčka, príznaky podobné chrípke, závrat, nevoľnosť, strata chuti do jedla, hnačka, bolesť žalúdka, vracanie, bolesti svalov, bolesť kĺbov a svalov, pocit depresie alebo podráždenosti, sťažené zaspávanie alebo prerušovaný spánok, výkyvy nálady, vírusová infekcia, vypadávanie vlasov, kožná vyrážka, faryngitída (bolesť hrdla), zníženie počtu červených krviniek alebo jedného druhu bielych krviniek, ktoré bojujú s infekciou, nazývaných neutrofily, zmena činnosti štítnej žľazy (ktorá Vám môže spôsobiť pocit únavy alebo zriedkavejšie pocit čulosti), pocit akoby ste boli chorý a zníženie rýchlosti rastu (výšky a hmotnosti).
Často hlásené vedľajšie účinky (najmenej u 1 z každých 100 pacientov, ale menej ako u 1 z každých
10 pacientov):
bolesť v mieste vpichu, zvýšené potenie, návaly horúčavy, bolesť na hrudníku, zvýšená citlivosť prstov na rukách a nohách na chlad, modrina, znížená citlivosť alebo pocit pálenia alebo pichania, trasenie rúk, zvýšená alebo znížená citlivosť na dotyk, opuch spôsobený nadbytkom vody v tele, zvýšená svalová pohyblivosť, zmeny hlasu, infekcia ucha, nezvyčajné videnie, bolesť alebo infekcia oka, suché oči alebo slzenie, nervozita, agresívne správanie, chuť ublížiť si, strata záujmu, pocit zmätenosti, pocit úzkosti alebo nervozity, problém sústrediť sa, porucha správania, slabosť, pocit ospalosti, nezvyčajné sny, námesačnosť, problém so spaním, zmena činnosti štítnej žľazy (ktorá Vám môže spôsobiť pocit únavy alebo zriedkavejšie pocit čulosti), bolesť v pravom boku okolo rebier, abnormálna funkcia pečene, vriedky v ústach, bolesť jazyka, bolesť zubov, porucha zuba, zubný absces, zvýšená chuť do jedla, žalúdočná nevoľnosť, zápcha, riedke stolice, reflux žalúdočnej kyseliny, porucha žalúdka a pažeráka alebo konečníka, infekcia močového systému, pomočovanie sa,
neschopnosť zadržať moč, poruchy močenia, problém s menštruačným cyklom, nepravidelný menštruačný cyklus alebo jeho vynechanie, nezvyčajne silné alebo predĺžené menštruačné cykly, porucha pošvy, bolesť semenníka, pľuzgiere sprevádzané horúčkou, hubové infekcie, bakteriálne infekcie, opuchnuté uzliny, infekcie dýchacích orgánov, kýchanie, zrýchlené dýchanie, krvácanie
z nosa, kašeľ, upchatý nos alebo výtok z nosa, namáhavé dýchanie, podráždenie nosa, citlivosť kože na slnečné svetlo, bledá koža, sčervenanie kože alebo iná kožná porucha, ekzém (zapálená, červená, svrbiaca a suchá koža, môže byť sprevádzaná mokvajúcimi ložiskami), kožná vyrážka s vystupujúcimi bodkovanými ložiskami, akné, svrbenie, suchá koža, zmena farby kože, kožná rana, porucha nechtov, tumor (nešpecifikovaný), zníženie počtu krvných buniek zodpovedných za zrážanie krvi, nadbytok kyseliny močovej (ako pri dne) v krvi, zápal blany pokrývajúcej žalúdok a črevo, zápal pošvy, vývoj organizmu smerom k mužského typu a nadbytok triglyceridov v krvi.
U dospelých, detí a dospievajúcich bol hlásený aj pokus ublížiť si.
Rebetol v kombinácii s peginterferónom alfa-2b alebo interferónom alfa-2b môže spôsobiť tiež: aplastickú anémiu, čistú apláziu červených krviniek (ochorenie, pri ktorom telo buď prestane tvoriť červené krvinky, alebo ich produkuje menej); toto spôsobuje ťažkú anémiu, ktorej príznaky môžu zahŕňať nezvyčajnú únavu a pocit nedostatku energie, záchvaty (kŕče), zápal podžalúdkovej žľazy, ťažké kožné vyrážky, ktoré môžu byť spojené s pľuzgiermi v ústach, nose, očiach a iných slizničných blanách (erythema multiforme, Stevens-Jonsonov syndróm), toxická epidermálna nekrolýza (pľuzgiere a olupovanie vrchnej vrstvy kože) a falošné predstavy.
Ak dostávate HAART, pridanie Rebetolu a peginterferónu alfa-2b Vám môže spôsobiť zvýšenie rizika acidózy z nahromadenia kyseliny mliečnej v tele, zlyhania pečene a vývoja krvných abnormalít (zníženie počtu červených krviniek, ktoré prenášajú kyslík; niektorých typov bielych krviniek, ktoré bojujú s infekciou, a krvných doštičiek, ktoré sú zodpovedné za zrážanie krvi).
