QUVIVIQ 50 MG FILMOM OBALENÉ TABLETY tbl flm 30x50 mg (blis. PVC/PVDC/PVC/Al)

Pacienti s poruchou respiračnej funkcie

Daridorexant nezvýšil frekvenciu udalostí apnoe/hypopnoe, ani nespôsobil desaturáciu kyslíkom u
pacientov s miernym alebo stredne závažným obštrukčným spánkovým apnoe (obstructive sleep apnoea, OSA) a nespôsobil desaturáciu kyslíkom ani u pacientov so stredne závažnou chronickou obštrukčnou chorobou pľúc (CHOCHP). Daridorexant sa neskúmal u pacientov so závažným OSA (index apnoe-hypopnoe ≥ 30 udalostí za hodinu) ani so závažnou CHOCHP (FEV1 < 40 % predpokladanej hodnoty).

Pri predpisovaní lieku QUVIVIQ pacientom so závažným OSA a závažnou CHOCHP je potrebná opatrnosť.

Potenciál zneužitia a závislosti

K dispozícii nie sú žiadne dôkazy o zneužití alebo abstinenčných symptómoch naznačujúce fyzickú
závislosť pri vysadení liečby v klinických štúdiách s daridorexantom u účastníkov s insomniou.

V štúdii skúmajúcej náchylnosť na zneužitie daridorexantu (50, 100 a 150 mg), ktorá sa uskutočnila u používateľov rekreačných drog bez insomnie (n = 72), viedol daridorexant (100 a 150 mg) k podobným hodnoteniam „záľuby v drogách“ ako zolpidem (30 mg). Keďže u osôb s anamnézou zneužívania alkoholu alebo závislosti od alkoholu či iných látok môže byť zvýšené riziko zneužitia lieku QUVIVIQ, týchto pacientov je potrebné pozorne sledovať.

Porucha funkcie pečene

Použitie sa neodporúča u pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (pozri časti 4.2 a 5.2).

Pomocné látky

Sodík
Tento liek obsahuje menej ako 1 mmol sodíka (23 mg) v jednej tablete, t. j. v podstate zanedbateľné množstvo sodíka.

4.5 Liekové a iné interakcie

Účinok iných liekov na farmakokinetiku daridorexantu

Inhibítory CYP3A4
U zdravých osôb zvýšilo súbežné podávanie daridorexantu v dávke 25 mg so stredne silným inhibítorom CYP3A4 diltiazemom (240 mg jedenkrát denne) parametre expozície daridorexantu AUC
2,4-násobne a Cmax 1,4-násobne. U pacientov užívajúcich stredne silné inhibítory CYP3A4 (napr. erytromycín, ciprofloxacín, cyklosporín) je odporúčaná dávka lieku QUVIVIQ 25 mg.

So silným inhibítorom CYP3A4 sa nevykonala žiadna klinická štúdia. Súbežné použitie lieku QUVIVIQ so silnými inhibítormi CYP3A4 (napr. itrakonazol, klaritromycín, ritonavir) je kontraindikované (pozri časť 4.3).

Večer je potrebné vyhnúť sa konzumácii grapefruitov alebo grapefruitovej šťavy.

Induktory CYP3A4
U zdravých osôb znížilo súbežné podávanie s efavirenzom (600 mg jedenkrát denne), stredne silným induktorom CYP3A4, parameter expozície daridorexantu AUC o 61 % a parameter Cmax znížilo o
35 %.

Na základe týchto výsledkov súbežné použitie so stredne silným alebo silným induktorom CYP3A4
výrazne znižuje expozíciu daridorexantu, čo môže znížiť účinnosť.

M od ifikátory žalúdočného pH
Rozpustnosť daridorexantu závisí od pH. U zdravých osôb znížilo súbežné podávanie s famotidínom (40 mg), inhibítorom vylučovania žalúdočnej kyseliny, Cmax daridorexantu o 39 %, zatiaľ čo AUC ostala nezmenená.

Keď sa QUVIVIQ používa súbežne s liečbami, ktoré znižujú kyslosť žalúdka, nie je potrebná úprava dávky.

Citalopram
U zdravých osôb nemalo súbežné podávanie citalopramu v dávke 20 mg, selektívneho inhibítora spätného vychytávania sérotonínu (selective serotonin re-uptake inhibitor, SSRI), klinicky významný účinok na farmakokinetiku daridorexantu v dávke 50 mg.

