RAPISCAN 400 MIKROGRAMOV INJEKČNÝ ROZTOK sol inj 1x5 ml/400 µg (liek.inj.skl.)

H y potenzia
Agonisty adenozínových receptorov vrátane regadenozonu vyvolávajú arteriálnu vazodilatáciu
a hypotenziu. Riziko závažnej hypotenzie môže byť vyššie u pacientov s autonómnou dysfunkciou, hypovolémiou,  stenózou  hlavného  kmeňa  ľavej  koronárnej  artérie,  valvulárnou  stenózou  srdca,
perikarditídou alebo perikardiálnymi efúziami alebo stenózou karotickej artérie s cerebrovaskulárnou
insuficienciou.

Zvýšený krvný tlak
Rapiscan  môže  spôsobiť  klinicky  významné  zvýšenia  krvného  tlaku,  ktoré  môžu  u  niektorých pacientov viesť k hypertenznej kríze (pozri časť 4.8). Riziko významných zvýšení krvného tlaku môže byť vyššie u pacientov s nekontrolovanou hypertenziou. Treba zvážiť oddialenie podávania Rapiscanu, až kým krvný tlak nie je spoľahlivo kontrolovaný.

Kombinácia s fyzickou aktivitou
Použitie Rapiscanu zahŕňajúce fyzickú aktivitu súvisí so závažnými nežiaducimi reakciami vrátane hypotenzie, hypertenzie, synkopy a zástavy srdca. U pacientov, u ktorých sa vyskytli príznaky alebo
prejavy naznačujúce akútnu srdcovú ischémiu počas fyzickej aktivity alebo oddychu, bude riziko
výskytu závažných nežiaducich reakcií pravdepodobne veľmi vysoké.

Prechodné ischemické záchvaty a cievna mozgová príhoda
Rapiscan môže spôsobiť prechodný ischemický záchvat (pozri časť 4.8). V období po uvedení na trh boli hlásené cievne mozgové príhody (cerebrovascular accident, CVA).

Riziko záchvatu
Pri podávaní Rapiscanu pacientom s anamnézou záchvatov alebo iných rizikových faktorov záchvatov vrátane  súbežného  podávania  liekov  znižujúcich  prah  pre  vznik  záchvatu  (napr.  antipsychotiká, antidepresíva, teofylíny, tramadol, systémové steroidy a chinolóny) je potrebná opatrnosť.

Aminofylín môže predĺžiť záchvat alebo spôsobiť viacnásobné záchvaty kvôli svojmu konvulzívnemu účinku. Preto sa neodporúča podávať aminofylín výlučne na účel ukončenia záchvatu vyvolaného Rapiscanom.

Atriálna fibrilácia alebo chvenie
Rapiscan je  potrebné  používať s  opatrnosťou  u pacientov s  anamnézou  atriálnej  fibrilácie alebo chvenia. V  období  po uvedení  na trh sa  vyskytli  prípady zhoršenia  atriálnej  fibrilácie alebo jej
opakovaného výskytu po podaní Rapiscanu.

Bronchokonstrikcia
Agonisty adenozínových receptorov môžu spôsobovať bronchokonstrikciu a problémy s dýchaním. Pre pacientov so známou bronchokonstrikciou alebo s podozrením na bronchokonstrikciu, chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP) alebo astmou musia byť pred podaním Rapiscanu k dispozícii príslušné opatrenia pre liečbu bronchodilatátormi a vybavenie na resuscitáciu.

Syndróm dlhého intervalu QT
Regadenozon stimuluje sympatický výstup a môže zvyšovať riziko ventrikulárnych tachyarytmií  u pacientov so syndrómom dlhého intervalu QT.


Upozornenia súvisiace s pomocnými látkami
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v dávke, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka. Avšak injekcia roztoku chloridu sodného s koncentráciou 9 mg/ml (0,9 %) podávaná po
Rapiscane obsahuje 45 mg sodíka. Má sa vziať do úvahy u pacientov na diéte s kontrolovaným
obsahom sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Neuskutočnili sa žiadne interakčné štúdie s inými liekmi.

Me t y l xantíny
Metylxantíny (napríklad kofeín a teofylín) sú nešpecifické antagonisty adenozínových receptorov
a môžu ovplyvňovať vazodilatačnú aktivitu regadenozonu (pozri časť 5.1). Pacienti sa majú vyhnúť
požívaniu produktov obsahujúcich metylxantíny a liekov obsahujúcich teofylín po dobu najmenej  12
hodín pred podaním Rapiscanu (pozri časť 4.2).