Pri použití kombinácie kapsúl Rebetolu a peginterferónu alfa-2b u dospelých pacientov so súbežnou infekciou HCV/HIV, ktorí sa liečia HAART, boli hlásené nasledujúce vedľajšie účinky (neuvedené vyššie): orálna kandidóza (afty v ústach), porucha metabolizmu tukov, znížený počet
CD4 lymfocytov, zníženie chuti do jedla, bolesť chrbta, hepatitída, bolesť končatín a ďalšie
laboratórne abnormality krvných hodnôt rôzneho typu.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ REBETOL Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí. Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Nepoužívajte Rebetol po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na škatuli.
Nepoužívajte Rebetol bez rady od Vášho lekára alebo lekárnika, ak spozorujete akúkoľvek zmenu vzhľadu kapsúl.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Rebetol obsahuje
- Liečivo je ribavirín 200 mg.
- Ďalšie zložky sú mikrokryštalická celulóza, monohydrát laktózy, sodná soľ kroskarmelózy, magnéziumstearát. Stena kapsuly obsahuje želatínu, oxid titaničitý. Potlač kapsuly obsahuje šelak, propylénglykol, koncentrovaný roztok amoniaku, farbivo (E 132).
Ako vyzerá Rebetol a obsah balenia
Rebetol je biela, nepriehľadná, tvrdá kapsula potlačená modrým atramentom.
Rebetol je dostupný v rôznych veľkostiach balenia s obsahom 84, 112, 140 a 168 kapsúl 200 mg určených na prehltnutie.
Nie všetky veľkosti balenia musia byť uvedené do obehu.
Váš lekár Vám predpíše takú veľkosť balenia, ktorá bude pre Vás najlepšia.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Výrobca:
SP Europe SP Labo N.V.
73, rue de Stalle Industriepark 30
B-1180 Bruxelles B-2220 Heist-op-den-Berg
Belgicko Belgicko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles/Brüssel
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
България
ул. "Проф. Милко Бичев" № 7, ет.3
BG-София 1504
Тел.: +359 2 944 1073
Magyarország
Alkotás u. 53.
H-1123 Budapest
Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika
Na Příkopě 25
CZ-110 00 Praha 1
Tel: +420 221771250
Malta
168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark
Lautrupbjerg 2
DK-2750 Ballerup
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0) 800 778 78 78
Deutschland
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Norge
Pb. 398
N-1326 Lysaker
Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti
Järvevana tee 9
EE-11314 Tallinn
Tel: + 372 654 96 86
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
GR-174 55 Άλιμος
Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska
Al. Jerozolimskie 195a
PL-02-222 Warszawa
Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Rua Agualva dos Açores 16
P-2735-557 Agualva-Cacém
Tel: +351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România
Şos. Bucureşti-Ploieşti, nr. 17-21, Băneasa Center, et. 8, sector 1
RO-013682 Bucureşti
Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija
Dunajska 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: + 386 01 3001070
Ísland
Hörgatún 2
IS-210 Garðabær
Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika
Strakova 5
SK-811 01 Bratislava
Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia
Via fratelli Cervi snc,
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος
Οδός Αγίου Νικολάου, 8
CY-1055 Λευκωσία
Τηλ: +357-22 757188
Sverige
Box 6185
S-102 33 Stockholm
Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija
Bauskas 58a -401
Rīga, LV-1004
Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva
Kęstučio g. 65/40
LT-08124 Vilnius
Tel. + 370 52 101868
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/
PÍSOMNÁ INFORMÁCIA PRE POUŽÍVATEĽOV
Rebetol 40 mg/ml perorálny roztok
ribavirín
Pozorne si prečítajte celú písomnú informáciu skôr, ako začnete užívať Váš liek.
- Túto písomnú informáciu si uschovajte. Možno bude potrebné, aby ste si ju znovu prečítali.
- Ak máte akékoľvek ďalšie otázky, obráťte sa na svojho lekára alebo lekárnika.
- Tento liek bol predpísaný Vám. Nedávajte ho nikomu inému. Môže mu uškodiť, dokonca aj vtedy, ak má rovnaké príznaky ako Vy.
- Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
V tejto písomnej informácií pre používateľov:
1. Čo je Rebetol a na čo sa používa
2. Skôr ako užijete Rebetol
3. Ako užívať Rebetol
4. Možné vedľajšie účinky
5. Ako uchovávať Rebetol
6. Ďalšie informácie
Táto písomná informácia pre používateľov obsahuje informácie určené pre dieťa alebo dospievajúceho vo veku od 3 do 17 rokov alebo pre jeho či jej rodiča alebo opatrovníka.
1. ČO JE REBETOL A NA ČO SA POUŽÍVA
Rebetol (ribavirín) zabraňuje rozmnožovaniu mnohých druhov vírusov. Zistilo sa, že kombinácia Rebetolu s interferónom alfa–2b je v liečbe vírusovej infekcie hepatitídy C (zápalu pečene) účinnejšia, ako liečba interferónom alfa-2b samotným.