Účinok daridorexantu na farmakokinetiku iných liekov

Substráty CYP3A4
V klinickej štúdii uskutočnenej u zdravých osôb užívajúcich daridorexant a midazolam, citlivý substrát CYP3A4, daridorexant v dávke 25 mg neovplyvnil farmakokinetiku midazolamu, čo naznačuje neprítomnosť indukcie alebo inhibície CYP3A4. QUVIVIQ sa môže podávať so substrátmi CYP3A4 (napr. simvastatín, tikagrelor) bez úpravy dávky.

Na základe výsledkov in vitro (pozri časť 5.2) daridorexant inhiboval a indukoval CYP3A4. V neprítomnosti klinických údajov o dávke 50 mg je potrebná opatrnosť v prípade súbežného podávania so substrátmi CYP3A4 vrátane perorálnej antikoncepcie spolu s dôkladným monitorovaním bezpečnosti a účinnosti v prípade liekov s úzkym terapeutickým indexom, ktorým sa nemožno vyhnúť.

Substráty CYP2C9
Na základe výsledkov in vitro (pozri časť 5.2) daridorexant indukoval CYP2C9. V neprítomnosti klinických údajov je potrebná opatrnosť v prípade súbežného podávania so substrátmi CYP2C9 spolu s dôkladným monitorovaním účinnosti v prípade liekov s úzkym terapeutickým indexom.

Substráty BCRP alebo transportérov P-gp
V klinickej štúdii uskutočnenej u zdravých účastníkov užívajúcich daridorexant 25 mg a rosuvastatín, substrát BCRP, daridorexant mg neovplyvnil farmakokinetiku rosuvastatínu, čo naznačuje neprítomnosť inhibície BCRP. V neprítomnosti klinických údajov o dávke 50 mg sa má súbežné podávanie lieku QUVIVIQ so substrátmi BCRP (napr. rosuvastatín, imatinib) vykonávať opatrne.

Na základe štúdií in vitro (pozri časť 5.2) je daridorexant inhibítorom niekoľkých transportérov vrátane P-gp, pričom najsilnejšia inhibícia sa pozoruje v prípade BCRP. V neprítomnosti klinických údajov sa má súbežné podávanie lieku QUVIVIQ so substrátmi P-gp (napr. digoxín, dabigatran) vykonávať opatrne, s dôkladným monitorovaním v prípade liekov s úzkym terapeutickým indexom (napr. digoxín).

Alkohol
U zdravých osôb viedol súbežný príjem s alkoholom k predĺženej absorpcii daridorexantu (tmax sa zvýšil o 1,25 h). Expozícia daridorexantu (Cmax a AUC) a t½ sa nezmenili.

Citalopram
U zdravých osôb nebola farmakokinetika citalopramu v rovnovážnom stave ovplyvnená súbežným podávaním daridorexantu v dávke 50 mg.

Farmakodynamické interakcie

Alkohol
Súbežné podávanie daridorexantu v dávke 50 mg s alkoholom viedlo k aditívnym účinkom na psychomotorický výkon.

Citalopram
Nepozorovala sa žiadna významná interakcia, pokiaľ ide o psychomotorický výkon, keď sa podával daridorexant v dávke 50 mg súbežne s citalopramom v dávke 20 mg zdravým osobám v rovnovážnom stave.

Pediatrická populácia

Interakčné štúdie sa uskutočnili len u dospelých.

4.6 Fertilita, gravidita a laktácia

Gravidita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o použití daridorexantu u gravidných žien. Štúdie na zvieratách
nepreukázali škodlivé účinky z hľadiska reprodukčnej toxicity (pozri časť 5.3).

Preto sa má QUVIVIQ používať počas gravidity len v prípade, že klinický stav gravidnej ženy si vyžaduje liečbu daridorexantom.

Dojčenie

Nie je známe, či sa daridorexant alebo jeho metabolity vylučujú do ľudského mlieka. Dostupné údaje
u zvierat preukázali vylučovanie daridorexantu a jeho metabolitov do mlieka (pozri časť 5.3).

Riziko nadmernej somnolencie u dojčeného dieťaťa nemôže byť vylúčené. Rozhodnutie, či ukončiť dojčenie alebo či ukončiť/prerušiť liečbu liekom QUVIVIQ, sa má urobiť po zvážení prínosu dojčenia pre dieťa a prínosu liečby pre ženu.