Aminofylín  (100  mg,  podávaný  pomalou  intravenóznou  injekciou  po  dobu  60  sekúnd)  podaný injekčne 1 minútu po podaní 400 mikrogramov regadenozonu u pacientov podstupujúcich katetrizáciu srdca  skracoval  trvanie  odozvy  koronárneho  prietoku  krvi  na  regadenozon,  čo  bolo  preukázané meraním  dopplerovskou  ultrasonografiou  s  impulzne  modulovanou  nosnou  vlnou  (pulsed-wave). Aminofylín sa používal na zmiernenie závažných nežiaducich účinkov Rapiscanu (pozri časť 4.4).

Dipyridamol
Dipyridamol zvyšuje hladiny adenozínu v krvi a pri zvýšení hladín adenozínu v krvi sa môže zmeniť
odozva na regadenozon. Ak je to možné, dipyridamol sa má vysadiť najmenej dva dni pred podaním
Rapiscanu (pozri časť 4.2).

Kardioaktívne lieky
V klinických štúdiách sa Rapiscan podával pacientom užívajúcim iné kardioaktívne lieky (t. j.
β-blokátory, blokátory vápnikových kanálov, inhibítory ACE, nitráty, srdcové glykozidy a blokátory angiotenzínových  receptorov)  bez  viditeľných  účinkov  na  profil  bezpečnosti  alebo  účinnosti
Rapiscanu.

Ďalšieinterakcie
Regadenozon  neinhibuje  metabolizmus  substrátov  pre  enzýmy  CYP1A2,  CYP2C8,  CYP2C9, CYP2C19,  CYP2D6  alebo CYP3A4  v  mikrozómoch  ľudskej  pečene, čo  naznačuje,  že  je
nepravdepodobné, aby mal vplyv na  farmakokinetické vlastnosti liekov metabolizovaných týmito
enzýmami cytochrómu P450.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita
Nie sú k dispozícii príslušné údaje o použití Rapiscanu u gravidných žien. Nevykonali sa žiadne štúdie na zvieratách zamerané na pre a postnatálny vývoj. V štúdiách embryofetálneho vývoja sa pozorovala fetotoxicita, avšak nepozorovala sa žiadna teratogenita (pozri časť 5.3). Potenciálne riziko pre ľudí nie je známe. Rapiscan sa nemá používať počas gravidity, pokiaľ to nie je nevyhnutné.

Laktácia
Nie je známe, či sa regadenozon vylučuje do ľudského mlieka. Vylučovanie regadenozonu do mlieka sa na zvieratách neskúmalo. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo ukončiť podávanie Rapiscanu, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu. Ak sa podáva Rapiscan, žena  by nemala  dojčiť  po  dobu  najmenej  10  hodín (t. j.  po  dobu  najmenej  5-násobku  polčasu plazmatickej eliminácie) po podaní Rapiscanu.

Fertilita
Neuskutočnili a žiadne štúdie fertility s Rapiscanom (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Neuskutočnili sa žiadne štúdie o účinkoch Rapiscanu na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje. Krátko po podaní Rapiscanu sa môžu vyskytnúť nežiaduce účinky, ako napríklad závrat, bolesť hlavy a dyspnoe (pozri časť 4.8). Avšak väčšina nežiaducich účinkov je mierna a prechodná, pričom ustúpi do 30 minút po podaní Rapiscanu. Preto sa u Rapiscanu dá očakávať, že po dokončení liečby a ustúpení týchto účinkov nebude mať žiadny alebo len zanedbateľný vplyv na schopnosť viesť  vozidlá alebo obsluhovať stroje. Lekárovi sa odporúča individuálne poučiť každého pacienta.

4.8 Nežiaduce účinky

Súhrn bezpečnostného profilu
Nežiaduce účinky boli u väčšiny pacientov dostávajúcich Rapiscan v klinických štúdiách mierne, prechodné (zvyčajne ustúpili do 30 minút po podaní Rapiscanu) a nevyžadovali žiadny lekársky
zákrok. Nežiaduce účinky sa vyskytli u približne 80% pacientov. Najčastejšie hlásenými nežiaducimi
účinkami počas klinických štúdií boli u spolu 1 651 pacientov/dobrovoľníkov nasledujúce: dyspnoe
(29%), bolesť hlavy (27%), návaly tepla  (23%), bolesť v hrudi  (19%),  zmeny segmentu  ST na elektrokardiograme (18%), gastrointestinálna nevoľnosť (15%) a závrat (11%).

Rapiscan môže spôsobovať ischémiu myokardu (potenciálne spojenú s fatálnou zástavou srdca, život ohrozujúcimi ventrikulárnymi arytmiami a infarktom myokardu), hypotenziu vedúcu k synkope a prechodným  ischemickým  záchvatom,  zvýšený  krvný  tlak  vedúci  k  hypertenzii  a  hypertenzným krízam a blokádu SA/AV uzla vedúcu k AV blokáde prvého, druhého  alebo tretieho stupňa alebo sínusovej bradykardii vyžadujúcej lekársky zákrok (pozri časť 4.4). Nástup príznakov precitlivenosti (vyrážka, žihľavka, angioedém, anafylaxia a/alebo nepriedušnosť hrdla)  môže byť okamžitý alebo oneskorený. Na zmiernenie závažných alebo pretrvávajúcich nežiaducich  účinkov Rapiscanu sa môže použiť  aminofylín,  ale  netreba  ho  používať  výlučne  na  účel  ukončenia  záchvatu  vyvolaného Rapiscanom (pozri časť 4.4).