U detí vo veku 3 roky a starších, ktoré majú predtým neliečenú chronickú hepatitídu C, sa Rebetol používa v kombinácii s injekčným interferónom alfa-2b. Rebetol sa nesmie používať samotný.
Rebetol 40 mg/ml perorálny roztok je určený na použitie u detí.
2. SKÔR AKO UŽIJETE REBETOL
- Pred zahájením liečby Vám alebo dieťaťu, ktoré opatrujete, bude možno potrebné vyšetriť
obličky, najmä ak máte Vy alebo má dieťa problémy s obličkami.
- Rebetol sa neodporúča používať u pacientov mladších ako 3 roky.
- Ak máte alebo ste mali (alebo dieťa vo Vašej opatere má alebo malo) nejakú závažnú chorobu, oznámte to lekárovi. Liečba Rebetolom možno nebude pre Vás (alebo preň) vhodná.
- Oznámte tiež lekárovi, ak ste niekedy mali (alebo dieťa vo Vašej opatere malo) srdcový infarkt alebo problém so srdcom, závažné ochorenia pečene, iné ako chronickú hepatitídu C; problémy so štítnou žľazou, ak ste sa niekedy liečili (alebo dieťa vo Vašej opatere sa liečilo) na depresiu alebo iné psychiatrické ochorenie, zmätenosť, bezvedomie alebo ak ste mysleli na samovraždu alebo ste sa o samovraždu pokúsili.
Skôr ako začnete s liečbou Rebetolom a interferónom alfa-2b, určite si prečítajte aj písomnú informáciu pre používateľov lieku s interferónom alfa-2b.
Nepoužívajte Rebetol, keď ste Vy alebo dieťa vo Vašej opatere
- alergický (precitlivený) na ribavirín alebo na niektorú z ďalších zložiek Rebetolu.
- tehotná alebo tehotenstvo plánujete. Rebetol môže poškodiť nenarodené dieťa, ak ho užíva tehotná žena počas tehotenstva alebo ak má tehotná žena nechránený pohlavný styk (bez použitia kondómu) s mužom, ktorý užíva Rebetol. Rebetol môže poškodiť spermie a zárodok (nenarodené dieťa). Preto, ak ste dievča alebo žena v plodnom veku, je veľmi dôležité zabrániť otehotneniu počas liečby a v priebehu nasledujúcich 4 mesiacov po liečbe. Ak ste pacient mužského pohlavia, je pre Vašu partnerku veľmi dôležité, aby neotehotnela počas Vašej liečby Rebetolom a počas ďalších 7 mesiacov po liečbe (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Rebetolu“).
- dojčíte.
- mali problém so srdcom v priebehu posledných šiestich mesiacov alebo ste v minulosti mali akékoľvek vážne ochorenie srdca.
- máte závažné ochorenie, ktoré Vás (alebo jeho/ju) veľmi oslabuje, vrátane závažného ochorenia obličiek.
- máte vážny problém s pečeňou, iný ako chronickú hepatitídu C.
- máte ochorenie krvi, vrátane anémie (nízky počet červených krviniek), talasémie (stredomorskej anémie) alebo kosáčikovitej anémie.
- mali vážne nervové alebo duševné problémy, ako sú ťažká depresia alebo myšlienky na samovraždu.
- máte autoimunitnú hepatitídu alebo akýkoľvek iný problém s imunitným systémom; keď
užívate liek, ktorý potláča imunitný systém (Imunitný systém Vás chráni pred infekciou a niektorými ochoreniami).
Rebetol tiež nie je vhodný pre pacientov, ktorí mali alebo majú niektoré ďalšie vážne ochorenia. Povedzte preto Vášmu lekárovi o akejkoľvek vážnej chorobe, ktorú ste prekonali alebo ňou práve trpíte.
Určite si tiež prečítajte časť "Nepoužívajte" v písomnej informácii pre používateľov lieku s interferónom alfa-2b.
Buďte zvlášť opatrný pri užívaní Rebetolu
• keď ste v minulosti mali vážnu nervovú alebo duševnú poruchu. Používanie Rebetolu a interferónu alfa-2b u detí a dospievajúcich, ktorí majú alebo v minulosti mali závažné psychiatrické ochorenie, je kontraindikované (pozri “Nepoužívajte Rebetol”).
• keď ste niekedy mali depresiu alebo ste si všimli príznaky spojené s depresiou (napr. pocity smútku, skľúčenosť atď.) počas liečby Rebetolom (pozri časť 4).
Rebetol môže byť veľmi škodlivý pre nenarodené dieťa, a preto, ak jestvuje akákoľvek možnosť otehotnenia, musia všetci pacienti, ženského aj mužského pohlavia, dodržiavať vo svojej sexuálnej aktivite zvláštne opatrenia:
- keď ste dievča alebo žena v plodnom veku, musíte mať negatívny tehotenský test pred zahájením liečby, každý mesiac v priebehu liečby a počas 4 mesiacov po jej ukončení. Môžete sa o tom poradiť s Vaším lekárom.