Fertilita

Nie sú k dispozícii žiadne údaje o účinku expozície daridorexantu na fertilitu ľudí. Štúdie na
zvieratách nepreukázali žiadny vplyv na fertilitu samcov ani samíc (pozri časť 5.3).

4.7 Ovplyvnenie schopnosti viesť vozidlá a obsluhovať stroje

Hypnotiká majú veľký vplyv na schopnosť viesť vozidlá a obsluhovať stroje.

V randomizovanej, dvojito zaslepenej, placebom a aktívnym liekom kontrolovanej skríženej štúdii sa hodnotili účinky podávania daridorexantu v noci na výkon vedenia vozidla na ďalší deň ráno s použitím simulátora jazdy 9 hodín po podaní zdravým účastníkom bez insomnie vo veku od 50 do
79 rokov. Testovanie sa uskutočnilo po 1 noci (začiatočné dávkovanie) a po 4 po sebe nasledujúcich nociach liečby daridorexantom v dávke 50 mg. Ako aktívny porovnávací liek sa použil zopiklón v dávke 7,5 mg.

Ráno po podaní prvej dávky daridorexant narušil výkon simulovanej jazdy na základe smerodajnej odchýlky laterálnej pozície (Standard Deviation of the Lateral Position, SDLP). Po 4 po sebe nasledujúcich nociach podávania lieku sa nezistil žiadny účinok na výkon jazdy. Zopiklón výrazne narušil výkon simulovanej jazdy v obidvoch časových bodoch.

Pacientov treba upozorniť na vykonávanie potenciálne nebezpečných činností, vedenie vozidla alebo obsluhu ťažkých strojov, ak sa necítia úplne ostražití, najmä v prvých dňoch liečby (pozri časť 4.4). Na minimalizovanie tohto rizika sa odporúča, aby medzi užitím lieku QUVIVIQ a vedením vozidla alebo obsluhou strojov uplynulo aspoň 9 hodín.

4 .8 Nežiaduce účinky

Zhrnutie bezpečnostného profilu

Najčastejšie hlásené nežiaduce reakcie boli bolesť hlavy a somnolencia.

Väčšina nežiaducich reakcií bola miernej až stredne závažnej intenzity. Nepozorovali sa žiadne
dôkazy o vzťahu dávky a frekvencie alebo závažnosti nežiaducich reakcií. Profil nežiaducich reakcií u starších osôb bol konzistentný s profilom u mladších osôb.

Zoznam nežiaducich reakcií v tabuľke

V tabuľke 1 sú uvedené nežiaduce reakcie, ktoré sa vyskytovali v štúdii 1 a v štúdii 2.

Frekvencia nežiaducich reakcií je definovaná s použitím nasledujúcich konvencií: veľmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); menej časté (≥1/1 000 až <1/100); zriedkavé (≥1/10 000 až <1/1 000); veľmi zriedkavé (<1/10 000); neznáme (z dostupných údajov). V rámci každej skupiny frekvencií sú nežiaduce reakcie usporiadané v poradí klesajúcej závažnosti.

Bezpečnosť daridorexantu sa hodnotila v troch placebom kontrolovaných klinických štúdiách 3. fázy. Celkovo dostávalo 1 847 účastníkov (vrátane približne 40 % starších účastníkov [vo veku ≥ 65 rokov]) daridorexant v dávke 50 mg (N = 308); 25 mg (N = 618); alebo 10 mg (N = 306) alebo placebo
(N = 615). Celkovo bolo 576 účastníkov liečených daridorexantom aspoň 6 mesiacov a 331 aspoň
12 mesiacov.

Tabuľka 1: Nežiaduce reakcie

Trieda orgánových systémov	Nežiaduca reakcia	Frekvencia
Psychické poruchy	Halucinácie	Menej časté
Poruchy nervového systému	Bolesť hlavy	Časté
	Somnolencia	Časté
	Závrat	Časté
	Spánková paralýza	Menej časté
Poruchy gastrointestinálneho traktu	Nauzea	Časté
Celkové poruchy a reakcie v mieste podania	Únava	Časté

Opisvybranýchnežiaducichreakcií

Somnolencia
Somnolencia bola hlásená u 3 % účastníkov liečených daridorexantom v dávke 25 mg a u 2 % účastníkov liečených daridorexantom v dávke 50 mg v porovnaní s 2 % účastníkov užívajúcich placebo.