Tabuľkový súhrn nežiaducich účinkov
Vyhodnotenie nežiaducich účinkov regadenozonu je založené na údajoch o bezpečnosti z klinických štúdií a postmarketingových skúseností. Všetky nežiaduce účinky sú uvedené v tabuľke nižšie podľa tried orgánových systémov a frekvencie. Frekvencie sú definované ako veľmi časté (≥ 1/10), časté (≥
1/100 až < 1/10), menej časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a zriedkavé (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V rámci jednotlivých skupín frekvencií sú nežiaduce účinky usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Poruchy imunitného systému:
Menej časté	Reakcie precitlivenosti zahrňujúce: vyrážky, žihľavku, angioedém, anafylaxiu a/alebo nepriedušnosť hrdla
Psychické poruchy:
Menej časté	Úzkosť, nespavosť
Poruchy nervového systému:
Veľmi časté	Bolesť hlavy, závrat
Časté	Parestézia, hypestézia, dysgeúzia
Menej časté	Konvulzie, synkopa, prechodný ischemický záchvat, nereagovanie na stimuly, znížená úroveň vedomia, trasenie, ospalosť
Zriedkavé	Cievna mozgová príhoda
Poruchy oka:
Menej časté	Rozmazané videnie, bolesť očí
Poruchy ucha a labyrintu:
Menej časté	Tinitus
Poruchy srdca a srdcovej činnosti:
Veľmi časté	Zmeny segmentu ST na elektrokardiograme
Časté	Angína pectoris, atrioventrikulárna blokáda, tachykardia, palpitácie, iné anomálie EKG vrátane predĺženého upraveného intervalu QT na elektrokardiograme
Menej časté	Zástava srdca, infarkt myokardu, úplná AV blokáda, bradykardia, atriálne chvenie, nový nástup, zhoršenie alebo opakovaný výskyt atriálnej fibrilácie
Poruchy ciev:
Veľmi časté	Návaly tepla
Časté	Hypotenzia
Menej časté	Hypertenzia, bledosť, studené končatiny
Poruchy dýchacej sústavy, hrudníka a mediastína:
Veľmi časté	Dyspnoe
Časté	Zvieranie v hrdle, podráždenie hrdla, kašeľ

Menej časté	Tachypnoe
Poruchy gastrointestinálneho traktu:
Veľmi časté	Gastrointestinálna nevoľnosť
Časté	Vracanie, nevoľnosť, nepríjemný pocit v ústach
Menej časté	Distenzia brucha, hnačka, inkontinencia stolice
Poruchy kože a podkožného tkaniva:
Časté	Hyperhidróza
Menej časté	Erytém
Poruchy kostrovej a svalovej sústavy a spojivového tkaniva:
Časté	Bolesť chrbta, krku alebo čeľuste, bolesť končatín, nepríjemný pocit v svaloch  a kostiach
Menej časté	Artralgia
C e l kové poruchy a reakcie v mieste podania:
Veľmi časté	Bolesť v hrudi
Časté	Celkový nepríjemný pocit, asténia
Menej časté	Bolesť v mieste vpichu injekcie, celková bolesť tela

O p i s vybraných nežiaducich účinkov
Ischémia vyvolaná farmakologickými záťažovými látkami môže mať za následok fatálnu zástavu srdca, život ohrozujúce ventrikulárne arytmie a infarkt myokardu. Pred podaním Rapiscanu musí byť
k dispozícii vybavenie na resuscitáciu srdca a vyškolený personál (pozri časť 4.4).

Agonisty adenozínových receptorov vrátane Rapiscanu môžu oslabiť SA a AV uzly a môžu spôsobiť AV blokádu prvého, druhého alebo tretieho stupňa alebo sínusovú bradykardiu vyžadujúcu lekársky zákrok. V klinických štúdiách sa do 2 hodín od podania Rapiscanu vyvinula u 3% pacientov AV blokáda prvého stupňa (predĺženie PR > 220 ms); u jedného pacienta dostávajúceho Rapiscan sa pozorovala  prechodná  AV  blokáda  druhého  stupňa  s  jedným  vynechaným srdcovým sťahom.  Z postmarketingových skúseností  bola hlásená srdcová blokáda tretieho stupňa a asystola, ktoré sa vyskytli do niekoľkých minút od podania Rapiscanu.