- keď ste muž, ktorý užíva Rebetol, nepraktizujte pohlavný styk s tehotným dievčaťom alebo tehotnou ženou bez použitia kondómu. Použitie kondómu zníži možnosť toho, že ribavirín zostane v tele ženy. Ak Vaša partnerka nie je tehotná, ale je v plodnom veku, musí si robiť tehotenský test každý mesiac v priebehu Vašej liečby a počas ďalších 7 mesiacov po jej ukončení. O tomto sa môžete porozprávať s Vaším lekárom. Ak ste pacient mužského pohlavia, musíte Vy i Vaša partnerka počas Vášho užívania Rebetolu a 7 mesiacov po ukončení liečby používať účinné prostriedky na zabránenie počatia (antikoncepčné prostriedky). O tom ako zabrániť otehotneniu sa takisto môžete poradiť s Vaším lekárom (pozri „Nepoužívajte
Rebetol“).
Ak sa u Vás počas užívania tejto liečby vyvinú príznaky ťažkej alergickej reakcie (ako sú ťažkosti s dýchaním, sipot alebo žihľavka), vyhľadajte okamžite lekársku pomoc.
V priebehu liečby Vám budú robiť štandardné vyšetrenia krvi, aby sa skontrolovala Vaša krv a funkcia obličiek a pečene. Ak trpíte ochorením obličiek, Váš lekár by Vás mal sledovať dôkladnejšie pre
možné zníženie počtu červených krviniek.
U pacientov, ktorí dostávali kombinovanú liečbu Rebetolom a interferónom alfa-2b, boli hlásené poruchy zubov a ďasien, ktoré môžu viesť k vypadávaniu zubov. Okrem toho, sucho v ústach môže počas dlhodobej liečby kombináciou Rebetolu a interferónu alfa-2b pôsobiť škodlivo na zuby a ústnu sliznicu. Musíte si dôkladne čistiť zuby 2-krát denne a pravidelne chodiť na zubné prehliadky. Niektorí pacienti navyše môžu vracať. Ak sa takáto reakcia objaví, určite si po vracaní dôkladne vypláchnite ústa.
V priebehu jedného roka liečby mnoho detí nerástlo alebo nepriberalo podľa očakávaní. Tento sklon sa však počas nasledujúcich 6 mesiacov po liečbe zvyčajne zvrátil, aj keď niekoľko detí sa nevrátilo k ich pôvodnej rýchlosti rastu počas prvého roka po ukončení liečby.
Určite si tiež prečítajte časť "Buďte zvlášť opatrný pri používaní" v písomnej informácii pre používateľov lieku s interferónom alfa-2b.
Užívanie iných liekov
Ak užívate alebo ste v poslednom čase užívali ešte iné lieky, vrátane liekov, ktorých výdaj nie je viazaný na lekársky predpis, prosím, oznámte to svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Ak sa liečite aj na infekciu vírusom ľudskej imunodeficiencie (HIV) – AIDS – zidovudínom alebo stavudínom, nie je isté, či Rebetol neovplyvní spôsob, akým tieto lieky účinkujú. Preto Vám budú pravidelne kontrolovať krv, aby bolo isté, že infekcia HIV sa nezhoršuje. Ak sa infekcia zhorší, Váš lekár rozhodne, či je potrebné zmeniť Vašu liečbu Rebetolom, alebo nie.
Okrem toho, pacienti, ktorí sa liečia ribavirínom a zidovudínom môžu byť viacej ohrození rozvojom anémie (nízky počet červených krviniek).
Súbežné podávanie Rebetolu a didanozínu a/alebo stavudínu sa neodporúča kvôli riziku laktátovej
acidózy (zvýšená hladina kyseliny mliečnej v tele) a pankreatitídy.
Určite si tiež prečítajte časť "Užívanie iných liekov" v písomnej informácii pre používateľov lieku s interferónom alfa-2b.
Užívanie Rebetolu s jedlom a nápojmi
Rebetol sa musí užívať s jedlom.
Tehotenstvo a dojčenie
Dievča alebo žena, ktorá je tehotná, nesmie užívať Rebetol (pozri „Buďte zvlášť opatrný pri užívaní
Rebetolu“).
Rebetol nesmú užívať ženy, ktoré dojčia svoje dieťa. Predtým než začnete užívať Rebetol, ukončite dojčenie.
Vedenie vozidla a obsluha strojov
Rebetol neovplyvňuje Vašu schopnosť viesť vozidlo alebo obsluhovať stroje; interferón alfa-2b však tieto schopnosti ovplyvniť môže. Ak sa z tejto liečby cítite unavený, neveďte vozidlo ani neobsluhujte žiadne stroje.
Dôležité informácie o niektorých zložkách Rebetolu 40 mg/ml perorálneho roztoku
Tento liek obsahuje sacharózu a sorbitol. Ak Vám lekár povedal, že neznášate niektoré cukry, pred tým ako začnete tento liek užívať, porozprávajte sa o tom s Vaším lekárom.
3. AKO UŽÍVAŤ REBETOL
Váš lekár určil správnu dávku Rebetolu pre Vás alebo pre dieťa vo Vašej opatere na základe telesnej hmotnosti. Podľa odpovede na liečbu môže lekár upraviť dávku a dobu užívania lieku. Pravidelne sa budú robiť vyšetrenia krvi, aby ich výsledky pomohli lekárovi posúdiť, či liečba účinkuje. V závislosti od výsledkov týchto testov môže lekár zmeniť dávku, ktorá sa má užívať.