Spánková paralýza a halucinácie
Spánková paralýza bola hlásená u 0,5 % osôb užívajúcich daridorexant v dávke 25 mg a u 0,3 % osôb užívajúcich daridorexant v dávke 50 mg v porovnaní so žiadnym prípadom pri užívaní placeba. Hypnagogické a hypnopompické halucinácie boli hlásené u 0,6 % osôb užívajúcich daridorexant v dávke 25 mg v porovnaní so žiadnym prípadom pri použití daridorexantu v dávke 50 mg alebo placeba. Spánková paralýza a halucinácie sa vyskytovali najmä počas prvých týždňov liečby.

Hláseniepodozrenínanežiaducereakcie
Hlásenie podozrení na nežiaduce reakcie po registrácii lieku je dôležité. Umožňuje priebežné monitorovanie pomeru prínosu a rizika lieku. Od zdravotníckych pracovníkov sa vyžaduje, aby hlásili akékoľvek podozrenia na nežiaduce reakcie na národné centrum hlásenia uvedené v Prílohe V.

4 .9 Predávkovanie

V klinických farmakologických štúdiách bola zdravým účastníkom podaná jedna dávka do 200 mg daridorexantu (4-násobok odporúčanej dávky). Pri supraterapeutických dávkach sa pozorovali nežiaduce reakcie somnolencia, svalová slabosť, porucha pozornosti, únava, bolesť hlavy a zápcha.

K dispozícii nie je žiadne špecifické antidotum na predávkovanie daridorexantom. V prípade predávkovania je potrebné poskytnúť všeobecnú symptomatickú a podpornú lekársku starostlivosť a pacientov je potrebné pozorne sledovať. Nie je pravdepodobné, že by dialýza bola účinná, keďže daridorexant sa vo veľkej miere viaže na proteíny.



5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: zatiaľ nepridelená, ATC kód: zatiaľ nepridelený

Mechanizmus účinku

Daridorexant je duálny antagonista orexínových receptorov, ktorý pôsobí na receptory orexín 1 aj
orexín 2 a ekvipotentne na obidva. Neuropeptidy orexíny (orexín A a orexín B) pôsobia na orexínové receptory tak, že podporujú bdelosť. Daridorexant antagonizuje aktiváciu orexínových receptorov neuropeptidmi orexínmi a následne znižuje nutkanie bdieť, čo umožňuje nástup spánku bez zmeny podielu spánkových fáz (na základe elektroencefalografického záznamu u hlodavcov alebo polysomnografie u pacientov s insomniou).

Klinická účinnosť a bezpečnosť

Účinnosť daridorexantu sa hodnotila v dvoch multicentrických, randomizovaných, dvojito
zaslepených, placebom kontrolovaných štúdiách v 3. fáze s paralelnou skupinou, v štúdii 1 a v štúdii 2, ktoré mali rovnaký návrh.

Celkovo bolo 1 854 účastníkov s insomnickou poruchou spánku (nespokojnosť s množstvom alebo kvalitou spánku aspoň počas 3 mesiacov s klinicky významnou úzkosťou alebo narušeným fungovaním počas dňa) randomizovaných na užívanie daridorexantu alebo placeba raz denne, večer, počas 3 mesiacov. V štúdii 1 bolo 930 účastníkov randomizovaných na užívanie daridorexantu v dávke 50 mg (N = 310), 25 mg (N = 310) alebo placeba (N = 310). V štúdii 2 bolo 924 účastníkov
randomizovaných na užívanie daridorexantu v dávke 25 mg (N = 309), 10 mg (N = 307) alebo placeba
(N = 308). Podiel účastníkov so skóre indexu závažnosti insomnie (Insomnia Severity Index , ISI)
8 – 14 na začiatku bol 12 %, so skóre 15 – 21 bol 58 % a so skóre 22 – 28 bol 30 %.

Na konci 3-mesačného obdobia liečby zahŕňali obidve potvrdzujúce štúdie 7-denné vymývacie obdobie pre placebo, po ktorom mohli účastníci vstúpiť do 9-mesačnej, dvojito zaslepenej, placebom kontrolovanej predĺženej štúdie (štúdia 3). Celkovo bolo 576 účastníkov liečených daridorexantom aspoň 6 mesiacov kumulatívnej liečby vrátane 331 účastníkov liečených aspoň 12 mesiacov.

V štúdii 1 mali účastníci priemerný vek 55,4 roka (rozsah 18 až 88 rokov) a 39,1 % účastníkov bolo vo veku ≥ 65 rokov vrátane 5,8 % účastníkov vo veku ≥ 75 rokov. Väčšinu tvorili ženy (67,1 %).