Agonisty  adenozínových receptorov  vrátane  Rapiscanu  vyvolávajú  arteriálnu  vazodilatáciu  a hypotenziu. V klinických štúdiách sa pozoroval znížený systolický krvný tlak (> 35 mm Hg) u 7% pacientov a znížený diastolický krvný tlak (> 25 mm Hg) u 4% pacientov vyskytujúci sa do 45 minút od  podania  Rapiscanu.  Riziko  závažnej  hypotenzie  môže  byť  vyššie  u  pacientov s  autonómnou dysfunkciou,  hypovolémiou,  stenózou  hlavného  kmeňa  hlavnej  koronárnej  artérie,  valvulárnou stenózou srdca, perikarditídou alebo perikardiálnymi  efúziami  alebo stenózou karotickej artérie s cerebrovaskulárnou  insuficienciou.  Z  postmarketingových  skúseností  bola  hlásená  synkopa a prechodné ischemické záchvaty.

V klinických skúšaniach sa pozorovalo zvýšenie systolického krvného tlaku (≥ 50 mm Hg) u 0,7 % pacientov a zvýšenie diastolického krvného tlaku (≥ 30 mm Hg) u 0,5 % pacientov. Väčšina zvýšení odoznela do 10 až 15 minút, ale v niektorých prípadoch sa zvýšenia pozorovali 45 minút po podaní.

Regadenozon zvyšuje sympatický tonus, čo spôsobuje zvýšenie srdcového rytmu a skrátenie  intervalu QT. U pacientov so syndrómom dlhého intervalu QT môže sympatická stimulácia spôsobiť  menšie skrátenie intervalu QT než je obvyklé a môže dokonca spôsobiť paradoxné predĺženie  intervalu QT. U  týchto  pacientov  sa  môže  vyskytnúť  fenomén  R  na  T,  kedy  predčasný  sťah  preruší  T  vlnu predchádzajúceho sťahu, čo zvyšuje riziko ventrikulárnej tachyarytmie.

Bolesť hlavy bola hlásená u 27% pacientov dostávajúcich Rapiscan v klinických štúdiách. Bolesť
hlavy sa považovala za závažnú u 3% pacientov.

Populácia starších pacientov
U starších pacientov (vo veku ≥ 75 rokov; n = 321) bol profil nežiaducich účinkov podobný ako u mladších pacientov (vek < 65 rokov; n = 1 016), výskyt hypotenzie bol však vyšší (2% oproti < 1%).

4.9 Predávkovanie

V štúdii so zdravými dobrovoľníkmi boli príznaky ako sú návaly tepla, závrat a zvýšený srdcový rytmus vyhodnotené ako netolerovateľné pri dávkach regadenozonu vyšších ako 0,02 mg/kg.

Liečba
Na  zmiernenie  závažných  alebo  pretrvávajúcich  nežiaducich  účinkov Rapiscanu  sa  môže  použiť
aminofylín (pozri časť 4.4).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Kardiaká, iné kardiaká, ATC kód: C01EB21

Spôsob účinku
Regadenozon je agonista s nízkou afinitou (Ki ≈ 1,3 µM) k adenozínovému receptoru A2A, s najmenej
10-násobne nižšou afinitou k adenozínovému receptoru A1  (Ki  > 16,5 µM) a veľmi nízkou alebo žiadnou  afinitou  k adenozínovým receptorom A2B  a  A3.  Aktivácia  adenozínového receptora  A2A
spôsobuje koronárnu vazodilatáciu a zvyšuje koronárny prietok krvi (coronary blood flow, CBF).
Napriek nízkej afinite k adenozínovému receptoru A2A mal regadenozon vysokú schopnosť zvyšovať koronárnu vodivosť v izolovaných srdciach potkanov a morčiat, s hodnotami EC50 6,4 nM a  6,7-18,6 nM.  Regadenozon  vykazoval  selektivitu  (≥  215-násobnú)  pre  zvyšovanie  koronárnej  vodivosti (odpoveď sprostredkovaná A2A) v porovnaní k spomaleniu prietoku srdcového AV uzla  (odpoveď sprostredkovaná A1) ako bolo preukázané meraním času prietoku AV (na srdciach  potkanov) alebo intervalu S-H (na srdciach morčiat). Regadenozon prioritne zvyšoval prietok krvi v koronárnych arteriálnych riečiskách oproti periférnym (predné končatiny, mozog, pľúca) arteriálnym  riečiskám u anestetizovaných psov.

Farmakodynamický účinok

Koronárny prietok krvi
Regadenozon spôsobuje  rýchle  zvýšenie  CBF,  ktoré  sa  udržuje  krátku  dobu.  U  pacientov podstupujúcich koronárnu katetrizáciu sa na meranie priemernej maximálnej rýchlosti (average peak velocity, APV) CBF pred a do 30 minút po podaní Rapiscanu (400 mikrogramov, intravenózne) používala  dopplerovská  ultrasonografia  s  impulzne  modulovanou  nosnou  vlnou  (pulsed-wave). Priemerná hodnota APV sa do 30 sekúnd zvýšila na viac než dvojnásobok počiatočnej hodnoty a do
10 minút sa znížila na menej než polovicu hodnoty pri maximálnom účinku (pozri časť 5.2).