Ak sa vyvinú vážne problémy s obličkami alebo s pečeňou, táto liečba sa zastaví. Rebetol perorálny roztok:
Ak podávate tento liek dieťaťu, lekár Vám povie, koľko lieku sa má v každej dávke podať.
Zvyčajná dávka, podľa toho koľko pacient váži, sa uvádza v tabuľke nižšie.
Pri použití tejto tabuľky vyhľadajte riadok, v ktorom je uvedené, koľko pacient váži. Potom čítajte ďalej v rovnakom riadku, aby ste vedeli, koľko lieku máte odmerať na zvyčajnú rannú a večernú dávku. Ak sú pokyny lekára odlišné od množstiev v tabuľke, riaďte sa lekárovými pokynmi. Ak máte akékoľvek otázky týkajúce sa dávky, spýtajte sa Vášho lekára.
Rebetol perorálny roztok
Zvyčajné dávkovanie u detí
Ak pacient váži
Odmerajte a podajte túto dávku
toľkoto kg Ranná dávka Večerná dávka
10 - 12 2 ml 2 ml
13 - 14 3 ml 2 ml
15 - 17 3 ml 3 ml
18 - 20 4 ml 3 ml
21 - 22 4 ml 4 ml
23 - 25 5 ml 4 ml
26 - 28 5 ml 5 ml
29 - 31 6 ml 5 ml
32 - 33 6 ml 6 ml
34 - 36 7 ml 6 ml
37 - 39 7 ml 7 ml
40 - 41 8 ml 7 ml
42 - 44 8 ml 8 ml
45 - 47 9 ml 8 ml
Plastová ústna dávkovacia striekačka pozostáva z dvoch častí: nepriehľadného valca a bielej tyčky,
slúžiacej ako piest, ktorá zapadá do valca. Meracia tyčka je označená značkami po 0,5 ml, začína značkou 1,5 ml (na samom vrchu tyčky) a končí značkou 10 ml.
Dávku môžete odmerať priloženou ústnou dávkovacou striekačkou podľa nasledujúceho návodu.
Vsuňte poskladanú dávkovaciu striekačku do fľašky perorálneho roztoku Rebetolu.
Špičku striekačky ponorte do roztoku a vyťahujte meraciu tyčku. Ako sa bude roztok do
striekačky plniť, uvidíte stúpať čísla, ako 1,5 ml; 2,0 ml; 2,5 ml atď. Vyťahujte tyčku z fľašky, kým neuvidíte správny počet ml, zodpovedajúci dávke, ktorú meriate. Vyberte ústnu striekačku z fľašky
a skontrolujte, či na spodnom konci striekačky vidíte správne množstvo. Ak ste nabrali priveľa alebo
primálo, skúste to znova, kým nenaberiete správne množstvo.
Podržte striekačku pri ústach a stlačením tyčky vypustite dávku do Vašich
úst (alebo do úst pacienta, o ktorého sa staráte). Dávku prehltnite. Snažte sa, aby sa ústna striekačka nedotkla vnútra úst.
Ak sa dotkla, pred tým, ako striekačku opäť vsuniete do fľašky opláchnite ju vodou.
Striekačka sa má opláchnuť po každom použití, aby nebola lepkavá.
Užívajte alebo podávajte predpísanú dávku ústami ráno a večer, spolu s jedlom.
Rebetol perorálny roztok sa používa v kombinácii s injekčným interferónom alfa-2b. Pre úplnú informáciu si určite prečítajte časť „Ako používať“ v písomnej informácii pre používateľov lieku s interferónom alfa-2b.
Interferón alfa-2b na podkožné podanie:
U detí a dospievajúcich je zvyčajná dávka 3 milióny IU/m2 trikrát týždenne, každý druhý deň, injikovaných subkutánne (injekčne pod kožu).
V každý určený deň sa podáva jedna dávka interferónu alfa-2b. Táto sa podáva trikrát týždenne, každý druhý deň; napr. v pondelok, stredu a piatok.
Interferóny môžu zapríčiniť nezvyčajnú únavu; ak si podávate injekcie tohto lieku sami alebo ich podávate dieťaťu, podávajte si ich pred spaním.
Väčšina pacientov je liečená kombináciou Rebetolu a interferónu alfa-2b po dobu 6 – 12 mesiacov. Po skončení prvých 6 mesiacov liečby však Váš lekár rozhodne o tom, či bude liečba pokračovať plných
12 mesiacov.
Vždy užívajte Rebetol presne tak, ako Vám povedal Váš lekár. Ak si nie ste niečím istý, overte si to u svojho lekára alebo lekárnika. Neužívajte väčšie, ako odporúčané dávkovanie a užívajte liek tak dlho, ako Vám to predpísali.
Ak použijete viac Rebetolu ako máte
Čo najskôr o tom povedzte Vášmu lekárovi alebo lekárnikovi.