V štúdii 2 mali účastníci priemerný vek 56,7 roka (rozsah 19 až 85 rokov) a 39,3 % účastníkov bolo vo veku ≥ 65 rokov vrátane 6,1 % účastníkov vo veku ≥ 75 rokov. Väčšinu tvorili ženy (69,0 %).

Primárnymi koncovými ukazovateľmi účinnosti pre obidve štúdie boli zmena v čakacej dobe na neprerušovaný spánok (Latency to Persistent Sleep, LPS) od začiatku do 1. mesiaca a 3. mesiaca a zobudenie po nástupe spánku (Wake After Sleep Onset, WASO) zmerané objektívne

polysomnografiou v spánkovom laboratóriu. LPS je meradlom navodenia spánku a WASO je meradlom udržania spánku.

Sekundárne koncové ukazovatele zahrnuté v hierarchii štatistického testovania s kontrolou chýb typu 1 zahŕňali celkový čas spánku (Total Sleep Time, sTST) uvádzaný pacientom, vyhodnotený každé ráno doma s použitím dotazníka spánkového denníka (Sleep Diary Questionnaire, SDQ), a fungovanie
počas dňa uvádzané pacientom posúdené s použitím oblasti ospalosti v dotazníku vplyvu a symptómov insomnie počas dňa (Insomnia Daytime Symptoms and Impacts Questionnaire, IDSIQ) každý večer doma. Vyhodnotilo sa tiež celkové skóre IDSIQ, skóre bdelosti/kognície a oblasti nálady na kompletné posúdenie fungovania počas dňa.

Účinok daridorexantu na spánok a fungovanie počas dňa
V dvoch uvedených štúdiách sa účinnosť daridorexantu na objektívne (LPS, WASO) a subjektívne
(sTST) premenné spánku, ako aj na fungovanie počas dňa vyhodnotené pomocou skóre IDSIQ v 1. aj
3. mesiaci, zvyšovala so stúpajúcou dávkou.

V štúdii 1 vykazovala dávka 50 mg štatisticky významné (p < 0,001) zlepšenia vo všetkých primárnych a sekundárnych koncových ukazovateľoch v porovnaní s placebom. Pri použití dávky
25 mg sa konzistentne dosiahla štatistická významnosť v prípade WASO a sTST v obidvoch štúdiách a v prípade LPS v štúdii 1. Dávka 10 mg nebola účinná.

Účinnosť daridorexantu bola podobná vo všetkých podskupinách na základe veku, pohlavia, rasy a regiónu.

50 mg N = 310 25 mg N = 310 Placebo N = 310 WASO (zobudenie po nástupe spánku, min): udržanie spánku posúdené objektívne pomocou PSG Začiatok Priemerná hodnota (SD) 95 (38) 98 (39) 103 (41) 1. mesiac Priemerná hodnota (SD) 65 (35) 77 (42) 92 (42) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -29 [-33, -25] -18 [-22, -15] -6 [-10, -2] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -23 [-28, -18] -12 [-17, -7] 3. mesiac Priemerná hodnota (SD) 65 (39) 73 (40) 87 (43) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -29 [-33, -25] -23 [-27, -19] -11 [-15, -7] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -18 [-24, -13] -12 [-17, -6] LPS (čakacia doba na neprerušovaný spánok, min): nástup spánku posúdený objektívne pomocou PSG Začiatok Priemerná hodnota (SD) 64 (37) 67 (39) 67 (40) 1. mesiac Priemerná hodnota (SD) 34 (27) 38 (32) 46 (36) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -31 [-35, -28] -28 [-32, -25] -20 [-23, -17] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -11 [-16, -7] -8 [-13, -4] 3. mesiac Priemerná hodnota (SD) 30 (23) 36 (34) 43 (34) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -35 [-38, -31] -31 [-34, -27] -23 [-26, -20] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -12 [-16, -7] -8 [-12, -3] sTST (subjektívny celkový čas spánku, min): uvádzaný pacientom Začiatok Priemerná hodnota (SD) 313 (58) 310 (60) 316 (53) 1. mesiac Priemerná hodnota (SD) 358 (74) 345 (66) 338 (65)