Absorpcia rádiofarmaka do myokardu je úmerná CBF. Keďže regadenozon zvyšuje prietok krvi
v normálnych koronárnych artériách pričom v stenotických artériách ho zvyšuje len málo alebo vôbec, má  to  za  následok  v  porovnaní  menšiu  absorpciu  rádiofarmaka  vo  vaskulárnych  oblastiach zásobovaných stenotickými artériami. Absorpcia rádiofarmaka do myokardu po podaní Rapiscanu je preto vyššia v oblastiach prekrvovaných normálnymi artériami v porovnaní so stenotickými artériami.

Hemodynamické účinky
U väčšiny pacientov došlo k rýchlemu zvýšeniu srdcového rytmu. Najväčšia priemerná zmena oproti počiatočnej hodnote (21 úderov za minútu) sa vyskytuje približne 1 minútu po podaní Rapiscanu. Srdcový rytmus sa do 10 minút vráti na počiatočnú hodnotu. Zmeny systolického a diastolického krvného tlaku boli premenlivé, s maximálnou priemernou zmenou systolického tlaku o −3 mm Hg a diastolického tlaku o −4 mm Hg približne 1 minútu po podaní Rapiscanu. U niektorých pacientov sa pozorovalo zvýšenie krvného tlaku (maximálny systolický krvný tlak 240 mm Hg a  maximálny diastolický krvný tlak 138 mm Hg).

Respiračnéúčinky
Adenozínové receptory A2B  a A3  boli preukázané ako účinné v patofyziológii bronchokonstrikcie u

citlivých osôb (t. j. u astmatikov). V in vitro štúdiách vykazoval regadenozon malú väzbovú afinitu k adenozínovým receptorom A2B  a A3. Výskyt zníženia FEV1  o > 15% v porovnaní s počiatočnou hodnotou po podaní Rapiscanu sa vyhodnocoval v troch randomizovaných, kontrolovaných klinických štúdiách. V prvej štúdii u 49 pacientov so stredne závažnou až závažnou CHOCHP bola miera výskytu zníženia FEV1 > 15 % v porovnaní s počiatočnou hodnotou 12% a 6% po podaní Rapiscanu a placeba, v uvedenom poradí (p = 0,31). V druhej štúdii u 48 pacientov s miernou až stredne závažnou astmou, u ktorých sa v minulosti vyskytli bronchokonstriktívne reakcie na monofosfát adenozínu, bola miera výskytu  zníženia  FEV1  >  15  %  v  porovnaní  s  počiatočnou  hodnotou  rovnaká  (4%)  po  podaní Rapiscanu aj placeba. V tretej štúdii s 1009 pacientmi s miernou až stredne ťažkou astmou (n = 537) a stredne ťažkou alebo ťažkou CHOCHP (n = 472) bol výskyt zníženia FEV1  o > 15% v porovnaní s počiatočnou hodnotou 1,1% a 2,9% u pacientov s astmou (p = 0,15) a 4,2% a 5,4% u pacientov s CHOCHP (p = 0,58) po podaní Rapiscanu a placeba, v zodpovedajúcom poradí. V prvej a druhej štúdii bolo po podaní Rapiscanu hlásené ako nežiaduci účinok dyspnoe (61% u pacientov s CHOCHP,
34% u pacientov s astmou), zatiaľ čo po podaní placeba sa dyspnoe nevyskytlo u žiadneho pacienta. V tretej štúdii bolo častejšie hlásené dyspnoe po podaní Rapiscanu (18% u pacientov s CHOCHP, 11% u pacientov s astmou) ako u placeba, avšak s nižším podielom ako bolo hlásené počas klinického vývoja (pozri časť 4.8). Vzťah medzi zvýšenou závažnosťou ochorenia a zvýšeného výskytu dyspnoe bol zrejmý  u  pacientov  s  astmou,  nie  však  u  pacientov  s  CHOCHP.  Použitie  symptomatickej bronchodilatačnej terapie sa nelíšilo od Rapiscanu a placeba. Dyspnoe nekorelovalo so znížením hodnoty FEV1.

Klinická účinnosť
Klinické štúdie preukázali účinnosť a bezpečnosť Rapiscanu u pacientov, u ktorých bola indikovaná farmakologická záťažová rádionuklidová MPI.