Ak zabudnete užiť Rebetol
Užite vynechanú dávku čo najskôr, ako je to možné ešte v ten istý deň. Ak ste vynechali celý deň, poraďte sa s Vaším lekárom. Neužívajte dvojnásobnú dávku, aby ste nahradili vynechanú dávku.
4. MOŽNÉ VEDĽAJŠIE ÚČINKY
Určite si tiež prečítajte časť "Možné vedľajšie účinky" v písomnej informácii pre používateľov lieku s interferónom alfa-2b.
Tak ako všetky lieky, Rebetol použitý v kombinácii s interferónom alfa-2b môže spôsobovať vedľajšie účinky, hoci sa neprejavia u každého. Aj keď sa všetky tieto nechcené účinky nemusia vyskytnúť, ak
sa objavia, môžu si vyžadovať lekársku starostlivosť.
Pri užívaní Rebetolu v kombinovanej liečbe s interferónom sa u niektorých ľudí vyvinula depresia a v niektorých prípadoch mali ľudia samovražedné úmysly alebo sa agresívne správali (niekedy namierené proti druhým). Niektorí pacienti naozaj spáchali samovraždu. Ak si všimnete, že sa začínate cítiť depresívne alebo myslíte na samovraždu alebo zbadáte zmeny vo svojom správaní, určite choďte na pohotovosť. Možno by ste mali požiadať príbuzných alebo blízkych priateľov, aby Vám pomohli dávať pozor na známky depresie alebo zmeny vo Vašom správaní.
Použitie u detí: Deti sú počas liečby Rebetolom a interferónom alfa obzvlášť náchylné k rozvoju depresie. Ak majú deti neobvyklé prejavy správania, sú depresívne alebo chcú ublížiť sebe alebo iným, okamžite sa spojte s lekárom alebo vyhľadajte pohotovosť.
Svojho lekára vyhľadajte okamžite, keď sa počas liečby Rebetolom v kombinácii s interferónom
alfa-2b objaví hociktorý z nasledujúcich vedľajších účinkov: bolesť na hrudníku alebo pretrvávajúci kašeľ; zmeny v spôsobe, akým Vám bije srdce; zmätenosť, pocit depresie; pomýšľanie na samovraždu alebo agresívne správanie; pokus o samovraždu, pocity zníženej citlivosti alebo pálenia/pichania; porucha spánku; myslenia alebo sústredenia sa; závažná bolesť žalúdka; čierne alebo dechtovité stolice; krv v stolici alebo v moči; závažné krvácanie z nosa; horúčka alebo zimnica, ktoré začnú niekoľko týždňov po začiatku liečby; bolesť v dolnej časti chrbta alebo v boku; bolestivé alebo
sťažené močenie; problémy so zrakom alebo sluchom; závažná kožná vyrážka alebo sčervenanie.
Nasledujúce vedľajšie účinky sa vyskytli pri kombinovanej liečbe Rebetolom a interferónom alfa-2b u detí a dospievajúcich:
Veľmi často hlásené vedľajšie účinky (najmenej u 1 z každých 10 pacientov):
podráždenie alebo sčervenanie v mieste vpichu injekcie, bolesť hlavy, pocit únavy, zimnica s triaškou, horúčka, príznaky podobné chrípke, závrat, nevoľnosť, strata chuti do jedla, hnačka, bolesť žalúdka, vracanie, bolesti svalov, bolesť kĺbov a svalov, pocit depresie alebo podráždenosti, sťažené zaspávanie alebo prerušovaný spánok, výkyvy nálady, vírusová infekcia, vypadávanie vlasov, kožná vyrážka, faryngitída (bolesť hrdla), zníženie počtu červených krviniek alebo jedného druhu bielych krviniek, ktoré bojujú s infekciou, nazývaných neutrofily, zmena činnosti štítnej žľazy (ktorá Vám môže spôsobiť pocit únavy alebo zriedkavejšie pocit čulosti), pocit akoby ste boli chorý a zníženie rýchlosti rastu (výšky a hmotnosti).