Tabuľka 2: Účinnosť na premenné spánku a fungovanie počas dňa – štúdia 1

	Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL)	44 [38, 49]	34 [29, 40]	22 [16, 27]
	Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL)	22 [14, 30]	13 [5, 20]
3. mesiac	Priemerná hodnota (SD)	372 (79)	358 (72)	354 (73)
	Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL)	58 [51, 64]	48 [41, 54]	38 [31, 44]
	Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL)	20 [11, 29]	10 [1, 19]
Skóre oblasti ospalosti IDSIQ (fungovanie počas dňa): uvádzané pacientom
Začiatok	Priemerná hodnota (SD)	22,5 (7,2)	22,1 (6,9)	22,3 (6,9)
1. mesiac	Priemerná hodnota (SD)	18,6 (7,8)	19,4 (7,1)	20,3 (6,9)
	Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL)	-3,8 [-4,3, -3,2]	-2,8 [-3,3, -2,2]	-2,0 [-2,6, -1,5]
	Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL)	-1,8 [-2,5, -1,0]	-0,8 [-1,5, 0,0]
3. mesiac	Priemerná hodnota (SD)	16,5 (8,1)	17,3 (7,6)	18,5 (7,8)
	Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL)	-5,7 [-6,4, -5,0]	-4,8 [-5,5, -4,1]	-3,8 [-4,5, -3,1]
	Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL)	-1,9 [-2,9, -0,9]	-1,0 [-2,0, 0,0]

CL = limity intervalu spoľahlivosti; IDSIQ = dotazník vplyvu a symptómov insomnie počas dňa;
LSM = priemer najmenších štvorcov; PSG = polysomnografia; SD = smerodajná odchýlka.

25 mg' N = 309 Placebo N = 308 WASO (zobudenie po nástupe spánku, min): udržanie spánku posúdené objektívne pomocou PSG Začiatok Priemerná hodnota (SD) 106 (49) 108 (49) 1. mesiac Priemerná hodnota (SD) 80 (44) 93 (50) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -24 [-28, -20] -13 [-17, -8] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -12 [-18, -6] 3. mesiac Priemerná hodnota (SD) 80 (49) 91 (47) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -24 [-29, -19] -14 [-19, -9] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -10 [-17, -4] LPS (čakacia doba na neprerušovaný spánok, min): nástup spánku posúdený objektívne pomocou PSG Začiatok Priemerná hodnota (SD) 69 (41) 72 (46) 1. mesiac Priemerná hodnota (SD) 42 (39) 50 (40) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -26 [-31, -22] -20 [-24, -16] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -6 [-12, -1] 3. mesiac Priemerná hodnota (SD) 39 (37) 49 (46) Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL) -29 [-33, -24] -20 [-24, -15] Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL) -9 [-15, -3]

Tabuľka 3: Účinnosť na premenné spánku a fungovanie počas dňa – štúdia 2

sTST (subjektívny celkový čas spánku, min): uvádzaný pacientom
Začiatok	Priemerná hodnota (SD)	308 (53)	308 (52)
1. mesiac	Priemerná hodnota (SD)	353 (67)	336 (63)
	Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL)	44 [38, 49]	28 [22, 33]
	Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL)	16 [8, 24]
3. mesiac	Priemerná hodnota (SD)	365 (70)	347 (65)
	Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL)	56 [50, 63]	37 [31, 43]
	Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL)	19 [10, 28]
Skóre oblasti ospalosti IDSIQ (fungovanie počas dňa): uvádzané pacientom
Začiatok	Priemerná hodnota (SD)	22,2 (6,2)	22,6 (5,8)
1. mesiac	Priemerná hodnota (SD)	18,7 (6,5)	19,8 (6,3)
	Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL)	-3,5 [-4,1, -2,9]	-2,8 [-3,3, -2,2]
	Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL)	-0,8 [-1,6, 0,1]
3. mesiac	Priemerná hodnota (SD)	17,0 (7,0)	18,4 (6,6)
	Zmena oproti začiatku LSM (95 % CL)	-5,3 [-6,0, -4,6]	-4,0 [-4,7, -3,3]
	Rozdiel oproti placebu LSM (95 % CL)	-1,3 [-2,2, -0,3]

CL = limity intervalu spoľahlivosti; IDSIQ = dotazník vplyvu a symptómov insomnie počas dňa;
LSM = priemer najmenších štvorcov; PSG = polysomnografia; SD = smerodajná odchýlka.