Účinnosť a bezpečnosť Rapiscanu sa určovali vzhľadom na adenozín v dvoch randomizovaných, dvojito zaslepených štúdiách (ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2) u 2 015 pacientov so známym ochorením koronárnych  artérií  alebo  s  podozrením na  toto  ochorenie,  u  ktorých  bola  nariadená klinicky indikovaná farmakologická záťažová MPI. U 1 871 z týchto pacientov, zahrňujúcich 1 294 (69%)  mužov  a  577  (31%)  žien  s  mediánom  veku  66  rokov  (v  rozsahu  26-93  rokov),  boli scintigrafické  obrazy  použiteľné  na  vyhodnotenie  primárnej  účinnosti.  U  každého  pacienta  bola vykonaná začiatočná záťažová scintigrafia použitím adenozínu (6-minútová infúzia s dávkou 0,14 mg/kg/, bez fyzickej  záťaže) rádionuklidovým scintigrafickým vyšetrením SPECT  (single photon emission  computed  tomography,  jednofotónová  emisná  počítačová  tomografia).  Po  začiatočnej scintigrafii boli pacienti randomizovaní do skupiny s Rapiscanom alebo adenozínom a podstúpili druhú záťažovú scintigrafiu rovnakým rádionuklidovým scintigrafickým vyšetrením, aké sa použilo na začiatočnú scintigrafiu. Medián času medzi scintigrafiami bol 7 dní (v rozsahu 1-104 dní).'

Medzi najčastejšie kardiovaskulárne anamnézy patrila hypertenzia (81%), koronárny arteriálny bypass (coronary  artery  bypass  graft,  CABG),  perkutánna  transluminálna  koronárna  angioplastika (percutaneous  transluminal  coronary  angioplasty,  PTCA)  alebo  zavedenie  stentu  (51%),  angína pectoris (63%) a infarkt myokardu (41%) alebo arytmia (33%); ďalšia lekárska anamnéza zahŕňala diabetes  (32%)  a  CHOCHP  (5%).  Pacienti  s  nedávnou  anamnézou  závažnej  nekontrolovanej ventrikulárnej arytmie, infarktu myokardu alebo nestabilnej angíny pectoris, anamnézou AV blokády vyššej ako prvého stupňa alebo so symptomatickou bradykardiou, dysfunkciou sínusového uzla alebo po transplantácii srdca boli zo štúdie vylúčení. Niektorí pacienti užili v deň scintigrafie kardioaktívne lieky vrátane β-blokátorov (18%), blokátorov vápnikových kanálov (9%) a nitrátov (6%).

Zhoda scintigrafických obrazov
Porovnanie scintigrafických obrazov získaných s Rapiscanom s obrazmi získanými s adenozínom bolo vykonané nasledovne: použitím 17-segmentového modelu sa vypočítal počet segmentov vykazujúcich reverzibilné perfúzne poškodenie pre začiatočnú štúdiu s adenozínom a pre randomizovanú štúdiu s Rapiscanom  alebo  adenozínom.  V  celkovej  populácii  štúdie  malo  68%  pacientov  0-1  segment vykazujúci reverzibilné poškodenie na prvom obraze, u 24% to bolo 2-4 segmenty a u 9% ≥ 5 segmentov.  Miera  zhody  obrazov  získaných  s  Rapiscanom  alebo  adenozínom  v  porovnaní  so začiatočným obrazom s adenozínom bola vypočítaná podľa toho, ako často boli pacienti, ktorí boli na začiatku pridelení do kategórií s adenozínom (0-1, 2-4, 5-17 reverzibilných segmentov), pridelení do rovnakej  kategórie  s  randomizovanou  scintigrafiou.  Miery  zhody  pre  Rapiscan  a  adenozín  boli

vypočítané ako priemerná hodnota mier zhôd v rámci týchto troch kategórií určených začiatočnou scintigrafiou. Štúdie ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2, jednotlivo a v kombinácii preukázali, že Rapiscan je podobný adenozínu pri určovaní rozsahu reverzibilných perfúznych anomálií.

ADVANCE ADVANCE Kombinácia MPI 1 MPI 2 štúdií (n = 1 113) (n = 758) (n = 1 871)

Miera zhody pre adenozín – adenozín (± SE) 61 ± 3% 64 ± 4% 62 ± 3% Počet pacientov (n) 372 259 631

Miera zhody pre adenozín – Rapiscan (± SE) 62 ± 2% 63 ± 3% 63 ± 2% Počet pacientov (n) 741 499 1 240

Rozdiel mier (Rapiscan – adenozín) (± SE) 1 ± 4% -1 ± 5% 0 ± 3% 95% interval spoľahlivosti -7,5; 9,2% -11,2; 8,7% -6,2; 6,8%

V štúdiách ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2 boli podľa Cicchettiho-Allisonovej a Fleissovej-
Cohenovej metodiky vážené hodnoty kapa mediánu skóre troch zaslepených skúšajúcich  s ohľadom
na  kategóriu  závažnosti  ischémie  (pričom  segmenty  s  normálnou  absorpciou  v  pokoji  a
miernym/neurčitým znížením absorpcie pri záťaži sa nepovažovali za ischemické) pre kombinované štúdie regadenozonu a adenozínu mierne a dosahovali hodnoty 0,53 a 0,61, v uvedenom poradí. To platí  aj  pre  vážené  hodnoty kapa  dvoch za  sebou idúcich scintigrafií  použitím adenozínu, ktoré dosahovali hodnoty 0,50 a 0,55, v uvedenom poradí.