Často hlásené vedľajšie účinky (najmenej u 1 z každých 100 pacientov, ale menej ako u 1 z každých
10 pacientov):
bolesť v mieste vpichu, zvýšené potenie, návaly horúčavy, bolesť na hrudníku, zvýšená citlivosť prstov na rukách a nohách na chlad, modrina, znížená citlivosť alebo pocit pálenia alebo pichania, trasenie rúk, zvýšená alebo znížená citlivosť na dotyk, opuch spôsobený nadbytkom vody v tele, zvýšená svalová pohyblivosť, zmeny hlasu, infekcia ucha, nezvyčajné videnie, bolesť alebo infekcia
oka, suché oči alebo slzenie, nervozita, agresívne správanie, chuť ublížiť si, strata záujmu, pocit zmätenosti, pocit úzkosti alebo nervozity, problém sústrediť sa, porucha správania, slabosť, pocit ospalosti, nezvyčajné sny, námesačnosť, problém so spaním, zmena činnosti štítnej žľazy (ktorá Vám môže spôsobiť pocit únavy alebo zriedkavejšie pocit čulosti), bolesť v pravom boku okolo rebier, abnormálna funkcia pečene, vriedky v ústach, bolesť jazyka, bolesť zubov, porucha zuba, zubný absces, zvýšená chuť do jedla, žalúdočná nevoľnosť, zápcha, riedke stolice, reflux žalúdočnej kyseliny, porucha žalúdka a pažeráka alebo konečníka, infekcia močového systému, pomočovanie sa, neschopnosť zadržať moč, poruchy močenia, problém s menštruačným cyklom, nepravidelný menštruačný cyklus alebo jeho vynechanie, nezvyčajne silné alebo predĺžené menštruačné cykly, porucha pošvy, bolesť semenníka, pľuzgiere sprevádzané horúčkou, hubové infekcie, bakteriálne infekcie, opuchnuté uzliny, infekcie dýchacích orgánov, kýchanie, zrýchlené dýchanie, krvácanie
z nosa, kašeľ, upchatý nos alebo výtok z nosa, namáhavé dýchanie, podráždenie nosa, citlivosť kože na slnečné svetlo, bledá koža, sčervenanie kože alebo iná kožná porucha, ekzém (zapálená, červená, svrbiaca a suchá koža, môže byť sprevádzaná mokvajúcimi ložiskami), kožná vyrážka s vystupujúcimi bodkovanými ložiskami, akné, svrbenie, suchá koža, zmena farby kože, kožná rana, porucha nechtov, tumor (nešpecifikovaný), zníženie počtu krvných buniek zodpovedných za zrážanie krvi, nadbytok kyseliny močovej (ako pri dne) v krvi, zápal blany pokrývajúcej žalúdok a črevo, zápal pošvy, vývoj organizmu smerom k mužského typu a nadbytok triglyceridov v krvi.
Okrem toho, nasledujúce vedľajšie účinky sa objavovali často (najmenej u 1 z každých 100 pacientov, ale menej ako u 1 z každých 10 pacientov) pri použití kombinácie Rebetol a peginterferón alfa-2b alebo interferón alfa-2b u dospelých ale nie u detí :
rýchly tlkot srdca, nízky alebo vysoký krvný tlak, palpitácie (búšenie srdca), opuchnuté alebo zdurené ruky alebo členky, mdloba, migréna, napäté svaly, zápal kĺbu, nestabilná chôdza, závrat (pocit točenia hlavy), zmena sluchu, zvonenie v ušiach, bolesť ucha, neostré videnie, duševná porucha, nezvyčajný plač, zväčšená pečeň, žltačka (žltá koža), zmena chuti, strata chuti, sucho v ústach, krvácanie z ďasien, zapálené ďasná, smäd, vetry (nafukovanie), podráždené črevo, močenie väčšieho množstva, ako je zvyčajné, nezvyčajný moč, bolestivá menštruácia, porucha vaječníkov, bolesť prsníka, strata záujmu
o sex alebo impotencia, podráždenie predstojnej žľazy (prostaty), zápal prínosných dutín, neproduktívny kašeľ, ťažkosti s dýchaním, nezvyčajná štruktúra vlasov, psoriáza, srdcový šelest (abnormálne zvuky pri tlkote srdca), nadbytok cukru v krvi, nízka koncentrácia vápnika v krvi
a poškodenia spôsobené nahromadením vody v tele.
U dospelých, detí a dospievajúcich bol hlásený aj pokus ublížiť si.
Rebetol v kombinácii s interferónom alfa-2b môže spôsobiť tiež aplastickú anémiu, čistú apláziu červených krviniek (ochorenie, pri ktorom telo buď prestane tvoriť červené krvinky, alebo ich produkuje menej); toto spôsobuje ťažkú anémiu, ktorej príznaky môžu zahŕňať nezvyčajnú únavu
a pocit nedostatku energie, záchvaty (kŕče), zápal podžalúdkovej žľazy, ťažké kožné vyrážky, ktoré môžu byť spojené s pľuzgiermi v ústach, nose, očiach a iných slizničných blanách (erythema multiforme, Stevens-Jonsonov syndróm) a toxická epidermálna nekrolýza (pľuzgiere a olupovanie vrchnej vrstvy kože).
Ak sa liečite nukleozidovým inhibítorom reverznej transkriptázy (NRTI), pridanie Rebetolu
a interferónu alfa-2b môže spôsobiť zvýšenie rizika acidózy z nahromadenia kyseliny mliečnej v tele a zlyhania pečene.
Ak začnete pociťovať akýkoľvek vedľajší účinok ako závažný alebo ak spozorujete vedľajšie účinky, ktoré nie sú uvedené v tejto písomnej informácii pre používateľov, povedzte to, prosím, svojmu lekárovi alebo lekárnikovi.
5. AKO UCHOVÁVAŤ REBETOL
Uchovávajte mimo dosahu a dohľadu detí.
Uchovávajte pri teplote do 30 °C.
Nepoužívajte Rebetol po dátume exspirácie, ktorý je uvedený na štítku. Po otvorení fľaše sa perorálny roztok môže používať počas 1 mesiaca.