Opätovný výskyt insomnie

Potenciálny opätovný výskyt insomnie sa posudzoval počas vymývacieho obdobia pre placebo po
3 mesiacoch liečby daridorexantom v štúdii 1 a v štúdii 2 skúmajúcich zmenu LSP, WASO ad sTST
od začiatku do vymývacieho obdobia. Priemerné hodnoty pri vymývaní boli pri odporúčanej dávke
50 mg pre všetky tri koncové ukazovatele v porovnaní so začiatkom zlepšené (-15, -3 a 43 minút pre LPS, WASO a sTST, v uvedenom poradí), z čoho vyplýva, že po ukončení liečby sa nepozoroval žiadny prejav opätovného výskytu insomnie.

Pediatrická populácia

Európska agentúra pre lieky udelila odklad z povinnosti predložiť výsledky štúdií s daridorexantom v
jednej alebo vo viacerých podskupinách pediatrickej populácie pre insomniu (informácie o použití v pediatrickej populácii, pozri časť 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpcia

Daridorexant sa po perorálnom podaní rýchlo absorbuje a dosahuje maximálne plazmatické
koncentrácie do 1 – 2 hodín. Pri perorálnej dávke 100 mg má daridorexant absolútnu biologickú dostupnosť 62 %.

Plazmatická expozícia daridorexantu je úmerná dávke od 25 do 50 mg.

Vplyv jedla
U zdravých osôb jedlo neovplyvnilo celkovú expozíciu. Hodnota tmax daridorexantu v dávke 50 mg po podaní vysokokalorického jedla s vysokým obsahu tuku bola oneskorená o 1,3 hodiny a Cmax sa znížila o 16 %.

Distribúcia

Daridorexant má distribučný objem 31 l. Daridorexant sa vo veľkej miere (99,7 %) viaže na
plazmatické proteíny, väčšinou na albumín, a v menšej miere na α-kyslý glykoproteín. Pomer krvi k plazme je 0,64.

Biotransformácia

Daridorexant podlieha extenzívnemu metabolizmu a je metabolizovaný primárne enzýmom CYP3A4
(89 %). Iné enzýmy CYP nemajú klinický význam a individuálne prispievajú k menej ako 3 % metabolického klírensu. Žiadny z hlavných ľudských metabolitov (M1, M3 a M10) neprispieva k farmakologickému účinku lieku.

Daridorexant inhibuje niekoľko enzýmov CYP in vitro. Najsilnejšia inhibícia sa pozorovala v prípade CYP3A4 s hodnotou Ki 4,6 – 4,8 µM (pozri časť 4.5). Inhibícia CYP2C8, CYP2C9 a CYP2C19 bola menej výrazná, s hodnotami IC50 v rozsahu 8,2 – 19 µM. Daridorexant indukuje expresiu mRNA CYP3A4 v ľudských hepatocytoch, s hodnotou EC50 2,3 µM, a v menšej miere CYP2C9 a CYP2B6. Regulácia všetkých enzýmov CYP smerom nahor je sprostredkovaná aktiváciou receptora PXR, s hodnotou EC50 3 µM. Daridorexant neindukuje CYP1A2.

Daridorexant inhibuje tiež rôzne transportéry in vitro a najsilnejší inhibičný účinok mal na BCRP s hodnotou IC50 3,0 µM (pozri časť 4.5). Inhibícia iných transportérov vrátane OATP, OAT3, OCT1, MATE-2K, MATE1 a P-gp/MDR1 bola menej výrazná, s hodnotami IC50 v rozsahu 8,4 – 71 µM.

Eliminácia

Primárnou cestou exkrécie je stolica (približne 57 %) a potom moč (približne 28 %). V moči a stolici
sa zistili len stopy rodičovskej zlúčeniny.

Terminálny polčas daridorexantu je približne 8 hodín.

Farmakokinetický profil daridorexantu po podaní viacerých dávok vykazoval podobné farmakokinetické parametre ako sa pozorovali po podaní jednej dávky. Akumulácia sa nepozorovala.

Farmakokinetika v osobitnýchpopuláciách

Nezistili sa klinicky významné rozdiely vo farmakokinetike daridorexantu na základe veku, pohlavia,
rasy alebo telesnej hmotnosti. U pacientov starších ako 75 rokov sú k dispozícii obmedzené farmakokinetické údaje.

Porucha funkcie pečene
Po podaní jednej 25 mg dávky daridorexantu mali osoby s miernou poruchou funkcie pečene (skóre
5 – 6 podľa Childa-Pugha) podobnú expozíciu neviazanému daridorexantu ako zdravé osoby. U osôb so stredne závažnou poruchou funkcie pečene (skóre 7 – 9 podľa Childa-Pugha) sa expozícia neviazanému daridorexantu (AUC) zvýšila 1,6-násobne a polčas sa zvýšil 2,1-násobne v porovnaní so zdravými osobami.