Účinok kofeínu
V  štúdii  u  dospelých  pacientov  podstupujúcich  farmakologickú  záťažovú  rádionuklidovú  MPI  s
Rapiscanom, randomizovaných do skupiny s placebom (n = 66) alebo kofeínom (200 mg, n = 70 alebo
400 mg, n = 71) podávaných 90 minút pred začatím skúšky, kofeín ohrozoval diagnostickú presnosť detekcie reverzibilných perfúznych poškodení (p < 0,001). Neexistuje žiadny štatistický rozdiel medzi podávaním 200 mg a 400 mg kofeínu s Rapiscanom. Nebol preukázaný ani žiadny zjavný účinok podávania 200 mg alebo 400 mg kofeínu na plazmatickú koncentráciu regadenozonu.

Testovanie bezpečnostia znášanlivosti
V štúdiách ADVANCE MPI 1 a ADVANCE MPI 2 dosiahli štatistický význam nasledujúce vopred stanovené cieľové hodnoty pre bezpečnosť a znášanlivosť porovnávajúce Rapiscan s adenozínom: (1) súčtové skóre výskytu a závažnosti skupín príznakov ako sú návaly tepla, bolesť v hrudi a dyspnoe bolo nižšie s Rapiscanom (0,9 ± 0,03) v porovnaní s adenozínom (1,3 ± 0,05); a (2) skupiny príznakov ako sú návaly tepla (21% oproti 32%), bolesť v hrudi (28% oproti 40%) a bolesť hrdla, krku alebo čeľuste (7% oproti 13%) boli menej časté s Rapiscanom; výskyt bolesti hlavy (25% oproti 16%) bol vyšší s Rapiscanom.

Deti a dospievajúci
Európska  lieková  agentúra udelila  odklad  z povinnosti predložiť výsledky štúdií  pre Rapiscan s
ohľadom na všetky vekové podskupiny detí a dospievajúcich s poruchami perfúzie myokardu (pozri
časť 4.2 pre informáciu o pediatrickom použití).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorbcia
Rapiscan  sa  podáva  intravenóznou  injekciou.  Profil  plazmatickej  koncentrácie  regadenozonu  v závislosti  od  času  má  u  zdravých  dobrovoľníkov  multiexponenciálnu  povahu  a  je  najlepšie
charakterizovaný 3-kompartmentovým modelom. Maximálna plazmatická koncentrácia regadenozonu
sa dosahuje do 1 až 4 minút po injekcii Rapiscanu a súbežne s nástupom farmakodynamickej odozvy
(pozri  časť  5.1).  Polčas  tejto  prvej  fázy  je  približne  2  až  4  minúty.  Nasleduje  stredná  fáza  s priemerným polčasom 30 minút, ktorá prebieha súčasne s ústupom farmakodynamického účinku. Konečná fáza pozostáva z poklesu plazmatickej koncentrácie s polčasom približne 2 hodiny.
V  rozsahu dávok 0,003-0,02 mg/kg (alebo približne 0,18-1,2  mg)  u zdravých dobrovoľníkov sa klírens, konečný polčas alebo distribučný objem nezdali byť závislé od dávky.

Distribúcia

Regadenozon sa mierne viaže na ľudské plazmatické proteíny (25-30%).

Biotransformácia
Metabolizmus  regadenozonu  u  ľudí  nie  je  známy.  Inkubácia  s  potkaními,  psími  a  ľudskými mikrozómami  pečene  ako  aj  s  ľudskými  hepatocytmi  neviedla  k  tvorbe  žiadnych  merateľných metabolitov regadenozonu. Po  intravenóznom podaní  regadenozonu  rádioaktívne  označeného  14C potkanom a psom sa väčšina rádioaktivity (85-96%) vylúčila vo forme nezmeneného regadenozonu. Tieto  zistenia  naznačujú,  že  metabolizmus  regadenozonu  nehrá  závažnú  úlohu  vo  vylučovaní regadenozonu.

Vylučovanie
U zdravých dobrovoľníkov sa 57% dávky regadenozonu vylučuje v nezmenenej forme v moči (v rozsahu 19-77%), s priemerným plazmatickým renálnym klírensom okolo 450 ml/min, čo prevyšuje
rýchlosť  glomerulárnej  filtrácie.  To  naznačuje,  že  renálne  tubulárne  vylučovanie  hrá  rolu  vo
vylučovaní regadenozonu.