Nepoužívajte Rebetol bez porady s Vaším lekárom alebo lekárnikom, ak spozorujete akúkoľvek zmenu vzhľadu roztoku.
6. ĎALŠIE INFORMÁCIE
Čo Rebetol obsahuje
- Liečivo je ribavirín 40 mg/ml.
- Ďalšie zložky sú citrónan sodný, bezvodá kyselina citrónová, benzoan sodný, glycerol, sacharóza, tekutý sorbitol (kryštalizujúci), propylénglykol, čistená voda, prírodná a umelá ovocná aróma
Ako vyzerá Rebetol a obsah balenia
Rebetol 40 mg/ml perorálny roztok je balený vo fľaškách z jantárového skla s objemom 118 ml, ktoré obsahujú 100 ml perorálneho roztoku.
Na odmeranie dávky je priložená 10 ml ústna dávkovacia striekačka.
Držiteľ rozhodnutia o registrácii a výrobca
Držiteľ rozhodnutia o registrácii: Výrobca:
SP Europe SP S.A.
73, rue de Stalle 2, rue Louis Pasteur
B-1180 Bruxelles F-14200 Hérouville St Clair
Belgicko Francúzsko
Ak potrebujete akúkoľvek informáciu o tomto lieku, kontaktujte, prosím, miestneho zástupcu držiteľa rozhodnutia o registrácii:
België/Belgique/Belgien
Rue de Stalle/Stallestraat 73
B-1180 Bruxelles/Brussel/Brüssel
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
Luxembourg/Luxemburg
Rue de Stalle 73
B-1180 Bruxelles/Brüssel
Belgique/Belgien
Tél/Tel: + 32-(0)2 370 92 11
България
ул. "Проф. Милко Бичев" № 7, ет.3
BG-София 1504
Тел.: +359 2 944 1073
Magyarország
Alkotás u. 53.
H-1123 Budapest
Tel.: +36 1 457-8500
Česká republika
Na Příkopě 25
CZ-110 00 Praha 1
Tel: +420 221771250
Malta
168 Christopher Street MT-VLT02 Valletta Tel: + 356-21 23 21 75
Danmark
Lautrupbjerg 2
DK-2750 Ballerup
Tlf: + 45-44 39 50 00
Nederland
Maarssenbroeksedijk 4
NL-3542 DN Utrecht
Tel: + 31-(0) 800 778 78 78
Deutschland Norge
Thomas-Dehler-Straße 27
D-81737 München
Tel: + 49-(0)89 627 31-0
Pb. 398
N-1326 Lysaker
Tlf: + 47 67 16 64 50
Eesti
Järvevana tee 9
EE-11314 Tallinn
Tel: + 372 654 96 86
Österreich
Badener Strasse 23
A-2514 Traiskirchen
Tel: + 43-(0)2252 502-0
Ελλάδα
Αγίου Δημητρίου 63
GR-174 55 Άλιμος
Tηλ.: + 30-210 98 97 300
Polska
Al. Jerozolimskie 195a
PL-02-222 Warszawa
Tel.: + 48-(0)22 478 41 50
España
Km. 36, Ctra. Nacional I
E-28750 San Agustín de Guadalix – Madrid
Tel: + 34-91 848 85 00
Portugal
Rua Agualva dos Açores 16
P-2735-557 Agualva-Cacém
Tel: +351-21 433 93 00
France
92 rue Baudin
F-92300 Levallois-Perret
Tél: + 33-(0)1 41 06 35 00
România
Şos. Bucureşti-Ploieşti, nr. 17-21, Băneasa Center, et. 8, sector 1
RO-013682 Bucureşti
Tel. + 40 21 233 35 30
Ireland
Shire Park
Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW Tel: +44-(0)1 707 363 636
Slovenija
Dunajska 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: + 386 01 3001070
Ísland
Hörgatún 2
IS-210 Garðabær
Sími: + 354 535 70 00
Slovenská republika
Strakova 5
SK-811 01 Bratislava
Tel: + 421 (2) 5920 2712
Italia
Via fratelli Cervi snc,
Centro Direzionale Milano Due
Palazzo Borromini
I-20090 Segrate (Milano) Tel: + 39-02 21018.1
Suomi/Finland
PL 3/PB 3
FIN-02201 Espoo/Esbo
Puh/Tel: + 358-(0)20-7570 300
Κύπρος
Οδός Αγίου Νικολάου, 8
CY-1055 Λευκωσία
Τηλ: +357-22 757188
Sverige
Box 6185
S-102 33 Stockholm
Tel: + 46-(0)8 522 21 500
Latvija
Bauskas 58a -401
Rīga, LV-1004
Tel: + 371-7 21 38 25
United Kingdom
Shire Park
Welwyn Garden City Hertfordshire AL7 1TW - UK Tel: + 44-(0)1 707 363 636
Lietuva
Kęstučio g. 65/40
LT-08124 Vilnius
Tel. + 370 52 101868
Táto písomná informácia pre používateľov bola naposledy schválená v
Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry
(EMEA) http://www.emea.europa.eu/