Na základe týchto výsledkov sa u pacientov so stredne závažnou poruchou funkcie pečene odporúča úprava dávky (pozri časť 4.2).

U pacientov so závažnou poruchou funkcie pečene (skóre ≥ 10 podľa Childa-Pugha) sa daridorexant neskúmal a neodporúča sa.

Porucha funkcie obličiek
Po podaní jednej 25 mg dávky boli farmakokinetické parametre daridorexantu u osôb so závažnou poruchou funkcie obličiek podobné ako u zdravých osôb.

Na základe týchto výsledkov sa daridorexant môže podávať pacientom s akýmkoľvek stupňom poruchy funkcie obličiek bez potreby úpravy dávky.

5.3 Predklinické údaje o bezpečnosti

Predklinické údaje získané na základe obvyklých farmakologických štúdií bezpečnosti, toxicity po opakovanom podávaní, genotoxicity, karcinogénneho potenciálu, reprodukčnej toxicity a vývinu neodhalili žiadne osobitné riziko pre ľudí. Okrem toho sa v prípade daridorexantu nezistili žiadne prejavy naznačujúce možnosť zneužitia alebo fyzickej závislosti.

V štúdiách toxicity po opakovanom podávaní u potkanov pri expozíciách 72-násobne vyšších a u psov pri expozíciách 14-násobne vyšších ako expozícia u ľudí sa pri maximálnej odporúčanej dávke
50 mg/deň nepozorovali žiadne nežiaduce účinky.

U psov sa pri pozitívnej stimulácii pri hre pozorovali od 7. týždňa epizódy náhlej svalovej slabosti pripomínajúce kataplexiu ako zvýšené farmakologické účinky daridorexantu a po ukončení liečby sa nevyskytovali. Celková hladina bez pozorovaného účinku sa stanovila pri expozíciách, ktoré sú
45-násobne (samice) a 78-násobne (samci) vyššie ako expozícia u ľudí pri dávke 50 mg/deň pre voľnú frakciu.



6. FARMACEUTICKÉ INFORMÁCIE

6.1 Zoznam pomocných látok

Jadro tablety

Manitol (E421),
mikrokryštalická celulóza (E460), povidón,
sodná soľ kroskarmelózy, oxid kremičitý,
stearát horečnatý.

Film tablety

Hypromelóza (E464),
mikrokryštalická celulóza (E460), glycerol,
mastenec (E553),
oxid titaničitý (E171),
žltý oxid železitý (E172; 50 mg tablety),
červený oxid železitý (E172; 25 mg a 50 mg tablety), čierny oxid železitý (E172; 25 mg a 50 mg tablety).

6.2 Inkompatibility

Neaplikovateľné.

6.3 Čas použiteľnosti

30 mesiacov.

6.4 Špeciálne upozornenia na uchovávanie

Tento liek nevyžaduje žiadne zvláštne podmienky na uchovávanie.

6 .5 Druh obalu a obsah balenia

Blister z polyvinylchloridu (PVC) potiahnutý polyvinylidénchloridom (PVdC) a laminovaný PVC
filmom, zatavený hliníkovou fóliou, zabalený v kartónovej škatuli. Veľkosť balenia: 10, 20 alebo 30 filmom obalených tabliet.
Na trh nemusia byť uvedené všetky veľkosti balenia.

6.6 Špeciálne opatrenia na likvidáciu

Všetok nepoužitý liek alebo odpad vzniknutý z lieku sa má zlikvidovať v súlade s národnými požiadavkami.



7. DRŽITEĽ ROZHODNUTIA O REGISTRÁCII

Idorsia Pharmaceuticals Deutschland GmbH Marie-Curie-Strasse 8
79539 Lörrach
Nemecko



8. REGISTRAČNÉ ČÍSLO (ČÍSLA)

EU/1/22/1638/001
EU/1/22/1638/002
EU/1/22/1638/003
EU/1/22/1638/004
EU/1/22/1638/005
EU/1/22/1638/006



9. DÁTUM PRVEJ REGISTRÁCIE/PREDĹŽENIA REGISTRÁCIE

Dátum prvej registrácie: 29. apríla 2022.



10. DÁTUM REVÍZIE TEXTU




Podrobné informácie o tomto lieku sú dostupné na internetovej stránke Európskej agentúry pre lieky http://www.ema.europa.eu.