Osobitné skupiny pacientov
Populačná farmakokinetická analýza  zahŕňajúca  údaje od dobrovoľníkov a pacientov ukázala, že klírens regadenozonu sa znižuje súčasne so znižovaním klírensu kreatinínu (CLcr) a zvyšuje sa s
narastajúcou telesnou hmotnosťou. Vek, pohlavie a rasa majú minimálny vplyv na farmakokinetické
vlastnosti regadenozonu.

Poškodenie obličiek
Povaha  regadenozonu  sa  skúmala  u  18  dobrovoľníkov  s  rôznymi  stupňami  poškodenia  funkcie obličiek a u 6 zdravých dobrovoľníkov. So zvyšujúcim sa poškodením obličiek, od mierneho (CLcr 50 až < 80 ml/min) po stredne závažné (CLcr 30 až < 50 ml/min) až závažné poškodenie obličiek (CLcr
< 30 ml/min) sa znižovala frakcia regadenozonu vylúčeného v nezmenenej forme v moči aj  renálny klírens, čo malo za následok zvýšené polčasy vylučovania a hodnoty AUC v porovnaní so  zdravými
dobrovoľníkmi (CLcr ≥ 80 ml/min). Maximálne pozorované plazmatické koncentrácie aj  odhady distribučných objemov boli však podobné v rámci všetkých skupín. Profily plazmatickej  koncentrácie v závislosti od času neboli výrazne zmenené v skorých fázach po podaní, kedy sa  pozoroval najväčší
farmakologický účinok. U pacientov s poškodením obličiek nie je potrebná žiadna  úprava dávky.
Farmakokinetické vlastnosti regadenozonu u pacientov na dialýze sa nehodnotili. Poškodenie pečene
Viac ako 55% dávky regadenozonu sa vylučuje v nezmenenej forme v moči a faktory, ktoré znižujú klírens,  neovplyvňujú  plazmatickú  koncentráciu  v  skorých  fázach  po  podaní,  kedy  sa  pozorujú klinicky významné  farmakologické  účinky.  Farmakokinetické  parametre  regadenozonu  sa  priamo nevyhodnocovali u osôb s rôznymi stupňami poškodenia pečene. Post-hoc analýza údajov z dvoch klinických  štúdií  fázy  3  však  preukázala,  že  farmakokinetické  vlastnosti  regadenozonu  neboli ovplyvnené  v malej  podskupine  pacientov s  laboratórnymi  hodnotami  naznačujúcimi  poškodenie funkcie  pečene  (2,5-násobné  zvýšenie  transamináz  alebo  1,5-násobné  zvýšenie  sérového  polčasu bilirubínu alebo protrombínu). U pacientov s poškodením pečene nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Starší pacienti
Na  základe  populačnej  farmakokinetickej  analýzy  má  vek  iba  malý  vplyv  na  farmakokinetické vlastnosti regadenozonu. U starších pacientov nie je potrebná žiadna úprava dávky.

Deti a dospievajúci
Farmakokinetické parametre regadenozonu u detí a dospievajúcich sa zatiaľ neskúmali (< 18 rokov).

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po jednom  a  opakovanom  podávaní,  genotoxicity  alebo  embryofetálneho  vývinu  neodhalili  žiadne osobitné riziko pre ľudí. U potkanov a zajacov sa pozorovali známky materskej a fetálnej toxicity

(pokles hmotností plodov, oneskorenia osifikácie [potkany], menšia veľkosť vrhu a počtu živých plodov [zajace]), nie však teratogenita. Po opakovanom každodennom podávaní regadenozonu sa pozorovala fetálna toxicita, avšak pri dávkach dostatočne prevyšujúcich odporúčanú dávku pre ľudí. Neuskutočnili sa žiadne štúdie fertility ani pre a postnatálne štúdie.


6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Hydrogénfosforečnan sodný dihydrát Dihydrogénfosforečnan sodný monohydrát Propylénglykol
Edetan sodný
Voda na injekciu

6.2 Inkompatibility

Nevykonali sa štúdie kompatibility, preto sa tento liek nesmie miešať s inými liekmi.

6.3 Čas použiteľnosti

48 mesiacov

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6.5 Druh obalu a obsah balenia

5 ml roztoku v jednorazovej sklenenej injekčnej liekovke typu 1 s (butylovou) gumenou zátkou  a hliníkovým tesniacim viečkom.

Veľkosť balenia: 1.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu a iné zaobchádzanie s liekom

Tento  liek  sa  má  pred  podaním  vizuálne  skontrolovať  na  prítomnosť  pevných  častíc  a  zmenu sfarbenia.

Nepoužitý  liek  alebo  odpad  vzniknutý  z  lieku  má  byť  zlikvidovaný  v  súlade  s  národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Rapidscan Pharma Solutions EU Ltd. Regent’s Place
338 Euston Road
London NW1 3BT
Veľká Británia


8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO

EU/1/10/643/001

9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

06/09/2010


10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU

Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej liekovej agentúry http://www.ema.europa.eu.